plikáciami jednotlivých liekov potrebné dodržať najmenej päťminútový interval.
Deti a dospievajúci:
Podávanie Arulatanu deťom/dospievajúcim do 18 rokov sa vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti neodporúča.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na latanoprost, benzalkóniumchlorid alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Latanoprost môže postupne meniť farbu oka, pretože zvyšuje množstvo hnedého pigmentu v dúhovke. Pred začatím liečby je potrebné pacientov informovať o tom, že môže dôjsť k trvalej zmene farby oka. Jednostranná liečba môže mať za následok trvalú heterochrómiu.
Táto zmena farby oka bola pozorovaná prevažne u pacientov, ktorí majú zmiešanú farbu dúhovky, t. j. modrohnedú, sivohnedú, žltohnedú a zelenohnedú. V štúdiách skúmajúcich látku latanoprost bol začiatok zmeny pozorovaný zvyčajne počas prvých 8 mesiacov liečby, zriedka počas druhého alebo tretieho roka liečby, a zmena nebola zaznamenaná po štvrtom roku liečby. Miera progresie pigmentácie dúhovky sa časom znižuje a počas piatich rokov je stabilná. Účinok zvýšenej pigmentácie v čase dlhšom než päť rokov nebol hodnotený. V otvorenej štúdii skúmajúcej bezpečnosť latanoprostu v období piatich rokov bola pigmentácia dúhovky zaznamenaná u 33% pacientov (pozri časť 4.8). Vo väčšine prípadov je zmena farby dúhovky nepatrná a často nie je klinicky pozorovaná. Miera výskytu u pacientov so zmiešanou farbou dúhovky sa pohybuje od 7 do 85 %, pričom najvyšší výskyt je u pacientov so žltohnedou dúhovkou. U pacientov s homogénnou modrou farbou očí neboli pozorované žiadne zmeny a u pacientov s homogénnou sivou, zelenou alebo hnedou farbou dúhovky došlo k zmene iba zriedka.
K zmene farby dochádza z dôvodu vyššieho obsahu melanínu v stromálnych melanocytoch dúhovky a nie z dôvodu zvýšenia množstva melanocytov. Zvyčajne sa hnedá pigmentácia okolo zornice v postihnutom oku koncentricky rozptýli smerom k okraju, ale viac zhnednúť môže celá dúhovka alebo iba jej časť. Po ukončení liečby nebolo pozorované ďalšie zvýšenie pigmentácie hnedej dúhovky. Doteraz nebolo v klinických štúdiách spojené so žiadnym symptómom, ani patologickými zmenami.
Liečba nemá vplyv na névy, ani na škvrny dúhovky. V klinických štúdiách nebolo pozorované nahromadenie pigmentu v trabekulárnej sieti, ani inde v prednej komore. Na základe päťročných klinických skúseností nebolo preukázané, že by zvýšená pigmentácia dúhovky mala nejaký negatívny následok a Arulatan je možné používať aj pri ďalšej pigmentácii dúhovky. Pacientov je však nutné pravidelne monitorovať a ak to bude vyžadovať klinická situácia, liečbu Arulatanom ukončiť.
Pri chronickom glaukóme so zúženým uhlom, glaukóme s otvoreným uhlom u pseudofakických pacientov a pigmentovom glaukóme sú skúsenosti s latanoprostom iba obmedzené. Nie sú žiadne skúsenosti s liečbou latanoprostom pri zápalovom a neovaskulárnom glaukóme, zápalových očných ochoreniach a pri kongenitálnom glaukóme. Latanoprost nemá žiadny alebo iba veľmi slabý vplyv na zornicu, ale s jeho liečbou nie sú žiadne skúsenosti pri akútnych záchvatoch glaukómu s uzavretým uhlom. Preto sa odporúča pri týchto problémoch používať Arulatan s opatrnosťou, kým nebudú k dispozícii ďalšie skúsenosti.
Zo štúdie skúmajúcej používanie latanoprostu počas perioperačného obdobia pri operácii sivého zákalu sú k dispozícii iba obmedzené údaje. Arulatan je potrebné u týchto pacientov používať s opatrnosťou.
Vyskytli sa prípady makulárneho edému (pozri časť 4.8) hlavne u afakických pacientov, u pseudofakických pacientov s roztrhnutým zadným puzdrom šošovky alebo prednými komorovými šošovkami, alebo tiež u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre cystoidný makulárny edém (napríklad diabetickú retinopatiu a okluzné sietnicové žily). Arulatan je potrebné používať s opatrnosťou u afakických pacientov, u pseudofakických pacientov s roztrhnutým zadným puzdrom šošovky alebo prednými komorovými šošovkami, alebo tiež u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre cystoidný makulárny edém.
U pacientov so známymi predispozičnými rizikovými faktormi pre iritídu/uveitídu je možné Arulatan používať s opatrnosťou.
Sú k dispozícii iba obmedzené skúsenosti v prípade liečby pacientov s astmou, avšak v postmarketingovom sledovaní bolo zaznamenaných niekoľko prípadov exacerbácie astmy a/alebo dýchavičnosti. Pacientov trpiacich astmou je teda potrebné liečiť s opatrnosťou, kým nebudú získané dostatočné skúsenosti (pozri aj časť 4.8).
Boli pozorované prípady sfarbenia kože okolo očných viečok, väčšina z nich u japonských pacientov. Na základe doterajších skúseností nie je sfarbenie kože okolo očných viečok trvalé a v niektorých prípadoch zmizlo ešte počas liečby Arulatanom.
Latanoprost môže postupne meniť rast rias na viečku liečeného oka a chĺpkov okolo neho; medzi tieto zmeny patrí väčšia dĺžka, hustota, vyššia pigmentácia, väčšie množstvo rias alebo chĺpkov a rast rias nezvyčajným smerom. Zmeny rastu rias však po ukončení liečby prestanú.
Arulatan obsahuje benzalkóniumchlorid., ktorý môže spôsobiť podráždenie oka. Je potrebné zabrániť kontaktu s mäkkými kontaktnými šošovkami. Pred aplikáciou sa kontaktné šošovky vyberú a počká sa najmenej 15 minút pred ich opätovným nasadením. Je známe, že benzalkóniumchlorid mäkké kontaktné šošovky sfarbuje.
Benzalkóniumchlorid môže spôsobiť aj bodkovanú keratopatiu a/alebo toxickú ulceratívnu keratopatiu. U pacientov so syndrómom suchého oka alebo pri oslabenej rohovke je v prípade častého alebo dlhodobejšieho používania Arulatanu potrebné pacienta starostlivo sledovať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Pri súbežnej aplikácii dvoch analógov prostaglandínu do oka boli zaznamenané prípady paradoxného zvýšenia intraokulárneho tlaku. Preto sa používanie dvoch alebo viacerých prostaglandínov, analógov prostaglandínu alebo derivátov prostaglandínu neodporúča.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Bezpečnosť používania tohto lieku počas gravidity u ľudí nebola stanovená. Liek má potenciálne nebezpečné farmakologické účinky na priebeh gravidity, plod a novorodencov. Preto sa Arulatan nemá počas gravidity používať.
Laktácia
Latanoprost a jeho metabolity môžu prenikať do materského mlieka a preto nemajú Arulatan používať dojčiace ženy, alebo majú dojčenie prerušiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Arulatan môže spôsobiť prechodné rozmazané videnie. Pokiaľ rozmazané videnie pretrváva odporúča sa , neriadiť vozidlá a neobsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Väčšina nežiaducich účinkov sa týka zrakového systému. V otvorenej štúdii skúmajúcej bezpečnosť latanoprostu v období piatich rokov bola pigmentácia dúhovky zaznamenaná u 33 % pacientov (pozri časť 4.4). Iné nežiaduce účinky na zrak sú väčšinou prechodné a vyskytujú sa ihneď po aplikovaní dávky.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.:
Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100, až <1/10)
Menej časté (≥1/1000 až <1/100)
Zriedkavé(≥1/10,0000 až <1/1000)
Veľmi zriedkavé (<1/10,000)
Neznáme (z dostupných údajov)
Poruchy oka:
Veľmi časté: zvýšená pigmentácia dúhovky; mierne a stredne závažné podráždenie oka v dôsledku prekrvenia spojovky (pálenie očí, akoby v nich bol piesok, svrbenie, pichanie a pocit cudzieho telesa v oku); zmeny rias a chĺpkov okolo očí (väčšia dĺžka, hustota, vyššia pigmentácia a množstvo) (väčšina prípadov bola pozorovaná v japonskej populácii).
Časté: prechodná bodkovaná epiteliálna erózia, väčšinou bez symptómov; zápal očného viečka; bolesť v očiach.
Menej časté: edém očného viečka; suché oko; keratitída; rozmazané videnie; zápal spojoviek.
Zriedkavé: Iritída/uveitída (väčšina prípadov zaznamenaná u pacientov so sprievodnými predispozičnými faktormi); edém škvrny; symptomatický edém rohovky a erózia rohovky; periorbitálny edém; rast rias nezvyčajným smerom, čo niekedy môže spôsobiť podráždenie oka; rad očných rias navyše pri vývode Meibomových žliaz (distichiáza).
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Veľmi zriedkavé: Zhoršenie angíny u pacientov, ktorí týmto ochorením trpeli už predtým.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Zriedkavé: Astma, zhoršenie astmy a dýchavičnosť.
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Menej časté: Vyrážka.
Zriedkavé: Lokalizovaná reakcia na očných viečkach; stmavnutie palpebrálnej pokožky viečok.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Veľmi zriedkavé: Bolesť v hrudníku.
V postmarketingovom pozorovaní boli dodatočne spontánne zistené tieto problémy:
Poruchy nervového systému:
Bolesť hlavy, závrat.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Palpitácie.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Myalgia (bolesť svalov); Artralgia (bolesť kĺbov).
4.9 Predávkovanie
Okrem podráždenia očí a prekrvenia spojovky nie sú v prípade predávkovania Arulatanom známe žiadne ďalšie nežiaduce účinky na zrak.
Ak dôjde k neúmyselnému prehltnutiu Arulatanu, môžu byť užitočné nasledujúce informácie: Jedna fľaštička obsahuje 125 mikrogramov latanoprostu. Viac než 90 % je metabolizovaných pri prvom priechode pečeňou. Intravenózna infúzia 3 mikrogramy/kg u zdravých jedincov nevyvolala žiadne príznaky, avšak dávka 5,5 – 10 mikrogramov/kg vyvolala nevoľnosť, bolesť brucha, závrat, únavu, návaly tepla a potenie. U opíc bol latanoprost podávaný intravenózne v dávkach do 500 mikrogramov/kg bez závažnejších účinkov na kardiovaskulárnu sústavu.
Intravenózne podanie latanoprostu opiciam bolo spojené s prechodnou bronchokonstrikciou. U pacientov trpiacich stredne ťažkou prieduškovou astmou však nebola bronchokonstrikcia indukovaná latanoprostom pri lokálnej aplikácii do očí v dávke sedemkrát vyššej než klinická dávka Arulatanu.
Ak dôjde k predávkovaniu Arulatanom, liečba musí byť symptomatická.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiglaukomatiká a miotiká, analógy prostaglandínu;
ATC kód: S 01 E E 01
Liečivo latanoprost, analóg prostaglandínu F2α, je selektívny prostanoidný agonista FP receptorov, ktorý znižuje intraokulárny tlak tým, že zvyšuje prietok vodnatého moku. K zníženiu intraokulárneho tlaku u človeka dochádza asi tri až štyri hodiny po aplikovaní a maximálny účinok sa dosiahne po ôsmich až dvanástich hodinách. Tlak zostáva znížený najmenej počas 24 hodín.
V štúdiách vykonaných so zvieratami a ľuďmi sa zistilo, že hlavný mechanizmus účinku je zvýšenie uveosklerálneho odtoku, hoci u človeka bolo pozorované pomerne malé zvýšenie odtoku (pokles rezistencie odtoku).
V kľúčových štúdiách bolo zistené, že latanoprost je účinný ako monoterapia. Navyše boli vykonané klinické štúdie skúmajúce kombinácie. Tie zahŕňajú štúdie, ktoré ukazujú, že latanoprost je účinný v kombinácii s beta-adrenergickými antagonistami (timolol). Krátkodobé (1 alebo 2-týždňové) štúdie ukazujú, že účinok latanoprostu je nápomocný v kombinácii s adrenergickými antagonistami (dipivalyl epinefrín), orálnymi inhibítormi karbo-anhydrázy (acetazolamid) a aspoň čiastočne nápomocný s cholinergnými agonistami (pilokarpín).
Klinické štúdie ukázali, že latanoprost nemá žiadny významný účinok na tvorbu vodnatého moku. Nezistilo sa, či latanoprost vplýva na hemato-aqueóznu bariéru.
V štúdiách u opíc sa zistilo, že latanoprost nemá v klinickej dávke žiadne alebo má iba zanedbateľné účinky na intraokulárnu krvnú cirkuláciu. Avšak počas topickej liečby sa môže vyskytnúť slabá alebo stredne závažná konjunktívna alebo episklerálna hyperémia. '
Chronická liečba očí latanoprostom u opíc, u ktorých bola vykonaná extrakapsulárna extrakcia šošoviek, nezasiahla cievy sietnice, ako ukázala fluorescenčná angiografia.
Počas krátkodobej liečby u ľudí nespôsobil latanoprost únik žltého farbiva do zadného segmentu pseudofakických očí.
Bolo zistené, že latanoprost nemá v klinických dávkach žiadne významné farmakologické účinky na kardiovaskulárnu alebo dýchaciu sústavu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Latanoprost (mw 432.58) je izopropylesterový prekurzor, ktorý je sám o sebe inaktívny, avšak po hydrolýze kyselinou sa latanoprost stáva biologicky aktívnym.
Prekurzor sa dobre vstrebáva rohovkou a celé množstvo liečiva, ktoré prenikne do vodnatého moku, sa počas prestupu rohovkou hydrolyzuje.
Štúdie vykonané u ľudí ukazujú, že maximálna koncentrácia vo vodnatom moku je dosiahnutá asi po dvoch hodinách po topickej aplikácii. Po topickej aplikácii u opíc dochádza k distribúcii latanoprostu hlavne do predného segmentu, do spojoviek a na očné viečka. Do zadného segmentu prenikne iba nepatrné množstvo liečiva.
V oku nedochádza prakticky k žiadnemu metabolizmu kyseliny latanoprostu. K hlavnému metabolizmu dochádza v pečeni. Polčas v plazme je u človeka 17 minút. Hlavné metabolity, 1,2-dinor a 1, 2, 3, 4-tetranor metabolity, nevykazujú v prípade štúdií so zvieratami žiadnu alebo iba slabú biologickú aktivitu a vylučujú sa primárne močom.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
U niekoľkých druhov zvierat sa skúmala očná a systémová toxicita latanoprostu. Všeobecne je možné povedať, že latanoprost je dobre tolerovaný a hranica bezpečnosti je medzi klinickou dávkou do oka a systémovou toxicitou najmenej 1000-násobná. Preukázalo sa, že vysoké dávky latanoprostu, približne 100-krát vyššie než klinická dávka/kg telesnej váhy a podané intravenózne opiciam bez anestézie zvýšili rýchlosť dýchania, čo pravdepodobne naznačuje krátkodobú bronchokonstrikciu. V prípade štúdií so zvieratami sa nezistilo, že by latanoprost zvyšoval citlivosť.
U králikov alebo opíc neboli pri podaní dávok do 100 mikrogramov/oko/deň zistené žiadne toxické účinky na oči (klinická dávka je približne 1,5 mikrogramov/oko/deň). U opíc však bolo zistené, že latanoprost spôsoboval vyššiu pigmentáciu dúhovky.
Mechanizmom zvýšenej pigmentácie sa zdá byť stimulácia tvorby melanínu v melanocytoch dúhovky bez žiadnych pozorovaných proliferačných zmien. Zmena farby dúhovky môže byť trvalá.
V prípade štúdií skúmajúcich chronickú toxicitu očí sa nepreukázalo, že by aplikácia latanoprostu v dávke 6 mikrogramov/oko/deň spôsobovala zväčšenie palpebrálnej štrbiny. Tento účinok je reverzibilný a dochádza k nemu pri podaní dávok nad hranicou klinickej dávky. Tento účinok nebol pozorovaný u ľudí.
Pri testoch na reverznú mutáciu s použitím baktérií, na génovú mutáciu lymfómu u myší a pri mikronukleárnych testoch na myšiach bol latanoprost negatívny. Pri ľudských lymfocytoch boli pozorované in vitro chromozomálne aberácie. Podobné účinky boli zaznamenané s prostaglandínom F2α, prirodzene sa vyskytujúcom, čo naznačuje, že ide o skupinový efekt.
Dodatočné štúdie mutagenity na naplánovanú syntézu DNA in vitro/in vivo u potkanov boli negatívne a výsledky naznačujú, že latanoprost nemá mutagénny účinok. Štúdie karcinogenity boli u myší a potkanov negatívne.
V štúdiách so zvieratami nebolo zistené, že by mal latanoprost nejaký vplyv na plodnosť u oboch pohlaví. V prípade štúdie embryotoxicity u potkanov nebola pri podávaní intravenóznych dávok latanoprostu (5, 50 a 250 mikrogramov/kg/deň) zistená žiadna embryotoxicita. Avšak u králikov mal latanoprost pri dávkach 5 mikrogramov/kg/deň a vyšších embryoletálne účinky.
Dávka 5 mikrogramov/kg/deň (približne 100-krát vyššia než klinická dávka) spôsobila značnú embryofetálnu toxicitu charakterizovanú zvýšenou mierou neskorej resorpcie a potratov a zníženou hmotnosťou plodu.
Nebol zistený žiadny teratogénny potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Chlorid sodný
Benzalkóniumchlorid
Dihydrogénfosforečnan sodný monohydrát
Hydrogénfosforečnan sodný
Čistená voda
6.2 Inkompatibility
V štúdiách in vitro sa preukázalo, že pri zmiešaní očných kvapiek s obsahom tiomersalu s Arulatanom došlo k zrazeniu. Pri použití týchto liečiv je potrebné pred aplikovaním očných kvapiek dodržať aspoň päťminútový interval.
6.3 Čas použiteľnosti
Čas použiteľnosti: 24 mesiacov
Čas použiteľnosti po otvorení fľaštičky: 4 týždne
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C).
Fľaštičku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Po prvom otvorení fľaštičky: uchovávajte do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaštička a kvapkadlo z polyetylénu s nízkou hustotou .Viečko z polyetylénu s vysokou hustotou.
Každá fľaštička obsahuje 2,5 ml očnej roztokovej instilácie, čo zodpovedá približne 80 kvapkám roztoku.
Arulatan je k dispozícii v týchto veľkostiach balenia:
1 fľaštička po 2,5 ml, 3 fľaštičky po 2,5 ml, 6 fľaštičiek po 2,5 ml.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Dr. Gerhard Mann, Chem.-pharm. Fabrik GmbH
Brunsbütteler Damm 165 – 173
13581 Berlín, Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
64/0610/10-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU