ontrolovanej štúdii zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, ktorí čiastočne neodpovedali na monoterapiu lítiom alebo valproátom počas 2. týždňov v terapeutických sérových hladinách pridanie aripiprazolu ako adjuvantnej terapie malo za následok lepšiu účinnosť v znížení manických symptómov ako monoterapia lítiom alebo valproátom.
V 26-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii nasledovanej 74-týždňovým rozšírením štúdie u manických pacientov, ktorí dosiahli remisiu na aripiprazole počas stabilizačnej fázy pred randomizáciou, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii bipolárnej rekurencie, najmä v prevencii rekurencie mánie, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie.
V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so súčasnou manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, ktorý dosiahli pretrvávajúcu remisiu (Y-MRS a MADRS celkové skóre ≤ 12) na aripiprazol (10 mg/deň až 30 mg/deň) pridávaný k lítiu alebo valproátu počas 12. po sebe nasledujúcich týždňoch, pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo so 46% znížením rizika (hazard ratio: 0,54) v prevencii bipolárnej rekurencie a so 65 % znížením rizika (hazard ratio: 0,35) v prevencii rekurencie mánie nad pridaným placebom, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie. Pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo podľa sekundárne sledovaného parametra CGI-BP skóre závažnosti ochorenia (mánia).
V tomto skúšaní boli pacienti zaradení skúšajúcimi do dvoch skupín buď do open-label s lítiom alebo monoterapie s valproátom na zistenie čiastočnej odpovede. Pacienti boli stabilizovaní počas najmenej
12. po sebe nasledujúcich týždňov kombináciou aripiprazolu a rovnakého stabilizátora nálady. Stabilizovaní pacienti boli následne randomizovaní na pokračujúcu liečbu rovnakým stabilizátorom
nálady s dvojito zaslepeným podávaním aripiprazolu alebo placeba. Štyri podskupiny so stabilizátorom nálady boli určené v randomizačnej fáze: aripiprazol + lítium, aripiprazol + valproát; placebo + lítium; placebo + valproát.
Miera rekurencie akejkoľvek epizódy nálady v ramene s adjuvantnou liečbou, podľa Kaplan-Meiera, bola 16 % pre aripiprazol + lítium a 18 % pre aripiprazol + valproát oproti 45 % pre placebo + lítium a
19 % pre placebo + valproát.
Pediatrická populáciaSchizofréniaudospievajúcichV 6-týždňovom placebom kontrolovanom skúšaní zahŕňajúcom 302 dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) so schizofréniou s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol
spájal so štatisticky významnejším zlepšením psychotických symptómov v porovnaní s placebom. Pri
subanalýze dospievajúcich pacientov vo veku medzi 15. až 17. rokmi, ktorí predstavujú 74% celkovej zaradenej populácie, sa zachovanie účinku pozorovalo dlhšie ako počas 26-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuIudetíadospievajúcichAripiprazol sa skúmal v 30-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 296 detí a dospievajúcich (vo veku 10-17 rokov), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre bipolárnu poruchu typu I s manickými alebo zmiešanými epizódami s psychotickými znakmi alebo bez nich a mali na začiatku štúdie skóre Y-MRS ≥ 20. Medzi pacientmi zaradenými do analýzy primárne účinnosti malo 139 pacientov súčasne diagnostikovanú komorbiditu ADHD.
Aripiprazol bol superiórny v celkovom skóre Y-MRS voči placebu v zmene medzi východiskovým stavom a 4. týždňom a 12. týždňom. V následnej (post-hoc) analýze bolo zlepšenie voči placebu očividnejšie u pacientov so spojenou komorbiditou ADHD v porovnaní so skupinou bez ADHD, kde sa nezistil žiaden rozdiel voči placebu. Rekurencia prevencie nie je dokázaná.
Tabuľka 1: Priemerné zlepšenie voči východiskovému stavu v skóre YMRS v psychiatrickej komorbiditePsychiatrická komorbidita
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=48)
| 14,9
| 15,1
| Aripiprazol 10 mg
(n=44)
| 15,2
| 15,6
| Aripiprazol 30 mg
(n=51)
| 16,7
| 16,9
| Aripiprazol 30 mg
(n=48)
| 15,9
| 16,7
| Placebo (n=52)a
| 7,0
| 8,2
| Placebo (n=47)b
| 6,3
| 7,0
| Bez psychiatrickej komorbidity
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
Bez ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=27)
| 12,8
| 15,9
| Aripiprazol 10 mg
(n=37)
| 12,7
| 15,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=25)
| 15,3
| 14,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=30)
| 14,6
| 13,4
| Placebo (n=18)
| 9,4
| 9,7
| Placebo (n=25)
| 9,9
| 10,0
|
|
|
a n=51 v 4. týždni
b n=46 v 4. týždni
Najčastejšími naliehavými nežiaducimi reakciami pri liečbe pacientov, ktorí užívali 30 mg boli extrapyramídové poruchy (28,3 %), somnolencia (27,3 %), bolesť hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %). Priemerný nárast telesnej hmotnosti v 30-týždňovom intervale liečby bol 2,9 kg v porovnaní s 0,98 kg u pacientov liečených placebom.
Podráždenosťspojenásautistickouporuchouupediatrickýchpacientov(pozričasť4.2)Aripiprazol sa skúmal u pacientov vo veku 6 až 17 rokov v dvoch 8-týždňových placebom kontrolovaných klinických skúšaniach [jedna variabilná dávka (2-15 mg/deň) a jedna fixná dávka (5,
10 alebo 15 mg/deň)] a v jednom 52-týždňovom otvorenom klinickom skúšaní. Dávkovanie v týchto klinických skúšaniach sa začalo 2 mg/deň, zvýšilo sa na 5 mg/deň po jednom týždni a v týždenných
prírastkoch sa zvyšovalo o 5 mg/deň až na cieľovú dávku. Viac ako 75 % pacientov malo vek menej než 13 rokov. Aripiprazol preukázal štatisticky významnú superioritu účinnosti v porovnaní
s placebom v podškále Podráždenosti v Zozname odchýlok správania (Aberrant Behaviour Checklist
Irritability subscale). Klinický význam tohto zistenia však nie je stanovený. Bezpečnostný profil zahŕňal zvýšenie telesnej hmotnosti a zmeny hladín prolaktínu. Trvanie dlhodobej štúdie bezpečnosti bolo obmedzené na 52 týždňov. V súhrne klinických skúšaní bol výskyt nízkych hladín sérového prolaktínu u dievčat (< 3 ng /ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapcov (< 2 ng /ml) 258/298 (86, 6 % )
u pacientov liečených aripiprazolom. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 0,4 kg pri liečbe placebom a 1,6 kg pri liečbe aripiprazolom.
Aripiprazol sa skúmal aj v placebo kontrolovanom, dlhodobo udržiavanom klinickom skúšaní. Po 13.-
26. týždňoch stabilizácie aripiprazolom (2-15 mg/deň) pacienti so stabilizovanou odpoveďou pokračovali v liečbe aripiprazolom alebo ho mali nahradený placebom na ďalších 16 týždňov. Podľa
Kaplana-Meiera bol pomer relapsov v 16. týždni 35 % po aripiprazole a 52 % po placebe; pomer
rizika replasov v priebehu 16. týždňov (aripiprazol/placebo) bol 0,57 (štatisticky nevýznamný rozdiel). Priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas stabilizačnej fázy (až do 26. týždňa) bol po aripiprazole
3,2 kg a v druhej fáze (16. týždňov) klinického skúšania sa pozoroval ďalší priemerný prírastok o 2,2
kg po aripiprazole v porovnaní s 0,6 kg po placebe. Extrapyramídové symptómy sa hlásili najmä počas stabilizačnej fázy u 17 % pacientov, s trasom predstavujúcim 6,5 %.
TikysúvisiacesTourettovýmsyndrómomupediatrickýchpacientov(pozričasť4.2)
Účinnosť aripiprazolu bola skúmaná u pediatrických subjektov trpiacich Tourettovým syndrómom
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej
8-týždňovej štúdii s použitím dizajnu s pevnou dávkou na základe telesnej hmotnosti v liečenej skupine v rozsahu dávky 5 mg/deň až 20 mg/deň a so začiatočnou dávkou 2 mg. Pacienti boli vo veku
7 - 17 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 30 z celkového skóre tikov podľa
Yaleovej celkovej škály závažnosti tikov (TTS-YGTSS). Aripiprazol preukázal zlepšenie vo forme zmeny TTS-YGTSS zo základnej hodnoty do 8. týždňa na hodnotu 13,35 v skupine s nízkou dávkou
(5 mg alebo 10 mg) a hodnotu 16,94 v skupine s vysokou dávkou (10 mg alebo 20 mg) v porovnaní so zlepšením na hodnotu 7,09 v skupine užívajúcej placebo.
Účinnosť aripiprazolu u pediatrických subjektov s Tourettovým syndrómom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) bola hodnotená aj pri flexibilnom rozsahu dávky od 2 mg/deň do 20 mg/deň a pri začiatočnej dávke 2 mg v 10-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii vykonanej v Južnej Kórei. Pacienti boli vo veku 6 - 18 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 29 podľa TTS-YGTSS. Skupina, ktorá užívala aripiprazol, preukázala zlepšenie hodnoty TTS-YGTSS na hodnotu 14,97 zo základnej hodnoty do 10. týždňa v porovnaní so zlepšením na hodnotu 9,62 v skupine užívajúcej placebo.
V obidvoch krátkodobých skúšaniach nebol stanovený klinický význam zistení účinnosti pri posúdení miery účinku liečby v porovnaní s vysokým účinkom placeba a nejasnými účinkami týkajúcimi sa psychosociálneho fungovania. Nie sú dostupné žiadne dlhodobé údaje týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu pri tejto fluktuačnej poruche.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s aripiprazolom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe schizofrénie a pri liečbe bipolárnej afektívnej poruchy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Aripiprazol sa dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 3-5 hodín po podaní dávky. Aripiprazol podlieha minimálnemu pre-systémovému metabolizmu. Absolútna
biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 87 %. Jedlo s vysokým obsahom tuku nemá žiadny
vplyv na farmakokinetiku aripiprazolu.
D
i
stribúcia
Aripiprazol je v značnej miere distribuovaný do celého tela so zdanlivým distribučným objemom
4,9 l/kg, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu. Pri terapeutických koncentráciách je väzba aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu na proteíny v sére viac než 99 % s väzbou hlavne na
albumín.
Biotransformácia
Aripiprazol sa v rozsiahlej miere metabolizuje v pečeni hlavne tromi biotransformačnými cestami:
dehydrogenáciou, hydroxyláciou a N-dealkyláciou. Na základe in vitro štúdií sú enzýmy CYP3A4 a CYP2D6 zodpovedné za dehydrogenáciu a hydroxyláciu aripiprazolu a N-dealkylácia je katalyzovaná enzýmom CYP3A4. Aripiprazol tvorí hlavný podiel lieku v systémovom obehu. V rovnovážnom stave predstavuje aktívny metabolit, dehydro-aripiprazol, asi 40 % hodnoty AUC aripiprazolu v plazme.
Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie aripiprazolu je približne 75 hodín u rýchlych metabolizérov CYP2D6 a približne 146 hodín u pomalých metabolizérov CYP2D6.
Celkový telesný klírens aripiprazolu je 0,7 ml/min/kg a je predovšetkým hepatálny.
Po jednotlivej perorálnej dávke aripiprazolu značeného [14C] bolo približne 27 % podanej rádioaktívnej látky zistenej v moči a približne 60 % v stolici. Menej ako 1 % nezmeneného aripiprazolu sa vylúčilo močom a približne 18 % sa vylúčilo v nezmenenej forme stolicou.
Farmakokinetika uosobitnýchskupínpacientov
Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pacientov od 10 do 17 rokov bola podobná tej ako u dospelých po vykorigovaní rozdielov v telesnej hmotnosti.
Staršípacienti
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými staršími a mladšími dospelými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani žiadny vplyv veku.
Pohlavie
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými mužskými a ženskými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani žiadny vplyv pohlavia.
Fajčeniearasa
Farmakokinetické populačné vyhodnotenie neodhalilo žiadne klinicky podstatné rozdiely súvisiace s rasou alebo v účinkoch fajčenia na farmakokinetiku aripiprazolu.
Poškodeniefunkcieobličiek
Zistilo sa, že farmakokinetické vlastnosti aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu sú u pacientov s ťažkým ochorením obličiek podobné ako u mladých zdravých jedincov.
Poškodeniefunkciepečene
Štúdia jednorazovej dávky u jedincov s rôznymi stupňami cirhózy pečene (Child-Pughov stupeň A, B
a C) neodhalila významný vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku aripiprazolu a dehydro- aripiprazolu, ale do štúdie boli zaradení iba 3 pacienti s pečeňovou cirhózou triedy C, čo je
nedostatočné na vyvodenie dôsledkov na základe ich metabolickej kapacity.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o bezpečnosti na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a vývojovej a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Toxikologicky významné účinky sa pozorovali iba po dávkach alebo expozíciách považovaných za dostatočne vyššie než je maximálna dávka alebo expozícia u ľudí, čo poukazuje na to, že tieto účinky boli obmedzené alebo nemali význam pre klinické použitie. Tieto účinky zahŕňali: dávkovo závislú adrenokortikálnu toxicitu (kumulácia lipofuscínu a/alebo strata parenchymálnych buniek) u potkanov po 104 týždňoch pri dávke od 20 do 60 mg/kg/deň (3 až 10-násobok priemernej hodnoty AUC
v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí) a zvýšené adrenokortikálne karcinómy a kombinované adrenokortikálne adenómy/karcinómy u samíc potkanov pri dávke
60 mg/kg/deň (10-násobok priemernej hodnoty AUC v ustálenom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí). Najvyššia nekarcinogénna expozícia u samíc potkanov bola pri odporúčanej dávke 7-
násobne vyššia ako expozícia u ľudí.
Dodatočným zistením bola cholelitiáza ako dôsledok precipitácie sulfátových konjugátov hydroxymetabolitov aripiprazolu v žlči opíc po opakovanom perorálnom podaní dávky od 25 do
125 mg/kg/deň (1 až 3-násobok priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej
odporúčanej klinickej dávke alebo pri 16 až 81-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí založenej na mg/m2). Koncentrácie sulfátových konjugátov hydroxy-aripiprazolu v ľudskej žlči pri najvyššej navrhovanej dávke 30 mg denne však neboli vyššie ako 6 % koncentrácií v žlči zistených u opíc v 39 týždňovej štúdii a boli značne pod (6 %) limitmi ich rozpustnosti in vitro.
Profil toxicity aripiprazolu v štúdiách s opakovanou dávkou u potkanov a psov bol porovnateľný s tým, ktorý bol pozorovaný u dospelých zvierat a nevyskytol sa žiadny prejav neurotoxicity ani nežiaducich účinkov na vývoj.
Na základe kompletného rozsahu štandardných testov genotoxicity sa aripiprazol nepokladá za genotoxický. Aripiprazol v reprodukčných štúdiách toxicity nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita,
zahŕňajúca na dávke závislú oneskorenú osifikáciu plodu a možné teratogénne účinky, bola pozorovaná u potkanov pri dávkach vedúcich k subterapeutickej expozícii (odvodené od AUC) a
u králikov pri dávkach vedúcich k expozícii 3 a 11-násobku priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke u ľudí. Zistilo sa, že dávky podobné tým, ktoré vyvolali vývojovú toxicitu, boli toxické aj pre matku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Krospovidón Hydroxypropylcelulóza Koloidný oxid kremičitý Sodná soľ kroskarmelózy Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaOPA/Alu/PVC/Alu fólia blistre (Alu-Alu blister), papierová škatuľka. Veľkosť balenia: 14, 28, 49, 56 alebo 98 tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIZentiva, k. s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/15/1009/001
EU/1/15/1009/002
EU/1/15/1009/003
EU/1/15/1009/004
EU/1/15/1009/005
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Aripiprazole Zentiva 10 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 10 mg aripiprazolu.
Pomocná látka so známymúčinkom: každá tableta obsahuje 66 mg laktózy (ako monohydrát).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
Biele až takmer biele okrúhle neobalené tablety s vyrazeným ‘10’ na jednej strane a s deliacou ryhou na druhej strane s priemerom približne 8 mm.
Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu schizofrénie u dospelých a dospievajúcich vo veku od
15 rokov a starších.
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej poruche typu I a na prevenciu novej manickej epizódy u dospelých, ktorí mali prevažne manické epizódy a ktorých manické epizódy odpovedali na liečbu aripiprazolom (pozri časť 5.1).
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších až do 12 týždňov
(pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dospelí
Schizofrénia
Odporúčaná začiatočná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 alebo 15 mg/deň s udržiavacou dávkou
15 mg/deň podávaná v dávkovacej schéme jedenkrát denne bez ohľadu na príjem potravy.
Aripiprazole Zentiva je účinný v rozsahu dávky od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť pri dávkach vyšších ako denná dávka 15 mg nebola dokázaná, aj keď jednotliví pacienti môžu mať úžitok z vyššej dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.
Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I
Odporúčaná počiatočná dávka Aripiprazolu Zentiva je 15 mg podávaná raz denne bez ohľadu na jedlo v monoterapii alebo kombinovanej terapii (pozri časť 5.1). Niektorí pacienti môžu mať úžitok z vyššej dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.
Prevencia rekurencie manických epizód pri bipolárnej poruche typu I
Na prevenciu rekurencie manických epizód u pacientov užívajúcich aripiprazol v monoterapii alebo kombinovanej terapii sa má pokračovať v liečbe v rovnakej dávke. Úprava dennej dávky vrátane zníženia dávky sa má zvážiť na základe klinického stavu.
Pediatrickápopulácia
Schizofrénia u dospievajúcich vo veku od 15 rokov a starších
Odporúčaná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba má začať s dávkou 2 mg (použitím vhodného lieku
obsahujúceho aripiprazol) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, až do dosiahnutia odporúčanej
dennej dávky 10 mg. Ak je to potrebné, ďalšie zvyšovanie dávky sa má uskutočňovať postupne, v 5 mg prírastkoch, bez prekročenia maximálnej dennej dávky 30 mg (pozri časť 5.1).
Aripiprazole Zentiva je účinný v dávkovom rozsahu od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť vyššími dávkami ako je denná dávka 10 mg, nebola dokázaná, hoci jednotliví pacienti môžu mať úžitok
z vyššej dávky.
Aripiprazole Zentiva nie je doporučený na použitie u pacientov so schizofréniou mladších ako
15 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti ( pozri časti 4.8 a 5.1).
Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších Odporúčaná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba sa má začať s dávkou 2 mg (použitím vhodného lieku obsahujúceho aripiprazol) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, aby sa dosiahla odporúčaná denná dávka 10 mg.
Dĺžka liečby má byť na minimálnu potrebnú kontrolu symptómov a nesmie prekročiť 12 týždňov. Lepšia účinnosť pri vyšších dávkach než je denná dávka 10 mg, sa nedokázala, a denná dávka 30 mg sa spája s podstatne vyššou incidenciou významných nežiaducich účinkov vrátane príhod súvisiacich
s extrapyramídovými symptómami, somnolenciou, únavou a prírastkom telesnej hmotnosti (pozri časť
4.8). Dávky vyššie než 10 mg/deň sa majú preto používať len vo výnimočných prípadoch a so starostlivým klinickým sledovaním (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
Mladší pacienti majú zvýšené riziko vzniku nežiaducich príhod spojené s užívaním aripiprazolu. Preto sa Aripiprazole Zentiva neodporúča používať u pacientov mladších ako 13 rokov (pozri časti 4.8 a
5.1).
Podráždenosť spojená s autistickou poruchou
Bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.
Tiky súvisiace s Tourettovým syndrómom
Bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.
Pacientisporuchoufunkciepečene
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Odporúčania u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť,
pretože dostupné údaje sú nedostatočné. U týchto pacientov má byť dávkovanie stanovené opatrne. Maximálna denná dávka 30 mg sa však musí podávať s opatrnosťou u pacientov s ťažkou poruchou
funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pacientisporuchoufunkcieobličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Starší
pacienti
Účinnosť aripiprazolu v liečbe schizofrénie a bipolárnej poruchy typu I u pacientov vo veku 65 rokov a starších nebola stanovená. Vzhľadom na väčšiu citlivosť v tejto časti populácie sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka, pokiaľ si to vyžadujú klinické faktory (pozri časť 4.4).
Pohlavie
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u ženských pacientov v porovnaní s mužskými pacientmi
(pozri časť 5.2).
Fajčenie
Vzhľadom na metabolickú cestu aripiprazolu nie je u fajčiarov potrebná žiadna úprava dávkovania
(pozri časť 4.5).
Úpravadávkovaniapriinterakciách
V prípade súčasného podávania silných inhibítorov CYP3A4 alebo CYP2D6 s aripiprazolom sa dávka aripiprazolu má znížiť. Keď sa inhibítory CYP3A4 alebo CYP2D6 vysadia z kombinovanej liečby má
sa dávka aripiprazolu zvýšiť (pozri časť 4.5).
V prípade súčasného podávania silných induktorov CYP3A4 s aripiprazolom sa dávka aripiprazolu má zvýšiť. Keď sa induktor CYP3A4 vysadí z kombinovanej liečby má sa dávka aripiprazolu znížiť na
odporúčanú dávku (pozri časť 4.5).
Spôsobpodávania
Aripiprazole Zentiva tablety na perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Počas liečby antipsychotikami sa môže zlepšenie klinického stavu pacienta prejaviť po niekoľkých dňoch až niekoľkých týždňoch. Počas celého tohto obdobia majú byť pacienti starostlivo monitorovaní.
Samovražda
Výskyt samovražedného správania je u psychotických ochorení a porúch nálady bežný jav a
v niektorých prípadoch sa pozoroval skoro po začatí liečby alebo zmene antipsychotickej liečby, vrátane liečby aripiprazolom (pozri časť 4.8). Antipsychotická liečba vysokorizikových pacientov si
vyžaduje dôkladné sledovanie. Výsledky epidemiologickej štúdie naznačili, že nie je zvýšené riziko
suicidality po aripiprazole v porovnaní s inými antipsychotikami u dospelých pacientov so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou. Na vyhodnotenie tohto rizika u mladších pacientov (do veku
18 rokov) nie sú dostatočné pediatrické údaje, no pri atypických antipsychotikách vrátane aripiprazolu
je preukázané, že riziko samovraždy pretrváva dlhšie než prvé 4 týždne liečby.
Kardiovaskulárneporuchy
Aripiprazol sa má opatrne používať u pacientov so známou kardiovaskulárnou chorobou (anamnéza infarktu myokardu alebo ischemickej choroby srdca, srdcové zlyhania alebo abnormality vedenia), cerebrovaskulárnou chorobou, podmienkami, ktoré môžu mať vplyv na pacientov s predispozíciou na hypertenziu (dehydratácia, hypovolémia a liečba antihypertenzívnymi liekmi) alebo hypertenziou zahŕňajúcou akcelerovanú alebo malígnu.
Prípady venózneho tromboembolizmu (VTE) boli hlásené pri antipsychotikách. Pred a počas liečby Aripiprazolom Zentiva sa majú stanoviť rizikové faktory VTE a vykonať preventívne opatrenia, pretože u pacientov liečených antipsychotikami sú často prítomné získané rizikové faktory VTE.
A
bnormality
v
edenia
V klinických štúdiách s aripiprazolom bola incidencia QT predĺženia porovnateľná s placebom. Tak ako aj iné antipsychotiká, aripiprazol sa má opatrne používať u pacientov s rodinnou anamnézou
QT predĺženia.
Tardívnadyskinéza
V jednoročných alebo v kratších klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené zriedkavé prípady dyskinézy vzniknutej počas liečby. Pokiaľ sa u pacienta užívajúceho Aripiprazole
Zentiva objavia znaky a príznaky tardívnej dyskinézy má sa zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Tieto príznaky sa môžu postupom času zhoršovať, alebo môžu vzniknúť dokonca aj po
prerušení liečby.
Inéextrapyramídovésymptómy
V klinických skúšaniach s deťmi a dospievajúcimi s aripiprazolom sa pozorovala akatízia a parkinsonizmus. Ak sa objavia znaky a symptómy iných extrapyramídových symptómov u pacienta užívajúceho Aripiprazole Zentiva má sa zvážiť zníženie dávky a starostlivý klinický monitoring.
Neuroleptickýmalígnysyndróm(NMS)
NMS je potenciálne fatálny komplex symptómov súvisiaci s podávaním antipsychotických liekov.V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené zriedkavé prípady NMS. Klinickými prejavmi NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a dôkazy
o nestabilite autonómneho nervového systému (nepravidelný pulz alebo krvný tlak, tachykardia, diaforéza a srdcová arytmia). Medzi ďalšie znaky môže patriť zvýšená hodnota kreatínfosfokinázy,
myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Avšak, vyskytla sa tiež zvýšená kreatín fosfokináza a rabdomyolýza nie nevyhnutne spojená s NMS. Ak u pacientov vzniknú znaky a
príznaky svedčiace o NMS, alebo ak pacienti budú mať nevysvetliteľnú vysokú horúčku bez ďalších klinických prejavov NMS, užívanie všetkých antipsychotík vrátane Aripiprazolu Zentiva sa musí
prerušiť.
Záchvat
V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené menej časté prípady záchvatov. Aripiprazol sa preto má podávať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú epilepsiu v anamnéze, alebo ktorí majú stavy súvisiace so záchvatmi.
Staršípacientispsychózouspojenousdemenciou
Zvýšenie mortality
V troch placebom kontrolovaných štúdiách (n = 938; priemerný vek: 82,4 rokov; rozsah: 56-99 rokov)
aripiprazolu u starších pacientov s psychózou spojenou s Alzheimerovou chorobou, pacienti liečení aripiprazolom mali zvýšené riziko smrti v porovnaní s placebom. Výskyt smrti u pacientov liečených aripiprazolom bol 3,5 % v porovnaní s 1,7 % v placebovej skupine. Aj keď príčiny smrti sú rôzne, väčšina z nich sa zdá byť pôvodom buď kardiovaskulárna (napr. srdcové zlyhanie, náhla smrť) alebo infekčná (napr. pneumónia).
Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
V tých istých štúdiách boli u pacientov hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie (napr., mŕtvica, prechodný ischemický záchvat) zahŕňajúce smrť (priemerný vek: 84 rokov; rozsah: 78-88 rokov).
Celkove sa u 1,3 % aripiprazolom liečených pacientov zistili cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
v porovnaní s 0,6 % placebom liečených pacientov v týchto štúdiách. Tento rozdiel nebol štatisticky významný. Avšak v jednej z týchto štúdií, v štúdii s fixovanou dávkou, bol významný vzťah reakcie na dávku pre cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie u pacientov liečených aripiprazolom.
Aripiprazole Zentiva nie je indikovaný pre liečbu psychózy spojenej s demenciou.
Hyperglykémiaadiabetesmellitus
Hyperglykémia v niektorých prípadoch mimoriadna a spojená s ketoacidózou alebo hyperosmolárnou kómou alebo smrťou bola hlásená u pacientov liečených atypickými antipsychotikami zahŕňajúcimi
aripiprazol. Medzi rizikové faktory, ktoré majú vplyv u pacientov s predispozíciou na vážne
komplikácie, patrí obezita a rodinná anamnéza diabetu. V klinických štúdiách aripiprazolu neboli
významné rozdiely v stupni výskytu s hyperglykémiou súvisiacimi nežiaduci reakciami (zahŕňajúcimi diabetes) alebo v abnormálnych laboratórnych hodnotách v porovnaní s placebom. Priame porovnania presných odhadov rizika s hyperglykémiou súvisiacimi nežiaducimi reakciami u pacientov liečených aripiprazolom a inými antipsychotikami nie sú dostupné. Pacienti liečení inými antipsychotikami zahŕňajúcimi Aripiprazole Zentiva majú byť sledovaní na znaky a príznaky hyperglykémie (ako je polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetes mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus majú byť pravidelne monitorovaní na zhoršenie glukózovej kontroly.
Hypersenzitivita
Podobne ako u iných liekov sa hypersenzitívne reakcie charakterizované alergickými symptómami môžu vyskytnúť po aripiprazole (pozri časť 4.8).
Prírastoktelesnejhmotnosti
Prírastok telesnej hmotnosti je všeobecne pozorovateľný u pacientov so schizofréniou a bipolárnou mániou kvôli komorbiditám, užívaniu antipsychotík, o ktorých je známe, že spôsobujú prírastok telesnej hmotnosti, nesprávnemu životnému štýlu a môže viesť k závažným komplikáciám. Po uvedení lieku na trh sa hlásil prírastok telesnej hmotnosti u pacientov užívajúcich aripiprazol. Ak sa zistí, je to zvyčajne u pacientov s významnými rizikovými faktormi, ako je diabetes, porucha štítnej žľazy alebo adenóm hypofýzy v anamnéze. V klinických skúšaniach sa nepreukázalo, že aripiprazol spôsobuje klinicky významné zvýšenie telesnej hmotnosti u dospelých (pozri časť 5.1). V klinických skúšaniach
s dospievajúcimi pacientmi s bipolárnou mániou sa preukázalo, že sa aripiprazol po 4 týždňoch liečby spájal s nárastom telesnej hmotnosti. U dospievajúcich pacientov s bipolárnou mániou sa má sledovať prírastok telesnej hmotnosti. Ak je prírastok telesnej hmotnosti klinicky významný, má sa zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.8).
Dysfágia
Ezofageálna dysmotilita a aspirácia sú spojené s použitím antipsychotickej liečby vrátane aripiprazolu. Aripiprazol a iné antipsychoticky aktívne látky sa majú používať opatrne u pacientov s rizikom
aspiračnej pneumónie.
Patologickéhráčstvo
Po uvedení lieku na trh sú hlásenia patologického hráčstva, ktoré sa hlásili u pacientov, ktorým bol predpísaný aripiprazol, a to bez ohľadu na to, či mali títo pacienti patologické hráčstvo v predošlej
anamnéze. Pacienti s patologickým hráčstvom v predošlej anamnéze môžu mať zvýšené riziko a majú
sa starostlivo monitorovať (pozri časť 4.8).
Laktóza
Aripiprazole Zentiva tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.
PacientiskomorbiditouADHD
Napriek vysokej frekvencii komorbidity bipolárnej poruchy typu I a ADHD sú dostupné veľmi obmedzené údaje o bezpečnosti o súbežnom používaní aripiprazolu a súbežne používaného lieku; preto ak sa liečivá podávajú súbežne je potrebná extrémna opatrnosť.
4.5 Liekové a iné interakcie
V dôsledku antagonizmu α1-adrenergných receptorov môže aripiprazol zvyšovať účinok niektorých antihypertenzív.
Vzhľadom na primárne účinky aripiprazolu na CNS sa zvýšená pozornosť musí venovať podávaniu aripiprazolu v kombinácii s alkoholom alebo inými liekmi pôsobiacimi na CNS s prekrývajúcimi sa nežiaducimi reakciami ako je sedácia (pozri časť 4.8).
Aripiprazol sa má opatrne používať, ak sa podáva súbežne s liekmi, u ktorých je známe, že zapríčiňujú
QT predĺženie alebo elektrolytovú nerovnováhu.
Potenciál
i
ných
liekov
pre
ovplyvnenie
Aripiprazolu
Zentiva
Blokátor tvorby žalúdočnej kyseliny, H2 antagonista famotidín, znižuje rýchlosť absorpcie aripiprazolu, ale tento účinok sa nepokladá za klinicky relevantný.
Aripiprazol je metabolizovaný mnohopočetnými cestami zahŕňajúcimi enzýmy CYP2D6 a CYP3A4, ale nie enzýmy CYP1A. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u fajčiarov.
ChinidínaďalšieinhibítoryCYP2D6
V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP2D6 (chinidín) hodnoty AUC
aripiprazolu o 107 %, kým hodnoty Cmax boli nezmenené. Hodnoty AUC aktívneho metabolitu dehydro-aripiprazolu sa znížili o 32 % a hodnoty Cmax o 47 %. Dávka aripiprazolu sa má znížiť približne na polovicu predpísanej dávky, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s chinidínom.
U ďalších silných inhibítorov CYP2D6 ako sú fluoxetín a paroxetín je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávkovania.
KetokonazolaďalšieinhibítoryCYP3A4
V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty
AUC aripiprazolu o 63 % a hodnoty Cmax o 37 %. Hodnoty AUC dehydro-aripiprazolu sa zvýšili
o 77% a hodnoty Cmax o 43 %. U pomalých metabolizérov CYP2D6 môže súčasné použitie silných inhibítorov CYP3A4 viesť k vyšším plazmatickým koncentráciám aripiprazolu oproti tým, ktoré sú
u rýchlych metabolizérov CYP2D6. Pokiaľ sa uvažuje o súčasnom podávaní ketokonazolu alebo iných
silných inhibítorov CYP3A4 s aripiprazolom, možný úžitok pre pacienta musí prevažovať nad potenciálnymi rizikami. V prípade súčasného podávania ketokonazolu s aripiprazolom sa má dávka
aripiprazolu znížiť približne na polovicu predpísanej dávky. U ďalších silných inhibítorov CYP3A4
ako sú itrakonazol a inhibítory HIV-proteáz je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávkovania.
Po vysadení inhibítora CYP2D6 alebo CYP3A4 sa dávka aripiprazolu má zvýšiť na úroveň pred zahájením sprievodnej terapie.
Pri súbežnom používaní slabých inhibítorov CYPP3A4 (napr. diltiazem alebo escitalopram), CYP2D6
s aripiprazolom sa môže očakávať mierne zvýšenie koncentrácie aripiprazolu.
KarbamazepínaďalšieinduktoryCYP3A4
Po súčasnom podávaní karbamazepínu, silného induktora CYP3A4, bol geometrický priemer hodnôt Cmax nižší o 68 % a hodnôt AUC o 73 % pre aripiprazol v porovnaní s aripiprazolom (30 mg) podávaným samostatne. Podobne, geometrický priemer hodnôt Cmax dehydro-aripiprazolu bol pri súčasnom podávaní karbamazepínu nižší o 69 % a hodnôt AUC o 71 % ako bol geometrický priemer po liečbe samostatným aripiprazolom.
Dávka aripiprazolu sa má zdvojnásobiť, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s karbamazepínom.
U ďalších silných induktorov CYP3A4 (ako sú rifampicín, rifabutín, fenytoín, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapín a Ľubovník bodkovaný) je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zvýšenie dávkovania. Po vysadení silných induktorov CYP3A4 sa má dávka aripiprazolu znížiť na odporúčanú dávku.
Valproátalítium
Pri súčasnom podávaní aripiprazolu buď s valproátom alebo lítiom, nenastala žiadna klinicky významná zmena v koncentráciách aripiprazolu.
Sérotonínový syndróm
Prípady sérotonínového syndrómu boli hlásené u pacientov užívajúcich aripiprazol a možné znaky a príznaky tohto stavu sa môžu vyskytnúť hlavne v prípadoch súbežného používania s inými sérotonergnými liekmi, ako napríklad SSRI/SNRI alebo s liekmi, u ktorých je známe, že zvyšujú koncentrácie aripiprazolu (pozri časť 4.8).
Potenciál
A
r
i
piprazolu
Zentiva
ovplyvniť
iné
lieky
V klinických štúdiách perorálne dávky 10 – 30 mg/deň aripiprazolu nemali výrazný vplyv na metabolizmus substrátov CYP2D6 (pomer dextrometorfánu/3-metoxymorfínanu), 2C9 (warfarín),
2C19 (omeprazol) a 3A4 (dextrometorfán). Aripiprazol a dehydro-aripiprazol okrem toho nepreukázali potenciál pre zmenu metabolizmu sprostredkovaného CYP1A2
in vitro. Aripiprazol preto
pravdepodobne nespôsobí klinicky významné liekové interakcie sprostredkované týmito enzýmami.
Pri súbežnom podávaní aripiprazolu a valproátu, lítia alebo lamotrigínu nedošlo k žiadnej klinicky významnej zmene v koncentráciách týchto liekov.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaNie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie aripiprazolu u gravidných žien. Boli
hlásené vrodené anomálie, no príčinná súvislosť s aripirazolom nebola stanovená. Štúdie na zvieratách nemohli vylúčiť možnosť vývojovej toxicity (pozri časť 5.3). Pacientky majú byť poučené, aby
svojmu lekárovi oznámili, ak otehotnejú alebo ak plánujú otehotnieť počas liečby aripiprazolom.
Vzhľadom k nedostatočným informáciám o bezpečnosti u ľudí a obavám vyvolaným reprodukčnými štúdiami na zvieratách sa tento liek nemá podávať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos liečby
zreteľne neprevýši potenciálne riziko pre plod.
Novorodenci vystavení antipsychotikám (vrátane aripiprazolu) v treťom trimestri tehotenstva sú vystavení riziku výskytu nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových a/alebo abstinenčných príznakov, ktoré sa môžu líšiť závažnosťou a trvaním po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.
LaktáciaAripiprazol sa vylučuje do materského mlieka. Pacientky, ktoré užívajú aripiprazol majú byť poučené, aby nedojčili.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeRovnako, ako pri iných antipsychotikách, pacienti majú byť opatrní pri obsluhe nebezpečných strojov, vrátane motorových vozidiel, pokiaľ si nie sú dostatočne istí, že aripiprazol nemá na nich nepriaznivý vplyv. U niektorých pediatrických pacientov s bipolárnou poruchou typu I sa zvýšil výskyt somnolencie a únavy (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySúhrnbezpečnostnéhoprofiluNajčastejšími nežiaducimi reakciami v placebom kontrolovaných štúdiách boli nepokoj a nauzea, ktoré sa objavili u viac ako 3 % pacientov liečených perorálne podávaným aripiprazolom.
TabuľkovýzoznamnežiaducichreakciíNasledujúce nežiaduce reakcie sa vyskytovali častejšie (≥ 1/100) ako u placeba alebo boli identifikované ako pravdepodobné medicínsky významné nežiaduce účinky (*).
Frekvencia uvedená nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100 až <1/10) a
menej časté (≥1/1 000 až <1/100).
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduce účinky
|
Psychické poruchy
| Časté
| Nepokoj Insomnia Úzkosť
|
Menej časté
| Depresia* Hypersexualita
|
Trieda orgánových systémov
|
F
r
ekvencia
|
N
ežiaduce účinky
|
Poruchy nervového systému
|
Časté
|
Extrapyramídová porucha
Akatízia Tremor Závrat Somnolencia Sedácia Bolesť hlavy
|
Poruchy oka
|
Časté
|
Rozmazané videnie
|
Menej časté
|
Diplopia
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Menej časté
|
Tachykardia*
|
Poruchy ciev
|
Menej časté
|
Ortostatická hypotenzia*
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Časté
|
Dyspepsia Vracanie Nauzea Zápcha
Hypersekrécia slín
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Časté
|
Únava
|
O
pis
vybraných
nežiaducich
reakcií
Extrapyramídové symptómy (EPS)
Schizofrénia - v dlhodobom 52 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom celkovo nižšiu incidenciu (25,8 %) EPS zahŕňajúcich parkinsonizmus, akatíziu,
dystóniu a dyskinézu v porovnaní s pacientmi liečenými haloperidolom (57,3 %). V dlhodobom
26 týždňov trvajúcom placebom kontrolovanom skúšaní bola 19 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a 13,1 % u pacientov liečených placebom. V inom dlhodobom 26 týždňov
trvajúcom kontrolovanom skúšaní bola 14,8 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a
15,1 % u pacientov liečených olanzapínom.
Manické epizódy u bipolárnej poruchy typu I: - v 12 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom incidenciu EPS 23,5 % a pacienti liečení haloperidolom 53,3 %. V inom
12 týždňov trvajúcom skúšaní mali pacienti liečení ariprazolom incidenciu EPS 26,6 % a pacienti liečení lítiom 17,6 %. V dlhodobom 26 týždňov trvajúcom placebom kontrolovanom skúšaní bola
u pacientov liečených aripiprazolom incidencia EPS 18,2% a u pacientov s placebom 15,7 %.
AkatíziaV placebom kontrolovaných skúšaniach bola u bipolárnych pacientov liečených aripiprazolom incidencia akatízie 12,1 % a u pacientov liečených placebom 3,2 %. U pacientov so schizofréniou liečených aripiprazolom bola incidencia akatízie 6,2 % a u pacientov s placebom 3,0 %.
DystóniaClass efekt - symptómy dystónie, predĺžené abnormálne kontrakcie svalových skupín, sa môžu objaviť u citlivých jedincov počas prvých niekoľkých dní liečby. Dystonické symptómy zahŕňajú: spazmus krčných svalov, niekedy rozvíjajúci sa do uzavretia hrdla, ťažkosti s prehĺtaním, ťažkosti s dýchaním, a/alebo vystúpením jazyka. Pokiaľ sa tieto príznaky objavia pri nízkych dávkach, môžu sa vyskytovať častejšie a s väčšou závažnosťou a maximálnou mohutnosťou a pri vyšších dávkach prvej generácie antipsychotických liekov. Zvýšené riziko akútnej dystónie je pozorované u mužov a mladších vekových skupín.
Porovnanie medzi aripiprazolom a placebom v pomere pacientov, u ktorých sa vyskytli potenciálne klinicky významné zmeny v bežných laboratórnych a lipidových parametroch (pozri časť 5.1), neodhalili žiadne medicínsky dôležité rozdiely. Zvýšenie CPK (kreatínfosfokinázy) zvyčajne prechodné a asymptomatické bolo pozorované u 3,5 % pacientov liečených aripiprazolom v porovnaní s 2,0 % pacientov liečených placebom.
Ď
alšie
zistenia
Medzi nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že súvisia s liečbou antipsychotikami a ktoré boli hlásené aj počas liečby aripiprazolom, patrí neuroleptický malígny syndróm, tardívna dyskinéza,
záchvat, cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie a zvýšenie mortality u starších dementných pacientov,
hyperglykémia a diabetes mellitus (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Schizofréniaudospievajúcichvovekuod15rokovastarších
V krátkodobej placebom kontrolovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej 302 dospievajúcich (vo veku 13-
17 rokov) so schizofréniou, frekvencia a typ nežiaducich účinkov boli podobné tým ako u dospelých, okrem nasledovných reakcií, ktoré boli hlásené častejšie u dospievajúcich užívajúcich aripiprazol ako
u dospelých užívajúcich aripiprazol (a častejšie ako placebo): somnolencia/sedácia a extrapyramidálna porucha boli hlásené ako veľmi časté (≥ 1/10), suchosť v ústach, zvýšená chuť do jedla, a ortostatická
hypotenzia boli hlásené ako časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Bezpečnostný profil v 26 týždňovej otvorenej rozšírenej štúdii bol podobný tomu, ktorý bol pozorovaný v krátkodobej, placebom kontrolovanej štúdii.
V súhrne populácie dospievajúcich so schizofréniou (vo veku 13-17 rokov) s expozíciou až do 2 rokov bol výskyt nízkych hladín prolaktínu v sére u žien (< 3 ng/ml) 29,5 % a u mužov (< 2 ng/ml) 48,3 %.
V populácii dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) trpiacich schizofréniou, ktorí boli vystavení 5 až 30 mg aripiprazolu až po dobu 72 mesiacov, bol výskyt nízkej hladiny prolaktínu v sére u žien (< 3 ng/ml) 25,6 % a u mužov (< 2 ng/ml) 45,0 %.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuIudospievajúcichvoveku13rokovastaršíchFrekvencia a typ nežiaducich účinkov u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I boli podobné tým, ktoré boli u dospelých s výnimkou nasledovných reakcií: veľmi časté (≥ 1/10) somnolencia
(23,0 %), extrapyramidálna porucha (18,4 %), akatízia (16,0 %) a únava (11,8 %); a časté (≥ 1/100 až
< 1/10) abdominálna bolesť v hornej časti, zvýšená tepová frekvencia, zvýšená telesná hmotnosť, zvýšená chuť do jedla, svalové zášklby a dyskinéza.
Nasledovné nežiaduce účinky mali pravdepodobný vzťah s odpoveďou na dávku; extrapyramidálna porucha (incidencia bola pri 10 mg: 9,1 %; pri 30 mg: 28,8 % a pri placebe: 1,7 %); a akatízia incidencia bola pri 10 mg: 12,1 %; pri 30 mg: 20,3 % a pri placebe: 1,7 %).
Priemerné zmeny telesnej hmotnosti u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I v 12. a 30. týždni po aripiprazole boli 2,4 kg a 5,8 kg (v uvedenom poradí) a po placebe 0,2 kg a 2,3 kg (v uvedenom poradí).
V pediatrickej populácii sa somnolencia a únava pozorovali častejšie u pacientov s bipolárnou poruchou v porovnaní s pacientmi so schizofréniou.
V pediatrickej populácii s bipolárnou poruchou (vo veku 10-17 rokov) s expozíciou do 30. týždňov bola incidencia nízkych hladín prolaktínu v sére u dievčat (< 3 ng/ml) 28,0 % a u chlapcov (< 2 ng/ml)
53,3 %.
Po uvedeníliekunatrh
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené počas post-marketingového sledovania. Frekvencia týchto
udalostí je neznáma (z dostupných údajov).
T
rieda orgánových systémov
|
N
ežiaduci účinok
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Leukopénia Neutropénia Trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém vrátane napuchnutého jazyka, edému jazyka, edému tváre, vyrážky alebo urtikárie)
|
Poruchy endokrinného systému
|
Hyperglykémia Diabetes mellitus Diabetická ketoacidóza
Diabetická hyperosmolárna kóma
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Prírastok telesnej hmotnosti Zníženie telesnej hmotnosti Anorexia
Hyponatriémia
|
Psychické poruchy
|
Agitácia Nervozita Patologické hráčstvo
Pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky a dokonaná
samovražda (pozri časť 4.4)
|
Poruchy nervového systému
|
Poruchy reči
Malígny neuroleptický syndróm Záchvat typu grand mal Sérotonínový syndróm
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Predĺženie QT intervalu Ventrikulárne arytmie Náhla nevysvetliteľná smrť Zástava srdca
Torsades de pointes
Bradykardia
|
Poruchy ciev
|
Synkopa
Hypertenzia
Venózna tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a trombózy hlbokých žíl)
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Orofaryngeálny spazmus
Laryngospazmus
Aspiračná pneumónia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Pankreatitída
Dysfágia
Abdominálne ťažkosti Žalúdočné ťažkosti Hnačka
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
Zlyhanie pečene
Žltačka
Hepatitída
Zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT) Zvýšenie alkalickej fosfatázy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Vyrážka Fotosenzitívna reakcia Alopécia
Hyperhidróza
|
T
rieda orgánových systémov
|
N
ežiaduci účinok
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Rabdomyolýza
Myalgia
Stuhnutosť
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Močová inkontinencia
Retencia moču
|
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
|
Neonatálny abstinenčný syndróm (pozri časť 4.6)
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Priapizmus
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Porucha regulácie teploty (napr. hypotermia, pyrexia)
Bolesť na hrudníku
Periférny edém
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Zvýšenie kreatínfosfokinázy
Zvýšenie glukózy v krvi
Kolísanie glukózy v krvi
Zvýšenie glykozylovaného hemoglobínu
|
H
l
ásenie
podozrení
na
nežiaduce
reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieZnakyapríznakyV klinickom skúšaní a post-marketingovom období sa náhodné alebo úmyselné akútne predávkovanie samotným aripiprazolom vyskytlo u dospelých pacientov s hlásenými odhadovanými dávkami až do
1 260 mg bez fatálnych následkov. Potenciálne medicínsky dôležité sledované znaky a príznaky
zahŕňali letargiu, zvýšenie krvného tlaku, somnolenciu, tachykardiu, nauzeu, vracanie a hnačku. Ďalej sa získali aj správy náhodného predávkovania samotným aripiprazolom (do 195 mg) u detí bez smrteľných následkov. Medzi potenciálne medicínsky závažné znaky a príznaky patrila ospalosť, prechodná strata vedomia a extrapyramidové symptómy.
LiečbapredávkovaniaLiečba predávkovania sa má zamerať na podpornú liečbu, udržiavanie voľných dýchacích ciest, okysličenie a ventiláciu, a na liečbu príznakov. Musí sa zvážiť možnosť pôsobenia ďalších liekov.
Preto sa má okamžite začať monitorovanie kardiovaskulárneho systému vrátane priebežného
elektrokardiografického monitorovania na odhalenie možných arytmií. Po akomkoľvek potvrdenom predávkovaní alebo len podozrení na predávkovanie aripiprazolom má byť pacient dôkladne
sledovaný lekárom a monitorovaný dovtedy, kým sa nezotaví.
Aktívne uhlie (50 g) podané po jednej hodine po podaní aripiprazolu znížilo hodnoty Cmax aripiprazolu asi o 41 % a hodnoty AUC asi o 51 %, čo poukazuje na to, že aktívne uhlie môže byť účinné v liečbe predávkovania.
HemodialýzaAj napriek tomu, že neexistujú žiadne informácie o účinku hemodialýzy v liečbe predávkovania, nie je pravdepodobné, že by hemodialýza bola užitočná v liečbe predávkovania, pretože sa aripiprazol vo
veľkej miere viaže na plazmatické proteíny.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX12
Mechanizmusúčinku
Predpokladá sa, že účinnosť aripiprazolu pri schizofrénii a bipolárnej poruche typu I sprostredkuje kombinácia čiastočného agonizmu receptorov dopamínu D2 a sérotonínu 5-HT1a a antagonizmus
receptorov sérotonínu 5-HT2a. Aripiprazol v animálnych modeloch dopamínergickej hyperaktivity
vykazoval antagonistické vlastnosti a v animálnych modeloch dopamínergickej hypoaktivity vykazoval agonistické vlastnosti. Aripiprazol má vysokú väzobnú afinitu in vitro k receptorom dopamínu D2 a D3, sérotonínu 5-HT1a a 5HT2a a má miernu afinitu k receptorom dopamínu D4, sérotonínu 5-HT2c a 5-HT7, alfa1-adrenergným receptorom a receptorom histamínu H1. Aripiprazol vykazoval aj stredne významnú afinitu k miestam spätného vychytávania sérotonínu a žiadnu významnú afinitu k cholinergným muskarínovým receptorom. Interakcia s receptormi iného typu ako sú dopamínové a sérotonínové receptory môže vysvetľovať niektoré z ďalších klinických účinkov aripiprazolu.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jedenkrát denne zdravým jedincom po dobu
2 týždňov vyvolali dávkovo závislú redukciu väzby 11C-raklopridu, ligandu D2/D3 receptora v nucleus caudatus a putamene zistenú pozitrónovou emisnou tomografiou.
Klinická účinnosťabezpečnosť
Schizofrénia
V troch krátkodobých (4 až 6 týždňových) placebom kontrolovaných štúdiách zahŕňajúcich 1 228 dospelých schizofrenických pacientov s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol spájal so štatisticky významnými väčšími zlepšeniami v psychotických symptómoch v porovnaní
s placebom.
Aripiprazol je účinný v udržiavaní klinického zlepšenia počas pokračovacej terapie u dospelých pacientov, u ktorých sa prejavila odpoveď na úvodnú liečbu. V haloperidolom kontrolovanej štúdii pomer reagujúcich pacientov zachovávajúcich si citlivosť na liek počas 52 týždňov bol podobný
v obidvoch skupinách (aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %). Celkový konečný pomer bol signifikantne vyšší u pacientov liečených aripiprazolom (43 %) než u pacientov liečených
haloperidolom (30 %). Ako sekundárny koncový ukazovateľ bolo použité aktuálne skóre na hodnotiacej škále zahŕňajúcej PANSS a Montgomeryho-Asbergovu hodnotiacu škálu depresie, ktorá
ukazovala signifikantné zlepšenie oproti haloperidolu.
V 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii s dospelými stabilizovanými pacientmi s chronickou schizofréniou sa u aripiprazolu zistilo významne väčšie zníženie miery relapsu, 34 % v aripiprazolovej
skupine a 57 % u placeba.
Prírastok telesnej hmotnosti
V klinických štúdiách sa nedokázalo, že by aripiprazol vyvolával klinicky relevantný prírastok hmotnosti. V 26-týždňovej, olanzapínom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, medzinárodnej štúdii
schizofrénie, ktorá zahŕňala 314 dospelých pacientov, v ktorej bol primárne sledovaným parametrom prírastok telesnej hmotnosti, malo najmenej 7 % prírastok telesnej hmotnosti od počiatočnej hodnoty
signifikantne menej pacientov (t.j. prírastok najmenej 5,6 kg pri počiatočnej hodnote hmotnosti
~80,5 kg) na aripiprazole (n = 18, alebo 13 % hodnotených pacientov) v porovnaní s olanzapínom
(n = 45, alebo 33 % hodnotených pacientov).
Lipidové parametre
V dostupných analýzach lipidových parametrov s placebom kontrolovaných klinických štúdií
u dospelých, aripiprazol nepreukázal klinicky významné zmeny v hladinách celkového cholesterolu, triglyceridov, HDL a LDL.
-Celkový cholesterol: incidencia zmien hladín z normálnej (< 5,18 mmol/l) na vysokú (≥ 6,22 mmol/l) bola 2,5 % pre aripiprazol a 2,8 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,15 mmol/l (95 % CI:-0,182, -0,115) pre aripiprazol a -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,066) pre placebo.
-Hladina triglyceridov: incidencia zmien hladín z normálnej (< 1,69 mmol/l) na vysokú (≥ 2,26
mmol/l) bola 7,4 % pre aripiprazol a 7,0 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine
bola -0,11 mmol/l (95 %CI: -0,182, -0,046) pre aripiprazol a -0,07 mmol/l (95 %CI: -0,148, 0,007) pre placebo.
-HDL: incidencia zmien hladín z normálnej (≥ 1,04 mmol/l) na nízku (< 1,04 mmol/l) bola 11,4 % pre
aripiprazol a 12,5 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,03 mmol/l (95% CI:-0,046, -0,017) pre aripiprazol a -0,04 mmol/l (95 % CI: -0,056, -0,022) pre placebo.
-Hladina LDL: incidencia zmien hladín z normálnej (< 2,59 mmol/l) na vysokú (≥ 4,14 mmol/l) bola
0,6 % pre aripiprazol a 0,7 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,09
mmol/l (95 % CI:-0,139, -0,047) pre aripiprazol a -0,06 mmol/l (95 % CI: -0,116, -0,012) pre placebo.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuI
V dvoch 3-týždňových placebom kontrolovaných monoterapeutických štúdiách s flexibilným dávkovaním zahŕňajúcich pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v redukcii manických symptómov počas
3 týždňov. Tieto skúšania zahŕňali pacientov s psychotickými príznakmi alebo bez nich a s priebehom rýchleho cyklovania alebo bez neho.
V jednej 3-týždňovej placebom kontrolovanej monoterapeutickej štúdii s fixným dávkovaním zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, aripiprazol nepreukázal lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom.
V dvoch 12-týždňových placebom a aktívne kontrolovaných monoterapeutických štúdiách u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v 3. týždni a udržiavací účinok porovnateľný s lítiom alebo haloperidolom v 12. týždni. Aripiprazol taktiež dosiahol porovnateľný pomer pacientov so symptomatickou remisiou mánie ako lítium alebo haloperidol v 12. týždni.
V 6-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, ktorí čiastočne neodpovedali na monoterapiu lítiom alebo valproátom počas 2. týždňov v terapeutických sérových hladinách pridanie aripiprazolu ako adjuvantnej terapie malo za následok lepšiu účinnosť v znížení manických symptómov ako monoterapia lítiom alebo valproátom.
V 26-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii nasledovanej 74-týždňovým rozšírením štúdie u manických pacientov, ktorí dosiahli remisiu na aripiprazole počas stabilizačnej fázy pred randomizáciou, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii bipolárnej rekurencie, najmä v prevencii rekurencie mánie, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie.
V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so súčasnou manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, ktorý dosiahli pretrvávajúcu remisiu (Y-MRS a MADRS celkové skóre ≤ 12) na aripiprazol (10 mg/deň až 30 mg/deň) pridávaný k lítiu alebo valproátu počas 12. po sebe nasledujúcich týždňoch, pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo so 46% znížením rizika (hazard ratio: 0,54) v prevencii bipolárnej rekurencie a so 65 % znížením rizika (hazard ratio: 0,35) v prevencii rekurencie mánie nad pridaným placebom, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie. Pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo podľa sekundárne sledovaného parametra CGI-BP skóre závažnosti ochorenia (mánia).
V tomto skúšaní boli pacienti zaradení skúšajúcimi do dvoch skupín buď do open-label s lítiom alebo monoterapie s valproátom na zistenie čiastočnej odpovede. Pacienti boli stabilizovaní počas najmenej
12. po sebe nasledujúcich týždňov kombináciou aripiprazolu a rovnakého stabilizátora nálady. Stabilizovaní pacienti boli následne randomizovaní na pokračujúcu liečbu rovnakým stabilizátorom
nálady s dvojito zaslepeným podávaním aripiprazolu alebo placeba. Štyri podskupiny so stabilizátorom nálady boli určené v randomizačnej fáze: aripiprazol + lítium, aripiprazol + valproát; placebo + lítium; placebo + valproát.
Miera rekurencie akejkoľvek epizódy nálady v ramene s adjuvantnou liečbou, podľa Kaplan-Meiera, bola 16 % pre aripiprazol + lítium a 18 % pre aripiprazol + valproát oproti 45 % pre placebo + lítium a
19 % pre placebo + valproát.
Pediatrická populáciaSchizofréniaudospievajúcichV 6-týždňovom placebom kontrolovanom skúšaní zahŕňajúcom 302 dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) so schizofréniou s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol
spájal so štatisticky významnejším zlepšením psychotických symptómov v porovnaní s placebom. Pri
subanalýze dospievajúcich pacientov vo veku medzi 15. až 17. rokmi, ktorí predstavujú 74% celkovej zaradenej populácie, sa zachovanie účinku pozorovalo dlhšie ako počas 26-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuIudetíadospievajúcichAripiprazol sa skúmal v 30-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 296 detí a dospievajúcich (vo veku 10-17 rokov), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre bipolárnu poruchu typu I s manickými alebo zmiešanými epizódami s psychotickými znakmi alebo bez nich a mali na začiatku štúdie skóre Y-MRS ≥ 20. Medzi pacientmi zaradenými do analýzy primárne účinnosti malo 139 pacientov súčasne diagnostikovanú komorbiditu ADHD.
Aripiprazol bol superiórny v celkovom skóre Y-MRS voči placebu v zmene medzi východiskovým stavom a 4. týždňom a 12. týždňom. V následnej (post-hoc) analýze bolo zlepšenie voči placebu očividnejšie u pacientov so spojenou komorbiditou ADHD v porovnaní so skupinou bez ADHD, kde sa nezistil žiaden rozdiel voči placebu. Rekurencia prevencie nie je dokázaná.
Tabuľka 1: Priemerné zlepšenie voči východiskovému stavu v skóre YMRS v psychiatrickej komorbiditePsychiatrická komorbidita
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=48)
| 14,9
| 15,1
| Aripiprazol 10 mg
(n=44)
| 15,2
| 15,6
| Aripiprazol 30 mg
(n=51)
| 16,7
| 16,9
| Aripiprazol 30 mg
(n=48)
| 15,9
| 16,7
| Placebo (n=52)a
| 7,0
| 8,2
| Placebo (n=47)b
| 6,3
| 7,0
| Bez psychiatrickej komorbidity
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
Bez ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=27)
| 12,8
| 15,9
| Aripiprazol 10 mg
(n=37)
| 12,7
| 15,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=25)
| 15,3
| 14,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=30)
| 14,6
| 13,4
| Placebo (n=18)
| 9,4
| 9,7
| Placebo (n=25)
| 9,9
| 10,0
|
|
|
a n=51 v 4. týždni
b n=46 v 4. týždni
Najčastejšími naliehavými nežiaducimi reakciami pri liečbe pacientov, ktorí užívali 30 mg boli extrapyramídové poruchy (28,3 %), somnolencia (27,3 %), bolesť hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %). Priemerný nárast telesnej hmotnosti v 30-týždňovom intervale liečby bol 2,9 kg v porovnaní s 0,98 kg u pacientov liečených placebom.
Podráždenosťspojenásautistickouporuchouupediatrickýchpacientov(pozričasť4.2)Aripiprazol sa skúmal u pacientov vo veku 6 až 17 rokov v dvoch 8-týždňových placebom kontrolovaných klinických skúšaniach [jedna variabilná dávka (2-15 mg/deň) a jedna fixná dávka (5,
10 alebo 15 mg/deň)] a v jednom 52-týždňovom otvorenom klinickom skúšaní. Dávkovanie v týchto klinických skúšaniach sa začalo 2 mg/deň, zvýšilo sa na 5 mg/deň po jednom týždni a v týždenných
prírastkoch sa zvyšovalo o 5 mg/deň až na cieľovú dávku. Viac ako 75 % pacientov malo vek menej než 13 rokov. Aripiprazol preukázal štatisticky významnú superioritu účinnosti v porovnaní
s placebom v podškále Podráždenosti v Zozname odchýlok správania (Aberrant Behaviour Checklist
Irritability subscale). Klinický význam tohto zistenia však nie je stanovený. Bezpečnostný profil zahŕňal zvýšenie telesnej hmotnosti a zmeny hladín prolaktínu. Trvanie dlhodobej štúdie bezpečnosti bolo obmedzené na 52 týždňov. V súhrne klinických skúšaní bol výskyt nízkych hladín sérového prolaktínu u dievčat (< 3 ng /ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapcov (< 2 ng /ml) 258/298 (86, 6 % )
u pacientov liečených aripiprazolom. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 0,4 kg pri liečbe placebom a 1,6 kg pri liečbe aripiprazolom.
Aripiprazol sa skúmal aj v placebo kontrolovanom, dlhodobo udržiavanom klinickom skúšaní. Po 13.-
26. týždňoch stabilizácie aripiprazolom (2-15 mg/deň) pacienti so stabilizovanou odpoveďou pokračovali v liečbe aripiprazolom alebo ho mali nahradený placebom na ďalších 16 týždňov. Podľa
Kaplana-Meiera bol pomer relapsov v 16. týždni 35 % po aripiprazole a 52 % po placebe; pomer
rizika replasov v priebehu 16. týždňov (aripiprazol/placebo) bol 0,57 (štatisticky nevýznamný rozdiel). Priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas stabilizačnej fázy (až do 26. týždňa) bol po aripiprazole
3,2 kg a v druhej fáze (16. týždňov) klinického skúšania sa pozoroval ďalší priemerný prírastok o 2,2
kg po aripiprazole v porovnaní s 0,6 kg po placebe. Extrapyramídové symptómy sa hlásili najmä počas stabilizačnej fázy u 17 % pacientov, s trasom predstavujúcim 6,5 %.
TikysúvisiacesTourettovýmsyndrómomupediatrickýchpacientov(pozričasť4.2)
Účinnosť aripiprazolu bola skúmaná u pediatrických subjektov trpiacich Tourettovým syndrómom
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej
8-týždňovej štúdii s použitím dizajnu s pevnou dávkou na základe telesnej hmotnosti v liečenej skupine v rozsahu dávky 5 mg/deň až 20 mg/deň a so začiatočnou dávkou 2 mg. Pacienti boli vo veku
7 - 17 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 30 z celkového skóre tikov podľa
Yaleovej celkovej škály závažnosti tikov (TTS-YGTSS). Aripiprazol preukázal zlepšenie vo forme zmeny TTS-YGTSS zo základnej hodnoty do 8. týždňa na hodnotu 13,35 v skupine s nízkou dávkou
(5 mg alebo 10 mg) a hodnotu 16,94 v skupine s vysokou dávkou (10 mg alebo 20 mg) v porovnaní so zlepšením na hodnotu 7,09 v skupine užívajúcej placebo.
Účinnosť aripiprazolu u pediatrických subjektov s Tourettovým syndrómom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) bola hodnotená aj pri flexibilnom rozsahu dávky od 2 mg/deň do 20 mg/deň a pri začiatočnej dávke 2 mg v 10-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii vykonanej v Južnej Kórei. Pacienti boli vo veku 6 - 18 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 29 podľa TTS-YGTSS. Skupina, ktorá užívala aripiprazol, preukázala zlepšenie hodnoty TTS-YGTSS na hodnotu 14,97 zo základnej hodnoty do 10. týždňa v porovnaní so zlepšením na hodnotu 9,62 v skupine užívajúcej placebo.
V obidvoch krátkodobých skúšaniach nebol stanovený klinický význam zistení účinnosti pri posúdení miery účinku liečby v porovnaní s vysokým účinkom placeba a nejasnými účinkami týkajúcimi sa psychosociálneho fungovania. Nie sú dostupné žiadne dlhodobé údaje týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu pri tejto fluktuačnej poruche.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s aripiprazolom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe schizofrénie a pri liečbe bipolárnej afektívnej poruchy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Aripiprazol sa dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 3-5 hodín po podaní dávky. Aripiprazol podlieha minimálnemu pre-systémovému metabolizmu. Absolútna
biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 87 %. Jedlo s vysokým obsahom tuku nemá žiadny
vplyv na farmakokinetiku aripiprazolu.
D
i
stribúcia
Aripiprazol je v značnej miere distribuovaný do celého tela so zdanlivým distribučným objemom
4,9 l/kg, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu. Pri terapeutických koncentráciách je väzba aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu na proteíny v sére viac než 99 % s väzbou hlavne na
albumín.
Biotransformácia
Aripiprazol sa v rozsiahlej miere metabolizuje v pečeni hlavne tromi biotransformačnými cestami:
dehydrogenáciou, hydroxyláciou a N-dealkyláciou. Na základe in vitro štúdií sú enzýmy CYP3A4 a CYP2D6 zodpovedné za dehydrogenáciu a hydroxyláciu aripiprazolu a N-dealkylácia je katalyzovaná enzýmom CYP3A4. Aripiprazol tvorí hlavný podiel lieku v systémovom obehu. V rovnovážnom stave predstavuje aktívny metabolit, dehydro-aripiprazol, asi 40 % hodnoty AUC aripiprazolu v plazme.
Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie aripiprazolu je približne 75 hodín u rýchlych metabolizérov CYP2D6 a približne 146 hodín u pomalých metabolizérov CYP2D6.
Celkový telesný klírens aripiprazolu je 0,7 ml/min/kg a je predovšetkým hepatálny.
Po jednotlivej perorálnej dávke aripiprazolu značeného [14C] bolo približne 27 % podanej rádioaktívnej látky zistenej v moči a približne 60 % v stolici. Menej ako 1 % nezmeneného aripiprazolu sa vylúčilo močom a približne 18 % sa vylúčilo v nezmenenej forme stolicou.
Farmakokinetika uosobitnýchskupínpacientov
Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pacientov od 10 do 17 rokov bola podobná tej ako u dospelých po vykorigovaní rozdielov v telesnej hmotnosti.
Staršípacienti
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými staršími a mladšími dospelými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani žiadny vplyv veku.
Pohlavie
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými mužskými a ženskými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani žiadny vplyv pohlavia.
Fajčeniearasa
Farmakokinetické populačné vyhodnotenie neodhalilo žiadne klinicky podstatné rozdiely súvisiace s rasou alebo v účinkoch fajčenia na farmakokinetiku aripiprazolu.
Poškodeniefunkcieobličiek
Zistilo sa, že farmakokinetické vlastnosti aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu sú u pacientov s ťažkým ochorením obličiek podobné ako u mladých zdravých jedincov.
Poškodeniefunkciepečene
Štúdia jednorazovej dávky u jedincov s rôznymi stupňami cirhózy pečene (Child-Pughov stupeň A, B
a C) neodhalila významný vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku aripiprazolu a dehydro- aripiprazolu, ale do štúdie boli zaradení iba 3 pacienti s pečeňovou cirhózou triedy C, čo je
nedostatočné na vyvodenie dôsledkov na základe ich metabolickej kapacity.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o bezpečnosti na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a vývojovej a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Toxikologicky významné účinky sa pozorovali iba po dávkach alebo expozíciách považovaných za dostatočne vyššie než je maximálna dávka alebo expozícia u ľudí, čo poukazuje na to, že tieto účinky boli obmedzené alebo nemali význam pre klinické použitie. Tieto účinky zahŕňali: dávkovo závislú adrenokortikálnu toxicitu (kumulácia lipofuscínu a/alebo strata parenchymálnych buniek) u potkanov po 104 týždňoch pri dávke od 20 do 60 mg/kg/deň (3 až 10-násobok priemernej hodnoty AUC
v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí) a zvýšené adrenokortikálne karcinómy a kombinované adrenokortikálne adenómy/karcinómy u samíc potkanov pri dávke
60 mg/kg/deň (10-násobok priemernej hodnoty AUC v ustálenom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí). Najvyššia nekarcinogénna expozícia u samíc potkanov bola pri odporúčanej dávke 7-
násobne vyššia ako expozícia u ľudí.
Dodatočným zistením bola cholelitiáza ako dôsledok precipitácie sulfátových konjugátov hydroxymetabolitov aripiprazolu v žlči opíc po opakovanom perorálnom podaní dávky od 25 do
125 mg/kg/deň (1 až 3-násobok priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej
odporúčanej klinickej dávke alebo pri 16 až 81-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí založenej na mg/m2). Koncentrácie sulfátových konjugátov hydroxy-aripiprazolu v ľudskej žlči pri najvyššej navrhovanej dávke 30 mg denne však neboli vyššie ako 6 % koncentrácií v žlči zistených u opíc v 39 týždňovej štúdii a boli značne pod (6 %) limitmi ich rozpustnosti in vitro.
Profil toxicity aripiprazolu v štúdiách s opakovanou dávkou u potkanov a psov bol porovnateľný s tým, ktorý bol pozorovaný u dospelých zvierat a nevyskytol sa žiadny prejav neurotoxicity ani nežiaducich účinkov na vývoj.
Na základe kompletného rozsahu štandardných testov genotoxicity sa aripiprazol nepokladá za genotoxický. Aripiprazol v reprodukčných štúdiách toxicity nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita,
zahŕňajúca na dávke závislú oneskorenú osifikáciu plodu a možné teratogénne účinky, bola pozorovaná u potkanov pri dávkach vedúcich k subterapeutickej expozícii (odvodené od AUC) a
u králikov pri dávkach vedúcich k expozícii 3 a 11-násobku priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke u ľudí. Zistilo sa, že dávky podobné tým, ktoré vyvolali vývojovú toxicitu, boli toxické aj pre matku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Krospovidón Hydroxypropylcelulóza Koloidný oxid kremičitý Sodná soľ kroskarmelózy Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaOPA/Alu/PVC/Alu fólia blistre (Alu-Alu blister), papierová škatuľka. Veľkosť balenia: 14, 28, 49, 56 alebo 98 tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIZentiva, k. s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/15/1009/006
EU/1/15/1009/007
EU/1/15/1009/008
EU/1/15/1009/009
EU/1/15/1009/010
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Aripiprazole Zentiva 15 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 15 mg aripiprazolu.
Pomocná látka soznámymúčinkom: každá tableta obsahuje 99 mg laktózy (ako monohydrát).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
Biele až takmer biele okrúhle ploché so skosenou hranou, neobalené tablety s vyrazeným ‘15’ na jednej strane a hladké na druhej strane s priemerom približne 8,8 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu schizofrénie u dospelých a dospievajúcich vo veku od
15 rokov a starších.
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej poruche typu I a na prevenciu novej manickej epizódy u dospelých, ktorí mali prevažne manické epizódy a ktorých manické epizódy odpovedali na liečbu aripiprazolom (pozri časť 5.1).
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších až do 12 týždňov
(pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dospelí
Schizofrénia
Odporúčaná začiatočná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 alebo 15 mg/deň s udržiavacou dávkou
15 mg/deň podávaná v dávkovacej schéme jedenkrát denne bez ohľadu na príjem potravy.
Aripiprazole Zentiva je účinný v rozsahu dávky od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť pri dávkach vyšších ako denná dávka 15 mg nebola dokázaná, aj keď jednotliví pacienti môžu mať úžitok z vyššej dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.
Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I
Odporúčaná počiatočná dávka Aripiprazolu Zentiva je 15 mg podávaná raz denne bez ohľadu na jedlo v monoterapii alebo kombinovanej terapii (pozri časť 5.1). Niektorí pacienti môžu mať úžitok z vyššej
dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.
Prevencia rekurencie manických epizód pri bipolárnej poruche typu I
Na prevenciu rekurencie manických epizód u pacientov užívajúcich aripiprazol v monoterapii alebo kombinovanej terapii sa má pokračovať v liečbe v rovnakej dávke. Úprava dennej dávky vrátane zníženia dávky sa má zvážiť na základe klinického stavu.
Pediatrickápopulácia
Schizofrénia u dospievajúcich vo veku od 15 rokov a starších
Odporúčaná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba má začať s dávkou 2 mg (použitím vhodného lieku
obsahujúceho aripiprazol) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, až do dosiahnutia odporúčanej
dennej dávky 10 mg. Ak je to potrebné, ďalšie zvyšovanie dávky sa má uskutočňovať postupne, v 5 mg prírastkoch, bez prekročenia maximálnej dennej dávky 30 mg (pozri časť 5.1).
Aripiprazole Zentiva je účinný v dávkovom rozsahu od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť vyššími dávkami ako je denná dávka 10 mg, nebola dokázaná, hoci jednotliví pacienti môžu mať úžitok
z vyššej dávky.
Aripiprazole Zentiva nie je doporučený na použitie u pacientov so schizofréniou mladších ako
15 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti ( pozri časti 4.8 a 5.1).
Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších Odporúčaná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba sa má začať s dávkou 2 mg (použitím vhodného lieku obsahujúceho aripiprazol) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, aby sa dosiahla odporúčaná denná dávka 10 mg.
Dĺžka liečby má byť na minimálnu potrebnú kontrolu symptómov a nesmie prekročiť 12 týždňov. Lepšia účinnosť pri vyšších dávkach než je denná dávka 10 mg, sa nedokázala, a denná dávka 30 mg sa spája s podstatne vyššou incidenciou významných nežiaducich účinkov vrátane príhod súvisiacich
s extrapyramídovými symptómami, somnolenciou, únavou a prírastkom telesnej hmotnosti (pozri časť
4.8). Dávky vyššie než 10 mg/deň sa majú preto používať len vo výnimočných prípadoch a so starostlivým klinickým sledovaním (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
Mladší pacienti majú zvýšené riziko vzniku nežiaducich príhod spojené s užívaním aripiprazolu. Preto sa Aripiprazole Zentiva neodporúča používať u pacientov mladších ako 13 rokov (pozri časti 4.8 a
5.1).
Podráždenosť spojená s autistickou poruchou
Bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.
Tiky súvisiace s Tourettovým syndrómom
Bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.
Pacientisporuchoufunkciepečene
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Odporúčania u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť,
pretože dostupné údaje sú nedostatočné. U týchto pacientov má byť dávkovanie stanovené opatrne. Maximálna denná dávka 30 mg sa však musí podávať s opatrnosťou u pacientov s ťažkou poruchou
funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pacientisporuchoufunkcieobličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Starší
pacienti
Účinnosť aripiprazolu v liečbe schizofrénie a bipolárnej poruchy typu I u pacientov vo veku 65 rokov a starších nebola stanovená. Vzhľadom na väčšiu citlivosť v tejto časti populácie sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka, pokiaľ si to vyžadujú klinické faktory (pozri časť 4.4).
Pohlavie
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u ženských pacientov v porovnaní s mužskými pacientmi
(pozri časť 5.2).
Fajčenie
Vzhľadom na metabolickú cestu aripiprazolu nie je u fajčiarov potrebná žiadna úprava dávkovania
(pozri časť 4.5).
Úpravadávkovaniapriinterakciách
V prípade súčasného podávania silných inhibítorov CYP3A4 alebo CYP2D6 s aripiprazolom sa dávka aripiprazolu má znížiť. Keď sa inhibítory CYP3A4 alebo CYP2D6 vysadia z kombinovanej liečby má
sa dávka aripiprazolu zvýšiť (pozri časť 4.5).
V prípade súčasného podávania silných induktorov CYP3A4 s aripiprazolom sa dávka aripiprazolu má zvýšiť. Keď sa induktor CYP3A4 vysadí z kombinovanej liečby má sa dávka aripiprazolu znížiť na
odporúčanú dávku (pozri časť 4.5).
Spôsobpodávania
Aripiprazole Zentiva tablety na perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Počas liečby antipsychotikami sa môže zlepšenie klinického stavu pacienta prejaviť po niekoľkých dňoch až niekoľkých týždňoch. Počas celého tohto obdobia majú byť pacienti starostlivo monitorovaní.
Samovražda
Výskyt samovražedného správania je u psychotických ochorení a porúch nálady bežný jav a
v niektorých prípadoch sa pozoroval skoro po začatí liečby alebo zmene antipsychotickej liečby, vrátane liečby aripiprazolom (pozri časť 4.8). Antipsychotická liečba vysokorizikových pacientov si
vyžaduje dôkladné sledovanie. Výsledky epidemiologickej štúdie naznačili, že nie je zvýšené riziko
suicidality po aripiprazole v porovnaní s inými antipsychotikami u dospelých pacientov so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou. Na vyhodnotenie tohto rizika u mladších pacientov (do veku
18 rokov) nie sú dostatočné pediatrické údaje, no pri atypických antipsychotikách vrátane aripiprazolu
je preukázané, že riziko samovraždy pretrváva dlhšie než prvé 4 týždne liečby.
Kardiovaskulárneporuchy
Aripiprazol sa má opatrne používať u pacientov so známou kardiovaskulárnou chorobou (anamnéza infarktu myokardu alebo ischemickej choroby srdca, srdcové zlyhania alebo abnormality vedenia), cerebrovaskulárnou chorobou, podmienkami, ktoré môžu mať vplyv na pacientov s predispozíciou na hypertenziu (dehydratácia, hypovolémia a liečba antihypertenzívnymi liekmi) alebo hypertenziou zahŕňajúcou akcelerovanú alebo malígnu.
Prípady venózneho tromboembolizmu (VTE) boli hlásené pri antipsychotikách. Pred a počas liečby Aripiprazolom Zentiva sa majú stanoviť rizikové faktory VTE a vykonať preventívne opatrenia, pretože u pacientov liečených antipsychotikami sú často prítomné získané rizikové faktory VTE.
A
bnormality
v
edenia
V klinických štúdiách s aripiprazolom bola incidencia QT predĺženia porovnateľná s placebom. Tak ako aj iné antipsychotiká, aripiprazol sa má opatrne používať u pacientov s rodinnou anamnézou
QT predĺženia.
Tardívnadyskinéza
V jednoročných alebo v kratších klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené zriedkavé prípady dyskinézy vzniknutej počas liečby. Pokiaľ sa u pacienta užívajúceho Aripiprazole
Zentiva objavia znaky a príznaky tardívnej dyskinézy má sa zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Tieto príznaky sa môžu postupom času zhoršovať, alebo môžu vzniknúť dokonca aj po
prerušení liečby.
Inéextrapyramídovésymptómy
V klinických skúšaniach s deťmi a dospievajúcimi s aripiprazolom sa pozorovala akatízia a parkinsonizmus. Ak sa objavia znaky a symptómy iných extrapyramídových symptómov u pacienta užívajúceho Aripiprazole Zentiva má sa zvážiť zníženie dávky a starostlivý klinický monitoring.
Neuroleptickýmalígnysyndróm(NMS)
NMS je potenciálne fatálny komplex symptómov súvisiaci s podávaním antipsychotických liekov.V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené zriedkavé prípady NMS. Klinickými prejavmi NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a dôkazy
o nestabilite autonómneho nervového systému (nepravidelný pulz alebo krvný tlak, tachykardia, diaforéza a srdcová arytmia). Medzi ďalšie znaky môže patriť zvýšená hodnota kreatínfosfokinázy,
myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Avšak, vyskytla sa tiež zvýšená kreatín fosfokináza a rabdomyolýza nie nevyhnutne spojená s NMS. Ak u pacientov vzniknú znaky a
príznaky svedčiace o NMS, alebo ak pacienti budú mať nevysvetliteľnú vysokú horúčku bez ďalších klinických prejavov NMS, užívanie všetkých antipsychotík vrátane Aripiprazolu Zentiva sa musí
prerušiť.
Záchvat
V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené menej časté prípady záchvatov. Aripiprazol sa preto má podávať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú epilepsiu v anamnéze, alebo ktorí majú stavy súvisiace so záchvatmi.
Staršípacientispsychózouspojenousdemenciou
Zvýšenie mortality
V troch placebom kontrolovaných štúdiách (n = 938; priemerný vek: 82,4 rokov; rozsah: 56-99 rokov)
aripiprazolu u starších pacientov s psychózou spojenou s Alzheimerovou chorobou, pacienti liečení aripiprazolom mali zvýšené riziko smrti v porovnaní s placebom. Výskyt smrti u pacientov liečených aripiprazolom bol 3,5 % v porovnaní s 1,7 % v placebovej skupine. Aj keď príčiny smrti sú rôzne, väčšina z nich sa zdá byť pôvodom buď kardiovaskulárna (napr. srdcové zlyhanie, náhla smrť) alebo infekčná (napr. pneumónia).
Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
V tých istých štúdiách boli u pacientov hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie (napr., mŕtvica, prechodný ischemický záchvat) zahŕňajúce smrť (priemerný vek: 84 rokov; rozsah: 78-88 rokov).
Celkove sa u 1,3 % aripiprazolom liečených pacientov zistili cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
v porovnaní s 0,6 % placebom liečených pacientov v týchto štúdiách. Tento rozdiel nebol štatisticky významný. Avšak v jednej z týchto štúdií, v štúdii s fixovanou dávkou, bol významný vzťah reakcie na dávku pre cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie u pacientov liečených aripiprazolom.
Aripiprazole Zentiva nie je indikovaný pre liečbu psychózy spojenej s demenciou.
Hyperglykémiaadiabetesmellitus
Hyperglykémia v niektorých prípadoch mimoriadna a spojená s ketoacidózou alebo hyperosmolárnou kómou alebo smrťou bola hlásená u pacientov liečených atypickými antipsychotikami zahŕňajúcimi
aripiprazol. Medzi rizikové faktory, ktoré majú vplyv u pacientov s predispozíciou na vážne
komplikácie, patrí obezita a rodinná anamnéza diabetu. V klinických štúdiách aripiprazolu neboli
významné rozdiely v stupni výskytu s hyperglykémiou súvisiacimi nežiaduci reakciami (zahŕňajúcimi diabetes) alebo v abnormálnych laboratórnych hodnotách v porovnaní s placebom. Priame porovnania presných odhadov rizika s hyperglykémiou súvisiacimi nežiaducimi reakciami u pacientov liečených aripiprazolom a inými antipsychotikami nie sú dostupné. Pacienti liečení inými antipsychotikami zahŕňajúcimi Aripiprazole Zentiva majú byť sledovaní na znaky a príznaky hyperglykémie (ako je polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetes mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus majú byť pravidelne monitorovaní na zhoršenie glukózovej kontroly.
Hypersenzitivita
Podobne ako u iných liekov sa hypersenzitívne reakcie charakterizované alergickými symptómami môžu vyskytnúť po aripiprazole (pozri časť 4.8).
Prírastoktelesnejhmotnosti
Prírastok telesnej hmotnosti je všeobecne pozorovateľný u pacientov so schizofréniou a bipolárnou mániou kvôli komorbiditám, užívaniu antipsychotík, o ktorých je známe, že spôsobujú prírastok telesnej hmotnosti, nesprávnemu životnému štýlu a môže viesť k závažným komplikáciám. Po uvedení lieku na trh sa hlásil prírastok telesnej hmotnosti u pacientov užívajúcich aripiprazol. Ak sa zistí, je to zvyčajne u pacientov s významnými rizikovými faktormi, ako je diabetes, porucha štítnej žľazy alebo adenóm hypofýzy v anamnéze. V klinických skúšaniach sa nepreukázalo, že aripiprazol spôsobuje klinicky významné zvýšenie telesnej hmotnosti u dospelých (pozri časť 5.1). V klinických skúšaniach
s dospievajúcimi pacientmi s bipolárnou mániou sa preukázalo, že sa aripiprazol po 4 týždňoch liečby spájal s nárastom telesnej hmotnosti. U dospievajúcich pacientov s bipolárnou mániou sa má sledovať prírastok telesnej hmotnosti. Ak je prírastok telesnej hmotnosti klinicky významný, má sa zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.8).
Dysfágia
Ezofageálna dysmotilita a aspirácia sú spojené s použitím antipsychotickej liečby vrátane aripiprazolu. Aripiprazol a iné antipsychoticky aktívne látky sa majú používať opatrne u pacientov s rizikom
aspiračnej pneumónie.
Patologickéhráčstvo
Po uvedení lieku na trh sú hlásenia patologického hráčstva, ktoré sa hlásili u pacientov, ktorým bol predpísaný aripiprazol, a to bez ohľadu na to, či mali títo pacienti patologické hráčstvo v predošlej
anamnéze. Pacienti s patologickým hráčstvom v predošlej anamnéze môžu mať zvýšené riziko a majú
sa starostlivo monitorovať (pozri časť 4.8).
Laktóza
Aripiprazole Zentiva tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.
PacientiskomorbiditouADHD
Napriek vysokej frekvencii komorbidity bipolárnej poruchy typu I a ADHD sú dostupné veľmi obmedzené údaje o bezpečnosti o súbežnom používaní aripiprazolu a súbežne používaného lieku; preto ak sa liečivá podávajú súbežne je potrebná extrémna opatrnosť.
4.5 Liekové a iné interakcie
V dôsledku antagonizmu α1-adrenergných receptorov môže aripiprazol zvyšovať účinok niektorých antihypertenzív.
Vzhľadom na primárne účinky aripiprazolu na CNS sa zvýšená pozornosť musí venovať podávaniu aripiprazolu v kombinácii s alkoholom alebo inými liekmi pôsobiacimi na CNS s prekrývajúcimi sa nežiaducimi reakciami ako je sedácia (pozri časť 4.8).
Aripiprazol sa má opatrne používať, ak sa podáva súbežne s liekmi, u ktorých je známe, že zapríčiňujú
QT predĺženie alebo elektrolytovú nerovnováhu.
Potenciál
i
ných
liekov
pre
ovplyvnenie
Aripiprazolu
Zentiva
Blokátor tvorby žalúdočnej kyseliny, H2 antagonista famotidín, znižuje rýchlosť absorpcie aripiprazolu, ale tento účinok sa nepokladá za klinicky relevantný.
Aripiprazol je metabolizovaný mnohopočetnými cestami zahŕňajúcimi enzýmy CYP2D6 a CYP3A4, ale nie enzýmy CYP1A. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u fajčiarov.
ChinidínaďalšieinhibítoryCYP2D6
V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP2D6 (chinidín) hodnoty AUC
aripiprazolu o 107 %, kým hodnoty Cmax boli nezmenené. Hodnoty AUC aktívneho metabolitu dehydro-aripiprazolu sa znížili o 32 % a hodnoty Cmax o 47 %. Dávka aripiprazolu sa má znížiť približne na polovicu predpísanej dávky, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s chinidínom.
U ďalších silných inhibítorov CYP2D6 ako sú fluoxetín a paroxetín je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávkovania.
KetokonazolaďalšieinhibítoryCYP3A4
V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty
AUC aripiprazolu o 63 % a hodnoty Cmax o 37 %. Hodnoty AUC dehydro-aripiprazolu sa zvýšili
o 77% a hodnoty Cmax o 43 %. U pomalých metabolizérov CYP2D6 môže súčasné použitie silných inhibítorov CYP3A4 viesť k vyšším plazmatickým koncentráciám aripiprazolu oproti tým, ktoré sú
u rýchlych metabolizérov CYP2D6. Pokiaľ sa uvažuje o súčasnom podávaní ketokonazolu alebo iných
silných inhibítorov CYP3A4 s aripiprazolom, možný úžitok pre pacienta musí prevažovať nad potenciálnymi rizikami. V prípade súčasného podávania ketokonazolu s aripiprazolom sa má dávka
aripiprazolu znížiť približne na polovicu predpísanej dávky. U ďalších silných inhibítorov CYP3A4
ako sú itrakonazol a inhibítory HIV-proteáz je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávkovania.
Po vysadení inhibítora CYP2D6 alebo CYP3A4 sa dávka aripiprazolu má zvýšiť na úroveň pred zahájením sprievodnej terapie.
Pri súbežnom používaní slabých inhibítorov CYPP3A4 (napr. diltiazem alebo escitalopram), CYP2D6
s aripiprazolom sa môže očakávať mierne zvýšenie koncentrácie aripiprazolu.
KarbamazepínaďalšieinduktoryCYP3A4
Po súčasnom podávaní karbamazepínu, silného induktora CYP3A4, bol geometrický priemer hodnôt Cmax nižší o 68 % a hodnôt AUC o 73 % pre aripiprazol v porovnaní s aripiprazolom (30 mg) podávaným samostatne. Podobne, geometrický priemer hodnôt Cmax dehydro-aripiprazolu bol pri súčasnom podávaní karbamazepínu nižší o 69 % a hodnôt AUC o 71 % ako bol geometrický priemer po liečbe samostatným aripiprazolom.
Dávka aripiprazolu sa má zdvojnásobiť, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s karbamazepínom.
U ďalších silných induktorov CYP3A4 (ako sú rifampicín, rifabutín, fenytoín, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapín a Ľubovník bodkovaný) je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zvýšenie dávkovania. Po vysadení silných induktorov CYP3A4 sa má dávka aripiprazolu znížiť na odporúčanú dávku.
Valproátalítium
Pri súčasnom podávaní aripiprazolu buď s valproátom alebo lítiom, nenastala žiadna klinicky významná zmena v koncentráciách aripiprazolu.
Sérotonínový syndróm
Prípady sérotonínového syndrómu boli hlásené u pacientov užívajúcich aripiprazol a možné znaky a príznaky tohto stavu sa môžu vyskytnúť hlavne v prípadoch súbežného používania s inými sérotonergnými liekmi, ako napríklad SSRI/SNRI alebo s liekmi, u ktorých je známe, že zvyšujú koncentrácie aripiprazolu (pozri časť 4.8).
Potenciál
A
r
i
piprazolu
Zentiva
ovplyvniť
iné
lieky
V klinických štúdiách perorálne dávky 10 – 30 mg/deň aripiprazolu nemali výrazný vplyv na metabolizmus substrátov CYP2D6 (pomer dextrometorfánu/3-metoxymorfínanu), 2C9 (warfarín),
2C19 (omeprazol) a 3A4 (dextrometorfán). Aripiprazol a dehydro-aripiprazol okrem toho nepreukázali potenciál pre zmenu metabolizmu sprostredkovaného CYP1A2
in vitro. Aripiprazol preto
pravdepodobne nespôsobí klinicky významné liekové interakcie sprostredkované týmito enzýmami.
Pri súbežnom podávaní aripiprazolu a valproátu, lítia alebo lamotrigínu nedošlo k žiadnej klinicky významnej zmene v koncentráciách týchto liekov.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaNie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie aripiprazolu u gravidných žien. Boli
hlásené vrodené anomálie, no príčinná súvislosť s aripirazolom nebola stanovená. Štúdie na zvieratách nemohli vylúčiť možnosť vývojovej toxicity (pozri časť 5.3). Pacientky majú byť poučené, aby
svojmu lekárovi oznámili, ak otehotnejú alebo ak plánujú otehotnieť počas liečby aripiprazolom.
Vzhľadom k nedostatočným informáciám o bezpečnosti u ľudí a obavám vyvolaným reprodukčnými štúdiami na zvieratách sa tento liek nemá podávať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos liečby
zreteľne neprevýši potenciálne riziko pre plod.
Novorodenci vystavení antipsychotikám (vrátane aripiprazolu) v treťom trimestri tehotenstva sú vystavení riziku výskytu nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových a/alebo abstinenčných príznakov, ktoré sa môžu líšiť závažnosťou a trvaním po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.
LaktáciaAripiprazol sa vylučuje do materského mlieka. Pacientky, ktoré užívajú aripiprazol majú byť poučené, aby nedojčili.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeRovnako, ako pri iných antipsychotikách, pacienti majú byť opatrní pri obsluhe nebezpečných strojov, vrátane motorových vozidiel, pokiaľ si nie sú dostatočne istí, že aripiprazol nemá na nich nepriaznivý vplyv. U niektorých pediatrických pacientov s bipolárnou poruchou typu I sa zvýšil výskyt somnolencie a únavy (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySúhrnbezpečnostnéhoprofiluNajčastejšími nežiaducimi reakciami v placebom kontrolovaných štúdiách boli nepokoj a nauzea, ktoré sa objavili u viac ako 3 % pacientov liečených perorálne podávaným aripiprazolom.
TabuľkovýzoznamnežiaducichreakciíNasledujúce nežiaduce reakcie sa vyskytovali častejšie (≥ 1/100) ako u placeba alebo boli identifikované ako pravdepodobné medicínsky významné nežiaduce účinky (*).
Frekvencia uvedená nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100 až <1/10) a
menej časté (≥1/1 000 až <1/100).
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduce účinky
|
Psychické poruchy
| Časté
| Nepokoj Insomnia Úzkosť
|
Menej časté
| Depresia* Hypersexualita
|
T
rieda orgánových systémov
|
F
r
ekvencia
|
N
ežiaduce účinky
|
Poruchy nervového systému
|
Časté
|
Extrapyramídová porucha
Akatízia Tremor Závrat Somnolencia Sedácia Bolesť hlavy
|
Poruchy oka
|
Časté
|
Rozmazané videnie
|
Menej časté
|
Diplopia
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Menej časté
|
Tachykardia*
|
Poruchy ciev
|
Menej časté
|
Ortostatická hypotenzia*
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Časté
|
Dyspepsia Vracanie Nauzea Zápcha
Hypersekrécia slín
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Časté
|
Únava
|
O
pis
vybraných
nežiaducich
reakcií
Extrapyramídové symptómy (EPS)
Schizofrénia - v dlhodobom 52 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom celkovo nižšiu incidenciu (25,8 %) EPS zahŕňajúcich parkinsonizmus, akatíziu,
dystóniu a dyskinézu v porovnaní s pacientmi liečenými haloperidolom (57,3 %). V dlhodobom
26 týždňov trvajúcom placebom kontrolovanom skúšaní bola 19 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a 13,1 % u pacientov liečených placebom. V inom dlhodobom 26 týždňov
trvajúcom kontrolovanom skúšaní bola 14,8 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a
15,1 % u pacientov liečených olanzapínom.
Manické epizódy u bipolárnej poruchy typu I: - v 12 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom incidenciu EPS 23,5 % a pacienti liečení haloperidolom 53,3 %. V inom
12 týždňov trvajúcom skúšaní mali pacienti liečení ariprazolom incidenciu EPS 26,6 % a pacienti liečení lítiom 17,6 %. V dlhodobom 26 týždňov trvajúcom placebom kontrolovanom skúšaní bola u
pacientov liečených aripiprazolom incidencia EPS 18,2% a u pacientov s placebom 15,7 %.
AkatíziaV placebom kontrolovaných skúšaniach bola u bipolárnych pacientov liečených aripiprazolom incidencia akatízie 12,1 % a u pacientov liečených placebom 3,2 %. U pacientov so schizofréniou liečených aripiprazolom bola incidencia akatízie 6,2 % a u pacientov s placebom 3,0 %.
DystóniaClass efekt - symptómy dystónie, predĺžené abnormálne kontrakcie svalových skupín, sa môžu objaviť u citlivých jedincov počas prvých niekoľkých dní liečby. Dystonické symptómy zahŕňajú: spazmus krčných svalov, niekedy rozvíjajúci sa do uzavretia hrdla, ťažkosti s prehĺtaním, ťažkosti s dýchaním, a/alebo vystúpením jazyka. Pokiaľ sa tieto príznaky objavia pri nízkych dávkach, môžu sa vyskytovať častejšie a s väčšou závažnosťou a maximálnou mohutnosťou a pri vyšších dávkach prvej generácie antipsychotických liekov. Zvýšené riziko akútnej dystónie je pozorované u mužov a mladších vekových skupín.
Porovnanie medzi aripiprazolom a placebom v pomere pacientov, u ktorých sa vyskytli potenciálne klinicky významné zmeny v bežných laboratórnych a lipidových parametroch (pozri časť 5.1), neodhalili žiadne medicínsky dôležité rozdiely. Zvýšenie CPK (kreatínfosfokinázy) zvyčajne prechodné a asymptomatické bolo pozorované u 3,5 % pacientov liečených aripiprazolom v porovnaní s 2,0 % pacientov liečených placebom.
Ď
alšie
zistenia
Medzi nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že súvisia s liečbou antipsychotikami a ktoré boli hlásené aj počas liečby aripiprazolom, patrí neuroleptický malígny syndróm, tardívna dyskinéza,
záchvat, cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie a zvýšenie mortality u starších dementných pacientov,
hyperglykémia a diabetes mellitus (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Schizofréniaudospievajúcichvovekuod15rokovastarších
V krátkodobej placebom kontrolovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej 302 dospievajúcich (vo veku 13-17 rokov) so schizofréniou, frekvencia a typ nežiaducich účinkov boli podobné tým ako u dospelých, okrem nasledovných reakcií, ktoré boli hlásené častejšie u dospievajúcich užívajúcich aripiprazol ako
u dospelých užívajúcich aripiprazol (a častejšie ako placebo): somnolencia/sedácia a extrapyramidálna porucha boli hlásené ako veľmi časté (≥ 1/10), suchosť v ústach, zvýšená chuť do jedla, a ortostatická
hypotenzia boli hlásené ako časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Bezpečnostný profil v 26 týždňovej otvorenej rozšírenej štúdii bol podobný tomu, ktorý bol pozorovaný v krátkodobej, placebom kontrolovanej štúdii.
V súhrne populácie dospievajúcich so schizofréniou (vo veku 13-17 rokov) s expozíciou až do 2 rokov bol výskyt nízkych hladín prolaktínu v sére u žien (< 3 ng/ml) 29,5 % a u mužov (< 2 ng/ml) 48,3 %.
V populácii dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) trpiacich schizofréniou, ktorí boli vystavení 5 až 30 mg aripiprazolu až po dobu 72 mesiacov, bol výskyt nízkej hladiny prolaktínu v sére u žien (< 3 ng/ml) 25,6 % a u mužov (< 2 ng/ml) 45,0 %.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuIudospievajúcichvoveku13rokovastaršíchFrekvencia a typ nežiaducich účinkov u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I boli podobné tým, ktoré boli u dospelých s výnimkou nasledovných reakcií: veľmi časté (≥ 1/10) somnolencia
(23,0 %), extrapyramidálna porucha (18,4 %), akatízia (16,0 %) a únava (11,8 %); a časté (≥ 1/100 až
< 1/10) abdominálna bolesť v hornej časti, zvýšená tepová frekvencia, zvýšená telesná hmotnosť, zvýšená chuť do jedla, svalové zášklby a dyskinéza.
Nasledovné nežiaduce účinky mali pravdepodobný vzťah s odpoveďou na dávku; extrapyramidálna porucha (incidencia bola pri 10 mg: 9,1 %; pri 30 mg: 28,8 % a pri placebe: 1,7 %); a akatízia incidencia bola pri 10 mg: 12,1 %; pri 30 mg: 20,3 % a pri placebe: 1,7 %).
Priemerné zmeny telesnej hmotnosti u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I v 12. a 30. týždni po aripiprazole boli 2,4 kg a 5,8 kg (v uvedenom poradí) a po placebe 0,2 kg a 2,3 kg (v uvedenom poradí).
V pediatrickej populácii sa somnolencia a únava pozorovali častejšie u pacientov s bipolárnou poruchou v porovnaní s pacientmi so schizofréniou.
V pediatrickej populácii s bipolárnou poruchou (vo veku 10-17 rokov) s expozíciou do 30. týždňov bola incidencia nízkych hladín prolaktínu v sére u dievčat (< 3 ng/ml) 28,0 % a u chlapcov (< 2 ng/ml)
53,3 %.
Po uvedeníliekunatrh
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené počas post-marketingového sledovania. Frekvencia týchto
udalostí je neznáma (z dostupných údajov).
T
rieda orgánových systémov
|
N
ežiaduci účinok
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Leukopénia Neutropénia Trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém vrátane napuchnutého jazyka, edému jazyka, edému tváre, vyrážky alebo urtikárie)
|
Poruchy endokrinného systému
|
Hyperglykémia Diabetes mellitus Diabetická ketoacidóza
Diabetická hyperosmolárna kóma
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Prírastok telesnej hmotnosti Zníženie telesnej hmotnosti Anorexia
Hyponatriémia
|
Psychické poruchy
|
Agitácia Nervozita Patologické hráčstvo
Pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky a dokonaná
samovražda (pozri časť 4.4)
|
Poruchy nervového systému
|
Poruchy reči
Malígny neuroleptický syndróm Záchvat typu grand mal Sérotonínový syndróm
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Predĺženie QT intervalu Ventrikulárne arytmie Náhla nevysvetliteľná smrť Zástava srdca
Torsades de pointes
Bradykardia
|
Poruchy ciev
|
Synkopa
Hypertenzia
Venózna tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a trombózy hlbokých žíl)
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Orofaryngeálny spazmus
Laryngospazmus
Aspiračná pneumónia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Pankreatitída
Dysfágia
Abdominálne ťažkosti Žalúdočné ťažkosti Hnačka
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
Zlyhanie pečene
Žltačka
Hepatitída
Zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT) Zvýšenie alkalickej fosfatázy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Vyrážka Fotosenzitívna reakcia Alopécia
Hyperhidróza
|
T
rieda orgánových systémov
|
N
ežiaduci účinok
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Rabdomyolýza
Myalgia
Stuhnutosť
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Močová inkontinencia
Retencia moču
|
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
|
Neonatálny abstinenčný syndróm (pozri časť 4.6)
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Priapizmus
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Porucha regulácie teploty (napr. hypotermia, pyrexia)
Bolesť na hrudníku
Periférny edém
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Zvýšenie kreatínfosfokinázy
Zvýšenie glukózy v krvi
Kolísanie glukózy v krvi
Zvýšenie glykozylovaného hemoglobínu
|
H
l
ásenie
podozrení
na
nežiaduce
r
eakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieZnakyapríznakyV klinickom skúšaní a post-marketingovom období sa náhodné alebo úmyselné akútne predávkovanie samotným aripiprazolom vyskytlo u dospelých pacientov s hlásenými odhadovanými dávkami až do
1 260 mg bez fatálnych následkov. Potenciálne medicínsky dôležité sledované znaky a príznaky
zahŕňali letargiu, zvýšenie krvného tlaku, somnolenciu, tachykardiu, nauzeu, vracanie a hnačku. Ďalej sa získali aj správy náhodného predávkovania samotným aripiprazolom (do 195 mg) u detí bez smrteľných následkov. Medzi potenciálne medicínsky závažné znaky a príznaky patrila ospalosť, prechodná strata vedomia a extrapyramidové symptómy.
LiečbapredávkovaniaLiečba predávkovania sa má zamerať na podpornú liečbu, udržiavanie voľných dýchacích ciest, okysličenie a ventiláciu, a na liečbu príznakov. Musí sa zvážiť možnosť pôsobenia ďalších liekov.
Preto sa má okamžite začať monitorovanie kardiovaskulárneho systému vrátane priebežného
elektrokardiografického monitorovania na odhalenie možných arytmií. Po akomkoľvek potvrdenom predávkovaní alebo len podozrení na predávkovanie aripiprazolom má byť pacient dôkladne
sledovaný lekárom a monitorovaný dovtedy, kým sa nezotaví.
Aktívne uhlie (50 g) podané po jednej hodine po podaní aripiprazolu znížilo hodnoty Cmax aripiprazolu asi o 41 % a hodnoty AUC asi o 51 %, čo poukazuje na to, že aktívne uhlie môže byť účinné v liečbe predávkovania.
HemodialýzaAj napriek tomu, že neexistujú žiadne informácie o účinku hemodialýzy v liečbe predávkovania, nie je pravdepodobné, že by hemodialýza bola užitočná v liečbe predávkovania, pretože sa aripiprazol vo
veľkej miere viaže na plazmatické proteíny.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX12
Mechanizmusúčinku
Predpokladá sa, že účinnosť aripiprazolu pri schizofrénii a bipolárnej poruche typu I sprostredkuje kombinácia čiastočného agonizmu receptorov dopamínu D2 a sérotonínu 5-HT1a a antagonizmus
receptorov sérotonínu 5-HT2a. Aripiprazol v animálnych modeloch dopamínergickej hyperaktivity
vykazoval antagonistické vlastnosti a v animálnych modeloch dopamínergickej hypoaktivity vykazoval agonistické vlastnosti. Aripiprazol má vysokú väzobnú afinitu in vitro k receptorom dopamínu D2 a D3, sérotonínu 5-HT1a a 5HT2a a má miernu afinitu k receptorom dopamínu D4, sérotonínu 5-HT2c a 5-HT7, alfa1-adrenergným receptorom a receptorom histamínu H1. Aripiprazol vykazoval aj stredne významnú afinitu k miestam spätného vychytávania sérotonínu a žiadnu významnú afinitu k cholinergným muskarínovým receptorom. Interakcia s receptormi iného typu ako sú dopamínové a sérotonínové receptory môže vysvetľovať niektoré z ďalších klinických účinkov aripiprazolu.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jedenkrát denne zdravým jedincom po dobu
2 týždňov vyvolali dávkovo závislú redukciu väzby 11C-raklopridu, ligandu D2/D3 receptora v nucleus caudatus a putamene zistenú pozitrónovou emisnou tomografiou.
Klinická účinnosťabezpečnosť
Schizofrénia
V troch krátkodobých (4 až 6 týždňových) placebom kontrolovaných štúdiách zahŕňajúcich 1 228 dospelých schizofrenických pacientov s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol spájal so štatisticky významnými väčšími zlepšeniami v psychotických symptómoch v porovnaní
s placebom.
Aripiprazol je účinný v udržiavaní klinického zlepšenia počas pokračovacej terapie u dospelých pacientov, u ktorých sa prejavila odpoveď na úvodnú liečbu. V haloperidolom kontrolovanej štúdii pomer reagujúcich pacientov zachovávajúcich si citlivosť na liek počas 52 týždňov bol podobný
v obidvoch skupinách (aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %). Celkový konečný pomer bol signifikantne vyšší u pacientov liečených aripiprazolom (43 %) než u pacientov liečených
haloperidolom (30 %). Ako sekundárny koncový ukazovateľ bolo použité aktuálne skóre na hodnotiacej škále zahŕňajúcej PANSS a Montgomeryho-Asbergovu hodnotiacu škálu depresie, ktorá
ukazovala signifikantné zlepšenie oproti haloperidolu.
V 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii s dospelými stabilizovanými pacientmi s chronickou schizofréniou sa u aripiprazolu zistilo významne väčšie zníženie miery relapsu, 34 % v aripiprazolovej
skupine a 57 % u placeba.
Prírastok telesnej hmotnosti
V klinických štúdiách sa nedokázalo, že by aripiprazol vyvolával klinicky relevantný prírastok hmotnosti. V 26-týždňovej, olanzapínom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, medzinárodnej štúdii
schizofrénie, ktorá zahŕňala 314 dospelých pacientov, v ktorej bol primárne sledovaným parametrom prírastok telesnej hmotnosti, malo najmenej 7 % prírastok telesnej hmotnosti od počiatočnej hodnoty
signifikantne menej pacientov (t.j. prírastok najmenej 5,6 kg pri počiatočnej hodnote hmotnosti
~80,5 kg) na aripiprazole (n = 18, alebo 13 % hodnotených pacientov) v porovnaní s olanzapínom
(n = 45, alebo 33 % hodnotených pacientov).
Lipidové parametre
V dostupných analýzach lipidových parametrov s placebom kontrolovaných klinických štúdií
u dospelých, aripiprazol nepreukázal klinicky významné zmeny v hladinách celkového cholesterolu, triglyceridov, HDL a LDL.
-Celkový cholesterol: incidencia zmien hladín z normálnej (< 5,18 mmol/l) na vysokú (≥ 6,22 mmol/l) bola 2,5 % pre aripiprazol a 2,8 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,15 mmol/l (95 % CI:-0,182, -0,115) pre aripiprazol a -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,066) pre placebo.
-Hladina triglyceridov: incidencia zmien hladín z normálnej (< 1,69 mmol/l) na vysokú
(≥ 2,26 mmol/l) bola 7,4 % pre aripiprazol a 7,0 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,11 mmol/l (95 %CI: -0,182, -0,046) pre aripiprazol a -0,07 mmol/l (95 %CI: -0,148,
0,007) pre placebo.
-HDL: incidencia zmien hladín z normálnej (≥ 1,04 mmol/l) na nízku (< 1,04 mmol/l) bola 11,4 % pre aripiprazol a 12,5 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,03 mmol/l (95%
CI:-0,046, -0,017) pre aripiprazol a -0,04 mmol/l (95 % CI: -0,056, -0,022) pre placebo.
-Hladina LDL: incidencia zmien hladín z normálnej (< 2,59 mmol/l) na vysokú (≥ 4,14 mmol/l) bola
0,6 % pre aripiprazol a 0,7 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,09
mmol/l (95 % CI:-0,139, -0,047) pre aripiprazol a -0,06 mmol/l (95 % CI: -0,116, -0,012) pre placebo.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuI
V dvoch 3-týždňových placebom kontrolovaných monoterapeutických štúdiách s flexibilným dávkovaním zahŕňajúcich pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v redukcii manických symptómov počas
3 týždňov. Tieto skúšania zahŕňali pacientov s psychotickými príznakmi alebo bez nich a s priebehom rýchleho cyklovania alebo bez neho.
V jednej 3-týždňovej placebom kontrolovanej monoterapeutickej štúdii s fixným dávkovaním zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, aripiprazol nepreukázal lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom.
V dvoch 12-týždňových placebom a aktívne kontrolovaných monoterapeutických štúdiách u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v 3. týždni a udržiavací účinok porovnateľný s lítiom alebo haloperidolom v 12. týždni. Aripiprazol taktiež dosiahol porovnateľný pomer pacientov so symptomatickou remisiou mánie ako lítium alebo haloperidol v 12. týždni.
V 6-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, ktorí čiastočne neodpovedali na monoterapiu lítiom alebo valproátom počas 2. týždňov v terapeutických sérových hladinách pridanie aripiprazolu ako adjuvantnej terapie malo za následok lepšiu účinnosť v znížení manických symptómov ako monoterapia lítiom alebo valproátom.
V 26-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii nasledovanej 74-týždňovým rozšírením štúdie u manických pacientov, ktorí dosiahli remisiu na aripiprazole počas stabilizačnej fázy pred randomizáciou, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii bipolárnej rekurencie, najmä v prevencii rekurencie mánie, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie.
V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so súčasnou manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, ktorý dosiahli pretrvávajúcu remisiu (Y-MRS a MADRS celkové skóre ≤ 12) na aripiprazol (10 mg/deň až 30 mg/deň) pridávaný k lítiu alebo valproátu počas 12. po sebe nasledujúcich týždňoch, pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo so 46% znížením rizika (hazard ratio: 0,54) v prevencii bipolárnej rekurencie a so 65 % znížením rizika (hazard ratio: 0,35) v prevencii rekurencie mánie nad pridaným placebom, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie. Pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo podľa sekundárne sledovaného parametra CGI-BP skóre závažnosti ochorenia (mánia).
V tomto skúšaní boli pacienti zaradení skúšajúcimi do dvoch skupín buď do open-label s lítiom alebo monoterapie s valproátom na zistenie čiastočnej odpovede. Pacienti boli stabilizovaní počas najmenej
12. po sebe nasledujúcich týždňov kombináciou aripiprazolu a rovnakého stabilizátora nálady. Stabilizovaní pacienti boli následne randomizovaní na pokračujúcu liečbu rovnakým stabilizátorom
nálady s dvojito zaslepeným podávaním aripiprazolu alebo placeba. Štyri podskupiny so stabilizátorom nálady boli určené v randomizačnej fáze: aripiprazol + lítium, aripiprazol + valproát; placebo + lítium; placebo + valproát.
Miera rekurencie akejkoľvek epizódy nálady v ramene s adjuvantnou liečbou, podľa Kaplan-Meiera, bola 16 % pre aripiprazol + lítium a 18 % pre aripiprazol + valproát oproti 45 % pre placebo + lítium a
19 % pre placebo + valproát.
Pediatrická populáciaSchizofréniaudospievajúcichV 6-týždňovom placebom kontrolovanom skúšaní zahŕňajúcom 302 dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) so schizofréniou s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol
spájal so štatisticky významnejším zlepšením psychotických symptómov v porovnaní s placebom. Pri
subanalýze dospievajúcich pacientov vo veku medzi 15. až 17. rokmi, ktorí predstavujú 74% celkovej zaradenej populácie, sa zachovanie účinku pozorovalo dlhšie ako počas 26-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuIudetíadospievajúcichAripiprazol sa skúmal v 30-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 296 detí a dospievajúcich (vo veku 10-17 rokov), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre bipolárnu poruchu typu I s manickými alebo zmiešanými epizódami s psychotickými znakmi alebo bez nich a mali na začiatku štúdie skóre Y-MRS ≥ 20. Medzi pacientmi zaradenými do analýzy primárne účinnosti malo 139 pacientov súčasne diagnostikovanú komorbiditu ADHD.
Aripiprazol bol superiórny v celkovom skóre Y-MRS voči placebu v zmene medzi východiskovým stavom a 4. týždňom a 12. týždňom. V následnej (post-hoc) analýze bolo zlepšenie voči placebu očividnejšie u pacientov so spojenou komorbiditou ADHD v porovnaní so skupinou bez ADHD, kde sa nezistil žiaden rozdiel voči placebu. Rekurencia prevencie nie je dokázaná.
Tabuľka 1: Priemerné zlepšenie voči východiskovému stavu v skóre YMRS v psychiatrickej komorbiditePsychiatrická komorbidita
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=48)
| 14,9
| 15,1
| Aripiprazol 10 mg
(n=44)
| 15,2
| 15,6
| Aripiprazol 30 mg
(n=51)
| 16,7
| 16,9
| Aripiprazol 30 mg
(n=48)
| 15,9
| 16,7
| Placebo (n=52)a
| 7,0
| 8,2
| Placebo (n=47)b
| 6,3
| 7,0
| Bez psychiatrickej komorbidity
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
Bez ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=27)
| 12,8
| 15,9
| Aripiprazol 10 mg
(n=37)
| 12,7
| 15,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=25)
| 15,3
| 14,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=30)
| 14,6
| 13,4
| Placebo (n=18)
| 9,4
| 9,7
| Placebo (n=25)
| 9,9
| 10,0
|
|
|
a n=51 v 4. týždni
b n=46 v 4. týždni
Najčastejšími naliehavými nežiaducimi reakciami pri liečbe pacientov, ktorí užívali 30 mg boli extrapyramídové poruchy (28,3 %), somnolencia (27,3 %), bolesť hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %). Priemerný nárast telesnej hmotnosti v 30-týždňovom intervale liečby bol 2,9 kg v porovnaní s 0,98 kg u pacientov liečených placebom.
Podráždenosťspojenásautistickouporuchouupediatrickýchpacientov(pozričasť4.2)Aripiprazol sa skúmal u pacientov vo veku 6 až 17 rokov v dvoch 8-týždňových placebom kontrolovaných klinických skúšaniach [jedna variabilná dávka (2-15 mg/deň) a jedna fixná dávka (5,
10 alebo 15 mg/deň)] a v jednom 52-týždňovom otvorenom klinickom skúšaní. Dávkovanie v týchto klinických skúšaniach sa začalo 2 mg/deň, zvýšilo sa na 5 mg/deň po jednom týždni a v týždenných
prírastkoch sa zvyšovalo o 5 mg/deň až na cieľovú dávku. Viac ako 75 % pacientov malo vek menej než 13 rokov. Aripiprazol preukázal štatisticky významnú superioritu účinnosti v porovnaní
s placebom v podškále Podráždenosti v Zozname odchýlok správania (Aberrant Behaviour Checklist
Irritability subscale). Klinický význam tohto zistenia však nie je stanovený. Bezpečnostný profil zahŕňal zvýšenie telesnej hmotnosti a zmeny hladín prolaktínu. Trvanie dlhodobej štúdie bezpečnosti bolo obmedzené na 52 týždňov. V súhrne klinických skúšaní bol výskyt nízkych hladín sérového prolaktínu u dievčat (< 3 ng /ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapcov (< 2 ng /ml) 258/298 (86, 6 % )
u pacientov liečených aripiprazolom. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 0,4 kg pri liečbe placebom a 1,6 kg pri liečbe aripiprazolom.
Aripiprazol sa skúmal aj v placebo kontrolovanom, dlhodobo udržiavanom klinickom skúšaní. Po 13.-
26. týždňoch stabilizácie aripiprazolom (2-15 mg/deň) pacienti so stabilizovanou odpoveďou pokračovali v liečbe aripiprazolom alebo ho mali nahradený placebom na ďalších 16 týždňov. Podľa
Kaplana-Meiera bol pomer relapsov v 16. týždni 35 % po aripiprazole a 52 % po placebe; pomer
rizika replasov v priebehu 16. týždňov (aripiprazol/placebo) bol 0,57 (štatisticky nevýznamný rozdiel). Priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas stabilizačnej fázy (až do 26. týždňa) bol po aripiprazole
3,2 kg a v druhej fáze (16. týždňov) klinického skúšania sa pozoroval ďalší priemerný prírastok o 2,2
kg po aripiprazole v porovnaní s 0,6 kg po placebe. Extrapyramídové symptómy sa hlásili najmä počas stabilizačnej fázy u 17 % pacientov, s trasom predstavujúcim 6,5 %.
TikysúvisiacesTourettovýmsyndrómomupediatrickýchpacientov(pozričasť4.2)
Účinnosť aripiprazolu bola skúmaná u pediatrických subjektov trpiacich Tourettovým syndrómom
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej
8-týždňovej štúdii s použitím dizajnu s pevnou dávkou na základe telesnej hmotnosti v liečenej skupine v rozsahu dávky 5 mg/deň až 20 mg/deň a so začiatočnou dávkou 2 mg. Pacienti boli vo veku
7 - 17 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 30 z celkového skóre tikov podľa
Yaleovej celkovej škály závažnosti tikov (TTS-YGTSS). Aripiprazol preukázal zlepšenie vo forme zmeny TTS-YGTSS zo základnej hodnoty do 8. týždňa na hodnotu 13,35 v skupine s nízkou dávkou
(5 mg alebo 10 mg) a hodnotu 16,94 v skupine s vysokou dávkou (10 mg alebo 20 mg) v porovnaní so zlepšením na hodnotu 7,09 v skupine užívajúcej placebo.
Účinnosť aripiprazolu u pediatrických subjektov s Tourettovým syndrómom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) bola hodnotená aj pri flexibilnom rozsahu dávky od 2 mg/deň do 20 mg/deň a pri začiatočnej dávke 2 mg v 10-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii vykonanej v Južnej Kórei. Pacienti boli vo veku 6 - 18 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 29 podľa TTS-YGTSS. Skupina, ktorá užívala aripiprazol, preukázala zlepšenie hodnoty TTS-YGTSS na hodnotu 14,97 zo základnej hodnoty do 10. týždňa v porovnaní so zlepšením na hodnotu 9,62 v skupine užívajúcej placebo.
V obidvoch krátkodobých skúšaniach nebol stanovený klinický význam zistení účinnosti pri posúdení miery účinku liečby v porovnaní s vysokým účinkom placeba a nejasnými účinkami týkajúcimi sa psychosociálneho fungovania. Nie sú dostupné žiadne dlhodobé údaje týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu pri tejto fluktuačnej poruche.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s aripiprazolom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe schizofrénie a pri liečbe bipolárnej afektívnej poruchy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Aripiprazol sa dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 3-5 hodín po podaní dávky. Aripiprazol podlieha minimálnemu pre-systémovému metabolizmu. Absolútna
biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 87 %. Jedlo s vysokým obsahom tuku nemá žiadny
vplyv na farmakokinetiku aripiprazolu.
D
i
stribúcia
Aripiprazol je v značnej miere distribuovaný do celého tela so zdanlivým distribučným objemom
4,9 l/kg, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu. Pri terapeutických koncentráciách je väzba aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu na proteíny v sére viac než 99 % s väzbou hlavne na
albumín.
Biotransformácia
Aripiprazol sa v rozsiahlej miere metabolizuje v pečeni hlavne tromi biotransformačnými cestami:
dehydrogenáciou, hydroxyláciou a N-dealkyláciou. Na základe in vitro štúdií sú enzýmy CYP3A4 a CYP2D6 zodpovedné za dehydrogenáciu a hydroxyláciu aripiprazolu a N-dealkylácia je katalyzovaná enzýmom CYP3A4. Aripiprazol tvorí hlavný podiel lieku v systémovom obehu. V rovnovážnom stave predstavuje aktívny metabolit, dehydro-aripiprazol, asi 40 % hodnoty AUC aripiprazolu v plazme.
Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie aripiprazolu je približne 75 hodín u rýchlych metabolizérov CYP2D6 a približne 146 hodín u pomalých metabolizérov CYP2D6.
Celkový telesný klírens aripiprazolu je 0,7 ml/min/kg a je predovšetkým hepatálny.
Po jednotlivej perorálnej dávke aripiprazolu značeného [14C] bolo približne 27 % podanej rádioaktívnej látky zistenej v moči a približne 60 % v stolici. Menej ako 1 % nezmeneného aripiprazolu sa vylúčilo močom a približne 18 % sa vylúčilo v nezmenenej forme stolicou.
Farmakokinetika uosobitnýchskupínpacientov
Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pacientov od 10 do 17 rokov bola podobná tej ako u dospelých po vykorigovaní rozdielov v telesnej hmotnosti.
Staršípacienti
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými staršími a mladšími dospelými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani žiadny vplyv veku.
Pohlavie
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými mužskými a ženskými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani žiadny vplyv pohlavia.
Fajčeniearasa
Farmakokinetické populačné vyhodnotenie neodhalilo žiadne klinicky podstatné rozdiely súvisiace s rasou alebo v účinkoch fajčenia na farmakokinetiku aripiprazolu.
Poškodeniefunkcieobličiek
Zistilo sa, že farmakokinetické vlastnosti aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu sú u pacientov s ťažkým ochorením obličiek podobné ako u mladých zdravých jedincov.
Poškodeniefunkciepečene
Štúdia jednorazovej dávky u jedincov s rôznymi stupňami cirhózy pečene (Child-Pughov stupeň A, B
a C) neodhalila významný vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku aripiprazolu a dehydro- aripiprazolu, ale do štúdie boli zaradení iba 3 pacienti s pečeňovou cirhózou triedy C, čo je
nedostatočné na vyvodenie dôsledkov na základe ich metabolickej kapacity.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o bezpečnosti na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a vývojovej a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Toxikologicky významné účinky sa pozorovali iba po dávkach alebo expozíciách považovaných za dostatočne vyššie než je maximálna dávka alebo expozícia u ľudí, čo poukazuje na to, že tieto účinky boli obmedzené alebo nemali význam pre klinické použitie. Tieto účinky zahŕňali: dávkovo závislú adrenokortikálnu toxicitu (kumulácia lipofuscínu a/alebo strata parenchymálnych buniek) u potkanov po 104 týždňoch pri dávke od 20 do 60 mg/kg/deň (3 až 10-násobok priemernej hodnoty AUC
v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí) a zvýšené adrenokortikálne karcinómy a kombinované adrenokortikálne adenómy/karcinómy u samíc potkanov pri dávke
60 mg/kg/deň (10-násobok priemernej hodnoty AUC v ustálenom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí). Najvyššia nekarcinogénna expozícia u samíc potkanov bola pri odporúčanej dávke 7-
násobne vyššia ako expozícia u ľudí.
Dodatočným zistením bola cholelitiáza ako dôsledok precipitácie sulfátových konjugátov hydroxymetabolitov aripiprazolu v žlči opíc po opakovanom perorálnom podaní dávky od 25 do
125 mg/kg/deň (1 až 3-násobok priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej
odporúčanej klinickej dávke alebo pri 16 až 81-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí založenej na mg/m2). Koncentrácie sulfátových konjugátov hydroxy-aripiprazolu v ľudskej žlči pri najvyššej navrhovanej dávke 30 mg denne však neboli vyššie ako 6 % koncentrácií v žlči zistených u opíc v 39 týždňovej štúdii a boli značne pod (6 %) limitmi ich rozpustnosti in vitro.
Profil toxicity aripiprazolu v štúdiách s opakovanou dávkou u potkanov a psov bol porovnateľný s tým, ktorý bol pozorovaný u dospelých zvierat a nevyskytol sa žiadny prejav neurotoxicity ani nežiaducich účinkov na vývoj.
Na základe kompletného rozsahu štandardných testov genotoxicity sa aripiprazol nepokladá za genotoxický. Aripiprazol v reprodukčných štúdiách toxicity nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita,
zahŕňajúca na dávke závislú oneskorenú osifikáciu plodu a možné teratogénne účinky, bola pozorovaná u potkanov pri dávkach vedúcich k subterapeutickej expozícii (odvodené od AUC) a
u králikov pri dávkach vedúcich k expozícii 3 a 11-násobku priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke u ľudí. Zistilo sa, že dávky podobné tým, ktoré vyvolali vývojovú toxicitu, boli toxické aj pre matku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Krospovidón Hydroxypropylcelulóza Koloidný oxid kremičitý Sodná soľ kroskarmelózy Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaOPA/Alu/PVC/Alu fólia blistre (Alu-Alu blister), papierová škatuľka. Veľkosť balenia: 14, 28, 49, 56 alebo 98 tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIZentiva, k. s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/15/1009/011
EU/1/15/1009/012
EU/1/15/1009/013
EU/1/15/1009/014
EU/1/15/1009/015
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Aripiprazole Zentiva 30 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 30 mg aripiprazolu.
Pomocná látka soznámymúčinkom: každá tableta obsahuje 198 mg laktózy (ako monohydrát).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
Biele až takmer biele v tvare kapsuly neobalené tablety s vyrazeným ‘30’ na jednej strane a s deliacou ryhou na druhej strane s rozmermi približne 15,5 x 8 mm.
Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu schizofrénie u dospelých a dospievajúcich vo veku od
15 rokov a starších.
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej poruche typu I a na prevenciu novej manickej epizódy u dospelých, ktorí mali prevažne manické epizódy a ktorých manické epizódy odpovedali na liečbu aripiprazolom (pozri časť 5.1).
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších až do 12 týždňov
(pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dospelí
Schizofrénia
Odporúčaná začiatočná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 alebo 15 mg/deň s udržiavacou dávkou
15 mg/deň podávaná v dávkovacej schéme jedenkrát denne bez ohľadu na príjem potravy.
Aripiprazole Zentiva je účinný v rozsahu dávky od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť pri dávkach vyšších ako denná dávka 15 mg nebola dokázaná, aj keď jednotliví pacienti môžu mať úžitok z vyššej dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.
Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I
Odporúčaná počiatočná dávka Aripiprazolu Zentiva je 15 mg podávaná raz denne bez ohľadu na jedlo v monoterapii alebo kombinovanej terapii (pozri časť 5.1). Niektorí pacienti môžu mať úžitok z vyššej dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.
Prevencia rekurencie manických epizód pri bipolárnej poruche typu I
Na prevenciu rekurencie manických epizód u pacientov užívajúcich aripiprazol v monoterapii alebo kombinovanej terapii sa má pokračovať v liečbe v rovnakej dávke. Úprava dennej dávky vrátane zníženia dávky sa má zvážiť na základe klinického stavu.
Pediatrickápopulácia
Schizofrénia u dospievajúcich vo veku od 15 rokov a starších
Odporúčaná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba má začať s dávkou 2 mg (použitím vhodného lieku
obsahujúceho aripiprazol) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, až do dosiahnutia odporúčanej
dennej dávky 10 mg. Ak je to potrebné, ďalšie zvyšovanie dávky sa má uskutočňovať postupne, v 5 mg prírastkoch, bez prekročenia maximálnej dennej dávky 30 mg (pozri časť 5.1).
Aripiprazole Zentiva je účinný v dávkovom rozsahu od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť vyššími dávkami ako je denná dávka 10 mg, nebola dokázaná, hoci jednotliví pacienti môžu mať úžitok
z vyššej dávky.
Aripiprazole Zentiva nie je doporučený na použitie u pacientov so schizofréniou mladších ako
15 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti ( pozri časti 4.8 a 5.1).
Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších Odporúčaná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba sa má začať s dávkou 2 mg (použitím vhodného lieku obsahujúceho aripiprazol) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, aby sa dosiahla odporúčaná denná dávka 10 mg.
Dĺžka liečby má byť na minimálnu potrebnú kontrolu symptómov a nesmie prekročiť 12 týždňov. Lepšia účinnosť pri vyšších dávkach než je denná dávka 10 mg, sa nedokázala, a denná dávka 30 mg sa spája s podstatne vyššou incidenciou významných nežiaducich účinkov vrátane príhod súvisiacich
s extrapyramídovými symptómami, somnolenciou, únavou a prírastkom telesnej hmotnosti (pozri časť
4.8). Dávky vyššie než 10 mg/deň sa majú preto používať len vo výnimočných prípadoch a so starostlivým klinickým sledovaním (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
Mladší pacienti majú zvýšené riziko vzniku nežiaducich príhod spojené s užívaním aripiprazolu. Preto sa Aripiprazole Zentiva neodporúča používať u pacientov mladších ako 13 rokov (pozri časti 4.8 a
5.1).
Podráždenosť spojená s autistickou poruchou
Bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.
Tiky súvisiace s Tourettovým syndrómom
Bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.
Pacientisporuchoufunkciepečene
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Odporúčania u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť,
pretože dostupné údaje sú nedostatočné. U týchto pacientov má byť dávkovanie stanovené opatrne. Maximálna denná dávka 30 mg sa však musí podávať s opatrnosťou u pacientov s ťažkou poruchou
funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pacientisporuchoufunkcieobličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Starší
pacienti
Účinnosť aripiprazolu v liečbe schizofrénie a bipolárnej poruchy typu I u pacientov vo veku 65 rokov a starších nebola stanovená. Vzhľadom na väčšiu citlivosť v tejto časti populácie sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka, pokiaľ si to vyžadujú klinické faktory (pozri časť 4.4).
Pohlavie
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u ženských pacientov v porovnaní s mužskými pacientmi
(pozri časť 5.2).
Fajčenie
Vzhľadom na metabolickú cestu aripiprazolu nie je u fajčiarov potrebná žiadna úprava dávkovania
(pozri časť 4.5).
Úpravadávkovaniapriinterakciách
V prípade súčasného podávania silných inhibítorov CYP3A4 alebo CYP2D6 s aripiprazolom sa dávka aripiprazolu má znížiť. Keď sa inhibítory CYP3A4 alebo CYP2D6 vysadia z kombinovanej liečby má
sa dávka aripiprazolu zvýšiť (pozri časť 4.5).
V prípade súčasného podávania silných induktorov CYP3A4 s aripiprazolom sa dávka aripiprazolu má zvýšiť. Keď sa induktor CYP3A4 vysadí z kombinovanej liečby má sa dávka aripiprazolu znížiť na
odporúčanú dávku (pozri časť 4.5).
Spôsobpodávania
Aripiprazole Zentiva tablety na perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Počas liečby antipsychotikami sa môže zlepšenie klinického stavu pacienta prejaviť po niekoľkých dňoch až niekoľkých týždňoch. Počas celého tohto obdobia majú byť pacienti starostlivo monitorovaní.
Samovražda
Výskyt samovražedného správania je u psychotických ochorení a porúch nálady bežný jav a
v niektorých prípadoch sa pozoroval skoro po začatí liečby alebo zmene antipsychotickej liečby, vrátane liečby aripiprazolom (pozri časť 4.8). Antipsychotická liečba vysokorizikových pacientov si
vyžaduje dôkladné sledovanie. Výsledky epidemiologickej štúdie naznačili, že nie je zvýšené riziko
suicidality po aripiprazole v porovnaní s inými antipsychotikami u dospelých pacientov so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou. Na vyhodnotenie tohto rizika u mladších pacientov (do veku
18 rokov) nie sú dostatočné pediatrické údaje, no pri atypických antipsychotikách vrátane aripiprazolu
je preukázané, že riziko samovraždy pretrváva dlhšie než prvé 4 týždne liečby.
Kardiovaskulárneporuchy
Aripiprazol sa má opatrne používať u pacientov so známou kardiovaskulárnou chorobou (anamnéza infarktu myokardu alebo ischemickej choroby srdca, srdcové zlyhania alebo abnormality vedenia), cerebrovaskulárnou chorobou, podmienkami, ktoré môžu mať vplyv na pacientov s predispozíciou na hypertenziu (dehydratácia, hypovolémia a liečba antihypertenzívnymi liekmi) alebo hypertenziou zahŕňajúcou akcelerovanú alebo malígnu.
Prípady venózneho tromboembolizmu (VTE) boli hlásené pri antipsychotikách. Pred a počas liečby Aripiprazolom Zentiva sa majú stanoviť rizikové faktory VTE a vykonať preventívne opatrenia, pretože u pacientov liečených antipsychotikami sú často prítomné získané rizikové faktory VTE.
A
bnormality
v
edenia
V klinických štúdiách s aripiprazolom bola incidencia QT predĺženia porovnateľná s placebom. Tak ako aj iné antipsychotiká, aripiprazol sa má opatrne používať u pacientov s rodinnou anamnézou
QT predĺženia.
Tardívnadyskinéza
V jednoročných alebo v kratších klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené zriedkavé prípady dyskinézy vzniknutej počas liečby. Pokiaľ sa u pacienta užívajúceho Aripiprazole
Zentiva objavia znaky a príznaky tardívnej dyskinézy má sa zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Tieto príznaky sa môžu postupom času zhoršovať, alebo môžu vzniknúť dokonca aj po
prerušení liečby.
Inéextrapyramídovésymptómy
V klinických skúšaniach s deťmi a dospievajúcimi s aripiprazolom sa pozorovala akatízia a parkinsonizmus. Ak sa objavia znaky a symptómy iných extrapyramídových symptómov u pacienta užívajúceho Aripiprazole Zentiva má sa zvážiť zníženie dávky a starostlivý klinický monitoring.
Neuroleptickýmalígnysyndróm(NMS)
NMS je potenciálne fatálny komplex symptómov súvisiaci s podávaním antipsychotických liekov.V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené zriedkavé prípady NMS. Klinickými prejavmi NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a dôkazy
o nestabilite autonómneho nervového systému (nepravidelný pulz alebo krvný tlak, tachykardia, diaforéza a srdcová arytmia). Medzi ďalšie znaky môže patriť zvýšená hodnota kreatínfosfokinázy,
myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Avšak, vyskytla sa tiež zvýšená kreatín fosfokináza a rabdomyolýza nie nevyhnutne spojená s NMS. Ak u pacientov vzniknú znaky a
príznaky svedčiace o NMS, alebo ak pacienti budú mať nevysvetliteľnú vysokú horúčku bez ďalších klinických prejavov NMS, užívanie všetkých antipsychotík vrátane Aripiprazolu Zentiva sa musí
prerušiť.
Záchvat
V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené menej časté prípady záchvatov. Aripiprazol sa preto má podávať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú epilepsiu v anamnéze, alebo ktorí majú stavy súvisiace so záchvatmi.
Staršípacientispsychózouspojenousdemenciou
Zvýšenie mortality
V troch placebom kontrolovaných štúdiách (n = 938; priemerný vek: 82,4 rokov; rozsah: 56-99 rokov)
aripiprazolu u starších pacientov s psychózou spojenou s Alzheimerovou chorobou, pacienti liečení aripiprazolom mali zvýšené riziko smrti v porovnaní s placebom. Výskyt smrti u pacientov liečených aripiprazolom bol 3,5 % v porovnaní s 1,7 % v placebovej skupine. Aj keď príčiny smrti sú rôzne, väčšina z nich sa zdá byť pôvodom buď kardiovaskulárna (napr. srdcové zlyhanie, náhla smrť) alebo infekčná (napr. pneumónia).
Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
V tých istých štúdiách boli u pacientov hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie (napr., mŕtvica, prechodný ischemický záchvat) zahŕňajúce smrť (priemerný vek: 84 rokov; rozsah: 78-88 rokov).
Celkove sa u 1,3 % aripiprazolom liečených pacientov zistili cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
v porovnaní s 0,6 % placebom liečených pacientov v týchto štúdiách. Tento rozdiel nebol štatisticky významný. Avšak v jednej z týchto štúdií, v štúdii s fixovanou dávkou, bol významný vzťah reakcie na dávku pre cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie u pacientov liečených aripiprazolom.
Aripiprazole Zentiva nie je indikovaný pre liečbu psychózy spojenej s demenciou.
Hyperglykémiaadiabetesmellitus
Hyperglykémia v niektorých prípadoch mimoriadna a spojená s ketoacidózou alebo hyperosmolárnou kómou alebo smrťou bola hlásená u pacientov liečených atypickými antipsychotikami zahŕňajúcimi
aripiprazol. Medzi rizikové faktory, ktoré majú vplyv u pacientov s predispozíciou na vážne
komplikácie, patrí obezita a rodinná anamnéza diabetu. V klinických štúdiách aripiprazolu neboli
významné rozdiely v stupni výskytu s hyperglykémiou súvisiacimi nežiaduci reakciami (zahŕňajúcimi diabetes) alebo v abnormálnych laboratórnych hodnotách v porovnaní s placebom. Priame porovnania presných odhadov rizika s hyperglykémiou súvisiacimi nežiaducimi reakciami u pacientov liečených aripiprazolom a inými antipsychotikami nie sú dostupné. Pacienti liečení inými antipsychotikami zahŕňajúcimi Aripiprazole Zentiva majú byť sledovaní na znaky a príznaky hyperglykémie (ako je polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetes mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus majú byť pravidelne monitorovaní na zhoršenie glukózovej kontroly.
Hypersenzitivita
Podobne ako u iných liekov sa hypersenzitívne reakcie charakterizované alergickými symptómami môžu vyskytnúť po aripiprazole (pozri časť 4.8).
Prírastoktelesnejhmotnosti
Prírastok telesnej hmotnosti je všeobecne pozorovateľný u pacientov so schizofréniou a bipolárnou mániou kvôli komorbiditám, užívaniu antipsychotík, o ktorých je známe, že spôsobujú prírastok telesnej hmotnosti, nesprávnemu životnému štýlu a môže viesť k závažným komplikáciám. Po uvedení lieku na trh sa hlásil prírastok telesnej hmotnosti u pacientov užívajúcich aripiprazol. Ak sa zistí, je to zvyčajne u pacientov s významnými rizikovými faktormi, ako je diabetes, porucha štítnej žľazy alebo adenóm hypofýzy v anamnéze. V klinických skúšaniach sa nepreukázalo, že aripiprazol spôsobuje klinicky významné zvýšenie telesnej hmotnosti u dospelých (pozri časť 5.1). V klinických skúšaniach
s dospievajúcimi pacientmi s bipolárnou mániou sa preukázalo, že sa aripiprazol po 4 týždňoch liečby spájal s nárastom telesnej hmotnosti. U dospievajúcich pacientov s bipolárnou mániou sa má sledovať prírastok telesnej hmotnosti. Ak je prírastok telesnej hmotnosti klinicky významný, má sa zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.8).
Dysfágia
Ezofageálna dysmotilita a aspirácia sú spojené s použitím antipsychotickej liečby vrátane aripiprazolu. Aripiprazol a iné antipsychoticky aktívne látky sa majú používať opatrne u pacientov s rizikom
aspiračnej pneumónie.
Patologickéhráčstvo
Po uvedení lieku na trh sú hlásenia patologického hráčstva, ktoré sa hlásili u pacientov, ktorým bol predpísaný aripiprazol, a to bez ohľadu na to, či mali títo pacienti patologické hráčstvo v predošlej
anamnéze. Pacienti s patologickým hráčstvom v predošlej anamnéze môžu mať zvýšené riziko a majú
sa starostlivo monitorovať (pozri časť 4.8).
Laktóza
Aripiprazole Zentiva tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.
PacientiskomorbiditouADHD
Napriek vysokej frekvencii komorbidity bipolárnej poruchy typu I a ADHD sú dostupné veľmi obmedzené údaje o bezpečnosti o súbežnom používaní aripiprazolu a súbežne používaného lieku; preto ak sa liečivá podávajú súbežne je potrebná extrémna opatrnosť.
4.5 Liekové a iné interakcie
V dôsledku antagonizmu α1-adrenergných receptorov môže aripiprazol zvyšovať účinok niektorých antihypertenzív.
Vzhľadom na primárne účinky aripiprazolu na CNS sa zvýšená pozornosť musí venovať podávaniu aripiprazolu v kombinácii s alkoholom alebo inými liekmi pôsobiacimi na CNS s prekrývajúcimi sa nežiaducimi reakciami ako je sedácia (pozri časť 4.8).
Aripiprazol sa má opatrne používať, ak sa podáva súbežne s liekmi, u ktorých je známe, že zapríčiňujú
QT predĺženie alebo elektrolytovú nerovnováhu.
Potenciál
i
ných
liekov
pre
ovplyvnenie
Aripiprazolu
Zentiva
Blokátor tvorby žalúdočnej kyseliny, H2 antagonista famotidín, znižuje rýchlosť absorpcie aripiprazolu, ale tento účinok sa nepokladá za klinicky relevantný.
Aripiprazol je metabolizovaný mnohopočetnými cestami zahŕňajúcimi enzýmy CYP2D6 a CYP3A4, ale nie enzýmy CYP1A. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u fajčiarov.
ChinidínaďalšieinhibítoryCYP2D6
V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP2D6 (chinidín) hodnoty AUC
aripiprazolu o 107 %, kým hodnoty Cmax boli nezmenené. Hodnoty AUC aktívneho metabolitu dehydro-aripiprazolu sa znížili o 32 % a hodnoty Cmax o 47 %. Dávka aripiprazolu sa má znížiť približne na polovicu predpísanej dávky, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s chinidínom.
U ďalších silných inhibítorov CYP2D6 ako sú fluoxetín a paroxetín je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávkovania.
KetokonazolaďalšieinhibítoryCYP3A4
V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty
AUC aripiprazolu o 63 % a hodnoty Cmax o 37 %. Hodnoty AUC dehydro-aripiprazolu sa zvýšili
o 77% a hodnoty Cmax o 43 %. U pomalých metabolizérov CYP2D6 môže súčasné použitie silných inhibítorov CYP3A4 viesť k vyšším plazmatickým koncentráciám aripiprazolu oproti tým, ktoré sú
u rýchlych metabolizérov CYP2D6. Pokiaľ sa uvažuje o súčasnom podávaní ketokonazolu alebo iných
silných inhibítorov CYP3A4 s aripiprazolom, možný úžitok pre pacienta musí prevažovať nad potenciálnymi rizikami. V prípade súčasného podávania ketokonazolu s aripiprazolom sa má dávka
aripiprazolu znížiť približne na polovicu predpísanej dávky. U ďalších silných inhibítorov CYP3A4
ako sú itrakonazol a inhibítory HIV-proteáz je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávkovania.
Po vysadení inhibítora CYP2D6 alebo CYP3A4 sa dávka aripiprazolu má zvýšiť na úroveň pred zahájením sprievodnej terapie.
Pri súbežnom používaní slabých inhibítorov CYPP3A4 (napr. diltiazem alebo escitalopram), CYP2D6
s aripiprazolom sa môže očakávať mierne zvýšenie koncentrácie aripiprazolu.
KarbamazepínaďalšieinduktoryCYP3A4
Po súčasnom podávaní karbamazepínu, silného induktora CYP3A4, bol geometrický priemer hodnôt Cmax nižší o 68 % a hodnôt AUC o 73 % pre aripiprazol v porovnaní s aripiprazolom (30 mg) podávaným samostatne. Podobne, geometrický priemer hodnôt Cmax dehydro-aripiprazolu bol pri súčasnom podávaní karbamazepínu nižší o 69 % a hodnôt AUC o 71 % ako bol geometrický priemer po liečbe samostatným aripiprazolom.
Dávka aripiprazolu sa má zdvojnásobiť, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s karbamazepínom.
U ďalších silných induktorov CYP3A4 (ako sú rifampicín, rifabutín, fenytoín, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapín a Ľubovník bodkovaný) je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zvýšenie dávkovania. Po vysadení silných induktorov CYP3A4 sa má dávka aripiprazolu znížiť na odporúčanú dávku.
Valproátalítium
Pri súčasnom podávaní aripiprazolu buď s valproátom alebo lítiom, nenastala žiadna klinicky významná zmena v koncentráciách aripiprazolu.
Sérotonínový syndróm
Prípady sérotonínového syndrómu boli hlásené u pacientov užívajúcich aripiprazol a možné znaky a príznaky tohto stavu sa môžu vyskytnúť hlavne v prípadoch súbežného používania s inými sérotonergnými liekmi, ako napríklad SSRI/SNRI alebo s liekmi, u ktorých je známe, že zvyšujú koncentrácie aripiprazolu (pozri časť 4.8).
Potenciál
A
r
i
piprazolu
Zentiva
ovplyvniť
iné
lieky
V klinických štúdiách perorálne dávky 10 – 30 mg/deň aripiprazolu nemali výrazný vplyv na metabolizmus substrátov CYP2D6 (pomer dextrometorfánu/3-metoxymorfínanu), 2C9 (warfarín),
2C19 (omeprazol) a 3A4 (dextrometorfán). Aripiprazol a dehydro-aripiprazol okrem toho nepreukázali potenciál pre zmenu metabolizmu sprostredkovaného CYP1A2
in vitro. Aripiprazol preto
pravdepodobne nespôsobí klinicky významné liekové interakcie sprostredkované týmito enzýmami.
Pri súbežnom podávaní aripiprazolu a valproátu, lítia alebo lamotrigínu nedošlo k žiadnej klinicky významnej zmene v koncentráciách týchto liekov.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaNie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie aripiprazolu u gravidných žien. Boli
hlásené vrodené anomálie, no príčinná súvislosť s aripirazolom nebola stanovená. Štúdie na zvieratách nemohli vylúčiť možnosť vývojovej toxicity (pozri časť 5.3). Pacientky majú byť poučené, aby
svojmu lekárovi oznámili, ak otehotnejú alebo ak plánujú otehotnieť počas liečby aripiprazolom.
Vzhľadom k nedostatočným informáciám o bezpečnosti u ľudí a obavám vyvolaným reprodukčnými štúdiami na zvieratách sa tento liek nemá podávať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos liečby
zreteľne neprevýši potenciálne riziko pre plod.
Novorodenci vystavení antipsychotikám (vrátane aripiprazolu) v treťom trimestri tehotenstva sú vystavení riziku výskytu nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových a/alebo abstinenčných príznakov, ktoré sa môžu líšiť závažnosťou a trvaním po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.
LaktáciaAripiprazol sa vylučuje do materského mlieka. Pacientky, ktoré užívajú aripiprazol majú byť poučené, aby nedojčili.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeRovnako, ako pri iných antipsychotikách, pacienti majú byť opatrní pri obsluhe nebezpečných strojov, vrátane motorových vozidiel, pokiaľ si nie sú dostatočne istí, že aripiprazol nemá na nich nepriaznivý vplyv. U niektorých pediatrických pacientov s bipolárnou poruchou typu I sa zvýšil výskyt somnolencie a únavy (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySúhrnbezpečnostnéhoprofiluNajčastejšími nežiaducimi reakciami v placebom kontrolovaných štúdiách boli nepokoj a nauzea, ktoré sa objavili u viac ako 3 % pacientov liečených perorálne podávaným aripiprazolom.
TabuľkovýzoznamnežiaducichreakciíNasledujúce nežiaduce reakcie sa vyskytovali častejšie (≥ 1/100) ako u placeba alebo boli identifikované ako pravdepodobné medicínsky významné nežiaduce účinky (*).
Frekvencia uvedená nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100 až <1/10) a
menej časté (≥1/1 000 až <1/100).
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduce účinky
|
Psychické poruchy
| Časté
| Nepokoj Insomnia Úzkosť
|
Menej časté
| Depresia* Hypersexualita
|
T
rieda orgánových systémov
|
F
r
ekvencia
|
N
ežiaduce účinky
|
Poruchy nervového systému
|
Časté
|
Extrapyramídová porucha
Akatízia Tremor Závrat Somnolencia Sedácia Bolesť hlavy
|
Poruchy oka
|
Časté
|
Rozmazané videnie
|
Menej časté
|
Diplopia
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Menej časté
|
Tachykardia*
|
Poruchy ciev
|
Menej časté
|
Ortostatická hypotenzia*
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Časté
|
Dyspepsia Vracanie Nauzea Zápcha
Hypersekrécia slín
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Časté
|
Únava
|
O
pis
vybraných
nežiaducich
reakcií
Extrapyramídové symptómy (EPS)
Schizofrénia - v dlhodobom 52 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom celkovo nižšiu incidenciu (25,8 %) EPS zahŕňajúcich parkinsonizmus, akatíziu,
dystóniu a dyskinézu v porovnaní s pacientmi liečenými haloperidolom (57,3 %). V dlhodobom
26 týždňov trvajúcom placebom kontrolovanom skúšaní bola 19 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a 13,1 % u pacientov liečených placebom. V inom dlhodobom 26 týždňov
trvajúcom kontrolovanom skúšaní bola 14,8 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a
15,1 % u pacientov liečených olanzapínom.
Manické epizódy u bipolárnej poruchy typu I: - v 12 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom incidenciu EPS 23,5 % a pacienti liečení haloperidolom 53,3 %. V inom
12 týždňov trvajúcom skúšaní mali pacienti liečení ariprazolom incidenciu EPS 26,6 % a pacienti liečení lítiom 17,6 %. V dlhodobom 26 týždňov trvajúcom placebom kontrolovanom skúšaní bola
u pacientov liečených aripiprazolom incidencia EPS 18,2% a u pacientov s placebom 15,7 %.
AkatíziaV placebom kontrolovaných skúšaniach bola u bipolárnych pacientov liečených aripiprazolom incidencia akatízie 12,1 % a u pacientov liečených placebom 3,2 %. U pacientov so schizofréniou liečených aripiprazolom bola incidencia akatízie 6,2 % a u pacientov s placebom 3,0 %.
DystóniaClass efekt - symptómy dystónie, predĺžené abnormálne kontrakcie svalových skupín, sa môžu objaviť u citlivých jedincov počas prvých niekoľkých dní liečby. Dystonické symptómy zahŕňajú: spazmus krčných svalov, niekedy rozvíjajúci sa do uzavretia hrdla, ťažkosti s prehĺtaním, ťažkosti s dýchaním, a/alebo vystúpením jazyka. Pokiaľ sa tieto príznaky objavia pri nízkych dávkach, môžu sa vyskytovať častejšie a s väčšou závažnosťou a maximálnou mohutnosťou a pri vyšších dávkach prvej generácie antipsychotických liekov. Zvýšené riziko akútnej dystónie je pozorované u mužov a mladších vekových skupín.
Porovnanie medzi aripiprazolom a placebom v pomere pacientov, u ktorých sa vyskytli potenciálne klinicky významné zmeny v bežných laboratórnych a lipidových parametroch (pozri časť 5.1), neodhalili žiadne medicínsky dôležité rozdiely. Zvýšenie CPK (kreatínfosfokinázy) zvyčajne prechodné a asymptomatické bolo pozorované u 3,5 % pacientov liečených aripiprazolom v porovnaní s 2,0 % pacientov liečených placebom.
Ď
alšie
zistenia
Medzi nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že súvisia s liečbou antipsychotikami a ktoré boli hlásené aj počas liečby aripiprazolom, patrí neuroleptický malígny syndróm, tardívna dyskinéza,
záchvat, cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie a zvýšenie mortality u starších dementných pacientov,
hyperglykémia a diabetes mellitus (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Schizofréniaudospievajúcichvovekuod15rokovastarších
V krátkodobej placebom kontrolovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej 302 dospievajúcich (vo veku 13-
17 rokov) so schizofréniou, frekvencia a typ nežiaducich účinkov boli podobné tým ako u dospelých, okrem nasledovných reakcií, ktoré boli hlásené častejšie u dospievajúcich užívajúcich aripiprazol ako
u dospelých užívajúcich aripiprazol (a častejšie ako placebo): somnolencia/sedácia a extrapyramidálna porucha boli hlásené ako veľmi časté (≥ 1/10), suchosť v ústach, zvýšená chuť do jedla, a ortostatická
hypotenzia boli hlásené ako časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Bezpečnostný profil v 26 týždňovej otvorenej rozšírenej štúdii bol podobný tomu, ktorý bol pozorovaný v krátkodobej, placebom kontrolovanej štúdii.
V súhrne populácie dospievajúcich so schizofréniou (vo veku 13-17 rokov) s expozíciou až do 2 rokov bol výskyt nízkych hladín prolaktínu v sére u žien (< 3 ng/ml) 29,5 % a u mužov (< 2 ng/ml) 48,3 %.
V populácii dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) trpiacich schizofréniou, ktorí boli vystavení 5 až 30 mg aripiprazolu až po dobu 72 mesiacov, bol výskyt nízkej hladiny prolaktínu v sére u žien (< 3 ng/ml) 25,6 % a u mužov (< 2 ng/ml) 45,0 %.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuIudospievajúcichvoveku13rokovastaršíchFrekvencia a typ nežiaducich účinkov u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I boli podobné tým, ktoré boli u dospelých s výnimkou nasledovných reakcií: veľmi časté (≥ 1/10) somnolencia
(23,0 %), extrapyramidálna porucha (18,4 %), akatízia (16,0 %) a únava (11,8 %); a časté (≥ 1/100 až
< 1/10) abdominálna bolesť v hornej časti, zvýšená tepová frekvencia, zvýšená telesná hmotnosť, zvýšená chuť do jedla, svalové zášklby a dyskinéza.
Nasledovné nežiaduce účinky mali pravdepodobný vzťah s odpoveďou na dávku; extrapyramidálna porucha (incidencia bola pri 10 mg: 9,1 %; pri 30 mg: 28,8 % a pri placebe: 1,7 %); a akatízia incidencia bola pri 10 mg: 12,1 %; pri 30 mg: 20,3 % a pri placebe: 1,7 %).
Priemerné zmeny telesnej hmotnosti u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I v 12. a 30. týždni po aripiprazole boli 2,4 kg a 5,8 kg (v uvedenom poradí) a po placebe 0,2 kg a 2,3 kg (v uvedenom poradí).
V pediatrickej populácii sa somnolencia a únava pozorovali častejšie u pacientov s bipolárnou poruchou v porovnaní s pacientmi so schizofréniou.
V pediatrickej populácii s bipolárnou poruchou (vo veku 10-17 rokov) s expozíciou do 30. týždňov bola incidencia nízkych hladín prolaktínu v sére u dievčat (< 3 ng/ml) 28,0 % a u chlapcov (< 2 ng/ml)
53,3 %.
Po uvedeníliekunatrh
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené počas post-marketingového sledovania. Frekvencia týchto
udalostí je neznáma (z dostupných údajov).
T
rieda orgánových systémov
|
N
ežiaduci účinok
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Leukopénia Neutropénia Trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém vrátane napuchnutého jazyka, edému jazyka, edému tváre, vyrážky alebo urtikárie)
|
Poruchy endokrinného systému
|
Hyperglykémia Diabetes mellitus Diabetická ketoacidóza
Diabetická hyperosmolárna kóma
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Prírastok telesnej hmotnosti Zníženie telesnej hmotnosti Anorexia
Hyponatriémia
|
Psychické poruchy
|
Agitácia Nervozita Patologické hráčstvo
Pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky a dokonaná
samovražda (pozri časť 4.4)
|
Poruchy nervového systému
|
Poruchy reči
Malígny neuroleptický syndróm Záchvat typu grand mal Sérotonínový syndróm
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Predĺženie QT intervalu Ventrikulárne arytmie Náhla nevysvetliteľná smrť Zástava srdca
Torsades de pointes
Bradykardia
|
Poruchy ciev
|
Synkopa
Hypertenzia
Venózna tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a trombózy hlbokých žíl)
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Orofaryngeálny spazmus
Laryngospazmus
Aspiračná pneumónia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Pankreatitída
Dysfágia
Abdominálne ťažkosti Žalúdočné ťažkosti Hnačka
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
Zlyhanie pečene
Žltačka
Hepatitída
Zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT) Zvýšenie alkalickej fosfatázy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Vyrážka Fotosenzitívna reakcia Alopécia
Hyperhidróza
|
T
rieda orgánových systémov
|
N
ežiaduci účinok
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Rabdomyolýza
Myalgia
Stuhnutosť
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Močová inkontinencia
Retencia moču
|
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
|
Neonatálny abstinenčný syndróm (pozri časť 4.6)
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Priapizmus
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Porucha regulácie teploty (napr. hypotermia, pyrexia)
Bolesť na hrudníku
Periférny edém
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Zvýšenie kreatínfosfokinázy
Zvýšenie glukózy v krvi
Kolísanie glukózy v krvi
Zvýšenie glykozylovaného hemoglobínu
|
H
l
ásenie
podozrení
na
nežiaduce
r
eakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieZnakyapríznakyV klinickom skúšaní a post-marketingovom období sa náhodné alebo úmyselné akútne predávkovanie samotným aripiprazolom vyskytlo u dospelých pacientov s hlásenými odhadovanými dávkami až do
1 260 mg bez fatálnych následkov. Potenciálne medicínsky dôležité sledované znaky a príznaky
zahŕňali letargiu, zvýšenie krvného tlaku, somnolenciu, tachykardiu, nauzeu, vracanie a hnačku. Ďalej sa získali aj správy náhodného predávkovania samotným aripiprazolom (do 195 mg) u detí bez smrteľných následkov. Medzi potenciálne medicínsky závažné znaky a príznaky patrila ospalosť, prechodná strata vedomia a extrapyramidové symptómy.
LiečbapredávkovaniaLiečba predávkovania sa má zamerať na podpornú liečbu, udržiavanie voľných dýchacích ciest, okysličenie a ventiláciu, a na liečbu príznakov. Musí sa zvážiť možnosť pôsobenia ďalších liekov.
Preto sa má okamžite začať monitorovanie kardiovaskulárneho systému vrátane priebežného
elektrokardiografického monitorovania na odhalenie možných arytmií. Po akomkoľvek potvrdenom predávkovaní alebo len podozrení na predávkovanie aripiprazolom má byť pacient dôkladne
sledovaný lekárom a monitorovaný dovtedy, kým sa nezotaví.
Aktívne uhlie (50 g) podané po jednej hodine po podaní aripiprazolu znížilo hodnoty Cmax aripiprazolu asi o 41 % a hodnoty AUC asi o 51 %, čo poukazuje na to, že aktívne uhlie môže byť účinné v liečbe predávkovania.
HemodialýzaAj napriek tomu, že neexistujú žiadne informácie o účinku hemodialýzy v liečbe predávkovania, nie je pravdepodobné, že by hemodialýza bola užitočná v liečbe predávkovania, pretože sa aripiprazol vo
veľkej miere viaže na plazmatické proteíny.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX12
Mechanizmusúčinku
Predpokladá sa, že účinnosť aripiprazolu pri schizofrénii a bipolárnej poruche typu I sprostredkuje kombinácia čiastočného agonizmu receptorov dopamínu D2 a sérotonínu 5-HT1a a antagonizmus
receptorov sérotonínu 5-HT2a. Aripiprazol v animálnych modeloch dopamínergickej hyperaktivity
vykazoval antagonistické vlastnosti a v animálnych modeloch dopamínergickej hypoaktivity vykazoval agonistické vlastnosti. Aripiprazol má vysokú väzobnú afinitu in vitro k receptorom dopamínu D2 a D3, sérotonínu 5-HT1a a 5HT2a a má miernu afinitu k receptorom dopamínu D4, sérotonínu 5-HT2c a 5-HT7, alfa1-adrenergným receptorom a receptorom histamínu H1. Aripiprazol vykazoval aj stredne významnú afinitu k miestam spätného vychytávania sérotonínu a žiadnu významnú afinitu k cholinergným muskarínovým receptorom. Interakcia s receptormi iného typu ako sú dopamínové a sérotonínové receptory môže vysvetľovať niektoré z ďalších klinických účinkov aripiprazolu.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jedenkrát denne zdravým jedincom po dobu
2 týždňov vyvolali dávkovo závislú redukciu väzby 11C-raklopridu, ligandu D2/D3 receptora v nucleus caudatus a putamene zistenú pozitrónovou emisnou tomografiou.
Klinická účinnosťabezpečnosť
Schizofrénia
V troch krátkodobých (4 až 6 týždňových) placebom kontrolovaných štúdiách zahŕňajúcich 1 228 dospelých schizofrenických pacientov s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol spájal so štatisticky významnými väčšími zlepšeniami v psychotických symptómoch v porovnaní
s placebom.
Aripiprazol je účinný v udržiavaní klinického zlepšenia počas pokračovacej terapie u dospelých pacientov, u ktorých sa prejavila odpoveď na úvodnú liečbu. V haloperidolom kontrolovanej štúdii pomer reagujúcich pacientov zachovávajúcich si citlivosť na liek počas 52 týždňov bol podobný
v obidvoch skupinách (aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %). Celkový konečný pomer bol signifikantne vyšší u pacientov liečených aripiprazolom (43 %) než u pacientov liečených
haloperidolom (30 %). Ako sekundárny koncový ukazovateľ bolo použité aktuálne skóre na hodnotiacej škále zahŕňajúcej PANSS a Montgomeryho-Asbergovu hodnotiacu škálu depresie, ktorá
ukazovala signifikantné zlepšenie oproti haloperidolu.
V 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii s dospelými stabilizovanými pacientmi s chronickou schizofréniou sa u aripiprazolu zistilo významne väčšie zníženie miery relapsu, 34 % v aripiprazolovej
skupine a 57 % u placeba.
Prírastok telesnej hmotnosti
V klinických štúdiách sa nedokázalo, že by aripiprazol vyvolával klinicky relevantný prírastok hmotnosti. V 26-týždňovej, olanzapínom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, medzinárodnej štúdii
schizofrénie, ktorá zahŕňala 314 dospelých pacientov, v ktorej bol primárne sledovaným parametrom prírastok telesnej hmotnosti, malo najmenej 7 % prírastok telesnej hmotnosti od počiatočnej hodnoty
signifikantne menej pacientov (t.j. prírastok najmenej 5,6 kg pri počiatočnej hodnote hmotnosti
~80,5 kg) na aripiprazole (n = 18, alebo 13 % hodnotených pacientov) v porovnaní s olanzapínom
(n = 45, alebo 33 % hodnotených pacientov).
Lipidové parametre
V dostupných analýzach lipidových parametrov s placebom kontrolovaných klinických štúdií
u dospelých, aripiprazol nepreukázal klinicky významné zmeny v hladinách celkového cholesterolu, triglyceridov, HDL a LDL.
-Celkový cholesterol: incidencia zmien hladín z normálnej (< 5,18 mmol/l) na vysokú (≥ 6,22 mmol/l) bola 2,5 % pre aripiprazol a 2,8 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,15 mmol/l (95 % CI:-0,182, -0,115) pre aripiprazol a -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,066) pre placebo.
-Hladina triglyceridov: incidencia zmien hladín z normálnej (< 1,69 mmol/l) na vysokú
(≥ 2,26 mmol/l) bola 7,4 % pre aripiprazol a 7,0 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,11 mmol/l (95 %CI: -0,182, -0,046) pre aripiprazol a -0,07 mmol/l (95 %CI: -0,148,
0,007) pre placebo.
-HDL: incidencia zmien hladín z normálnej (≥ 1,04 mmol/l) na nízku (< 1,04 mmol/l) bola 11,4 % pre aripiprazol a 12,5 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,03 mmol/l (95%
CI:-0,046, -0,017) pre aripiprazol a -0,04 mmol/l (95 % CI: -0,056, -0,022) pre placebo.
-Hladina LDL: incidencia zmien hladín z normálnej (< 2,59 mmol/l) na vysokú (≥ 4,14 mmol/l) bola
0,6 % pre aripiprazol a 0,7 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,09
mmol/l (95 % CI:-0,139, -0,047) pre aripiprazol a -0,06 mmol/l (95 % CI: -0,116, -0,012) pre placebo.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuI
V dvoch 3-týždňových placebom kontrolovaných monoterapeutických štúdiách s flexibilným dávkovaním zahŕňajúcich pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v redukcii manických symptómov počas
3 týždňov. Tieto skúšania zahŕňali pacientov s psychotickými príznakmi alebo bez nich a s priebehom rýchleho cyklovania alebo bez neho.
V jednej 3-týždňovej placebom kontrolovanej monoterapeutickej štúdii s fixným dávkovaním zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, aripiprazol nepreukázal lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom.
V dvoch 12-týždňových placebom a aktívne kontrolovaných monoterapeutických štúdiách u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v 3. týždni a udržiavací účinok porovnateľný s lítiom alebo haloperidolom v 12. týždni. Aripiprazol taktiež dosiahol porovnateľný pomer pacientov so symptomatickou remisiou mánie ako lítium alebo haloperidol v 12. týždni.
V 6-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, ktorí čiastočne neodpovedali na monoterapiu lítiom alebo valproátom počas 2. týždňov v terapeutických sérových hladinách pridanie aripiprazolu ako adjuvantnej terapie malo za následok lepšiu účinnosť v znížení manických symptómov ako monoterapia lítiom alebo valproátom.
V 26-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii nasledovanej 74-týždňovým rozšírením štúdie u manických pacientov, ktorí dosiahli remisiu na aripiprazole počas stabilizačnej fázy pred randomizáciou, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii bipolárnej rekurencie, najmä v prevencii rekurencie mánie, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie.
V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so súčasnou manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, ktorý dosiahli pretrvávajúcu remisiu (Y-MRS a MADRS celkové skóre ≤ 12) na aripiprazol (10 mg/deň až 30 mg/deň) pridávaný k lítiu alebo valproátu počas 12. po sebe nasledujúcich týždňoch, pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo so 46% znížením rizika (hazard ratio: 0,54) v prevencii bipolárnej rekurencie a so 65 % znížením rizika (hazard ratio: 0,35) v prevencii rekurencie mánie nad pridaným placebom, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie. Pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo podľa sekundárne sledovaného parametra CGI-BP skóre závažnosti ochorenia (mánia).
V tomto skúšaní boli pacienti zaradení skúšajúcimi do dvoch skupín buď do open-label s lítiom alebo monoterapie s valproátom na zistenie čiastočnej odpovede. Pacienti boli stabilizovaní počas najmenej
12. po sebe nasledujúcich týždňov kombináciou aripiprazolu a rovnakého stabilizátora nálady. Stabilizovaní pacienti boli následne randomizovaní na pokračujúcu liečbu rovnakým stabilizátorom
nálady s dvojito zaslepeným podávaním aripiprazolu alebo placeba. Štyri podskupiny so stabilizátorom nálady boli určené v randomizačnej fáze: aripiprazol + lítium, aripiprazol + valproát; placebo + lítium; placebo + valproát.
Miera rekurencie akejkoľvek epizódy nálady v ramene s adjuvantnou liečbou, podľa Kaplan-Meiera, bola 16 % pre aripiprazol + lítium a 18 % pre aripiprazol + valproát oproti 45 % pre placebo + lítium a
19 % pre placebo + valproát.
Pediatrická populáciaSchizofréniaudospievajúcichV 6-týždňovom placebom kontrolovanom skúšaní zahŕňajúcom 302 dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) so schizofréniou s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol
spájal so štatisticky významnejším zlepšením psychotických symptómov v porovnaní s placebom. Pri
subanalýze dospievajúcich pacientov vo veku medzi 15. až 17. rokmi, ktorí predstavujú 74% celkovej zaradenej populácie, sa zachovanie účinku pozorovalo dlhšie ako počas 26-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuIudetíadospievajúcichAripiprazol sa skúmal v 30-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 296 detí a dospievajúcich (vo veku 10-17 rokov), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre bipolárnu poruchu typu I s manickými alebo zmiešanými epizódami s psychotickými znakmi alebo bez nich a mali na začiatku štúdie skóre Y-MRS ≥ 20. Medzi pacientmi zaradenými do analýzy primárne účinnosti malo 139 pacientov súčasne diagnostikovanú komorbiditu ADHD.
Aripiprazol bol superiórny v celkovom skóre Y-MRS voči placebu v zmene medzi východiskovým stavom a 4. týždňom a 12. týždňom. V následnej (post-hoc) analýze bolo zlepšenie voči placebu očividnejšie u pacientov so spojenou komorbiditou ADHD v porovnaní so skupinou bez ADHD, kde sa nezistil žiaden rozdiel voči placebu. Rekurencia prevencie nie je dokázaná.
Tabuľka 1: Priemerné zlepšenie voči východiskovému stavu v skóre YMRS v psychiatrickej komorbiditePsychiatrická komorbidita
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=48)
| 14,9
| 15,1
| Aripiprazol 10 mg
(n=44)
| 15,2
| 15,6
| Aripiprazol 30 mg
(n=51)
| 16,7
| 16,9
| Aripiprazol 30 mg
(n=48)
| 15,9
| 16,7
| Placebo (n=52)a
| 7,0
| 8,2
| Placebo (n=47)b
| 6,3
| 7,0
| Bez psychiatrickej komorbidity
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
Bez ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=27)
| 12,8
| 15,9
| Aripiprazol 10 mg
(n=37)
| 12,7
| 15,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=25)
| 15,3
| 14,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=30)
| 14,6
| 13,4
| Placebo (n=18)
| 9,4
| 9,7
| Placebo (n=25)
| 9,9
| 10,0
|
|
|
a n=51 v 4. týždni
b n=46 v 4. týždni
Najčastejšími naliehavými nežiaducimi reakciami pri liečbe pacientov, ktorí užívali 30 mg boli extrapyramídové poruchy (28,3 %), somnolencia (27,3 %), bolesť hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %). Priemerný nárast telesnej hmotnosti v 30-týždňovom intervale liečby bol 2,9 kg v porovnaní s 0,98 kg u pacientov liečených placebom.
Podráždenosťspojenásautistickouporuchouupediatrickýchpacientov(pozričasť4.2)Aripiprazol sa skúmal u pacientov vo veku 6 až 17 rokov v dvoch 8-týždňových placebom kontrolovaných klinických skúšaniach [jedna variabilná dávka (2-15 mg/deň) a jedna fixná dávka (5,
10 alebo 15 mg/deň)] a v jednom 52-týždňovom otvorenom klinickom skúšaní. Dávkovanie v týchto klinických skúšaniach sa začalo 2 mg/deň, zvýšilo sa na 5 mg/deň po jednom týždni a v týždenných
prírastkoch sa zvyšovalo o 5 mg/deň až na cieľovú dávku. Viac ako 75 % pacientov malo vek menej než 13 rokov. Aripiprazol preukázal štatisticky významnú superioritu účinnosti v porovnaní
s placebom v podškále Podráždenosti v Zozname odchýlok správania (Aberrant Behaviour Checklist
Irritability subscale). Klinický význam tohto zistenia však nie je stanovený. Bezpečnostný profil zahŕňal zvýšenie telesnej hmotnosti a zmeny hladín prolaktínu. Trvanie dlhodobej štúdie bezpečnosti bolo obmedzené na 52 týždňov. V súhrne klinických skúšaní bol výskyt nízkych hladín sérového prolaktínu u dievčat (< 3 ng /ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapcov (< 2 ng /ml) 258/298 (86, 6 % )
u pacientov liečených aripiprazolom. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 0,4 kg pri liečbe placebom a 1,6 kg pri liečbe aripiprazolom.
Aripiprazol sa skúmal aj v placebo kontrolovanom, dlhodobo udržiavanom klinickom skúšaní. Po 13.-
26. týždňoch stabilizácie aripiprazolom (2-15 mg/deň) pacienti so stabilizovanou odpoveďou pokračovali v liečbe aripiprazolom alebo ho mali nahradený placebom na ďalších 16 týždňov. Podľa
Kaplana-Meiera bol pomer relapsov v 16. týždni 35 % po aripiprazole a 52 % po placebe; pomer
rizika replasov v priebehu 16. týždňov (aripiprazol/placebo) bol 0,57 (štatisticky nevýznamný rozdiel). Priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas stabilizačnej fázy (až do 26. týždňa) bol po aripiprazole
3,2 kg a v druhej fáze (16. týždňov) klinického skúšania sa pozoroval ďalší priemerný prírastok o 2,2
kg po aripiprazole v porovnaní s 0,6 kg po placebe. Extrapyramídové symptómy sa hlásili najmä počas stabilizačnej fázy u 17 % pacientov, s trasom predstavujúcim 6,5 %.
TikysúvisiacesTourettovýmsyndrómomupediatrickýchpacientov(pozričasť4.2)
Účinnosť aripiprazolu bola skúmaná u pediatrických subjektov trpiacich Tourettovým syndrómom
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej
8-týždňovej štúdii s použitím dizajnu s pevnou dávkou na základe telesnej hmotnosti v liečenej skupine v rozsahu dávky 5 mg/deň až 20 mg/deň a so začiatočnou dávkou 2 mg. Pacienti boli vo veku
7 - 17 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 30 z celkového skóre tikov podľa
Yaleovej celkovej škály závažnosti tikov (TTS-YGTSS). Aripiprazol preukázal zlepšenie vo forme zmeny TTS-YGTSS zo základnej hodnoty do 8. týždňa na hodnotu 13,35 v skupine s nízkou dávkou
(5 mg alebo 10 mg) a hodnotu 16,94 v skupine s vysokou dávkou (10 mg alebo 20 mg) v porovnaní so zlepšením na hodnotu 7,09 v skupine užívajúcej placebo.
Účinnosť aripiprazolu u pediatrických subjektov s Tourettovým syndrómom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) bola hodnotená aj pri flexibilnom rozsahu dávky od 2 mg/deň do 20 mg/deň a pri začiatočnej dávke 2 mg v 10-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii vykonanej v Južnej Kórei. Pacienti boli vo veku 6 - 18 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 29 podľa TTS-YGTSS. Skupina, ktorá užívala aripiprazol, preukázala zlepšenie hodnoty TTS-YGTSS na hodnotu 14,97 zo základnej hodnoty do 10. týždňa v porovnaní so zlepšením na hodnotu 9,62 v skupine užívajúcej placebo.
V obidvoch krátkodobých skúšaniach nebol stanovený klinický význam zistení účinnosti pri posúdení miery účinku liečby v porovnaní s vysokým účinkom placeba a nejasnými účinkami týkajúcimi sa psychosociálneho fungovania. Nie sú dostupné žiadne dlhodobé údaje týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu pri tejto fluktuačnej poruche.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s aripiprazolom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe schizofrénie a pri liečbe bipolárnej afektívnej poruchy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Aripiprazol sa dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 3-5 hodín po podaní dávky. Aripiprazol podlieha minimálnemu pre-systémovému metabolizmu. Absolútna
biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 87 %. Jedlo s vysokým obsahom tuku nemá žiadny
vplyv na farmakokinetiku aripiprazolu.
D
i
stribúcia
Aripiprazol je v značnej miere distribuovaný do celého tela so zdanlivým distribučným objemom
4,9 l/kg, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu. Pri terapeutických koncentráciách je väzba aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu na proteíny v sére viac než 99 % s väzbou hlavne na
albumín.
Biotransformácia
Aripiprazol sa v rozsiahlej miere metabolizuje v pečeni hlavne tromi biotransformačnými cestami:
dehydrogenáciou, hydroxyláciou a N-dealkyláciou. Na základe in vitro štúdií sú enzýmy CYP3A4 a CYP2D6 zodpovedné za dehydrogenáciu a hydroxyláciu aripiprazolu a N-dealkylácia je katalyzovaná enzýmom CYP3A4. Aripiprazol tvorí hlavný podiel lieku v systémovom obehu. V rovnovážnom stave predstavuje aktívny metabolit, dehydro-aripiprazol, asi 40 % hodnoty AUC aripiprazolu v plazme.
Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie aripiprazolu je približne 75 hodín u rýchlych metabolizérov CYP2D6 a približne 146 hodín u pomalých metabolizérov CYP2D6.
Celkový telesný klírens aripiprazolu je 0,7 ml/min/kg a je predovšetkým hepatálny.
Po jednotlivej perorálnej dávke aripiprazolu značeného [14C] bolo približne 27 % podanej rádioaktívnej látky zistenej v moči a približne 60 % v stolici. Menej ako 1 % nezmeneného aripiprazolu sa vylúčilo močom a približne 18 % sa vylúčilo v nezmenenej forme stolicou.
Farmakokinetika uosobitnýchskupínpacientov
Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pacientov od 10 do 17 rokov bola podobná tej ako u dospelých po vykorigovaní rozdielov v telesnej hmotnosti.
Staršípacienti
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými staršími a mladšími dospelými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani žiadny vplyv veku.
Pohlavie
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými mužskými a ženskými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani žiadny vplyv pohlavia.
Fajčeniearasa
Farmakokinetické populačné vyhodnotenie neodhalilo žiadne klinicky podstatné rozdiely súvisiace s rasou alebo v účinkoch fajčenia na farmakokinetiku aripiprazolu.
Poškodeniefunkcieobličiek
Zistilo sa, že farmakokinetické vlastnosti aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu sú u pacientov s ťažkým ochorením obličiek podobné ako u mladých zdravých jedincov.
Poškodeniefunkciepečene
Štúdia jednorazovej dávky u jedincov s rôznymi stupňami cirhózy pečene (Child-Pughov stupeň A, B
a C) neodhalila významný vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku aripiprazolu a dehydro- aripiprazolu, ale do štúdie boli zaradení iba 3 pacienti s pečeňovou cirhózou triedy C, čo je
nedostatočné na vyvodenie dôsledkov na základe ich metabolickej kapacity.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o bezpečnosti na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a vývojovej a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Toxikologicky významné účinky sa pozorovali iba po dávkach alebo expozíciách považovaných za dostatočne vyššie než je maximálna dávka alebo expozícia u ľudí, čo poukazuje na to, že tieto účinky boli obmedzené alebo nemali význam pre klinické použitie. Tieto účinky zahŕňali: dávkovo závislú adrenokortikálnu toxicitu (kumulácia lipofuscínu a/alebo strata parenchymálnych buniek) u potkanov po 104 týždňoch pri dávke od 20 do 60 mg/kg/deň (3 až 10-násobok priemernej hodnoty AUC
v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí) a zvýšené adrenokortikálne karcinómy a kombinované adrenokortikálne adenómy/karcinómy u samíc potkanov pri dávke
60 mg/kg/deň (10-násobok priemernej hodnoty AUC v ustálenom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí). Najvyššia nekarcinogénna expozícia u samíc potkanov bola pri odporúčanej dávke 7-
násobne vyššia ako expozícia u ľudí.
Dodatočným zistením bola cholelitiáza ako dôsledok precipitácie sulfátových konjugátov hydroxymetabolitov aripiprazolu v žlči opíc po opakovanom perorálnom podaní dávky od 25 do
125 mg/kg/deň (1 až 3-násobok priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej
odporúčanej klinickej dávke alebo pri 16 až 81-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí založenej na mg/m2). Koncentrácie sulfátových konjugátov hydroxy-aripiprazolu v ľudskej žlči pri najvyššej navrhovanej dávke 30 mg denne však neboli vyššie ako 6 % koncentrácií v žlči zistených u opíc v 39 týždňovej štúdii a boli značne pod (6 %) limitmi ich rozpustnosti in vitro.
Profil toxicity aripiprazolu v štúdiách s opakovanou dávkou u potkanov a psov bol porovnateľný s tým, ktorý bol pozorovaný u dospelých zvierat a nevyskytol sa žiadny prejav neurotoxicity ani nežiaducich účinkov na vývoj.
Na základe kompletného rozsahu štandardných testov genotoxicity sa aripiprazol nepokladá za genotoxický. Aripiprazol v reprodukčných štúdiách toxicity nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita,
zahŕňajúca na dávke závislú oneskorenú osifikáciu plodu a možné teratogénne účinky, bola pozorovaná u potkanov pri dávkach vedúcich k subterapeutickej expozícii (odvodené od AUC) a
u králikov pri dávkach vedúcich k expozícii 3 a 11-násobku priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke u ľudí. Zistilo sa, že dávky podobné tým, ktoré vyvolali vývojovú toxicitu, boli toxické aj pre matku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Krospovidón Hydroxypropylcelulóza Koloidný oxid kremičitý Sodná soľ kroskarmelózy Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaOPA/Alu/PVC/Alu fólia blistre (Alu-Alu blister), papierová škatuľka. Veľkosť balenia: 14, 28, 49, 56 alebo 98 tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIZentiva, k. s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/15/1009/016
EU/1/15/1009/017
EU/1/15/1009/018
EU/1/15/1009/019
EU/1/15/1009/020
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Aripiprazole Zentiva 10 mg orodispergovateľné tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 10 mg aripiprazolu.
Pomocnálátkasoznámymúčinkom: každá orodispergovateľná tableta obsahuje 37 mg laktózy (ako monohydrát).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Orodispergovateľná tableta.
Biele až takmer biele okrúhle tablety s vyrazeným ‘10’ na jednej strane a s deliacou ryhou na druhej strane s priemerom približne 7 mm.
Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu schizofrénie u dospelých a dospievajúcich vo veku od
15 rokov a starších.
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej poruche typu I a na prevenciu novej manickej epizódy u dospelých, ktorí mali prevažne manické epizódy a ktorých manické epizódy odpovedali na liečbu aripiprazolom (pozri časť 5.1).
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších až do 12 týždňov
(pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dospelí
Schizofrénia
Odporúčaná začiatočná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 alebo 15 mg/deň s udržiavacou dávkou
15 mg/deň podávaná v dávkovacej schéme jedenkrát denne bez ohľadu na príjem potravy.
Aripiprazole Zentiva je účinný v rozsahu dávky od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť pri dávkach vyšších ako denná dávka 15 mg nebola dokázaná, aj keď jednotliví pacienti môžu mať úžitok z vyššej dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.
Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I
Odporúčaná počiatočná dávka Aripiprazolu Zentiva je 15 mg podávaná raz denne bez ohľadu na jedlo v monoterapii alebo kombinovanej terapii (pozri časť 5.1). Niektorí pacienti môžu mať úžitok z vyššej
dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.
Prevencia rekurencie manických epizód pri bipolárnej poruche typu I
Na prevenciu rekurencie manických epizód u pacientov užívajúcich aripiprazol v monoterapii alebo kombinovanej terapii sa má pokračovať v liečbe v rovnakej dávke. Úprava dennej dávky vrátane zníženia dávky sa má zvážiť na základe klinického stavu.
Pediatrickápopulácia
Schizofrénia u dospievajúcich vo veku od 15 rokov a starších
Odporúčaná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba má začať s dávkou 2 mg (použitím vhodného lieku
obsahujúceho aripiprazol) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, až do dosiahnutia odporúčanej
dennej dávky 10 mg. Ak je to potrebné, ďalšie zvyšovanie dávky sa má uskutočňovať postupne, v 5 mg prírastkoch, bez prekročenia maximálnej dennej dávky 30 mg (pozri časť 5.1).
Aripiprazole Zentiva je účinný v dávkovom rozsahu od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť vyššími dávkami ako je denná dávka 10 mg, nebola dokázaná, hoci jednotliví pacienti môžu mať úžitok
z vyššej dávky.
Aripiprazole Zentiva nie je doporučený na použitie u pacientov so schizofréniou mladších ako
15 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti ( pozri časti 4.8 a 5.1).
Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších Odporúčaná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba sa má začať s dávkou 2 mg (použitím vhodného lieku obsahujúceho aripiprazol) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, aby sa dosiahla odporúčaná denná dávka 10 mg.
Dĺžka liečby má byť na minimálnu potrebnú kontrolu symptómov a nesmie prekročiť 12 týždňov. Lepšia účinnosť pri vyšších dávkach než je denná dávka 10 mg, sa nedokázala, a denná dávka 30 mg sa spája s podstatne vyššou incidenciou významných nežiaducich účinkov vrátane príhod súvisiacich
s extrapyramídovými symptómami, somnolenciou, únavou a prírastkom telesnej hmotnosti (pozri časť
4.8). Dávky vyššie než 10 mg/deň sa majú preto používať len vo výnimočných prípadoch a so starostlivým klinickým sledovaním (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
Mladší pacienti majú zvýšené riziko vzniku nežiaducich príhod spojené s užívaním aripiprazolu. Preto sa Aripiprazole Zentiva neodporúča používať u pacientov mladších ako 13 rokov (pozri časti 4.8 a
5.1).
Podráždenosť spojená s autistickou poruchou
Bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.
Tiky súvisiace s Tourettovým syndrómom
Bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.
Pacientisporuchoufunkciepečene
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Odporúčania u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť,
pretože dostupné údaje sú nedostatočné. U týchto pacientov má byť dávkovanie stanovené opatrne. Maximálna denná dávka 30 mg sa však musí podávať s opatrnosťou u pacientov s ťažkou poruchou
funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pacientisporuchoufunkcieobličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Starší
pacienti
Účinnosť aripiprazolu v liečbe schizofrénie a bipolárnej poruchy typu I u pacientov vo veku 65 rokov a starších nebola stanovená. Vzhľadom na väčšiu citlivosť v tejto časti populácie sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka, pokiaľ si to vyžadujú klinické faktory (pozri časť 4.4).
Pohlavie
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u ženských pacientov v porovnaní s mužskými pacientmi
(pozri časť 5.2).
Fajčenie
Vzhľadom na metabolickú cestu aripiprazolu nie je u fajčiarov potrebná žiadna úprava dávkovania
(pozri časť 4.5).
Úpravadávkovaniapriinterakciách
V prípade súčasného podávania silných inhibítorov CYP3A4 alebo CYP2D6 s aripiprazolom sa dávka aripiprazolu má znížiť. Keď sa inhibítory CYP3A4 alebo CYP2D6 vysadia z kombinovanej liečby má
sa dávka aripiprazolu zvýšiť (pozri časť 4.5).
V prípade súčasného podávania silných induktorov CYP3A4 s aripiprazolom sa dávka aripiprazolu má zvýšiť. Keď sa induktor CYP3A4 vysadí z kombinovanej liečby má sa dávka aripiprazolu znížiť na
odporúčanú dávku (pozri časť 4.5).
Spôsobpodávania
Aripiprazole Zentiva orodispergovateľné tablety na perorálne použitie.
Orodispergovateľná tableta sa má dať do úst na jazyk, kde sa rýchlo rozpustí v slinách. Môže sa užiť s tekutinou alebo bez nej. Odstránenie neporušenej orodispergovateľnej tablety z úst je obtiažne. Orodispergovateľná tableta je krehká, a preto sa musí vziať okamžite po otvorení blistra. Alebo sa tableta rozpustí vo vode a vytvorená suspenzia sa vypije.
Orodispergovateľné tablety sa môžu používať ako náhrada Aripiprazolu Zentiva tabliet u pacientov, ktorí majú problém prehltnúť Aripiprazole Zentiva tablety (pozri tiež časť 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Počas liečby antipsychotikami sa môže zlepšenie klinického stavu pacienta prejaviť po niekoľkých dňoch až niekoľkých týždňoch. Počas celého tohto obdobia majú byť pacienti starostlivo monitorovaní.
Samovražda
Výskyt samovražedného správania je u psychotických ochorení a porúch nálady bežný jav a
v niektorých prípadoch sa pozoroval skoro po začatí liečby alebo zmene antipsychotickej liečby, vrátane liečby aripiprazolom (pozri časť 4.8). Antipsychotická liečba vysokorizikových pacientov si
vyžaduje dôkladné sledovanie. Výsledky epidemiologickej štúdie naznačili, že nie je zvýšené riziko
suicidality po aripiprazole v porovnaní s inými antipsychotikami u dospelých pacientov so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou. Na vyhodnotenie tohto rizika u mladších pacientov (do veku
18 rokov) nie sú dostatočné pediatrické údaje, no pri atypických antipsychotikách vrátane aripiprazolu
je preukázané, že riziko samovraždy pretrváva dlhšie než prvé 4 týždne liečby.
Kardiovaskulárneporuchy
Aripiprazol sa má opatrne používať u pacientov so známou kardiovaskulárnou chorobou (anamnéza infarktu myokardu alebo ischemickej choroby srdca, srdcové zlyhania alebo abnormality vedenia),
cerebrovaskulárnou chorobou, podmienkami, ktoré môžu mať vplyv na pacientov s predispozíciou na
hypertenziu (dehydratácia, hypovolémia a liečba antihypertenzívnymi liekmi) alebo hypertenziou zahŕňajúcou akcelerovanú alebo malígnu.
Prípady venózneho tromboembolizmu (VTE) boli hlásené pri antipsychotikách. Pred a počas liečby Aripiprazolom Zentiva sa majú stanoviť rizikové faktory VTE a vykonať preventívne opatrenia, pretože u pacientov liečených antipsychotikami sú často prítomné získané rizikové faktory VTE.
Abnormalityvedenia
V klinických štúdiách s aripiprazolom bola incidencia QT predĺženia porovnateľná s placebom. Tak ako aj iné antipsychotiká, aripiprazol sa má opatrne používať u pacientov s rodinnou anamnézou
QT predĺženia.
Tardívnadyskinéza
V jednoročných alebo v kratších klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené zriedkavé prípady dyskinézy vzniknutej počas liečby. Pokiaľ sa u pacienta užívajúceho Aripiprazole Zentiva objavia znaky a príznaky tardívnej dyskinézy má sa zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Tieto príznaky sa môžu postupom času zhoršovať, alebo môžu vzniknúť dokonca aj po prerušení liečby.
Inéextrapyramídovésymptómy
V klinických skúšaniach s deťmi a dospievajúcimi s aripiprazolom sa pozorovala akatízia a parkinsonizmus. Ak sa objavia znaky a symptómy iných extrapyramídových symptómov u pacienta užívajúceho Aripiprazole Zentiva má sa zvážiť zníženie dávky a starostlivý klinický monitoring.
Neuroleptickýmalígnysyndróm(NMS)
NMS je potenciálne fatálny komplex symptómov súvisiaci s podávaním antipsychotických liekov.V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené zriedkavé prípady NMS. Klinickými prejavmi NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a dôkazy
o nestabilite autonómneho nervového systému (nepravidelný pulz alebo krvný tlak, tachykardia, diaforéza a srdcová arytmia). Medzi ďalšie znaky môže patriť zvýšená hodnota kreatínfosfokinázy,
myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Avšak, vyskytla sa tiež zvýšená kreatín fosfokináza a rabdomyolýza nie nevyhnutne spojená s NMS. Ak u pacientov vzniknú znaky a
príznaky svedčiace o NMS, alebo ak pacienti budú mať nevysvetliteľnú vysokú horúčku bez ďalších klinických prejavov NMS, užívanie všetkých antipsychotík vrátane Aripiprazolu Zentiva sa musí prerušiť.
Záchvat
V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené menej časté prípady záchvatov. Aripiprazol sa preto má podávať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú epilepsiu v anamnéze, alebo ktorí majú stavy súvisiace so záchvatmi.
Staršípacientispsychózouspojenousdemenciou
Zvýšenie mortality
V troch placebom kontrolovaných štúdiách (n = 938; priemerný vek: 82,4 rokov; rozsah: 56-99 rokov)
aripiprazolu u starších pacientov s psychózou spojenou s Alzheimerovou chorobou, pacienti liečení aripiprazolom mali zvýšené riziko smrti v porovnaní s placebom. Výskyt smrti u pacientov liečených
aripiprazolom bol 3,5 % v porovnaní s 1,7 % v placebovej skupine. Aj keď príčiny smrti sú rôzne,
väčšina z nich sa zdá byť pôvodom buď kardiovaskulárna (napr. srdcové zlyhanie, náhla smrť) alebo infekčná (napr. pneumónia).
Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
V tých istých štúdiách boli u pacientov hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie (napr., mŕtvica, prechodný ischemický záchvat) zahŕňajúce smrť (priemerný vek: 84 rokov; rozsah: 78-88 rokov).
Celkove sa u 1,3 % aripiprazolom liečených pacientov zistili cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
v porovnaní s 0,6 % placebom liečených pacientov v týchto štúdiách. Tento rozdiel nebol štatisticky významný. Avšak v jednej z týchto štúdií, v štúdii s fixovanou dávkou, bol významný vzťah reakcie na dávku pre cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie u pacientov liečených aripiprazolom.
Aripiprazole Zentiva nie je indikovaný pre liečbu psychózy spojenej s demenciou.
Hyperglykémiaadiabetesmellitus
Hyperglykémia v niektorých prípadoch mimoriadna a spojená s ketoacidózou alebo hyperosmolárnou kómou alebo smrťou bola hlásená u pacientov liečených atypickými antipsychotikami zahŕňajúcimi aripiprazol. Medzi rizikové faktory, ktoré majú vplyv u pacientov s predispozíciou na vážne komplikácie, patrí obezita a rodinná anamnéza diabetu. V klinických štúdiách aripiprazolu neboli významné rozdiely v stupni výskytu s hyperglykémiou súvisiacimi nežiaduci reakciami (zahŕňajúcimi diabetes) alebo v abnormálnych laboratórnych hodnotách v porovnaní s placebom. Priame porovnania presných odhadov rizika s hyperglykémiou súvisiacimi nežiaducimi reakciami u pacientov liečených aripiprazolom a inými antipsychotikami nie sú dostupné. Pacienti liečení inými antipsychotikami zahŕňajúcimi Aripiprazole Zentiva majú byť sledovaní na znaky a príznaky hyperglykémie (ako je polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetes mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus majú byť pravidelne monitorovaní na zhoršenie glukózovej kontroly.
Hypersenzitivita
Podobne ako u iných liekov sa hypersenzitívne reakcie charakterizované alergickými symptómami môžu vyskytnúť po aripiprazole (pozri časť 4.8).
Prírastoktelesnejhmotnosti
Prírastok telesnej hmotnosti je všeobecne pozorovateľný u pacientov so schizofréniou a bipolárnou mániou kvôli komorbiditám, užívaniu antipsychotík, o ktorých je známe, že spôsobujú prírastok telesnej hmotnosti, nesprávnemu životnému štýlu a môže viesť k závažným komplikáciám. Po uvedení lieku na trh sa hlásil prírastok telesnej hmotnosti u pacientov užívajúcich aripiprazol. Ak sa zistí, je to zvyčajne u pacientov s významnými rizikovými faktormi, ako je diabetes, porucha štítnej žľazy alebo adenóm hypofýzy v anamnéze. V klinických skúšaniach sa nepreukázalo, že aripiprazol spôsobuje klinicky významné zvýšenie telesnej hmotnosti u dospelých (pozri časť 5.1). V klinických skúšaniach
s dospievajúcimi pacientmi s bipolárnou mániou sa preukázalo, že sa aripiprazol po 4 týždňoch liečby spájal s nárastom telesnej hmotnosti. U dospievajúcich pacientov s bipolárnou mániou sa má sledovať prírastok telesnej hmotnosti. Ak je prírastok telesnej hmotnosti klinicky významný, má sa zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.8).
Dysfágia
Ezofageálna dysmotilita a aspirácia sú spojené s použitím antipsychotickej liečby vrátane aripiprazolu. Aripiprazol a iné antipsychoticky aktívne látky sa majú používať opatrne u pacientov s rizikom
aspiračnej pneumónie.
Patologickéhráčstvo
Po uvedení lieku na trh sú hlásenia patologického hráčstva, ktoré sa hlásili u pacientov, ktorým bol predpísaný aripiprazol, a to bez ohľadu na to, či mali títo pacienti patologické hráčstvo v predošlej
anamnéze. Pacienti s patologickým hráčstvom v predošlej anamnéze môžu mať zvýšené riziko a majú sa starostlivo monitorovať (pozri časť 4.8).
Laktóza
Aripiprazole Zentiva orodispergovateľné tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovej
malabsorpcie nesmú tento liek užívať.
PacientiskomorbiditouADHD
Napriek vysokej frekvencii komorbidity bipolárnej poruchy typu I a ADHD sú dostupné veľmi obmedzené údaje o bezpečnosti o súbežnom používaní aripiprazolu a súbežne používaného lieku;
preto ak sa liečivá podávajú súbežne je potrebná extrémna opatrnosť.
4.5 Liekové a iné interakcie
V dôsledku antagonizmu α1-adrenergných receptorov môže aripiprazol zvyšovať účinok niektorých antihypertenzív.
Vzhľadom na primárne účinky aripiprazolu na CNS sa zvýšená pozornosť musí venovať podávaniu aripiprazolu v kombinácii s alkoholom alebo inými liekmi pôsobiacimi na CNS s prekrývajúcimi sa nežiaducimi reakciami ako je sedácia (pozri časť 4.8).
Aripiprazol sa má opatrne používať, ak sa podáva súbežne s liekmi, u ktorých je známe, že zapríčiňujú
QT predĺženie alebo elektrolytovú nerovnováhu.
PotenciálinýchliekovpreovplyvnenieAripiprazoluZentiva
Blokátor tvorby žalúdočnej kyseliny, H2 antagonista famotidín, znižuje rýchlosť absorpcie aripiprazolu, ale tento účinok sa nepokladá za klinicky relevantný.
Aripiprazol je metabolizovaný mnohopočetnými cestami zahŕňajúcimi enzýmy CYP2D6 a CYP3A4, ale nie enzýmy CYP1A. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u fajčiarov.
ChinidínaďalšieinhibítoryCYP2D6
V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP2D6 (chinidín) hodnoty AUC aripiprazolu o 107 %, kým hodnoty Cmax boli nezmenené. Hodnoty AUC aktívneho metabolitu dehydro-aripiprazolu sa znížili o 32 % a hodnoty Cmax o 47 %. Dávka aripiprazolu sa má znížiť približne na polovicu predpísanej dávky, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s chinidínom.
U ďalších silných inhibítorov CYP2D6 ako sú fluoxetín a paroxetín je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávkovania.
KetokonazolaďalšieinhibítoryCYP3A4
V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty
AUC aripiprazolu o 63 % a hodnoty Cmax o 37 %. Hodnoty AUC dehydro-aripiprazolu sa zvýšili
o 77% a hodnoty Cmax o 43 %. U pomalých metabolizérov CYP2D6 môže súčasné použitie silných inhibítorov CYP3A4 viesť k vyšším plazmatickým koncentráciám aripiprazolu oproti tým, ktoré sú
u rýchlych metabolizérov CYP2D6. Pokiaľ sa uvažuje o súčasnom podávaní ketokonazolu alebo iných silných inhibítorov CYP3A4 s aripiprazolom, možný úžitok pre pacienta musí prevažovať nad potenciálnymi rizikami. V prípade súčasného podávania ketokonazolu s aripiprazolom sa má dávka
aripiprazolu znížiť približne na polovicu predpísanej dávky. U ďalších silných inhibítorov CYP3A4
ako sú itrakonazol a inhibítory HIV-proteáz je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávkovania.
Po vysadení inhibítora CYP2D6 alebo CYP3A4 sa dávka aripiprazolu má zvýšiť na úroveň pred zahájením sprievodnej terapie.
Pri súbežnom používaní slabých inhibítorov CYPP3A4 (napr. diltiazem alebo escitalopram), CYP2D6
s aripiprazolom sa môže očakávať mierne zvýšenie koncentrácie aripiprazolu.
KarbamazepínaďalšieinduktoryCYP3A4
Po súčasnom podávaní karbamazepínu, silného induktora CYP3A4, bol geometrický priemer hodnôt
Cmax nižší o 68 % a hodnôt AUC o 73 % pre aripiprazol v porovnaní s aripiprazolom (30 mg) podávaným samostatne. Podobne, geometrický priemer hodnôt Cmax dehydro-aripiprazolu bol pri súčasnom podávaní karbamazepínu nižší o 69 % a hodnôt AUC o 71 % ako bol geometrický priemer po liečbe samostatným aripiprazolom.
Dávka aripiprazolu sa má zdvojnásobiť, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s karbamazepínom.
U ďalších silných induktorov CYP3A4 (ako sú rifampicín, rifabutín, fenytoín, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapín a Ľubovník bodkovaný) je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť
podobné zvýšenie dávkovania. Po vysadení silných induktorov CYP3A4 sa má dávka aripiprazolu
znížiť na odporúčanú dávku.
Valproát
a
l
í
t
ium
Pri súčasnom podávaní aripiprazolu buď s valproátom alebo lítiom, nenastala žiadna klinicky významná zmena v koncentráciách aripiprazolu.
Sérotonínový syndróm
Prípady sérotonínového syndrómu boli hlásené u pacientov užívajúcich aripiprazol a možné znaky a príznaky tohto stavu sa môžu vyskytnúť hlavne v prípadoch súbežného používania s inými
sérotonergnými liekmi, ako napríklad SSRI/SNRI alebo s liekmi, u ktorých je známe, že zvyšujú koncentrácie aripiprazolu (pozri časť 4.8).
PotenciálAripiprazoluZentivaovplyvniťinélieky
V klinických štúdiách perorálne dávky 10 – 30 mg/deň aripiprazolu nemali výrazný vplyv na metabolizmus substrátov CYP2D6 (pomer dextrometorfánu/3-metoxymorfínanu), 2C9 (warfarín),
2C19 (omeprazol) a 3A4 (dextrometorfán). Aripiprazol a dehydro-aripiprazol okrem toho nepreukázali
potenciál pre zmenu metabolizmu sprostredkovaného CYP1A2 in vitro. Aripiprazol preto pravdepodobne nespôsobí klinicky významné liekové interakcie sprostredkované týmito enzýmami.
Pri súbežnom podávaní aripiprazolu a valproátu, lítia alebo lamotrigínu nedošlo k žiadnej klinicky významnej zmene v koncentráciách týchto liekov.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie aripiprazolu u gravidných žien. Boli
hlásené vrodené anomálie, no príčinná súvislosť s aripirazolom nebola stanovená. Štúdie na zvieratách nemohli vylúčiť možnosť vývojovej toxicity (pozri časť 5.3). Pacientky majú byť poučené, aby
svojmu lekárovi oznámili, ak otehotnejú alebo ak plánujú otehotnieť počas liečby aripiprazolom. Vzhľadom k nedostatočným informáciám o bezpečnosti u ľudí a obavám vyvolaným reprodukčnými štúdiami na zvieratách sa tento liek nemá podávať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos liečby
zreteľne neprevýši potenciálne riziko pre plod.
Novorodenci vystavení antipsychotikám (vrátane aripiprazolu) v treťom trimestri tehotenstva sú vystavení riziku výskytu nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových a/alebo abstinenčných
príznakov, ktoré sa môžu líšiť závažnosťou a trvaním po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti,
hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.
Laktácia
Aripiprazol sa vylučuje do materského mlieka. Pacientky, ktoré užívajú aripiprazol majú byť poučené, aby nedojčili.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Rovnako, ako pri iných antipsychotikách, pacienti majú byť opatrní pri obsluhe nebezpečných strojov, vrátane motorových vozidiel, pokiaľ si nie sú dostatočne istí, že aripiprazol nemá na nich nepriaznivý vplyv. U niektorých pediatrických pacientov s bipolárnou poruchou typu I sa zvýšil výskyt somnolencie a únavy (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami v placebom kontrolovaných štúdiách boli nepokoj a nauzea, ktoré sa objavili u viac ako 3 % pacientov liečených perorálne podávaným aripiprazolom.
Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie sa vyskytovali častejšie (≥ 1/100) ako u placeba alebo boli identifikované ako pravdepodobné medicínsky významné nežiaduce účinky (*).
Frekvencia uvedená nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100 až <1/10) a menej časté (≥1/1 000 až <1/100).
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduce účinky
|
Psychické poruchy
| Časté
| Nepokoj Insomnia Úzkosť
|
Menej časté
| Depresia* Hypersexualita
|
Poruchy nervového systému
| Časté
| Extrapyramídová porucha
Akatízia Tremor Závrat Somnolencia Sedácia Bolesť hlavy
|
Poruchy oka
| Časté
| Rozmazané videnie
|
Menej časté
| Diplopia
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| Menej časté
| Tachykardia*
|
Poruchy ciev
| Menej časté
| Ortostatická hypotenzia*
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Časté
| Dyspepsia Vracanie Nauzea Zápcha
Hypersekrécia slín
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| Časté
| Únava
|
OpisvybranýchnežiaducichreakciíExtrapyramídové symptómy (EPS)Schizofrénia - v dlhodobom 52 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom celkovo nižšiu incidenciu (25,8 %) EPS zahŕňajúcich parkinsonizmus, akatíziu,
dystóniu a dyskinézu v porovnaní s pacientmi liečenými haloperidolom (57,3 %). V dlhodobom
26 týždňov trvajúcom placebom kontrolovanom skúšaní bola 19 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a 13,1 % u pacientov liečených placebom. V inom dlhodobom 26 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní bola 14,8 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a
15,1 % u pacientov liečených olanzapínom.
Manické epizódy u bipolárnej poruchy typu I: - v 12 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom incidenciu EPS 23,5 % a pacienti liečení haloperidolom 53,3 %. V inom
12 týždňov trvajúcom skúšaní mali pacienti liečení ariprazolom incidenciu EPS 26,6 % a pacienti
liečení lítiom 17,6 %. V dlhodobom 26 týždňov trvajúcom placebom kontrolovanom skúšaní bola u pacientov liečených aripiprazolom incidencia EPS 18,2% a u pacientov s placebom 15,7 %.
AkatíziaV placebom kontrolovaných skúšaniach bola u bipolárnych pacientov liečených aripiprazolom incidencia akatízie 12,1 % a u pacientov liečených placebom 3,2 %. U pacientov so schizofréniou
liečených aripiprazolom bola incidencia akatízie 6,2 % a u pacientov s placebom 3,0 %.
DystóniaClass efekt - symptómy dystónie, predĺžené abnormálne kontrakcie svalových skupín, sa môžu objaviť u citlivých jedincov počas prvých niekoľkých dní liečby. Dystonické symptómy zahŕňajú: spazmus
krčných svalov, niekedy rozvíjajúci sa do uzavretia hrdla, ťažkosti s prehĺtaním, ťažkosti s dýchaním,
a/alebo vystúpením jazyka. Pokiaľ sa tieto príznaky objavia pri nízkych dávkach, môžu sa vyskytovať častejšie a s väčšou závažnosťou a maximálnou mohutnosťou a pri vyšších dávkach prvej generácie
antipsychotických liekov. Zvýšené riziko akútnej dystónie je pozorované u mužov a mladších vekových skupín.
Porovnanie medzi aripiprazolom a placebom v pomere pacientov, u ktorých sa vyskytli potenciálne klinicky významné zmeny v bežných laboratórnych a lipidových parametroch (pozri časť 5.1), neodhalili žiadne medicínsky dôležité rozdiely. Zvýšenie CPK (kreatínfosfokinázy) zvyčajne prechodné a asymptomatické bolo pozorované u 3,5 % pacientov liečených aripiprazolom v porovnaní s 2,0 % pacientov liečených placebom.
Ďalšiezistenia
Medzi nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že súvisia s liečbou antipsychotikami a ktoré boli hlásené aj počas liečby aripiprazolom, patrí neuroleptický malígny syndróm, tardívna dyskinéza, záchvat, cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie a zvýšenie mortality u starších dementných pacientov, hyperglykémia a diabetes mellitus (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Schizofréniaudospievajúcichvovekuod15rokovastarších
V krátkodobej placebom kontrolovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej 302 dospievajúcich (vo veku 13-
17 rokov) so schizofréniou, frekvencia a typ nežiaducich účinkov boli podobné tým ako u dospelých, okrem nasledovných reakcií, ktoré boli hlásené častejšie u dospievajúcich užívajúcich aripiprazol ako
u dospelých užívajúcich aripiprazol (a častejšie ako placebo): somnolencia/sedácia a extrapyramidálna
porucha boli hlásené ako veľmi časté (≥ 1/10), suchosť v ústach, zvýšená chuť do jedla, a ortostatická hypotenzia boli hlásené ako časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Bezpečnostný profil v 26 týždňovej otvorenej rozšírenej štúdii bol podobný tomu, ktorý bol
pozorovaný v krátkodobej, placebom kontrolovanej štúdii.
V súhrne populácie dospievajúcich so schizofréniou (vo veku 13-17 rokov) s expozíciou až do 2 rokov bol výskyt nízkych hladín prolaktínu v sére u žien (< 3 ng/ml) 29,5 % a u mužov (< 2 ng/ml) 48,3 %.
V populácii dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) trpiacich schizofréniou, ktorí boli vystavení 5 až 30 mg aripiprazolu až po dobu 72 mesiacov, bol výskyt nízkej hladiny prolaktínu v sére
u žien (< 3 ng/ml) 25,6 % a u mužov (< 2 ng/ml) 45,0 %.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuIudospievajúcichvoveku13rokovastaršíchFrekvencia a typ nežiaducich účinkov u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I boli podobné tým, ktoré boli u dospelých s výnimkou nasledovných reakcií: veľmi časté (≥ 1/10) somnolencia
(23,0 %), extrapyramidálna porucha (18,4 %), akatízia (16,0 %) a únava (11,8 %); a časté (≥ 1/100 až
< 1/10) abdominálna bolesť v hornej časti, zvýšená tepová frekvencia, zvýšená telesná hmotnosť, zvýšená chuť do jedla, svalové zášklby a dyskinéza.
Nasledovné nežiaduce účinky mali pravdepodobný vzťah s odpoveďou na dávku; extrapyramidálna porucha (incidencia bola pri 10 mg: 9,1 %; pri 30 mg: 28,8 % a pri placebe: 1,7 %); a akatízia incidencia bola pri 10 mg: 12,1 %; pri 30 mg: 20,3 % a pri placebe: 1,7 %).
Priemerné zmeny telesnej hmotnosti u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I v 12. a 30. týždni po aripiprazole boli 2,4 kg a 5,8 kg (v uvedenom poradí) a po placebe 0,2 kg a 2,3 kg (v uvedenom poradí).
V pediatrickej populácii sa somnolencia a únava pozorovali častejšie u pacientov s bipolárnou poruchou v porovnaní s pacientmi so schizofréniou.
V pediatrickej populácii s bipolárnou poruchou (vo veku 10-17 rokov) s expozíciou do 30. týždňov bola incidencia nízkych hladín prolaktínu v sére u dievčat (< 3 ng/ml) 28,0 % a u chlapcov (< 2 ng/ml)
53,3 %.
Pouvedeníliekunatrh
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené počas post-marketingového sledovania. Frekvencia týchto udalostí je
neznáma (z dostupných údajov).
Trieda orgánových systémov
| Nežiaduci účinok
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
| Leukopénia Neutropénia Trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
| Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém vrátane napuchnutého jazyka, edému jazyka, edému tváre, vyrážky alebo urtikárie)
|
Poruchy endokrinného systému
| Hyperglykémia Diabetes mellitus Diabetická ketoacidóza
Diabetická hyperosmolárna kóma
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| Prírastok telesnej hmotnosti Zníženie telesnej hmotnosti Anorexia
Hyponatriémia
|
Psychické poruchy
| Agitácia Nervozita Patologické hráčstvo
Pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky a dokonaná
samovražda (pozri časť 4.4)
|
Poruchy nervového systému
| Poruchy reči
Malígny neuroleptický syndróm Záchvat typu grand mal Sérotonínový syndróm
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| Predĺženie QT intervalu Ventrikulárne arytmie Náhla nevysvetliteľná smrť Zástava srdca
Torsades de pointes
Bradykardia
|
Poruchy ciev
| Synkopa
Hypertenzia
Venózna tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a trombózy hlbokých žíl)
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| Orofaryngeálny spazmus
Laryngospazmus
Aspiračná pneumónia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Pankreatitída
Dysfágia
Abdominálne ťažkosti Žalúdočné ťažkosti Hnačka
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
| Zlyhanie pečene
Žltačka
Hepatitída
Zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT) Zvýšenie alkalickej fosfatázy
|
T
rieda orgánových systémov
|
N
ežiaduci účinok
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Vyrážka Fotosenzitívna reakcia Alopécia
Hyperhidróza
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Rabdomyolýza
Myalgia
Stuhnutosť
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Močová inkontinencia
Retencia moču
|
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
|
Neonatálny abstinenčný syndróm (pozri časť 4.6)
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Priapizmus
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Porucha regulácie teploty (napr. hypotermia, pyrexia)
Bolesť na hrudníku
Periférny edém
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Zvýšenie kreatínfosfokinázy
Zvýšenie glukózy v krvi
Kolísanie glukózy v krvi
Zvýšenie glykozylovaného hemoglobínu
|
H
l
ásenie
podozrení
na
nežiaduce
r
eakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieZnakyapríznakyV klinickom skúšaní a post-marketingovom období sa náhodné alebo úmyselné akútne predávkovanie samotným aripiprazolom vyskytlo u dospelých pacientov s hlásenými odhadovanými dávkami až do
1 260 mg bez fatálnych následkov. Potenciálne medicínsky dôležité sledované znaky a príznaky
zahŕňali letargiu, zvýšenie krvného tlaku, somnolenciu, tachykardiu, nauzeu, vracanie a hnačku. Ďalej sa získali aj správy náhodného predávkovania samotným aripiprazolom (do 195 mg) u detí bez smrteľných následkov. Medzi potenciálne medicínsky závažné znaky a príznaky patrila ospalosť, prechodná strata vedomia a extrapyramidové symptómy.
LiečbapredávkovaniaLiečba predávkovania sa má zamerať na podpornú liečbu, udržiavanie voľných dýchacích ciest, okysličenie a ventiláciu, a na liečbu príznakov. Musí sa zvážiť možnosť pôsobenia ďalších liekov.
Preto sa má okamžite začať monitorovanie kardiovaskulárneho systému vrátane priebežného
elektrokardiografického monitorovania na odhalenie možných arytmií. Po akomkoľvek potvrdenom predávkovaní alebo len podozrení na predávkovanie aripiprazolom má byť pacient dôkladne
sledovaný lekárom a monitorovaný dovtedy, kým sa nezotaví.
Aktívne uhlie (50 g) podané po jednej hodine po podaní aripiprazolu znížilo hodnoty Cmax aripiprazolu asi o 41 % a hodnoty AUC asi o 51 %, čo poukazuje na to, že aktívne uhlie môže byť účinné v liečbe predávkovania.
HemodialýzaAj napriek tomu, že neexistujú žiadne informácie o účinku hemodialýzy v liečbe predávkovania, nie je pravdepodobné, že by hemodialýza bola užitočná v liečbe predávkovania, pretože sa aripiprazol vo
veľkej miere viaže na plazmatické proteíny.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX12
Mechanizmusúčinku
Predpokladá sa, že účinnosť aripiprazolu pri schizofrénii a bipolárnej poruche typu I sprostredkuje kombinácia čiastočného agonizmu receptorov dopamínu D2 a sérotonínu 5-HT1a a antagonizmus
receptorov sérotonínu 5-HT2a. Aripiprazol v animálnych modeloch dopamínergickej hyperaktivity
vykazoval antagonistické vlastnosti a v animálnych modeloch dopamínergickej hypoaktivity vykazoval agonistické vlastnosti. Aripiprazol má vysokú väzobnú afinitu in vitro k receptorom
dopamínu D2 a D3, sérotonínu 5-HT1a a 5HT2a a má miernu afinitu k receptorom dopamínu D4,
sérotonínu 5-HT2c a 5-HT7, alfa1-adrenergným receptorom a receptorom histamínu H1. Aripiprazol vykazoval aj stredne významnú afinitu k miestam spätného vychytávania sérotonínu a žiadnu významnú afinitu k cholinergným muskarínovým receptorom. Interakcia s receptormi iného typu ako sú dopamínové a sérotonínové receptory môže vysvetľovať niektoré z ďalších klinických účinkov aripiprazolu.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jedenkrát denne zdravým jedincom po dobu
2 týždňov vyvolali dávkovo závislú redukciu väzby 11C-raklopridu, ligandu D2/D3 receptora v nucleus caudatus a putamene zistenú pozitrónovou emisnou tomografiou.
Klinická účinnosťabezpečnosť
Schizofrénia
V troch krátkodobých (4 až 6 týždňových) placebom kontrolovaných štúdiách zahŕňajúcich 1 228 dospelých schizofrenických pacientov s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol spájal so štatisticky významnými väčšími zlepšeniami v psychotických symptómoch v porovnaní
s placebom.
Aripiprazol je účinný v udržiavaní klinického zlepšenia počas pokračovacej terapie u dospelých pacientov, u ktorých sa prejavila odpoveď na úvodnú liečbu. V haloperidolom kontrolovanej štúdii pomer reagujúcich pacientov zachovávajúcich si citlivosť na liek počas 52 týždňov bol podobný
v obidvoch skupinách (aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %). Celkový konečný pomer bol signifikantne vyšší u pacientov liečených aripiprazolom (43 %) než u pacientov liečených
haloperidolom (30 %). Ako sekundárny koncový ukazovateľ bolo použité aktuálne skóre na hodnotiacej škále zahŕňajúcej PANSS a Montgomeryho-Asbergovu hodnotiacu škálu depresie, ktorá ukazovala signifikantné zlepšenie oproti haloperidolu.
V 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii s dospelými stabilizovanými pacientmi s chronickou schizofréniou sa u aripiprazolu zistilo významne väčšie zníženie miery relapsu, 34 % v aripiprazolovej
skupine a 57 % u placeba.
Prírastok telesnej hmotnosti
V klinických štúdiách sa nedokázalo, že by aripiprazol vyvolával klinicky relevantný prírastok hmotnosti. V 26-týždňovej, olanzapínom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, medzinárodnej štúdii schizofrénie, ktorá zahŕňala 314 dospelých pacientov, v ktorej bol primárne sledovaným parametrom prírastok telesnej hmotnosti, malo najmenej 7 % prírastok telesnej hmotnosti od počiatočnej hodnoty signifikantne menej pacientov (t.j. prírastok najmenej 5,6 kg pri počiatočnej hodnote hmotnosti
~80,5 kg) na aripiprazole (n = 18, alebo 13 % hodnotených pacientov) v porovnaní s olanzapínom
(n = 45, alebo 33 % hodnotených pacientov).
Lipidové parametre
V dostupných analýzach lipidových parametrov s placebom kontrolovaných klinických štúdií
u dospelých, aripiprazol nepreukázal klinicky významné zmeny v hladinách celkového cholesterolu, triglyceridov, HDL a LDL.
-Celkový cholesterol: incidencia zmien hladín z normálnej (< 5,18 mmol/l) na vysokú (≥ 6,22 mmol/l) bola 2,5 % pre aripiprazol a 2,8 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,15 mmol/l (95 % CI:-0,182, -0,115) pre aripiprazol a -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,066) pre placebo.
-Hladina triglyceridov: incidencia zmien hladín z normálnej (< 1,69 mmol/l) na vysokú
(≥ 2,26 mmol/l) bola 7,4 % pre aripiprazol a 7,0 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,11 mmol/l (95 %CI: -0,182, -0,046) pre aripiprazol a -0,07 mmol/l (95 %CI: -0,148,
0,007) pre placebo.
-HDL: incidencia zmien hladín z normálnej (≥ 1,04 mmol/l) na nízku (< 1,04 mmol/l) bola 11,4 % pre aripiprazol a 12,5 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,03 mmol/l (95%
CI:-0,046, -0,017) pre aripiprazol a -0,04 mmol/l (95 % CI: -0,056, -0,022) pre placebo.
-Hladina LDL: incidencia zmien hladín z normálnej (< 2,59 mmol/l) na vysokú (≥ 4,14 mmol/l) bola
0,6 % pre aripiprazol a 0,7 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,09
mmol/l (95 % CI:-0,139, -0,047) pre aripiprazol a -0,06 mmol/l (95 % CI: -0,116, -0,012) pre placebo.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuI
V dvoch 3-týždňových placebom kontrolovaných monoterapeutických štúdiách s flexibilným dávkovaním zahŕňajúcich pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v redukcii manických symptómov počas
3 týždňov. Tieto skúšania zahŕňali pacientov s psychotickými príznakmi alebo bez nich a s priebehom rýchleho cyklovania alebo bez neho.
V jednej 3-týždňovej placebom kontrolovanej monoterapeutickej štúdii s fixným dávkovaním zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, aripiprazol nepreukázal lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom.
V dvoch 12-týždňových placebom a aktívne kontrolovaných monoterapeutických štúdiách u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v 3. týždni a udržiavací účinok porovnateľný s lítiom alebo haloperidolom v 12. týždni. Aripiprazol taktiež dosiahol porovnateľný pomer pacientov so symptomatickou remisiou mánie ako lítium alebo haloperidol v 12. týždni.
V 6-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, ktorí čiastočne neodpovedali na monoterapiu lítiom alebo valproátom počas 2. týždňov v terapeutických sérových hladinách pridanie aripiprazolu ako adjuvantnej terapie malo za následok lepšiu účinnosť v znížení manických symptómov ako monoterapia lítiom alebo valproátom.
V 26-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii nasledovanej 74-týždňovým rozšírením štúdie u manických pacientov, ktorí dosiahli remisiu na aripiprazole počas stabilizačnej fázy pred randomizáciou, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii bipolárnej rekurencie, najmä v prevencii rekurencie mánie, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie.
V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so súčasnou manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, ktorý dosiahli pretrvávajúcu remisiu (Y-MRS a MADRS celkové skóre ≤ 12) na aripiprazol (10 mg/deň až 30 mg/deň) pridávaný k lítiu alebo valproátu počas 12. po sebe nasledujúcich týždňoch, pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo so 46% znížením rizika (hazard ratio: 0,54) v prevencii bipolárnej rekurencie a so 65 % znížením rizika (hazard ratio: 0,35) v prevencii rekurencie mánie nad pridaným placebom, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie. Pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo podľa sekundárne sledovaného parametra CGI-BP skóre závažnosti ochorenia (mánia).
V tomto skúšaní boli pacienti zaradení skúšajúcimi do dvoch skupín buď do open-label s lítiom alebo monoterapie s valproátom na zistenie čiastočnej odpovede. Pacienti boli stabilizovaní počas najmenej
12. po sebe nasledujúcich týždňov kombináciou aripiprazolu a rovnakého stabilizátora nálady. Stabilizovaní pacienti boli následne randomizovaní na pokračujúcu liečbu rovnakým stabilizátorom
nálady s dvojito zaslepeným podávaním aripiprazolu alebo placeba. Štyri podskupiny so stabilizátorom nálady boli určené v randomizačnej fáze: aripiprazol + lítium, aripiprazol + valproát; placebo + lítium; placebo + valproát.
Miera rekurencie akejkoľvek epizódy nálady v ramene s adjuvantnou liečbou, podľa Kaplan-Meiera, bola 16 % pre aripiprazol + lítium a 18 % pre aripiprazol + valproát oproti 45 % pre placebo + lítium a
19 % pre placebo + valproát.
Pediatrická populáciaSchizofréniaudospievajúcichV 6-týždňovom placebom kontrolovanom skúšaní zahŕňajúcom 302 dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) so schizofréniou s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol
spájal so štatisticky významnejším zlepšením psychotických symptómov v porovnaní s placebom. Pri
subanalýze dospievajúcich pacientov vo veku medzi 15. až 17. rokmi, ktorí predstavujú 74% celkovej zaradenej populácie, sa zachovanie účinku pozorovalo dlhšie ako počas 26-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuIudetíadospievajúcichAripiprazol sa skúmal v 30-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 296 detí a dospievajúcich (vo veku 10-17 rokov), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre bipolárnu poruchu typu I s manickými alebo zmiešanými epizódami s psychotickými znakmi alebo bez nich a mali na začiatku štúdie skóre Y-MRS ≥ 20. Medzi pacientmi zaradenými do analýzy primárne účinnosti malo 139 pacientov súčasne diagnostikovanú komorbiditu ADHD.
Aripiprazol bol superiórny v celkovom skóre Y-MRS voči placebu v zmene medzi východiskovým stavom a 4. týždňom a 12. týždňom. V následnej (post-hoc) analýze bolo zlepšenie voči placebu očividnejšie u pacientov so spojenou komorbiditou ADHD v porovnaní so skupinou bez ADHD, kde sa nezistil žiaden rozdiel voči placebu. Rekurencia prevencie nie je dokázaná.
Tabuľka 1: Priemerné zlepšenie voči východiskovému stavu v skóre YMRS v psychiatrickej komorbiditePsychiatrická komorbidita
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=48)
| 14,9
| 15,1
| Aripiprazol 10 mg
(n=44)
| 15,2
| 15,6
| Aripiprazol 30 mg
(n=51)
| 16,7
| 16,9
| Aripiprazol 30 mg
(n=48)
| 15,9
| 16,7
| Placebo (n=52)a
| 7,0
| 8,2
| Placebo (n=47)b
| 6,3
| 7,0
| Bez psychiatrickej komorbidity
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
Bez ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=27)
| 12,8
| 15,9
| Aripiprazol 10 mg
(n=37)
| 12,7
| 15,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=25)
| 15,3
| 14,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=30)
| 14,6
| 13,4
| Placebo (n=18)
| 9,4
| 9,7
| Placebo (n=25)
| 9,9
| 10,0
|
|
|
a n=51 v 4. týždni
b n=46 v 4. týždni
Najčastejšími naliehavými nežiaducimi reakciami pri liečbe pacientov, ktorí užívali 30 mg boli extrapyramídové poruchy (28,3 %), somnolencia (27,3 %), bolesť hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %). Priemerný nárast telesnej hmotnosti v 30-týždňovom intervale liečby bol 2,9 kg v porovnaní s 0,98 kg u pacientov liečených placebom.
Podráždenosťspojenásautistickouporuchouupediatrickýchpacientov(pozričasť4.2)Aripiprazol sa skúmal u pacientov vo veku 6 až 17 rokov v dvoch 8-týždňových placebom kontrolovaných klinických skúšaniach [jedna variabilná dávka (2-15 mg/deň) a jedna fixná dávka (5,
10 alebo 15 mg/deň)] a v jednom 52-týždňovom otvorenom klinickom skúšaní. Dávkovanie v týchto klinických skúšaniach sa začalo 2 mg/deň, zvýšilo sa na 5 mg/deň po jednom týždni a v týždenných
prírastkoch sa zvyšovalo o 5 mg/deň až na cieľovú dávku. Viac ako 75 % pacientov malo vek menej než 13 rokov. Aripiprazol preukázal štatisticky významnú superioritu účinnosti v porovnaní
s placebom v podškále Podráždenosti v Zozname odchýlok správania (Aberrant Behaviour Checklist
Irritability subscale). Klinický význam tohto zistenia však nie je stanovený. Bezpečnostný profil zahŕňal zvýšenie telesnej hmotnosti a zmeny hladín prolaktínu. Trvanie dlhodobej štúdie bezpečnosti bolo obmedzené na 52 týždňov. V súhrne klinických skúšaní bol výskyt nízkych hladín sérového prolaktínu u dievčat (< 3 ng /ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapcov (< 2 ng /ml) 258/298 (86, 6 % )
u pacientov liečených aripiprazolom. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 0,4 kg pri liečbe placebom a 1,6 kg pri liečbe aripiprazolom.
Aripiprazol sa skúmal aj v placebo kontrolovanom, dlhodobo udržiavanom klinickom skúšaní. Po 13.-
26. týždňoch stabilizácie aripiprazolom (2-15 mg/deň) pacienti so stabilizovanou odpoveďou pokračovali v liečbe aripiprazolom alebo ho mali nahradený placebom na ďalších 16 týždňov. Podľa
Kaplana-Meiera bol pomer relapsov v 16. týždni 35 % po aripiprazole a 52 % po placebe; pomer
rizika replasov v priebehu 16. týždňov (aripiprazol/placebo) bol 0,57 (štatisticky nevýznamný rozdiel). Priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas stabilizačnej fázy (až do 26. týždňa) bol po aripiprazole
3,2 kg a v druhej fáze (16. týždňov) klinického skúšania sa pozoroval ďalší priemerný prírastok o 2,2
kg po aripiprazole v porovnaní s 0,6 kg po placebe. Extrapyramídové symptómy sa hlásili najmä počas stabilizačnej fázy u 17 % pacientov, s trasom predstavujúcim 6,5 %.
TikysúvisiacesTourettovýmsyndrómomupediatrickýchpacientov(pozričasť4.2)
Účinnosť aripiprazolu bola skúmaná u pediatrických subjektov trpiacich Tourettovým syndrómom
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej
8-týždňovej štúdii s použitím dizajnu s pevnou dávkou na základe telesnej hmotnosti v liečenej skupine v rozsahu dávky 5 mg/deň až 20 mg/deň a so začiatočnou dávkou 2 mg. Pacienti boli vo veku
7 - 17 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 30 z celkového skóre tikov podľa
Yaleovej celkovej škály závažnosti tikov (TTS-YGTSS). Aripiprazol preukázal zlepšenie vo forme zmeny TTS-YGTSS zo základnej hodnoty do 8. týždňa na hodnotu 13,35 v skupine s nízkou dávkou
(5 mg alebo 10 mg) a hodnotu 16,94 v skupine s vysokou dávkou (10 mg alebo 20 mg) v porovnaní so zlepšením na hodnotu 7,09 v skupine užívajúcej placebo.
Účinnosť aripiprazolu u pediatrických subjektov s Tourettovým syndrómom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) bola hodnotená aj pri flexibilnom rozsahu dávky od 2 mg/deň do 20 mg/deň a pri začiatočnej dávke 2 mg v 10-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii vykonanej v Južnej Kórei. Pacienti boli vo veku 6 - 18 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 29 podľa TTS-YGTSS. Skupina, ktorá užívala aripiprazol, preukázala zlepšenie hodnoty TTS-YGTSS na hodnotu 14,97 zo základnej hodnoty do 10. týždňa v porovnaní so zlepšením na hodnotu 9,62 v skupine užívajúcej placebo.
V obidvoch krátkodobých skúšaniach nebol stanovený klinický význam zistení účinnosti pri posúdení miery účinku liečby v porovnaní s vysokým účinkom placeba a nejasnými účinkami týkajúcimi sa psychosociálneho fungovania. Nie sú dostupné žiadne dlhodobé údaje týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu pri tejto fluktuačnej poruche.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s aripiprazolom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe schizofrénie a pri liečbe bipolárnej afektívnej poruchy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Orodispergovateľná tableta aripiprazolu je bioekvivalentná tabletám aripiprazolu s rovnakou rýchlosťou a rozsahom absorpcie. Orodispergovateľné tablety aripiprazolu sa môžu použiť ako náhrada tabliet aripiprazolu.
Absorpcia
Aripiprazol sa dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 3-5 hodín po podaní dávky. Aripiprazol podlieha minimálnemu pre-systémovému metabolizmu. Absolútna
biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 87 %. Jedlo s vysokým obsahom tuku nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku aripiprazolu.
Distribúcia
Aripiprazol je v značnej miere distribuovaný do celého tela so zdanlivým distribučným objemom
4,9 l/kg, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu. Pri terapeutických koncentráciách je väzba aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu na proteíny v sére viac než 99 % s väzbou hlavne na albumín.
Biotransformácia
Aripiprazol sa v rozsiahlej miere metabolizuje v pečeni hlavne tromi biotransformačnými cestami: dehydrogenáciou, hydroxyláciou a N-dealkyláciou. Na základe in vitro štúdií sú enzýmy CYP3A4 a CYP2D6 zodpovedné za dehydrogenáciu a hydroxyláciu aripiprazolu a N-dealkylácia je katalyzovaná enzýmom CYP3A4. Aripiprazol tvorí hlavný podiel lieku v systémovom obehu. V rovnovážnom stave predstavuje aktívny metabolit, dehydro-aripiprazol, asi 40 % hodnoty AUC aripiprazolu v plazme.'
Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie aripiprazolu je približne 75 hodín u rýchlych metabolizérov CYP2D6 a približne 146 hodín u pomalých metabolizérov CYP2D6.
Celkový telesný klírens aripiprazolu je 0,7 ml/min/kg a je predovšetkým hepatálny.
Po jednotlivej perorálnej dávke aripiprazolu značeného [14C] bolo približne 27 % podanej rádioaktívnej látky zistenej v moči a približne 60 % v stolici. Menej ako 1 % nezmeneného aripiprazolu sa vylúčilo močom a približne 18 % sa vylúčilo v nezmenenej forme stolicou.
Farmakokinetika uosobitnýchskupínpacientov
Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pacientov od 10 do 17 rokov bola podobná tej ako u dospelých po vykorigovaní rozdielov v telesnej hmotnosti.
Staršípacienti
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými staršími a mladšími dospelými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa
nezistil ani žiadny vplyv veku.
Pohlavie
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými mužskými a ženskými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani
žiadny vplyv pohlavia.
Fajčeniearasa
Farmakokinetické populačné vyhodnotenie neodhalilo žiadne klinicky podstatné rozdiely súvisiace s rasou alebo v účinkoch fajčenia na farmakokinetiku aripiprazolu.
Poškodeniefunkcieobličiek
Zistilo sa, že farmakokinetické vlastnosti aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu sú u pacientov s ťažkým ochorením obličiek podobné ako u mladých zdravých jedincov.
Poškodeniefunkciepečene
Štúdia jednorazovej dávky u jedincov s rôznymi stupňami cirhózy pečene (Child-Pughov stupeň A, B
a C) neodhalila významný vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku aripiprazolu a dehydro- aripiprazolu, ale do štúdie boli zaradení iba 3 pacienti s pečeňovou cirhózou triedy C, čo je nedostatočné na vyvodenie dôsledkov na základe ich metabolickej kapacity.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o bezpečnosti na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a vývojovej a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Toxikologicky významné účinky sa pozorovali iba po dávkach alebo expozíciách považovaných za dostatočne vyššie než je maximálna dávka alebo expozícia u ľudí, čo poukazuje na to, že tieto účinky boli obmedzené alebo nemali význam pre klinické použitie. Tieto účinky zahŕňali: dávkovo závislú adrenokortikálnu toxicitu (kumulácia lipofuscínu a/alebo strata parenchymálnych buniek) u potkanov po 104 týždňoch pri dávke od 20 do 60 mg/kg/deň (3 až 10-násobok priemernej hodnoty AUC
v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí) a zvýšené adrenokortikálne karcinómy a kombinované adrenokortikálne adenómy/karcinómy u samíc potkanov pri dávke
60 mg/kg/deň (10-násobok priemernej hodnoty AUC v ustálenom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí). Najvyššia nekarcinogénna expozícia u samíc potkanov bola pri odporúčanej dávke 7-
násobne vyššia ako expozícia u ľudí.
Dodatočným zistením bola cholelitiáza ako dôsledok precipitácie sulfátových konjugátov hydroxymetabolitov aripiprazolu v žlči opíc po opakovanom perorálnom podaní dávky od 25 do
125 mg/kg/deň (1 až 3-násobok priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej
odporúčanej klinickej dávke alebo pri 16 až 81-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí založenej na mg/m2). Koncentrácie sulfátových konjugátov hydroxy-aripiprazolu v ľudskej žlči pri najvyššej navrhovanej dávke 30 mg denne však neboli vyššie ako 6 % koncentrácií v žlči zistených u opíc v 39 týždňovej štúdii a boli značne pod (6 %) limitmi ich rozpustnosti in vitro.
Profil toxicity aripiprazolu v štúdiách s opakovanou dávkou u potkanov a psov bol porovnateľný s tým, ktorý bol pozorovaný u dospelých zvierat a nevyskytol sa žiadny prejav neurotoxicity ani nežiaducich účinkov na vývoj.
Na základe kompletného rozsahu štandardných testov genotoxicity sa aripiprazol nepokladá za genotoxický. Aripiprazol v reprodukčných štúdiách toxicity nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita, zahŕňajúca na dávke závislú oneskorenú osifikáciu plodu a možné teratogénne účinky, bola pozorovaná u potkanov pri dávkach vedúcich k subterapeutickej expozícii (odvodené od AUC) a
u králikov pri dávkach vedúcich k expozícii 3 a 11-násobku priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke u ľudí. Zistilo sa, že dávky podobné tým, ktoré
vyvolali vývojovú toxicitu, boli toxické aj pre matku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Krospovidón Hydroxypropylcelulóza Koloidný oxid kremičitý Sodná soľ kroskarmelózy Acesulfam draselný Mango príchuť Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaOPA/Alu/PVC/Alu fólia blistre (Alu-Alu blister), papierová škatuľka. Veľkosť balenia: 14, 28 alebo 49 orodispergovateľných tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIZentiva, k. s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/15/1009/021
EU/1/15/1009/022
EU/1/15/1009/023
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Aripiprazole Zentiva 15 mg orodispergovateľné tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 15 mg aripiprazolu.
Pomocnálátkasoznámymúčinkom: každá orodispergovateľná tableta obsahuje 55,5 mg laktózy (ako monohydrát).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Orodispergovateľná tableta.
Biele až takmer biele okrúhle ploché tablety so skosenou hranou s vyrazeným ‘15’ na jednej strane a hladké na druhej strane s priemerom približne 8 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu schizofrénie u dospelých a dospievajúcich vo veku od
15 rokov a starších.
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej poruche typu I a na prevenciu novej manickej epizódy u dospelých, ktorí mali prevažne manické epizódy a ktorých manické epizódy odpovedali na liečbu aripiprazolom (pozri časť 5.1).
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších až do 12 týždňov
(pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dospelí
Schizofrénia
Odporúčaná začiatočná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 alebo 15 mg/deň s udržiavacou dávkou
15 mg/deň podávaná v dávkovacej schéme jedenkrát denne bez ohľadu na príjem potravy.
Aripiprazole Zentiva je účinný v rozsahu dávky od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť pri dávkach vyšších ako denná dávka 15 mg nebola dokázaná, aj keď jednotliví pacienti môžu mať úžitok z vyššej dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.
Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I
Odporúčaná počiatočná dávka Aripiprazolu Zentiva je 15 mg podávaná raz denne bez ohľadu na jedlo v monoterapii alebo kombinovanej terapii (pozri časť 5.1). Niektorí pacienti môžu mať úžitok z vyššej dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.
Prevencia rekurencie manických epizód pri bipolárnej poruche typu I
Na prevenciu rekurencie manických epizód u pacientov užívajúcich aripiprazol v monoterapii alebo kombinovanej terapii sa má pokračovať v liečbe v rovnakej dávke. Úprava dennej dávky vrátane zníženia dávky sa má zvážiť na základe klinického stavu.
Pediatrickápopulácia
Schizofrénia u dospievajúcich vo veku od 15 rokov a starších
Odporúčaná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba má začať s dávkou 2 mg (použitím vhodného lieku
obsahujúceho aripiprazol) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, až do dosiahnutia odporúčanej
dennej dávky 10 mg. Ak je to potrebné, ďalšie zvyšovanie dávky sa má uskutočňovať postupne, v 5 mg prírastkoch, bez prekročenia maximálnej dennej dávky 30 mg (pozri časť 5.1).
Aripiprazole Zentiva je účinný v dávkovom rozsahu od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť vyššími dávkami ako je denná dávka 10 mg, nebola dokázaná, hoci jednotliví pacienti môžu mať úžitok
z vyššej dávky.
Aripiprazole Zentiva nie je doporučený na použitie u pacientov so schizofréniou mladších ako
15 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti ( pozri časti 4.8 a 5.1).
Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších Odporúčaná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba sa má začať s dávkou 2 mg (použitím vhodného lieku obsahujúceho aripiprazol) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, aby sa dosiahla odporúčaná denná dávka 10 mg.
Dĺžka liečby má byť na minimálnu potrebnú kontrolu symptómov a nesmie prekročiť 12 týždňov. Lepšia účinnosť pri vyšších dávkach než je denná dávka 10 mg, sa nedokázala, a denná dávka 30 mg sa spája s podstatne vyššou incidenciou významných nežiaducich účinkov vrátane príhod súvisiacich
s extrapyramídovými symptómami, somnolenciou, únavou a prírastkom telesnej hmotnosti (pozri časť
4.8). Dávky vyššie než 10 mg/deň sa majú preto používať len vo výnimočných prípadoch a so starostlivým klinickým sledovaním (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
Mladší pacienti majú zvýšené riziko vzniku nežiaducich príhod spojené s užívaním aripiprazolu. Preto sa Aripiprazole Zentiva neodporúča používať u pacientov mladších ako 13 rokov (pozri časti 4.8 a
5.1).
Podráždenosť spojená s autistickou poruchou
Bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.
Tiky súvisiace s Tourettovým syndrómom
Bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.
Pacientisporuchoufunkciepečene
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Odporúčania u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť,
pretože dostupné údaje sú nedostatočné. U týchto pacientov má byť dávkovanie stanovené opatrne. Maximálna denná dávka 30 mg sa však musí podávať s opatrnosťou u pacientov s ťažkou poruchou
funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pacientisporuchoufunkcieobličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Starší
pacienti
Účinnosť aripiprazolu v liečbe schizofrénie a bipolárnej poruchy typu I u pacientov vo veku 65 rokov a starších nebola stanovená. Vzhľadom na väčšiu citlivosť v tejto časti populácie sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka, pokiaľ si to vyžadujú klinické faktory (pozri časť 4.4).
Pohlavie
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u ženských pacientov v porovnaní s mužskými pacientmi
(pozri časť 5.2).
Fajčenie
Vzhľadom na metabolickú cestu aripiprazolu nie je u fajčiarov potrebná žiadna úprava dávkovania
(pozri časť 4.5).
Úpravadávkovaniapriinterakciách
V prípade súčasného podávania silných inhibítorov CYP3A4 alebo CYP2D6 s aripiprazolom sa dávka aripiprazolu má znížiť. Keď sa inhibítory CYP3A4 alebo CYP2D6 vysadia z kombinovanej liečby má
sa dávka aripiprazolu zvýšiť (pozri časť 4.5).
V prípade súčasného podávania silných induktorov CYP3A4 s aripiprazolom sa dávka aripiprazolu má zvýšiť. Keď sa induktor CYP3A4 vysadí z kombinovanej liečby má sa dávka aripiprazolu znížiť na
odporúčanú dávku (pozri časť 4.5).
Spôsobpodávania
Aripiprazole Zentiva orodispergovateľné tablety na perorálne použitie.
Orodispergovateľná tableta sa má dať do úst na jazyk, kde sa rýchlo rozpustí v slinách. Môže sa užiť s tekutinou alebo bez nej. Odstránenie neporušenej orodispergovateľnej tablety z úst je obtiažne. Orodispergovateľná tableta je krehká, a preto sa musí vziať okamžite po otvorení blistra. Alebo sa tableta rozpustí vo vode a vytvorená suspenzia sa vypije.
Orodispergovateľné tablety sa môžu používať ako náhrada Aripiprazolu Zentiva tabliet u pacientov, ktorí majú problém prehltnúť Aripiprazole Zentiva tablety (pozri tiež časť 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Počas liečby antipsychotikami sa môže zlepšenie klinického stavu pacienta prejaviť po niekoľkých dňoch až niekoľkých týždňoch. Počas celého tohto obdobia majú byť pacienti starostlivo monitorovaní.
Samovražda
Výskyt samovražedného správania je u psychotických ochorení a porúch nálady bežný jav a
v niektorých prípadoch sa pozoroval skoro po začatí liečby alebo zmene antipsychotickej liečby, vrátane liečby aripiprazolom (pozri časť 4.8). Antipsychotická liečba vysokorizikových pacientov si
vyžaduje dôkladné sledovanie. Výsledky epidemiologickej štúdie naznačili, že nie je zvýšené riziko
suicidality po aripiprazole v porovnaní s inými antipsychotikami u dospelých pacientov so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou. Na vyhodnotenie tohto rizika u mladších pacientov (do veku
18 rokov) nie sú dostatočné pediatrické údaje, no pri atypických antipsychotikách vrátane aripiprazolu
je preukázané, že riziko samovraždy pretrváva dlhšie než prvé 4 týždne liečby.
Kardiovaskulárneporuchy
Aripiprazol sa má opatrne používať u pacientov so známou kardiovaskulárnou chorobou (anamnéza infarktu myokardu alebo ischemickej choroby srdca, srdcové zlyhania alebo abnormality vedenia),
cerebrovaskulárnou chorobou, podmienkami, ktoré môžu mať vplyv na pacientov s predispozíciou na
hypertenziu (dehydratácia, hypovolémia a liečba antihypertenzívnymi liekmi) alebo hypertenziou zahŕňajúcou akcelerovanú alebo malígnu.
Prípady venózneho tromboembolizmu (VTE) boli hlásené pri antipsychotikách. Pred a počas liečby Aripiprazolom Zentiva sa majú stanoviť rizikové faktory VTE a vykonať preventívne opatrenia, pretože u pacientov liečených antipsychotikami sú často prítomné získané rizikové faktory VTE.
Abnormalityvedenia
V klinických štúdiách s aripiprazolom bola incidencia QT predĺženia porovnateľná s placebom. Tak ako aj iné antipsychotiká, aripiprazol sa má opatrne používať u pacientov s rodinnou anamnézou
QT predĺženia.
Tardívnadyskinéza
V jednoročných alebo v kratších klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené zriedkavé prípady dyskinézy vzniknutej počas liečby. Pokiaľ sa u pacienta užívajúceho Aripiprazole Zentiva objavia znaky a príznaky tardívnej dyskinézy má sa zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Tieto príznaky sa môžu postupom času zhoršovať, alebo môžu vzniknúť dokonca aj po prerušení liečby.
Inéextrapyramídovésymptómy
V klinických skúšaniach s deťmi a dospievajúcimi s aripiprazolom sa pozorovala akatízia a parkinsonizmus. Ak sa objavia znaky a symptómy iných extrapyramídových symptómov u pacienta užívajúceho Aripiprazole Zentiva má sa zvážiť zníženie dávky a starostlivý klinický monitoring.
Neuroleptickýmalígnysyndróm(NMS)
NMS je potenciálne fatálny komplex symptómov súvisiaci s podávaním antipsychotických liekov.V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené zriedkavé prípady NMS. Klinickými prejavmi NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a dôkazy
o nestabilite autonómneho nervového systému (nepravidelný pulz alebo krvný tlak, tachykardia, diaforéza a srdcová arytmia). Medzi ďalšie znaky môže patriť zvýšená hodnota kreatínfosfokinázy,
myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Avšak, vyskytla sa tiež zvýšená kreatín fosfokináza a rabdomyolýza nie nevyhnutne spojená s NMS. Ak u pacientov vzniknú znaky a
príznaky svedčiace o NMS, alebo ak pacienti budú mať nevysvetliteľnú vysokú horúčku bez ďalších klinických prejavov NMS, užívanie všetkých antipsychotík vrátane Aripiprazolu Zentiva sa musí prerušiť.
Záchvat
V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené menej časté prípady záchvatov. Aripiprazol sa preto má podávať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú epilepsiu v anamnéze, alebo ktorí majú stavy súvisiace so záchvatmi.
Staršípacientispsychózouspojenousdemenciou
Zvýšenie mortality
V troch placebom kontrolovaných štúdiách (n = 938; priemerný vek: 82,4 rokov; rozsah: 56-99 rokov)
aripiprazolu u starších pacientov s psychózou spojenou s Alzheimerovou chorobou, pacienti liečení aripiprazolom mali zvýšené riziko smrti v porovnaní s placebom. Výskyt smrti u pacientov liečených
aripiprazolom bol 3,5 % v porovnaní s 1,7 % v placebovej skupine. Aj keď príčiny smrti sú rôzne,
väčšina z nich sa zdá byť pôvodom buď kardiovaskulárna (napr. srdcové zlyhanie, náhla smrť) alebo infekčná (napr. pneumónia).
Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
V tých istých štúdiách boli u pacientov hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie (napr., mŕtvica, prechodný ischemický záchvat) zahŕňajúce smrť (priemerný vek: 84 rokov; rozsah: 78-88 rokov).
Celkove sa u 1,3 % aripiprazolom liečených pacientov zistili cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
v porovnaní s 0,6 % placebom liečených pacientov v týchto štúdiách. Tento rozdiel nebol štatisticky významný. Avšak v jednej z týchto štúdií, v štúdii s fixovanou dávkou, bol významný vzťah reakcie na dávku pre cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie u pacientov liečených aripiprazolom.
Aripiprazole Zentiva nie je indikovaný pre liečbu psychózy spojenej s demenciou.
Hyperglykémiaadiabetesmellitus
Hyperglykémia v niektorých prípadoch mimoriadna a spojená s ketoacidózou alebo hyperosmolárnou kómou alebo smrťou bola hlásená u pacientov liečených atypickými antipsychotikami zahŕňajúcimi aripiprazol. Medzi rizikové faktory, ktoré majú vplyv u pacientov s predispozíciou na vážne komplikácie, patrí obezita a rodinná anamnéza diabetu. V klinických štúdiách aripiprazolu neboli významné rozdiely v stupni výskytu s hyperglykémiou súvisiacimi nežiaduci reakciami (zahŕňajúcimi diabetes) alebo v abnormálnych laboratórnych hodnotách v porovnaní s placebom. Priame porovnania presných odhadov rizika s hyperglykémiou súvisiacimi nežiaducimi reakciami u pacientov liečených aripiprazolom a inými antipsychotikami nie sú dostupné. Pacienti liečení inými antipsychotikami zahŕňajúcimi Aripiprazole Zentiva majú byť sledovaní na znaky a príznaky hyperglykémie (ako je polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetes mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus majú byť pravidelne monitorovaní na zhoršenie glukózovej kontroly.
Hypersenzitivita
Podobne ako u iných liekov sa hypersenzitívne reakcie charakterizované alergickými symptómami môžu vyskytnúť po aripiprazole (pozri časť 4.8).
Prírastoktelesnejhmotnosti
Prírastok telesnej hmotnosti je všeobecne pozorovateľný u pacientov so schizofréniou a bipolárnou mániou kvôli komorbiditám, užívaniu antipsychotík, o ktorých je známe, že spôsobujú prírastok telesnej hmotnosti, nesprávnemu životnému štýlu a môže viesť k závažným komplikáciám. Po uvedení lieku na trh sa hlásil prírastok telesnej hmotnosti u pacientov užívajúcich aripiprazol. Ak sa zistí, je to zvyčajne u pacientov s významnými rizikovými faktormi, ako je diabetes, porucha štítnej žľazy alebo adenóm hypofýzy v anamnéze. V klinických skúšaniach sa nepreukázalo, že aripiprazol spôsobuje klinicky významné zvýšenie telesnej hmotnosti u dospelých (pozri časť 5.1). V klinických skúšaniach
s dospievajúcimi pacientmi s bipolárnou mániou sa preukázalo, že sa aripiprazol po 4 týždňoch liečby spájal s nárastom telesnej hmotnosti. U dospievajúcich pacientov s bipolárnou mániou sa má sledovať prírastok telesnej hmotnosti. Ak je prírastok telesnej hmotnosti klinicky významný, má sa zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.8).
Dysfágia
Ezofageálna dysmotilita a aspirácia sú spojené s použitím antipsychotickej liečby vrátane aripiprazolu. Aripiprazol a iné antipsychoticky aktívne látky sa majú používať opatrne u pacientov s rizikom
aspiračnej pneumónie.
Patologickéhráčstvo
Po uvedení lieku na trh sú hlásenia patologického hráčstva, ktoré sa hlásili u pacientov, ktorým bol predpísaný aripiprazol, a to bez ohľadu na to, či mali títo pacienti patologické hráčstvo v predošlej
anamnéze. Pacienti s patologickým hráčstvom v predošlej anamnéze môžu mať zvýšené riziko a majú sa starostlivo monitorovať (pozri časť 4.8).
Laktóza
Aripiprazole Zentiva orodispergovateľné tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovej
malabsorpcie nesmú tento liek užívať.
PacientiskomorbiditouADHD
Napriek vysokej frekvencii komorbidity bipolárnej poruchy typu I a ADHD sú dostupné veľmi obmedzené údaje o bezpečnosti o súbežnom používaní aripiprazolu a súbežne používaného lieku;
preto ak sa liečivá podávajú súbežne je potrebná extrémna opatrnosť.
4.5 Liekové a iné interakcie
V dôsledku antagonizmu α1-adrenergných receptorov môže aripiprazol zvyšovať účinok niektorých antihypertenzív.
Vzhľadom na primárne účinky aripiprazolu na CNS sa zvýšená pozornosť musí venovať podávaniu aripiprazolu v kombinácii s alkoholom alebo inými liekmi pôsobiacimi na CNS s prekrývajúcimi sa nežiaducimi reakciami ako je sedácia (pozri časť 4.8).
Aripiprazol sa má opatrne používať, ak sa podáva súbežne s liekmi, u ktorých je známe, že zapríčiňujú
QT predĺženie alebo elektrolytovú nerovnováhu.
PotenciálinýchliekovpreovplyvnenieAripiprazoluZentiva
Blokátor tvorby žalúdočnej kyseliny, H2 antagonista famotidín, znižuje rýchlosť absorpcie aripiprazolu, ale tento účinok sa nepokladá za klinicky relevantný.
Aripiprazol je metabolizovaný mnohopočetnými cestami zahŕňajúcimi enzýmy CYP2D6 a CYP3A4, ale nie enzýmy CYP1A. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u fajčiarov.
ChinidínaďalšieinhibítoryCYP2D6
V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP2D6 (chinidín) hodnoty AUC aripiprazolu o 107 %, kým hodnoty Cmax boli nezmenené. Hodnoty AUC aktívneho metabolitu dehydro-aripiprazolu sa znížili o 32 % a hodnoty Cmax o 47 %. Dávka aripiprazolu sa má znížiť približne na polovicu predpísanej dávky, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s chinidínom.
U ďalších silných inhibítorov CYP2D6 ako sú fluoxetín a paroxetín je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávkovania.
KetokonazolaďalšieinhibítoryCYP3A4
V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty
AUC aripiprazolu o 63 % a hodnoty Cmax o 37 %. Hodnoty AUC dehydro-aripiprazolu sa zvýšili
o 77% a hodnoty Cmax o 43 %. U pomalých metabolizérov CYP2D6 môže súčasné použitie silných inhibítorov CYP3A4 viesť k vyšším plazmatickým koncentráciám aripiprazolu oproti tým, ktoré sú
u rýchlych metabolizérov CYP2D6. Pokiaľ sa uvažuje o súčasnom podávaní ketokonazolu alebo iných silných inhibítorov CYP3A4 s aripiprazolom, možný úžitok pre pacienta musí prevažovať nad potenciálnymi rizikami. V prípade súčasného podávania ketokonazolu s aripiprazolom sa má dávka
aripiprazolu znížiť približne na polovicu predpísanej dávky. U ďalších silných inhibítorov CYP3A4
ako sú itrakonazol a inhibítory HIV-proteáz je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávkovania.
Po vysadení inhibítora CYP2D6 alebo CYP3A4 sa dávka aripiprazolu má zvýšiť na úroveň pred zahájením sprievodnej terapie.
Pri súbežnom používaní slabých inhibítorov CYPP3A4 (napr. diltiazem alebo escitalopram), CYP2D6
s aripiprazolom sa môže očakávať mierne zvýšenie koncentrácie aripiprazolu.
KarbamazepínaďalšieinduktoryCYP3A4
Po súčasnom podávaní karbamazepínu, silného induktora CYP3A4, bol geometrický priemer hodnôt
Cmax nižší o 68 % a hodnôt AUC o 73 % pre aripiprazol v porovnaní s aripiprazolom (30 mg) podávaným samostatne. Podobne, geometrický priemer hodnôt Cmax dehydro-aripiprazolu bol pri súčasnom podávaní karbamazepínu nižší o 69 % a hodnôt AUC o 71 % ako bol geometrický priemer po liečbe samostatným aripiprazolom.
Dávka aripiprazolu sa má zdvojnásobiť, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s karbamazepínom.
U ďalších silných induktorov CYP3A4 (ako sú rifampicín, rifabutín, fenytoín, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapín a Ľubovník bodkovaný) je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť
podobné zvýšenie dávkovania. Po vysadení silných induktorov CYP3A4 sa má dávka aripiprazolu
znížiť na odporúčanú dávku.
Valproát
a
l
í
t
i
um
Pri súčasnom podávaní aripiprazolu buď s valproátom alebo lítiom, nenastala žiadna klinicky významná zmena v koncentráciách aripiprazolu.
Sérotonínový syndróm
Prípady sérotonínového syndrómu boli hlásené u pacientov užívajúcich aripiprazol a možné znaky a príznaky tohto stavu sa môžu vyskytnúť hlavne v prípadoch súbežného používania s inými
sérotonergnými liekmi, ako napríklad SSRI/SNRI alebo s liekmi, u ktorých je známe, že zvyšujú koncentrácie aripiprazolu (pozri časť 4.8).
PotenciálAripiprazoluZentivaovplyvniťinélieky
V klinických štúdiách perorálne dávky 10 – 30 mg/deň aripiprazolu nemali výrazný vplyv na metabolizmus substrátov CYP2D6 (pomer dextrometorfánu/3-metoxymorfínanu), 2C9 (warfarín),
2C19 (omeprazol) a 3A4 (dextrometorfán). Aripiprazol a dehydro-aripiprazol okrem toho nepreukázali
potenciál pre zmenu metabolizmu sprostredkovaného CYP1A2 in vitro. Aripiprazol preto pravdepodobne nespôsobí klinicky významné liekové interakcie sprostredkované týmito enzýmami.
Pri súbežnom podávaní aripiprazolu a valproátu, lítia alebo lamotrigínu nedošlo k žiadnej klinicky významnej zmene v koncentráciách týchto liekov.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie aripiprazolu u gravidných žien. Boli
hlásené vrodené anomálie, no príčinná súvislosť s aripirazolom nebola stanovená. Štúdie na zvieratách nemohli vylúčiť možnosť vývojovej toxicity (pozri časť 5.3). Pacientky majú byť poučené, aby
svojmu lekárovi oznámili, ak otehotnejú alebo ak plánujú otehotnieť počas liečby aripiprazolom. Vzhľadom k nedostatočným informáciám o bezpečnosti u ľudí a obavám vyvolaným reprodukčnými štúdiami na zvieratách sa tento liek nemá podávať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos liečby
zreteľne neprevýši potenciálne riziko pre plod.
Novorodenci vystavení antipsychotikám (vrátane aripiprazolu) v treťom trimestri tehotenstva sú vystavení riziku výskytu nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových a/alebo abstinenčných
príznakov, ktoré sa môžu líšiť závažnosťou a trvaním po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti,
hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.
Laktácia
Aripiprazol sa vylučuje do materského mlieka. Pacientky, ktoré užívajú aripiprazol majú byť poučené, aby nedojčili.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Rovnako, ako pri iných antipsychotikách, pacienti majú byť opatrní pri obsluhe nebezpečných strojov, vrátane motorových vozidiel, pokiaľ si nie sú dostatočne istí, že aripiprazol nemá na nich nepriaznivý vplyv. U niektorých pediatrických pacientov s bipolárnou poruchou typu I sa zvýšil výskyt somnolencie a únavy (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami v placebom kontrolovaných štúdiách boli nepokoj a nauzea, ktoré sa objavili u viac ako 3 % pacientov liečených perorálne podávaným aripiprazolom.
Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie sa vyskytovali častejšie (≥ 1/100) ako u placeba alebo boli identifikované ako pravdepodobné medicínsky významné nežiaduce účinky (*).
Frekvencia uvedená nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100 až <1/10) a menej časté (≥1/1 000 až <1/100).
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduce účinky
|
Psychické poruchy
| Časté
| Nepokoj Insomnia Úzkosť
|
Menej časté
| Depresia* Hypersexualita
|
Poruchy nervového systému
| Časté
| Extrapyramídová porucha
Akatízia Tremor Závrat Somnolencia Sedácia Bolesť hlavy
|
Poruchy oka
| Časté
| Rozmazané videnie
|
Menej časté
| Diplopia
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| Menej časté
| Tachykardia*
|
Poruchy ciev
| Menej časté
| Ortostatická hypotenzia*
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Časté
| Dyspepsia Vracanie Nauzea Zápcha
Hypersekrécia slín
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| Časté
| Únava
|
OpisvybranýchnežiaducichreakciíExtrapyramídové symptómy (EPS)Schizofrénia - v dlhodobom 52 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom celkovo nižšiu incidenciu (25,8 %) EPS zahŕňajúcich parkinsonizmus, akatíziu,
dystóniu a dyskinézu v porovnaní s pacientmi liečenými haloperidolom (57,3 %). V dlhodobom
26 týždňov trvajúcom placebom kontrolovanom skúšaní bola 19 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a 13,1 % u pacientov liečených placebom. V inom dlhodobom 26 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní bola 14,8 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a
15,1 % u pacientov liečených olanzapínom.
Manické epizódy u bipolárnej poruchy typu I: - v 12 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom incidenciu EPS 23,5 % a pacienti liečení haloperidolom 53,3 %. V inom
12 týždňov trvajúcom skúšaní mali pacienti liečení ariprazolom incidenciu EPS 26,6 % a pacienti
liečení lítiom 17,6 %. V dlhodobom 26 týždňov trvajúcom placebom kontrolovanom skúšaní bola u pacientov liečených aripiprazolom incidencia EPS 18,2% a u pacientov s placebom 15,7 %.
AkatíziaV placebom kontrolovaných skúšaniach bola u bipolárnych pacientov liečených aripiprazolom incidencia akatízie 12,1 % a u pacientov liečených placebom 3,2 %. U pacientov so schizofréniou
liečených aripiprazolom bola incidencia akatízie 6,2 % a u pacientov s placebom 3,0 %.
DystóniaClass efekt - symptómy dystónie, predĺžené abnormálne kontrakcie svalových skupín, sa môžu objaviť u citlivých jedincov počas prvých niekoľkých dní liečby. Dystonické symptómy zahŕňajú: spazmus
krčných svalov, niekedy rozvíjajúci sa do uzavretia hrdla, ťažkosti s prehĺtaním, ťažkosti s dýchaním,
a/alebo vystúpením jazyka. Pokiaľ sa tieto príznaky objavia pri nízkych dávkach, môžu sa vyskytovať častejšie a s väčšou závažnosťou a maximálnou mohutnosťou a pri vyšších dávkach prvej generácie
antipsychotických liekov. Zvýšené riziko akútnej dystónie je pozorované u mužov a mladších vekových skupín.
Porovnanie medzi aripiprazolom a placebom v pomere pacientov, u ktorých sa vyskytli potenciálne klinicky významné zmeny v bežných laboratórnych a lipidových parametroch (pozri časť 5.1), neodhalili žiadne medicínsky dôležité rozdiely. Zvýšenie CPK (kreatínfosfokinázy) zvyčajne prechodné a asymptomatické bolo pozorované u 3,5 % pacientov liečených aripiprazolom v porovnaní s 2,0 % pacientov liečených placebom.
Ďalšiezistenia
Medzi nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že súvisia s liečbou antipsychotikami a ktoré boli hlásené aj počas liečby aripiprazolom, patrí neuroleptický malígny syndróm, tardívna dyskinéza, záchvat, cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie a zvýšenie mortality u starších dementných pacientov, hyperglykémia a diabetes mellitus (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Schizofréniaudospievajúcichvovekuod15rokovastarších
V krátkodobej placebom kontrolovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej 302 dospievajúcich (vo veku 13-
17 rokov) so schizofréniou, frekvencia a typ nežiaducich účinkov boli podobné tým ako u dospelých, okrem nasledovných reakcií, ktoré boli hlásené častejšie u dospievajúcich užívajúcich aripiprazol ako
u dospelých užívajúcich aripiprazol (a častejšie ako placebo): somnolencia/sedácia a extrapyramidálna
porucha boli hlásené ako veľmi časté (≥ 1/10), suchosť v ústach, zvýšená chuť do jedla, a ortostatická hypotenzia boli hlásené ako časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Bezpečnostný profil v 26 týždňovej otvorenej rozšírenej štúdii bol podobný tomu, ktorý bol
pozorovaný v krátkodobej, placebom kontrolovanej štúdii.
V súhrne populácie dospievajúcich so schizofréniou (vo veku 13-17 rokov) s expozíciou až do 2 rokov bol výskyt nízkych hladín prolaktínu v sére u žien (< 3 ng/ml) 29,5 % a u mužov (< 2 ng/ml) 48,3 %.
V populácii dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) trpiacich schizofréniou, ktorí boli vystavení 5 až 30 mg aripiprazolu až po dobu 72 mesiacov, bol výskyt nízkej hladiny prolaktínu v sére
u žien (< 3 ng/ml) 25,6 % a u mužov (< 2 ng/ml) 45,0 %.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuIudospievajúcichvoveku13rokovastaršíchFrekvencia a typ nežiaducich účinkov u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I boli podobné tým, ktoré boli u dospelých s výnimkou nasledovných reakcií: veľmi časté (≥ 1/10) somnolencia
(23,0 %), extrapyramidálna porucha (18,4 %), akatízia (16,0 %) a únava (11,8 %); a časté (≥ 1/100 až
< 1/10) abdominálna bolesť v hornej časti, zvýšená tepová frekvencia, zvýšená telesná hmotnosť, zvýšená chuť do jedla, svalové zášklby a dyskinéza.
Nasledovné nežiaduce účinky mali pravdepodobný vzťah s odpoveďou na dávku; extrapyramidálna porucha (incidencia bola pri 10 mg: 9,1 %; pri 30 mg: 28,8 % a pri placebe: 1,7 %); a akatízia incidencia bola pri 10 mg: 12,1 %; pri 30 mg: 20,3 % a pri placebe: 1,7 %).
Priemerné zmeny telesnej hmotnosti u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I v 12. a 30. týždni po aripiprazole boli 2,4 kg a 5,8 kg (v uvedenom poradí) a po placebe 0,2 kg a 2,3 kg (v uvedenom poradí).
V pediatrickej populácii sa somnolencia a únava pozorovali častejšie u pacientov s bipolárnou poruchou v porovnaní s pacientmi so schizofréniou.
V pediatrickej populácii s bipolárnou poruchou (vo veku 10-17 rokov) s expozíciou do 30. týždňov bola incidencia nízkych hladín prolaktínu v sére u dievčat (< 3 ng/ml) 28,0 % a u chlapcov (< 2 ng/ml)
53,3 %.
Pouvedeníliekunatrh
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené počas post-marketingového sledovania. Frekvencia týchto udalostí je
neznáma (z dostupných údajov).
Trieda orgánových systémov
| Nežiaduci účinok
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
| Leukopénia Neutropénia Trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
| Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém vrátane napuchnutého jazyka, edému jazyka, edému tváre, vyrážky alebo urtikárie)
|
Poruchy endokrinného systému
| Hyperglykémia Diabetes mellitus Diabetická ketoacidóza
Diabetická hyperosmolárna kóma
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| Prírastok telesnej hmotnosti Zníženie telesnej hmotnosti Anorexia
Hyponatriémia
|
Psychické poruchy
| Agitácia Nervozita Patologické hráčstvo
Pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky a dokonaná
samovražda (pozri časť 4.4)
|
Poruchy nervového systému
| Poruchy reči
Malígny neuroleptický syndróm Záchvat typu grand mal Sérotonínový syndróm
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| Predĺženie QT intervalu Ventrikulárne arytmie Náhla nevysvetliteľná smrť Zástava srdca
Torsades de pointes
Bradykardia
|
Poruchy ciev
| Synkopa
Hypertenzia
Venózna tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a trombózy hlbokých žíl)
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| Orofaryngeálny spazmus
Laryngospazmus
Aspiračná pneumónia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Pankreatitída
Dysfágia
Abdominálne ťažkosti Žalúdočné ťažkosti Hnačka
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
| Zlyhanie pečene
Žltačka
Hepatitída
Zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT) Zvýšenie alkalickej fosfatázy
|
T
rieda orgánových systémov
|
N
ežiaduci účinok
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Vyrážka Fotosenzitívna reakcia Alopécia
Hyperhidróza
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Rabdomyolýza
Myalgia
Stuhnutosť
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Močová inkontinencia
Retencia moču
|
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
|
Neonatálny abstinenčný syndróm (pozri časť 4.6)
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Priapizmus
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Porucha regulácie teploty (napr. hypotermia, pyrexia)
Bolesť na hrudníku
Periférny edém
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Zvýšenie kreatínfosfokinázy
Zvýšenie glukózy v krvi
Kolísanie glukózy v krvi
Zvýšenie glykozylovaného hemoglobínu
|
H
l
ásenie
podozrení
na
nežiaduce
r
eakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieZnakyapríznakyV klinickom skúšaní a post-marketingovom období sa náhodné alebo úmyselné akútne predávkovanie samotným aripiprazolom vyskytlo u dospelých pacientov s hlásenými odhadovanými dávkami až do
1 260 mg bez fatálnych následkov. Potenciálne medicínsky dôležité sledované znaky a príznaky
zahŕňali letargiu, zvýšenie krvného tlaku, somnolenciu, tachykardiu, nauzeu, vracanie a hnačku. Ďalej sa získali aj správy náhodného predávkovania samotným aripiprazolom (do 195 mg) u detí bez smrteľných následkov. Medzi potenciálne medicínsky závažné znaky a príznaky patrila ospalosť, prechodná strata vedomia a extrapyramidové symptómy.
LiečbapredávkovaniaLiečba predávkovania sa má zamerať na podpornú liečbu, udržiavanie voľných dýchacích ciest, okysličenie a ventiláciu, a na liečbu príznakov. Musí sa zvážiť možnosť pôsobenia ďalších liekov.
Preto sa má okamžite začať monitorovanie kardiovaskulárneho systému vrátane priebežného
elektrokardiografického monitorovania na odhalenie možných arytmií. Po akomkoľvek potvrdenom predávkovaní alebo len podozrení na predávkovanie aripiprazolom má byť pacient dôkladne
sledovaný lekárom a monitorovaný dovtedy, kým sa nezotaví.
Aktívne uhlie (50 g) podané po jednej hodine po podaní aripiprazolu znížilo hodnoty Cmax aripiprazolu asi o 41 % a hodnoty AUC asi o 51 %, čo poukazuje na to, že aktívne uhlie môže byť účinné v liečbe predávkovania.
HemodialýzaAj napriek tomu, že neexistujú žiadne informácie o účinku hemodialýzy v liečbe predávkovania, nie je pravdepodobné, že by hemodialýza bola užitočná v liečbe predávkovania, pretože sa aripiprazol vo
veľkej miere viaže na plazmatické proteíny.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX12
Mechanizmusúčinku
Predpokladá sa, že účinnosť aripiprazolu pri schizofrénii a bipolárnej poruche typu I sprostredkuje kombinácia čiastočného agonizmu receptorov dopamínu D2 a sérotonínu 5-HT1a a antagonizmus
receptorov sérotonínu 5-HT2a. Aripiprazol v animálnych modeloch dopamínergickej hyperaktivity
vykazoval antagonistické vlastnosti a v animálnych modeloch dopamínergickej hypoaktivity vykazoval agonistické vlastnosti. Aripiprazol má vysokú väzobnú afinitu in vitro k receptorom
dopamínu D2 a D3, sérotonínu 5-HT1a a 5HT2a a má miernu afinitu k receptorom dopamínu D4,
sérotonínu 5-HT2c a 5-HT7, alfa1-adrenergným receptorom a receptorom histamínu H1. Aripiprazol vykazoval aj stredne významnú afinitu k miestam spätného vychytávania sérotonínu a žiadnu významnú afinitu k cholinergným muskarínovým receptorom. Interakcia s receptormi iného typu ako sú dopamínové a sérotonínové receptory môže vysvetľovať niektoré z ďalších klinických účinkov aripiprazolu.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jedenkrát denne zdravým jedincom po dobu
2 týždňov vyvolali dávkovo závislú redukciu väzby 11C-raklopridu, ligandu D2/D3 receptora v nucleus caudatus a putamene zistenú pozitrónovou emisnou tomografiou.
Klinická účinnosťabezpečnosť
Schizofrénia
V troch krátkodobých (4 až 6 týždňových) placebom kontrolovaných štúdiách zahŕňajúcich 1 228 dospelých schizofrenických pacientov s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol spájal so štatisticky významnými väčšími zlepšeniami v psychotických symptómoch v porovnaní
s placebom.
Aripiprazol je účinný v udržiavaní klinického zlepšenia počas pokračovacej terapie u dospelých pacientov, u ktorých sa prejavila odpoveď na úvodnú liečbu. V haloperidolom kontrolovanej štúdii pomer reagujúcich pacientov zachovávajúcich si citlivosť na liek počas 52 týždňov bol podobný
v obidvoch skupinách (aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %). Celkový konečný pomer bol signifikantne vyšší u pacientov liečených aripiprazolom (43 %) než u pacientov liečených
haloperidolom (30 %). Ako sekundárny koncový ukazovateľ bolo použité aktuálne skóre na hodnotiacej škále zahŕňajúcej PANSS a Montgomeryho-Asbergovu hodnotiacu škálu depresie, ktorá ukazovala signifikantné zlepšenie oproti haloperidolu.
V 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii s dospelými stabilizovanými pacientmi s chronickou schizofréniou sa u aripiprazolu zistilo významne väčšie zníženie miery relapsu, 34 % v aripiprazolovej
skupine a 57 % u placeba.
Prírastok telesnej hmotnosti
V klinických štúdiách sa nedokázalo, že by aripiprazol vyvolával klinicky relevantný prírastok hmotnosti. V 26-týždňovej, olanzapínom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, medzinárodnej štúdii schizofrénie, ktorá zahŕňala 314 dospelých pacientov, v ktorej bol primárne sledovaným parametrom prírastok telesnej hmotnosti, malo najmenej 7 % prírastok telesnej hmotnosti od počiatočnej hodnoty signifikantne menej pacientov (t.j. prírastok najmenej 5,6 kg pri počiatočnej hodnote hmotnosti
~80,5 kg) na aripiprazole (n = 18, alebo 13 % hodnotených pacientov) v porovnaní s olanzapínom
(n = 45, alebo 33 % hodnotených pacientov).
Lipidové parametre
V dostupných analýzach lipidových parametrov s placebom kontrolovaných klinických štúdií
u dospelých, aripiprazol nepreukázal klinicky významné zmeny v hladinách celkového cholesterolu, triglyceridov, HDL a LDL.
-Celkový cholesterol: incidencia zmien hladín z normálnej (< 5,18 mmol/l) na vysokú (≥ 6,22 mmol/l)
bola 2,5 % pre aripiprazol a 2,8 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,15
mmol/l (95 % CI:-0,182, -0,115) pre aripiprazol a -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,066) pre placebo.
-Hladina triglyceridov: incidencia zmien hladín z normálnej (< 1,69 mmol/l) na vysokú
(≥ 2,26 mmol/l) bola 7,4 % pre aripiprazol a 7,0 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,11 mmol/l (95 %CI: -0,182, -0,046) pre aripiprazol a -0,07 mmol/l (95 %CI: -0,148,
0,007) pre placebo.
-HDL: incidencia zmien hladín z normálnej (≥ 1,04 mmol/l) na nízku (< 1,04 mmol/l) bola 11,4 % pre aripiprazol a 12,5 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,03 mmol/l (95%
CI:-0,046, -0,017) pre aripiprazol a -0,04 mmol/l (95 % CI: -0,056, -0,022) pre placebo.
-Hladina LDL: incidencia zmien hladín z normálnej (< 2,59 mmol/l) na vysokú (≥ 4,14 mmol/l) bola
0,6 % pre aripiprazol a 0,7 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,09
mmol/l (95 % CI:-0,139, -0,047) pre aripiprazol a -0,06 mmol/l (95 % CI: -0,116, -0,012) pre placebo.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuI
V dvoch 3-týždňových placebom kontrolovaných monoterapeutických štúdiách s flexibilným dávkovaním zahŕňajúcich pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I,
aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v redukcii manických symptómov počas
3 týždňov. Tieto skúšania zahŕňali pacientov s psychotickými príznakmi alebo bez nich a s priebehom rýchleho cyklovania alebo bez neho.
V jednej 3-týždňovej placebom kontrolovanej monoterapeutickej štúdii s fixným dávkovaním
zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, aripiprazol nepreukázal lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom.
V dvoch 12-týždňových placebom a aktívne kontrolovaných monoterapeutických štúdiách u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v 3. týždni a udržiavací účinok porovnateľný s lítiom alebo haloperidolom v 12. týždni. Aripiprazol taktiež dosiahol porovnateľný pomer pacientov so symptomatickou remisiou mánie ako lítium alebo haloperidol v 12. týždni.
V 6-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, ktorí čiastočne neodpovedali na monoterapiu lítiom alebo valproátom počas 2. týždňov v terapeutických sérových hladinách pridanie aripiprazolu ako adjuvantnej terapie malo za následok lepšiu účinnosť v znížení manických symptómov ako monoterapia lítiom alebo valproátom.
V 26-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii nasledovanej 74-týždňovým rozšírením štúdie u manických pacientov, ktorí dosiahli remisiu na aripiprazole počas stabilizačnej fázy pred randomizáciou, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii bipolárnej rekurencie, najmä v prevencii rekurencie mánie, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie.
V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so súčasnou manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, ktorý dosiahli pretrvávajúcu remisiu (Y-MRS a MADRS celkové skóre ≤ 12) na aripiprazol (10 mg/deň až 30 mg/deň) pridávaný k lítiu alebo valproátu počas 12. po sebe nasledujúcich týždňoch, pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo so 46% znížením rizika (hazard ratio: 0,54) v prevencii bipolárnej rekurencie a so 65 % znížením rizika (hazard ratio: 0,35) v prevencii rekurencie mánie nad pridaným placebom, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie. Pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo podľa sekundárne sledovaného parametra CGI-BP skóre závažnosti ochorenia (mánia).
V tomto skúšaní boli pacienti zaradení skúšajúcimi do dvoch skupín buď do open-label s lítiom alebo monoterapie s valproátom na zistenie čiastočnej odpovede. Pacienti boli stabilizovaní počas najmenej
12. po sebe nasledujúcich týždňov kombináciou aripiprazolu a rovnakého stabilizátora nálady.
Stabilizovaní pacienti boli následne randomizovaní na pokračujúcu liečbu rovnakým stabilizátorom nálady s dvojito zaslepeným podávaním aripiprazolu alebo placeba. Štyri podskupiny so stabilizátorom nálady boli určené v randomizačnej fáze: aripiprazol + lítium, aripiprazol + valproát; placebo + lítium; placebo + valproát.
Miera rekurencie akejkoľvek epizódy nálady v ramene s adjuvantnou liečbou, podľa Kaplan-Meiera, bola 16 % pre aripiprazol + lítium a 18 % pre aripiprazol + valproát oproti 45 % pre placebo + lítium a
19 % pre placebo + valproát.
Pediatrická populáciaSchizofréniaudospievajúcichV 6-týždňovom placebom kontrolovanom skúšaní zahŕňajúcom 302 dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) so schizofréniou s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol
spájal so štatisticky významnejším zlepšením psychotických symptómov v porovnaní s placebom. Pri subanalýze dospievajúcich pacientov vo veku medzi 15. až 17. rokmi, ktorí predstavujú 74% celkovej
zaradenej populácie, sa zachovanie účinku pozorovalo dlhšie ako počas 26-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuIudetíadospievajúcichAripiprazol sa skúmal v 30-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 296 detí a dospievajúcich (vo veku 10-17 rokov), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre
bipolárnu poruchu typu I s manickými alebo zmiešanými epizódami s psychotickými znakmi alebo
bez nich a mali na začiatku štúdie skóre Y-MRS ≥ 20. Medzi pacientmi zaradenými do analýzy primárne účinnosti malo 139 pacientov súčasne diagnostikovanú komorbiditu ADHD.
Aripiprazol bol superiórny v celkovom skóre Y-MRS voči placebu v zmene medzi východiskovým stavom a 4. týždňom a 12. týždňom. V následnej (post-hoc) analýze bolo zlepšenie voči placebu očividnejšie u pacientov so spojenou komorbiditou ADHD v porovnaní so skupinou bez ADHD, kde sa nezistil žiaden rozdiel voči placebu. Rekurencia prevencie nie je dokázaná.
Tabuľka 1: Priemerné zlepšenie voči východiskovému stavu v skóre YMRS v psychiatrickej komorbiditePsychiatrická komorbidita
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=48)
| 14,9
| 15,1
| Aripiprazol 10 mg
(n=44)
| 15,2
| 15,6
| Aripiprazol 30 mg
(n=51)
| 16,7
| 16,9
| Aripiprazol 30 mg
(n=48)
| 15,9
| 16,7
| Placebo (n=52)a
| 7,0
| 8,2
| Placebo (n=47)b
| 6,3
| 7,0
| Bez psychiatrickej komorbidity
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
Bez ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=27)
| 12,8
| 15,9
| Aripiprazol 10 mg
(n=37)
| 12,7
| 15,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=25)
| 15,3
| 14,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=30)
| 14,6
| 13,4
| Placebo (n=18)
| 9,4
| 9,7
| Placebo (n=25)
| 9,9
| 10,0
|
|
|
a n=51 v 4. týždni
b n=46 v 4. týždni
Najčastejšími naliehavými nežiaducimi reakciami pri liečbe pacientov, ktorí užívali 30 mg boli extrapyramídové poruchy (28,3 %), somnolencia (27,3 %), bolesť hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %). Priemerný nárast telesnej hmotnosti v 30-týždňovom intervale liečby bol 2,9 kg v porovnaní s 0,98 kg u pacientov liečených placebom.
Podráždenosť
spojená
s
autistickou
poruchou
u
pediatrických
pacientov
(pozri
časť
4.2)
Aripiprazol sa skúmal u pacientov vo veku 6 až 17 rokov v dvoch 8-týždňových placebom kontrolovaných klinických skúšaniach [jedna variabilná dávka (2-15 mg/deň) a jedna fixná dávka (5,
10 alebo 15 mg/deň)] a v jednom 52-týždňovom otvorenom klinickom skúšaní. Dávkovanie v týchto klinických skúšaniach sa začalo 2 mg/deň, zvýšilo sa na 5 mg/deň po jednom týždni a v týždenných prírastkoch sa zvyšovalo o 5 mg/deň až na cieľovú dávku. Viac ako 75 % pacientov malo vek menej než 13 rokov. Aripiprazol preukázal štatisticky významnú superioritu účinnosti v porovnaní
s placebom v podškále Podráždenosti v Zozname odchýlok správania (Aberrant Behaviour Checklist
Irritability subscale). Klinický význam tohto zistenia však nie je stanovený. Bezpečnostný profil zahŕňal zvýšenie telesnej hmotnosti a zmeny hladín prolaktínu. Trvanie dlhodobej štúdie bezpečnosti bolo obmedzené na 52 týždňov. V súhrne klinických skúšaní bol výskyt nízkych hladín sérového prolaktínu u dievčat (< 3 ng /ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapcov (< 2 ng /ml) 258/298 (86, 6 % )
u pacientov liečených aripiprazolom. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 0,4 kg pri liečbe placebom a 1,6 kg pri liečbe aripiprazolom.
Aripiprazol sa skúmal aj v placebo kontrolovanom, dlhodobo udržiavanom klinickom skúšaní. Po 13.-
26. týždňoch stabilizácie aripiprazolom (2-15 mg/deň) pacienti so stabilizovanou odpoveďou pokračovali v liečbe aripiprazolom alebo ho mali nahradený placebom na ďalších 16 týždňov. Podľa
Kaplana-Meiera bol pomer relapsov v 16. týždni 35 % po aripiprazole a 52 % po placebe; pomer
rizika replasov v priebehu 16. týždňov (aripiprazol/placebo) bol 0,57 (štatisticky nevýznamný rozdiel). Priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas stabilizačnej fázy (až do 26. týždňa) bol po aripiprazole
3,2 kg a v druhej fáze (16. týždňov) klinického skúšania sa pozoroval ďalší priemerný prírastok o 2,2
kg po aripiprazole v porovnaní s 0,6 kg po placebe. Extrapyramídové symptómy sa hlásili najmä počas stabilizačnej fázy u 17 % pacientov, s trasom predstavujúcim 6,5 %.
TikysúvisiacesTourettovýmsyndrómomupediatrickýchpacientov(pozričasť4.2)
Účinnosť aripiprazolu bola skúmaná u pediatrických subjektov trpiacich Tourettovým syndrómom
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej
8-týždňovej štúdii s použitím dizajnu s pevnou dávkou na základe telesnej hmotnosti v liečenej skupine v rozsahu dávky 5 mg/deň až 20 mg/deň a so začiatočnou dávkou 2 mg. Pacienti boli vo veku
7 - 17 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 30 z celkového skóre tikov podľa
Yaleovej celkovej škály závažnosti tikov (TTS-YGTSS). Aripiprazol preukázal zlepšenie vo forme zmeny TTS-YGTSS zo základnej hodnoty do 8. týždňa na hodnotu 13,35 v skupine s nízkou dávkou
(5 mg alebo 10 mg) a hodnotu 16,94 v skupine s vysokou dávkou (10 mg alebo 20 mg) v porovnaní so
zlepšením na hodnotu 7,09 v skupine užívajúcej placebo.
Účinnosť aripiprazolu u pediatrických subjektov s Tourettovým syndrómom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) bola hodnotená aj pri flexibilnom rozsahu dávky od 2 mg/deň do 20 mg/deň a pri začiatočnej dávke 2 mg v 10-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii vykonanej v Južnej Kórei. Pacienti boli vo veku 6 - 18 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 29 podľa TTS-YGTSS. Skupina, ktorá užívala aripiprazol, preukázala zlepšenie hodnoty TTS-YGTSS na hodnotu 14,97 zo základnej hodnoty do 10. týždňa v porovnaní so zlepšením na hodnotu 9,62 v skupine užívajúcej placebo.
V obidvoch krátkodobých skúšaniach nebol stanovený klinický význam zistení účinnosti pri posúdení miery účinku liečby v porovnaní s vysokým účinkom placeba a nejasnými účinkami týkajúcimi sa psychosociálneho fungovania. Nie sú dostupné žiadne dlhodobé údaje týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu pri tejto fluktuačnej poruche.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s aripiprazolom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe schizofrénie a pri liečbe bipolárnej afektívnej poruchy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Orodispergovateľná tableta aripiprazolu je bioekvivalentná tabletám aripiprazolu s rovnakou rýchlosťou a rozsahom absorpcie. Orodispergovateľné tablety aripiprazolu sa môžu použiť ako náhrada tabliet aripiprazolu.
Absorpcia
Aripiprazol sa dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 3-5 hodín po podaní dávky. Aripiprazol podlieha minimálnemu pre-systémovému metabolizmu. Absolútna
biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 87 %. Jedlo s vysokým obsahom tuku nemá žiadny
vplyv na farmakokinetiku aripiprazolu.
Distribúcia
Aripiprazol je v značnej miere distribuovaný do celého tela so zdanlivým distribučným objemom
4,9 l/kg, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu. Pri terapeutických koncentráciách je väzba aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu na proteíny v sére viac než 99 % s väzbou hlavne na
albumín.
Biotransformácia
Aripiprazol sa v rozsiahlej miere metabolizuje v pečeni hlavne tromi biotransformačnými cestami:
dehydrogenáciou, hydroxyláciou a N-dealkyláciou. Na základe in vitro štúdií sú enzýmy CYP3A4 a CYP2D6 zodpovedné za dehydrogenáciu a hydroxyláciu aripiprazolu a N-dealkylácia je katalyzovaná enzýmom CYP3A4. Aripiprazol tvorí hlavný podiel lieku v systémovom obehu. V rovnovážnom stave predstavuje aktívny metabolit, dehydro-aripiprazol, asi 40 % hodnoty AUC aripiprazolu v plazme.
Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie aripiprazolu je približne 75 hodín u rýchlych metabolizérov CYP2D6 a približne 146 hodín u pomalých metabolizérov CYP2D6.
Celkový telesný klírens aripiprazolu je 0,7 ml/min/kg a je predovšetkým hepatálny.
Po jednotlivej perorálnej dávke aripiprazolu značeného [14C] bolo približne 27 % podanej rádioaktívnej látky zistenej v moči a približne 60 % v stolici. Menej ako 1 % nezmeneného aripiprazolu sa vylúčilo močom a približne 18 % sa vylúčilo v nezmenenej forme stolicou.
Farmakokinetika uosobitnýchskupínpacientov
Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pacientov od 10 do 17 rokov bola podobná tej ako u dospelých po vykorigovaní rozdielov v telesnej hmotnosti.
Staršípacienti
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými staršími a mladšími dospelými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani žiadny vplyv veku.
Pohlavie
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými mužskými a ženskými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani žiadny vplyv pohlavia.
Fajčeniearasa
Farmakokinetické populačné vyhodnotenie neodhalilo žiadne klinicky podstatné rozdiely súvisiace s rasou alebo v účinkoch fajčenia na farmakokinetiku aripiprazolu.
Poškodenie
f
unkcie
obličiek
Zistilo sa, že farmakokinetické vlastnosti aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu sú u pacientov s ťažkým ochorením obličiek podobné ako u mladých zdravých jedincov.
Poškodeniefunkciepečene
Štúdia jednorazovej dávky u jedincov s rôznymi stupňami cirhózy pečene (Child-Pughov stupeň A, B a C) neodhalila významný vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku aripiprazolu a dehydro- aripiprazolu, ale do štúdie boli zaradení iba 3 pacienti s pečeňovou cirhózou triedy C, čo je nedostatočné na vyvodenie dôsledkov na základe ich metabolickej kapacity.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o bezpečnosti na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a vývojovej a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Toxikologicky významné účinky sa pozorovali iba po dávkach alebo expozíciách považovaných za dostatočne vyššie než je maximálna dávka alebo expozícia u ľudí, čo poukazuje na to, že tieto účinky boli obmedzené alebo nemali význam pre klinické použitie. Tieto účinky zahŕňali: dávkovo závislú adrenokortikálnu toxicitu (kumulácia lipofuscínu a/alebo strata parenchymálnych buniek) u potkanov po 104 týždňoch pri dávke od 20 do 60 mg/kg/deň (3 až 10-násobok priemernej hodnoty AUC
v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí) a zvýšené adrenokortikálne karcinómy a kombinované adrenokortikálne adenómy/karcinómy u samíc potkanov pri dávke
60 mg/kg/deň (10-násobok priemernej hodnoty AUC v ustálenom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí). Najvyššia nekarcinogénna expozícia u samíc potkanov bola pri odporúčanej dávke 7-
násobne vyššia ako expozícia u ľudí.
Dodatočným zistením bola cholelitiáza ako dôsledok precipitácie sulfátových konjugátov hydroxymetabolitov aripiprazolu v žlči opíc po opakovanom perorálnom podaní dávky od 25 do
125 mg/kg/deň (1 až 3-násobok priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej
odporúčanej klinickej dávke alebo pri 16 až 81-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí založenej na mg/m2). Koncentrácie sulfátových konjugátov hydroxy-aripiprazolu v ľudskej žlči pri najvyššej navrhovanej dávke 30 mg denne však neboli vyššie ako 6 % koncentrácií v žlči zistených u opíc v 39 týždňovej štúdii a boli značne pod (6 %) limitmi ich rozpustnosti in vitro.
Profil toxicity aripiprazolu v štúdiách s opakovanou dávkou u potkanov a psov bol porovnateľný s tým, ktorý bol pozorovaný u dospelých zvierat a nevyskytol sa žiadny prejav neurotoxicity ani nežiaducich účinkov na vývoj.
Na základe kompletného rozsahu štandardných testov genotoxicity sa aripiprazol nepokladá za genotoxický. Aripiprazol v reprodukčných štúdiách toxicity nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita, zahŕňajúca na dávke závislú oneskorenú osifikáciu plodu a možné teratogénne účinky, bola pozorovaná u potkanov pri dávkach vedúcich k subterapeutickej expozícii (odvodené od AUC) a
u králikov pri dávkach vedúcich k expozícii 3 a 11-násobku priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke u ľudí. Zistilo sa, že dávky podobné tým, ktoré
vyvolali vývojovú toxicitu, boli toxické aj pre matku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Krospovidón Hydroxypropylcelulóza Koloidný oxid kremičitý
Sodná soľ kroskarmelózy Acesulfam draselný Mango príchuť Magnéziumstearát
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaOPA/Alu/PVC/Alu fólia blistre (Alu-Alu blister), papierová škatuľka. Veľkosť balenia: 14, 28 alebo 49 orodispergovateľných tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIZentiva, k. s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/15/1009/024
EU/1/15/1009/025
EU/1/15/1009/026
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Aripiprazole Zentiva 30 mg orodispergovateľné tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 30 mg aripiprazolu.
Pomocnálátkasoznámymúčinkom: každá orodispergovateľná tableta obsahuje 111 mg laktózy (ako monohydrát).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Orodispergovateľná tableta.
Biele až takmer biele okrúhle tablety s vyrazeným ‘30’ na jednej strane a s deliacou ryhou na druhej strane s priemerom približne 10,2 mm.
Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu schizofrénie u dospelých a dospievajúcich vo veku od
15 rokov a starších.
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej poruche typu I a na prevenciu novej manickej epizódy u dospelých, ktorí mali prevažne manické epizódy a ktorých manické epizódy odpovedali na liečbu aripiprazolom (pozri časť 5.1).
Aripiprazole Zentiva je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších až do 12 týždňov
(pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dospelí
Schizofrénia
Odporúčaná začiatočná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 alebo 15 mg/deň s udržiavacou dávkou
15 mg/deň podávaná v dávkovacej schéme jedenkrát denne bez ohľadu na príjem potravy.
Aripiprazole Zentiva je účinný v rozsahu dávky od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť pri dávkach vyšších ako denná dávka 15 mg nebola dokázaná, aj keď jednotliví pacienti môžu mať úžitok z vyššej dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.
M
anické epizódy pri bipolárnej poruche typu I
Odporúčaná počiatočná dávka Aripiprazolu Zentiva je 15 mg podávaná raz denne bez ohľadu na jedlo v monoterapii alebo kombinovanej terapii (pozri časť 5.1). Niektorí pacienti môžu mať úžitok z vyššej dávky. Maximálna denná dávka nesmie presiahnuť 30 mg.
Prevencia rekurencie manických epizód pri bipolárnej poruche typu I
Na prevenciu rekurencie manických epizód u pacientov užívajúcich aripiprazol v monoterapii alebo kombinovanej terapii sa má pokračovať v liečbe v rovnakej dávke. Úprava dennej dávky vrátane
zníženia dávky sa má zvážiť na základe klinického stavu.
Pediatrickápopulácia
Schizofrénia u dospievajúcich vo veku od 15 rokov a starších
Odporúčaná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba má začať s dávkou 2 mg (použitím vhodného lieku
obsahujúceho aripiprazol) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, až do dosiahnutia odporúčanej
dennej dávky 10 mg. Ak je to potrebné, ďalšie zvyšovanie dávky sa má uskutočňovať postupne, v 5 mg prírastkoch, bez prekročenia maximálnej dennej dávky 30 mg (pozri časť 5.1).
Aripiprazole Zentiva je účinný v dávkovom rozsahu od 10 do 30 mg/deň. Zvýšená účinnosť vyššími dávkami ako je denná dávka 10 mg, nebola dokázaná, hoci jednotliví pacienti môžu mať úžitok
z vyššej dávky.
Aripiprazole Zentiva nie je doporučený na použitie u pacientov so schizofréniou mladších ako
15 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti ( pozri časti 4.8 a 5.1).
Manické epizódy pri bipolárnej poruche typu I u dospievajúcich vo veku 13 rokov a starších Odporúčaná dávka Aripiprazolu Zentiva je 10 mg/deň podávaná podľa dávkovacej schémy raz denne, bez ohľadu na príjem potravy. Liečba sa má začať s dávkou 2 mg (použitím vhodného lieku obsahujúceho aripiprazol) prvé 2 dni, titrovanou na 5 mg ďalšie 2 dni, aby sa dosiahla odporúčaná denná dávka 10 mg.
Dĺžka liečby má byť na minimálnu potrebnú kontrolu symptómov a nesmie prekročiť 12 týždňov. Lepšia účinnosť pri vyšších dávkach než je denná dávka 10 mg, sa nedokázala, a denná dávka 30 mg sa spája s podstatne vyššou incidenciou významných nežiaducich účinkov vrátane príhod súvisiacich
s extrapyramídovými symptómami, somnolenciou, únavou a prírastkom telesnej hmotnosti (pozri časť
4.8). Dávky vyššie než 10 mg/deň sa majú preto používať len vo výnimočných prípadoch a so starostlivým klinickým sledovaním (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
Mladší pacienti majú zvýšené riziko vzniku nežiaducich príhod spojené s užívaním aripiprazolu. Preto sa Aripiprazole Zentiva neodporúča používať u pacientov mladších ako 13 rokov (pozri časti 4.8 a
5.1).
Podráždenosť spojená s autistickou poruchou
Bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.
Tiky súvisiace s Tourettovým syndrómom
Bezpečnosť a účinnosť aripiprazolu u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.
Pacientisporuchoufunkciepečene
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Odporúčania u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť,
pretože dostupné údaje sú nedostatočné. U týchto pacientov má byť dávkovanie stanovené opatrne.
Maximálna denná dávka 30 mg sa však musí podávať s opatrnosťou u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pacientisporuchoufunkcieobličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Staršípacienti
Účinnosť aripiprazolu v liečbe schizofrénie a bipolárnej poruchy typu I u pacientov vo veku 65 rokov a starších nebola stanovená. Vzhľadom na väčšiu citlivosť v tejto časti populácie sa má zvážiť nižšia
začiatočná dávka, pokiaľ si to vyžadujú klinické faktory (pozri časť 4.4).
Pohlavie
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u ženských pacientov v porovnaní s mužskými pacientmi
(pozri časť 5.2).
Fajčenie
Vzhľadom na metabolickú cestu aripiprazolu nie je u fajčiarov potrebná žiadna úprava dávkovania
(pozri časť 4.5).
Úpravadávkovaniapriinterakciách
V prípade súčasného podávania silných inhibítorov CYP3A4 alebo CYP2D6 s aripiprazolom sa dávka aripiprazolu má znížiť. Keď sa inhibítory CYP3A4 alebo CYP2D6 vysadia z kombinovanej liečby má sa dávka aripiprazolu zvýšiť (pozri časť 4.5).
V prípade súčasného podávania silných induktorov CYP3A4 s aripiprazolom sa dávka aripiprazolu má zvýšiť. Keď sa induktor CYP3A4 vysadí z kombinovanej liečby má sa dávka aripiprazolu znížiť na
odporúčanú dávku (pozri časť 4.5).
Spôsobpodávania
Aripiprazole Zentiva orodispergovateľné tablety na perorálne použitie.
Orodispergovateľná tableta sa má dať do úst na jazyk, kde sa rýchlo rozpustí v slinách. Môže sa užiť s tekutinou alebo bez nej. Odstránenie neporušenej orodispergovateľnej tablety z úst je obtiažne. Orodispergovateľná tableta je krehká, a preto sa musí vziať okamžite po otvorení blistra. Alebo sa tableta rozpustí vo vode a vytvorená suspenzia sa vypije.
Orodispergovateľné tablety sa môžu používať ako náhrada Aripiprazolu Zentiva tabliet u pacientov, ktorí majú problém prehltnúť Aripiprazole Zentiva tablety (pozri tiež časť 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Počas liečby antipsychotikami sa môže zlepšenie klinického stavu pacienta prejaviť po niekoľkých dňoch až niekoľkých týždňoch. Počas celého tohto obdobia majú byť pacienti starostlivo monitorovaní.
Samovražda
Výskyt samovražedného správania je u psychotických ochorení a porúch nálady bežný jav a
v niektorých prípadoch sa pozoroval skoro po začatí liečby alebo zmene antipsychotickej liečby, vrátane liečby aripiprazolom (pozri časť 4.8). Antipsychotická liečba vysokorizikových pacientov si vyžaduje dôkladné sledovanie. Výsledky epidemiologickej štúdie naznačili, že nie je zvýšené riziko suicidality po aripiprazole v porovnaní s inými antipsychotikami u dospelých pacientov so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou. Na vyhodnotenie tohto rizika u mladších pacientov (do veku
18 rokov) nie sú dostatočné pediatrické údaje, no pri atypických antipsychotikách vrátane aripiprazolu je preukázané, že riziko samovraždy pretrváva dlhšie než prvé 4 týždne liečby.
K
a
r
diovaskulárne
poruchy
Aripiprazol sa má opatrne používať u pacientov so známou kardiovaskulárnou chorobou (anamnéza infarktu myokardu alebo ischemickej choroby srdca, srdcové zlyhania alebo abnormality vedenia),
cerebrovaskulárnou chorobou, podmienkami, ktoré môžu mať vplyv na pacientov s predispozíciou na
hypertenziu (dehydratácia, hypovolémia a liečba antihypertenzívnymi liekmi) alebo hypertenziou zahŕňajúcou akcelerovanú alebo malígnu.
Prípady venózneho tromboembolizmu (VTE) boli hlásené pri antipsychotikách. Pred a počas liečby Aripiprazolom Zentiva sa majú stanoviť rizikové faktory VTE a vykonať preventívne opatrenia, pretože u pacientov liečených antipsychotikami sú často prítomné získané rizikové faktory VTE.
Abnormalityvedenia
V klinických štúdiách s aripiprazolom bola incidencia QT predĺženia porovnateľná s placebom. Tak ako aj iné antipsychotiká, aripiprazol sa má opatrne používať u pacientov s rodinnou anamnézou
QT predĺženia.
Tardívnadyskinéza
V jednoročných alebo v kratších klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené zriedkavé prípady dyskinézy vzniknutej počas liečby. Pokiaľ sa u pacienta užívajúceho Aripiprazole Zentiva objavia znaky a príznaky tardívnej dyskinézy má sa zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Tieto príznaky sa môžu postupom času zhoršovať, alebo môžu vzniknúť dokonca aj po prerušení liečby.
Inéextrapyramídovésymptómy
V klinických skúšaniach s deťmi a dospievajúcimi s aripiprazolom sa pozorovala akatízia a parkinsonizmus. Ak sa objavia znaky a symptómy iných extrapyramídových symptómov u pacienta užívajúceho Aripiprazole Zentiva má sa zvážiť zníženie dávky a starostlivý klinický monitoring.
Neuroleptickýmalígnysyndróm(NMS)
NMS je potenciálne fatálny komplex symptómov súvisiaci s podávaním antipsychotických liekov.V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené zriedkavé prípady NMS. Klinickými prejavmi NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a dôkazy
o nestabilite autonómneho nervového systému (nepravidelný pulz alebo krvný tlak, tachykardia, diaforéza a srdcová arytmia). Medzi ďalšie znaky môže patriť zvýšená hodnota kreatínfosfokinázy,
myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Avšak, vyskytla sa tiež zvýšená kreatín fosfokináza a rabdomyolýza nie nevyhnutne spojená s NMS. Ak u pacientov vzniknú znaky a
príznaky svedčiace o NMS, alebo ak pacienti budú mať nevysvetliteľnú vysokú horúčku bez ďalších klinických prejavov NMS, užívanie všetkých antipsychotík vrátane Aripiprazolu Zentiva sa musí prerušiť.
Záchvat
V klinických skúšaniach boli počas liečby aripiprazolom hlásené menej časté prípady záchvatov. Aripiprazol sa preto má podávať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú epilepsiu v anamnéze, alebo ktorí majú stavy súvisiace so záchvatmi.
Staršípacientispsychózouspojenousdemenciou
Zvýšenie mortality
V troch placebom kontrolovaných štúdiách (n = 938; priemerný vek: 82,4 rokov; rozsah: 56-99 rokov)
aripiprazolu u starších pacientov s psychózou spojenou s Alzheimerovou chorobou, pacienti liečení aripiprazolom mali zvýšené riziko smrti v porovnaní s placebom. Výskyt smrti u pacientov liečených
aripiprazolom bol 3,5 % v porovnaní s 1,7 % v placebovej skupine. Aj keď príčiny smrti sú rôzne,
väčšina z nich sa zdá byť pôvodom buď kardiovaskulárna (napr. srdcové zlyhanie, náhla smrť) alebo infekčná (napr. pneumónia).
C
erebrovaskulárne nežiaduce reakcie
V tých istých štúdiách boli u pacientov hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie (napr., mŕtvica, prechodný ischemický záchvat) zahŕňajúce smrť (priemerný vek: 84 rokov; rozsah: 78-88 rokov). Celkove sa u 1,3 % aripiprazolom liečených pacientov zistili cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
v porovnaní s 0,6 % placebom liečených pacientov v týchto štúdiách. Tento rozdiel nebol štatisticky významný. Avšak v jednej z týchto štúdií, v štúdii s fixovanou dávkou, bol významný vzťah reakcie
na dávku pre cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie u pacientov liečených aripiprazolom.
Aripiprazole Zentiva nie je indikovaný pre liečbu psychózy spojenej s demenciou.
Hyperglykémiaadiabetesmellitus
Hyperglykémia v niektorých prípadoch mimoriadna a spojená s ketoacidózou alebo hyperosmolárnou kómou alebo smrťou bola hlásená u pacientov liečených atypickými antipsychotikami zahŕňajúcimi aripiprazol. Medzi rizikové faktory, ktoré majú vplyv u pacientov s predispozíciou na vážne komplikácie, patrí obezita a rodinná anamnéza diabetu. V klinických štúdiách aripiprazolu neboli významné rozdiely v stupni výskytu s hyperglykémiou súvisiacimi nežiaduci reakciami (zahŕňajúcimi diabetes) alebo v abnormálnych laboratórnych hodnotách v porovnaní s placebom. Priame porovnania presných odhadov rizika s hyperglykémiou súvisiacimi nežiaducimi reakciami u pacientov liečených aripiprazolom a inými antipsychotikami nie sú dostupné. Pacienti liečení inými antipsychotikami zahŕňajúcimi Aripiprazole Zentiva majú byť sledovaní na znaky a príznaky hyperglykémie (ako je polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetes mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus majú byť pravidelne monitorovaní na zhoršenie glukózovej kontroly.
Hypersenzitivita
Podobne ako u iných liekov sa hypersenzitívne reakcie charakterizované alergickými symptómami môžu vyskytnúť po aripiprazole (pozri časť 4.8).
Prírastoktelesnejhmotnosti
Prírastok telesnej hmotnosti je všeobecne pozorovateľný u pacientov so schizofréniou a bipolárnou mániou kvôli komorbiditám, užívaniu antipsychotík, o ktorých je známe, že spôsobujú prírastok telesnej hmotnosti, nesprávnemu životnému štýlu a môže viesť k závažným komplikáciám. Po uvedení lieku na trh sa hlásil prírastok telesnej hmotnosti u pacientov užívajúcich aripiprazol. Ak sa zistí, je to zvyčajne u pacientov s významnými rizikovými faktormi, ako je diabetes, porucha štítnej žľazy alebo adenóm hypofýzy v anamnéze. V klinických skúšaniach sa nepreukázalo, že aripiprazol spôsobuje klinicky významné zvýšenie telesnej hmotnosti u dospelých (pozri časť 5.1). V klinických skúšaniach
s dospievajúcimi pacientmi s bipolárnou mániou sa preukázalo, že sa aripiprazol po 4 týždňoch liečby spájal s nárastom telesnej hmotnosti. U dospievajúcich pacientov s bipolárnou mániou sa má sledovať
prírastok telesnej hmotnosti. Ak je prírastok telesnej hmotnosti klinicky významný, má sa zvážiť
zníženie dávky (pozri časť 4.8).
Dysfágia
Ezofageálna dysmotilita a aspirácia sú spojené s použitím antipsychotickej liečby vrátane aripiprazolu. Aripiprazol a iné antipsychoticky aktívne látky sa majú používať opatrne u pacientov s rizikom aspiračnej pneumónie.
Patologickéhráčstvo
Po uvedení lieku na trh sú hlásenia patologického hráčstva, ktoré sa hlásili u pacientov, ktorým bol predpísaný aripiprazol, a to bez ohľadu na to, či mali títo pacienti patologické hráčstvo v predošlej anamnéze. Pacienti s patologickým hráčstvom v predošlej anamnéze môžu mať zvýšené riziko a majú sa starostlivo monitorovať (pozri časť 4.8).
Laktóza
Aripiprazole Zentiva orodispergovateľné tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovej
malabsorpcie nesmú tento liek užívať.
Pacienti
s
komorbiditou
ADHD
Napriek vysokej frekvencii komorbidity bipolárnej poruchy typu I a ADHD sú dostupné veľmi obmedzené údaje o bezpečnosti o súbežnom používaní aripiprazolu a súbežne používaného lieku; preto ak sa liečivá podávajú súbežne je potrebná extrémna opatrnosť.
4.5 Liekové a iné interakcie
V dôsledku antagonizmu α1-adrenergných receptorov môže aripiprazol zvyšovať účinok niektorých antihypertenzív.
Vzhľadom na primárne účinky aripiprazolu na CNS sa zvýšená pozornosť musí venovať podávaniu aripiprazolu v kombinácii s alkoholom alebo inými liekmi pôsobiacimi na CNS s prekrývajúcimi sa nežiaducimi reakciami ako je sedácia (pozri časť 4.8).
Aripiprazol sa má opatrne používať, ak sa podáva súbežne s liekmi, u ktorých je známe, že zapríčiňujú
QT predĺženie alebo elektrolytovú nerovnováhu.
PotenciálinýchliekovpreovplyvnenieAripiprazoluZentiva
Blokátor tvorby žalúdočnej kyseliny, H2 antagonista famotidín, znižuje rýchlosť absorpcie aripiprazolu, ale tento účinok sa nepokladá za klinicky relevantný.
Aripiprazol je metabolizovaný mnohopočetnými cestami zahŕňajúcimi enzýmy CYP2D6 a CYP3A4, ale nie enzýmy CYP1A. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u fajčiarov.
ChinidínaďalšieinhibítoryCYP2D6
V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP2D6 (chinidín) hodnoty AUC aripiprazolu o 107 %, kým hodnoty Cmax boli nezmenené. Hodnoty AUC aktívneho metabolitu dehydro-aripiprazolu sa znížili o 32 % a hodnoty Cmax o 47 %. Dávka aripiprazolu sa má znížiť približne na polovicu predpísanej dávky, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s chinidínom.
U ďalších silných inhibítorov CYP2D6 ako sú fluoxetín a paroxetín je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávkovania.
KetokonazolaďalšieinhibítoryCYP3A4
V klinickom skúšaní so zdravými jedincami zvýšil silný inhibítor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty
AUC aripiprazolu o 63 % a hodnoty Cmax o 37 %. Hodnoty AUC dehydro-aripiprazolu sa zvýšili
o 77% a hodnoty Cmax o 43 %. U pomalých metabolizérov CYP2D6 môže súčasné použitie silných inhibítorov CYP3A4 viesť k vyšším plazmatickým koncentráciám aripiprazolu oproti tým, ktoré sú
u rýchlych metabolizérov CYP2D6. Pokiaľ sa uvažuje o súčasnom podávaní ketokonazolu alebo iných silných inhibítorov CYP3A4 s aripiprazolom, možný úžitok pre pacienta musí prevažovať nad potenciálnymi rizikami. V prípade súčasného podávania ketokonazolu s aripiprazolom sa má dávka
aripiprazolu znížiť približne na polovicu predpísanej dávky. U ďalších silných inhibítorov CYP3A4
ako sú itrakonazol a inhibítory HIV-proteáz je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zníženie dávkovania.
Po vysadení inhibítora CYP2D6 alebo CYP3A4 sa dávka aripiprazolu má zvýšiť na úroveň pred zahájením sprievodnej terapie.
Pri súbežnom používaní slabých inhibítorov CYPP3A4 (napr. diltiazem alebo escitalopram), CYP2D6
s aripiprazolom sa môže očakávať mierne zvýšenie koncentrácie aripiprazolu.
KarbamazepínaďalšieinduktoryCYP3A4
Po súčasnom podávaní karbamazepínu, silného induktora CYP3A4, bol geometrický priemer hodnôt
Cmax nižší o 68 % a hodnôt AUC o 73 % pre aripiprazol v porovnaní s aripiprazolom (30 mg) podávaným samostatne. Podobne, geometrický priemer hodnôt Cmax dehydro-aripiprazolu bol pri súčasnom podávaní karbamazepínu nižší o 69 % a hodnôt AUC o 71 % ako bol geometrický priemer po liečbe samostatným aripiprazolom.
Dávka aripiprazolu sa má zdvojnásobiť, ak sa má aripiprazol podávať súčasne s karbamazepínom.
U ďalších silných induktorov CYP3A4 (ako sú rifampicín, rifabutín, fenytoín, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapín a Ľubovník bodkovaný) je možné očakávať podobné účinky, a preto sa má použiť podobné zvýšenie dávkovania. Po vysadení silných induktorov CYP3A4 sa má dávka aripiprazolu znížiť na odporúčanú dávku.
Valproátalítium
Pri súčasnom podávaní aripiprazolu buď s valproátom alebo lítiom, nenastala žiadna klinicky významná zmena v koncentráciách aripiprazolu.
Sérotonínový syndróm
Prípady sérotonínového syndrómu boli hlásené u pacientov užívajúcich aripiprazol a možné znaky a príznaky tohto stavu sa môžu vyskytnúť hlavne v prípadoch súbežného používania s inými
sérotonergnými liekmi, ako napríklad SSRI/SNRI alebo s liekmi, u ktorých je známe, že zvyšujú koncentrácie aripiprazolu (pozri časť 4.8).
PotenciálAripiprazoluZentivaovplyvniťinélieky
V klinických štúdiách perorálne dávky 10 – 30 mg/deň aripiprazolu nemali výrazný vplyv na metabolizmus substrátov CYP2D6 (pomer dextrometorfánu/3-metoxymorfínanu), 2C9 (warfarín),
2C19 (omeprazol) a 3A4 (dextrometorfán). Aripiprazol a dehydro-aripiprazol okrem toho nepreukázali
potenciál pre zmenu metabolizmu sprostredkovaného CYP1A2 in vitro. Aripiprazol preto pravdepodobne nespôsobí klinicky významné liekové interakcie sprostredkované týmito enzýmami.
Pri súbežnom podávaní aripiprazolu a valproátu, lítia alebo lamotrigínu nedošlo k žiadnej klinicky významnej zmene v koncentráciách týchto liekov.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie aripiprazolu u gravidných žien. Boli
hlásené vrodené anomálie, no príčinná súvislosť s aripirazolom nebola stanovená. Štúdie na zvieratách nemohli vylúčiť možnosť vývojovej toxicity (pozri časť 5.3). Pacientky majú byť poučené, aby
svojmu lekárovi oznámili, ak otehotnejú alebo ak plánujú otehotnieť počas liečby aripiprazolom. Vzhľadom k nedostatočným informáciám o bezpečnosti u ľudí a obavám vyvolaným reprodukčnými štúdiami na zvieratách sa tento liek nemá podávať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos liečby
zreteľne neprevýši potenciálne riziko pre plod.
Novorodenci vystavení antipsychotikám (vrátane aripiprazolu) v treťom trimestri tehotenstva sú vystavení riziku výskytu nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových a/alebo abstinenčných
príznakov, ktoré sa môžu líšiť závažnosťou a trvaním po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti,
hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.
Laktácia
Aripiprazol sa vylučuje do materského mlieka. Pacientky, ktoré užívajú aripiprazol majú byť poučené, aby nedojčili.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Rovnako, ako pri iných antipsychotikách, pacienti majú byť opatrní pri obsluhe nebezpečných strojov, vrátane motorových vozidiel, pokiaľ si nie sú dostatočne istí, že aripiprazol nemá na nich nepriaznivý vplyv. U niektorých pediatrických pacientov s bipolárnou poruchou typu I sa zvýšil výskyt somnolencie a únavy (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn
bezpečnostného
profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami v placebom kontrolovaných štúdiách boli nepokoj a nauzea, ktoré sa objavili u viac ako 3 % pacientov liečených perorálne podávaným aripiprazolom.
TabuľkovýzoznamnežiaducichreakciíNasledujúce nežiaduce reakcie sa vyskytovali častejšie (≥ 1/100) ako u placeba alebo boli identifikované ako pravdepodobné medicínsky významné nežiaduce účinky (*).
Frekvencia uvedená nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100 až <1/10) a
menej časté (≥1/1 000 až <1/100).
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduce účinky
|
Psychické poruchy
| Časté
| Nepokoj Insomnia Úzkosť
|
Menej časté
| Depresia* Hypersexualita
|
Poruchy nervového systému
| Časté
| Extrapyramídová porucha
Akatízia Tremor Závrat Somnolencia Sedácia Bolesť hlavy
|
Poruchy oka
| Časté
| Rozmazané videnie
|
Menej časté
| Diplopia
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| Menej časté
| Tachykardia*
|
Poruchy ciev
| Menej časté
| Ortostatická hypotenzia*
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Časté
| Dyspepsia Vracanie Nauzea Zápcha
Hypersekrécia slín
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| Časté
| Únava
|
OpisvybranýchnežiaducichreakciíExtrapyramídové symptómy (EPS)Schizofrénia - v dlhodobom 52 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom celkovo nižšiu incidenciu (25,8 %) EPS zahŕňajúcich parkinsonizmus, akatíziu,
dystóniu a dyskinézu v porovnaní s pacientmi liečenými haloperidolom (57,3 %). V dlhodobom
26 týždňov trvajúcom placebom kontrolovanom skúšaní bola 19 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a 13,1 % u pacientov liečených placebom. V inom dlhodobom 26 týždňov
trvajúcom kontrolovanom skúšaní bola 14,8 % incidencia EPS u pacientov liečených aripiprazolom a
15,1 % u pacientov liečených olanzapínom.
Manické epizódy u bipolárnej poruchy typu I: - v 12 týždňov trvajúcom kontrolovanom skúšaní mali pacienti liečení aripiprazolom incidenciu EPS 23,5 % a pacienti liečení haloperidolom 53,3 %. V inom
12 týždňov trvajúcom skúšaní mali pacienti liečení ariprazolom incidenciu EPS 26,6 % a pacienti liečení lítiom 17,6 %. V dlhodobom 26 týždňov trvajúcom placebom kontrolovanom skúšaní bola
u pacientov liečených aripiprazolom incidencia EPS 18,2% a u pacientov s placebom 15,7 %.
Akatízia
V placebom kontrolovaných skúšaniach bola u bipolárnych pacientov liečených aripiprazolom incidencia akatízie 12,1 % a u pacientov liečených placebom 3,2 %. U pacientov so schizofréniou liečených aripiprazolom bola incidencia akatízie 6,2 % a u pacientov s placebom 3,0 %.
Dystónia
Class efekt - symptómy dystónie, predĺžené abnormálne kontrakcie svalových skupín, sa môžu objaviť u citlivých jedincov počas prvých niekoľkých dní liečby. Dystonické symptómy zahŕňajú: spazmus
krčných svalov, niekedy rozvíjajúci sa do uzavretia hrdla, ťažkosti s prehĺtaním, ťažkosti s dýchaním, a/alebo vystúpením jazyka. Pokiaľ sa tieto príznaky objavia pri nízkych dávkach, môžu sa vyskytovať
častejšie a s väčšou závažnosťou a maximálnou mohutnosťou a pri vyšších dávkach prvej generácie antipsychotických liekov. Zvýšené riziko akútnej dystónie je pozorované u mužov a mladších vekových skupín.
Porovnanie medzi aripiprazolom a placebom v pomere pacientov, u ktorých sa vyskytli potenciálne klinicky významné zmeny v bežných laboratórnych a lipidových parametroch (pozri časť 5.1), neodhalili žiadne medicínsky dôležité rozdiely. Zvýšenie CPK (kreatínfosfokinázy) zvyčajne prechodné a asymptomatické bolo pozorované u 3,5 % pacientov liečených aripiprazolom v porovnaní s 2,0 % pacientov liečených placebom.
Ďalšiezistenia
Medzi nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že súvisia s liečbou antipsychotikami a ktoré boli hlásené aj počas liečby aripiprazolom, patrí neuroleptický malígny syndróm, tardívna dyskinéza,
záchvat, cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie a zvýšenie mortality u starších dementných pacientov, hyperglykémia a diabetes mellitus (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Schizofréniaudospievajúcichvovekuod15rokovastarších
V krátkodobej placebom kontrolovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej 302 dospievajúcich (vo veku 13-
17 rokov) so schizofréniou, frekvencia a typ nežiaducich účinkov boli podobné tým ako u dospelých, okrem nasledovných reakcií, ktoré boli hlásené častejšie u dospievajúcich užívajúcich aripiprazol ako
u dospelých užívajúcich aripiprazol (a častejšie ako placebo): somnolencia/sedácia a extrapyramidálna porucha boli hlásené ako veľmi časté (≥ 1/10), suchosť v ústach, zvýšená chuť do jedla, a ortostatická hypotenzia boli hlásené ako časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Bezpečnostný profil v 26 týždňovej otvorenej rozšírenej štúdii bol podobný tomu, ktorý bol pozorovaný v krátkodobej, placebom kontrolovanej štúdii.
V súhrne populácie dospievajúcich so schizofréniou (vo veku 13-17 rokov) s expozíciou až do 2 rokov bol výskyt nízkych hladín prolaktínu v sére u žien (< 3 ng/ml) 29,5 % a u mužov (< 2 ng/ml) 48,3 %.
V populácii dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) trpiacich schizofréniou, ktorí boli
vystavení 5 až 30 mg aripiprazolu až po dobu 72 mesiacov, bol výskyt nízkej hladiny prolaktínu v sére u žien (< 3 ng/ml) 25,6 % a u mužov (< 2 ng/ml) 45,0 %.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuIudospievajúcichvoveku13rokovastaršíchFrekvencia a typ nežiaducich účinkov u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I boli podobné tým, ktoré boli u dospelých s výnimkou nasledovných reakcií: veľmi časté (≥ 1/10) somnolencia
(23,0 %), extrapyramidálna porucha (18,4 %), akatízia (16,0 %) a únava (11,8 %); a časté (≥ 1/100 až
< 1/10) abdominálna bolesť v hornej časti, zvýšená tepová frekvencia, zvýšená telesná hmotnosť, zvýšená chuť do jedla, svalové zášklby a dyskinéza.
Nasledovné nežiaduce účinky mali pravdepodobný vzťah s odpoveďou na dávku; extrapyramidálna porucha (incidencia bola pri 10 mg: 9,1 %; pri 30 mg: 28,8 % a pri placebe: 1,7 %); a akatízia incidencia bola pri 10 mg: 12,1 %; pri 30 mg: 20,3 % a pri placebe: 1,7 %).
Priemerné zmeny telesnej hmotnosti u dospievajúcich s bipolárnou poruchou typu I v 12. a 30. týždni po aripiprazole boli 2,4 kg a 5,8 kg (v uvedenom poradí) a po placebe 0,2 kg a 2,3 kg (v uvedenom poradí).
V pediatrickej populácii sa somnolencia a únava pozorovali častejšie u pacientov s bipolárnou poruchou v porovnaní s pacientmi so schizofréniou.
V pediatrickej populácii s bipolárnou poruchou (vo veku 10-17 rokov) s expozíciou do 30. týždňov bola incidencia nízkych hladín prolaktínu v sére u dievčat (< 3 ng/ml) 28,0 % a u chlapcov (< 2 ng/ml)
53,3 %.
Po uvedeníliekunatrhNasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené počas post-marketingového sledovania. Frekvencia týchto
udalostí je
neznáma (z dostupných údajov).
Trieda orgánových systémov
| Nežiaduci účinok
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
| Leukopénia Neutropénia Trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
| Alergická reakcia (napr. anafylaktická reakcia, angioedém vrátane napuchnutého jazyka, edému jazyka, edému tváre, vyrážky alebo urtikárie)
|
Poruchy endokrinného systému
| Hyperglykémia Diabetes mellitus Diabetická ketoacidóza
Diabetická hyperosmolárna kóma
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| Prírastok telesnej hmotnosti Zníženie telesnej hmotnosti Anorexia
Hyponatriémia
|
Psychické poruchy
| Agitácia Nervozita Patologické hráčstvo
Pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky a dokonaná samovražda (pozri časť 4.4)
|
Poruchy nervového systému
| Poruchy reči
Malígny neuroleptický syndróm Záchvat typu grand mal Sérotonínový syndróm
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| Predĺženie QT intervalu Ventrikulárne arytmie Náhla nevysvetliteľná smrť Zástava srdca
Torsades de pointes
Bradykardia
|
Poruchy ciev
| Synkopa
Hypertenzia
Venózna tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a trombózy hlbokých žíl)
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| Orofaryngeálny spazmus
Laryngospazmus
Aspiračná pneumónia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Pankreatitída
Dysfágia
Abdominálne ťažkosti Žalúdočné ťažkosti Hnačka
|
T
rieda orgánových systémov
|
N
ežiaduci účinok
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
Zlyhanie pečene
Žltačka
Hepatitída
Zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST)
Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT)
Zvýšenie alkalickej fosfatázy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Vyrážka Fotosenzitívna reakcia Alopécia
Hyperhidróza
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Rabdomyolýza
Myalgia
Stuhnutosť
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Močová inkontinencia
Retencia moču
|
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
|
Neonatálny abstinenčný syndróm (pozri časť 4.6)
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Priapizmus
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Porucha regulácie teploty (napr. hypotermia, pyrexia)
Bolesť na hrudníku
Periférny edém
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Zvýšenie kreatínfosfokinázy
Zvýšenie glukózy v krvi
Kolísanie glukózy v krvi
Zvýšenie glykozylovaného hemoglobínu
|
H
l
ásenie
podozrení
na
nežiaduce
r
eakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieZnakyapríznakyV klinickom skúšaní a post-marketingovom období sa náhodné alebo úmyselné akútne predávkovanie samotným aripiprazolom vyskytlo u dospelých pacientov s hlásenými odhadovanými dávkami až do
1 260 mg bez fatálnych následkov. Potenciálne medicínsky dôležité sledované znaky a príznaky
zahŕňali letargiu, zvýšenie krvného tlaku, somnolenciu, tachykardiu, nauzeu, vracanie a hnačku. Ďalej sa získali aj správy náhodného predávkovania samotným aripiprazolom (do 195 mg) u detí bez smrteľných následkov. Medzi potenciálne medicínsky závažné znaky a príznaky patrila ospalosť, prechodná strata vedomia a extrapyramidové symptómy.
LiečbapredávkovaniaLiečba predávkovania sa má zamerať na podpornú liečbu, udržiavanie voľných dýchacích ciest, okysličenie a ventiláciu, a na liečbu príznakov. Musí sa zvážiť možnosť pôsobenia ďalších liekov.
Preto sa má okamžite začať monitorovanie kardiovaskulárneho systému vrátane priebežného
elektrokardiografického monitorovania na odhalenie možných arytmií. Po akomkoľvek potvrdenom predávkovaní alebo len podozrení na predávkovanie aripiprazolom má byť pacient dôkladne
sledovaný lekárom a monitorovaný dovtedy, kým sa nezotaví.
Aktívne uhlie (50 g) podané po jednej hodine po podaní aripiprazolu znížilo hodnoty Cmax aripiprazolu asi o 41 % a hodnoty AUC asi o 51 %, čo poukazuje na to, že aktívne uhlie môže byť účinné v liečbe predávkovania.
Hemodialýza
Aj napriek tomu, že neexistujú žiadne informácie o účinku hemodialýzy v liečbe predávkovania, nie je pravdepodobné, že by hemodialýza bola užitočná v liečbe predávkovania, pretože sa aripiprazol vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX12
Mechanizmusúčinku
Predpokladá sa, že účinnosť aripiprazolu pri schizofrénii a bipolárnej poruche typu I sprostredkuje kombinácia čiastočného agonizmu receptorov dopamínu D2 a sérotonínu 5-HT1a a antagonizmus
receptorov sérotonínu 5-HT2a. Aripiprazol v animálnych modeloch dopamínergickej hyperaktivity
vykazoval antagonistické vlastnosti a v animálnych modeloch dopamínergickej hypoaktivity vykazoval agonistické vlastnosti. Aripiprazol má vysokú väzobnú afinitu in vitro k receptorom dopamínu D2 a D3, sérotonínu 5-HT1a a 5HT2a a má miernu afinitu k receptorom dopamínu D4, sérotonínu 5-HT2c a 5-HT7, alfa1-adrenergným receptorom a receptorom histamínu H1. Aripiprazol vykazoval aj stredne významnú afinitu k miestam spätného vychytávania sérotonínu a žiadnu významnú afinitu k cholinergným muskarínovým receptorom. Interakcia s receptormi iného typu ako sú dopamínové a sérotonínové receptory môže vysvetľovať niektoré z ďalších klinických účinkov aripiprazolu.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jedenkrát denne zdravým jedincom po dobu
2 týždňov vyvolali dávkovo závislú redukciu väzby 11C-raklopridu, ligandu D2/D3 receptora v nucleus caudatus a putamene zistenú pozitrónovou emisnou tomografiou.
Klinická účinnosťabezpečnosť
Schizofrénia
V troch krátkodobých (4 až 6 týždňových) placebom kontrolovaných štúdiách zahŕňajúcich
1 228 dospelých schizofrenických pacientov s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol spájal so štatisticky významnými väčšími zlepšeniami v psychotických symptómoch
v porovnaní s placebom.
Aripiprazol je účinný v udržiavaní klinického zlepšenia počas pokračovacej terapie u dospelých pacientov, u ktorých sa prejavila odpoveď na úvodnú liečbu. V haloperidolom kontrolovanej štúdii pomer reagujúcich pacientov zachovávajúcich si citlivosť na liek počas 52 týždňov bol podobný
v obidvoch skupinách (aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %). Celkový konečný pomer bol signifikantne vyšší u pacientov liečených aripiprazolom (43 %) než u pacientov liečených
haloperidolom (30 %). Ako sekundárny koncový ukazovateľ bolo použité aktuálne skóre na hodnotiacej škále zahŕňajúcej PANSS a Montgomeryho-Asbergovu hodnotiacu škálu depresie, ktorá
ukazovala signifikantné zlepšenie oproti haloperidolu.
V 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii s dospelými stabilizovanými pacientmi s chronickou schizofréniou sa u aripiprazolu zistilo významne väčšie zníženie miery relapsu, 34 % v aripiprazolovej
skupine a 57 % u placeba.
Prírastok telesnej hmotnosti
V klinických štúdiách sa nedokázalo, že by aripiprazol vyvolával klinicky relevantný prírastok hmotnosti. V 26-týždňovej, olanzapínom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, medzinárodnej štúdii
schizofrénie, ktorá zahŕňala 314 dospelých pacientov, v ktorej bol primárne sledovaným parametrom
prírastok telesnej hmotnosti, malo najmenej 7 % prírastok telesnej hmotnosti od počiatočnej hodnoty
signifikantne menej pacientov (t.j. prírastok najmenej 5,6 kg pri počiatočnej hodnote hmotnosti
~80,5 kg) na aripiprazole (n = 18, alebo 13 % hodnotených pacientov) v porovnaní s olanzapínom
(n = 45, alebo 33 % hodnotených pacientov).
Lipidové parametre
V dostupných analýzach lipidových parametrov s placebom kontrolovaných klinických štúdií
u dospelých, aripiprazol nepreukázal klinicky významné zmeny v hladinách celkového cholesterolu, triglyceridov, HDL a LDL.
-Celkový cholesterol: incidencia zmien hladín z normálnej (< 5,18 mmol/l) na vysokú (≥ 6,22 mmol/l)
bola 2,5 % pre aripiprazol a 2,8 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,15
mmol/l (95 % CI:-0,182, -0,115) pre aripiprazol a -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,066) pre placebo.
-Hladina triglyceridov: incidencia zmien hladín z normálnej (< 1,69 mmol/l) na vysokú
(≥ 2,26 mmol/l) bola 7,4 % pre aripiprazol a 7,0 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,11 mmol/l (95 %CI: -0,182, -0,046) pre aripiprazol a -0,07 mmol/l (95 %CI: -0,148,
0,007) pre placebo.
-HDL: incidencia zmien hladín z normálnej (≥ 1,04 mmol/l) na nízku (< 1,04 mmol/l) bola 11,4 % pre aripiprazol a 12,5 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,03 mmol/l (95% CI:-0,046, -0,017) pre aripiprazol a -0,04 mmol/l (95 % CI: -0,056, -0,022) pre placebo.
-Hladina LDL: incidencia zmien hladín z normálnej (< 2,59 mmol/l) na vysokú (≥ 4,14 mmol/l) bola
0,6 % pre aripiprazol a 0,7 % pre placebo a priemerná zmena oproti bazálnej hladine bola -0,09
mmol/l (95 % CI:-0,139, -0,047) pre aripiprazol a -0,06 mmol/l (95 % CI: -0,116, -0,012) pre placebo.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuI
V dvoch 3-týždňových placebom kontrolovaných monoterapeutických štúdiách s flexibilným dávkovaním zahŕňajúcich pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v redukcii manických symptómov počas
3 týždňov. Tieto skúšania zahŕňali pacientov s psychotickými príznakmi alebo bez nich a s priebehom rýchleho cyklovania alebo bez neho.
V jednej 3-týždňovej placebom kontrolovanej monoterapeutickej štúdii s fixným dávkovaním zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, aripiprazol
nepreukázal lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom.
V dvoch 12-týždňových placebom a aktívne kontrolovaných monoterapeutických štúdiách u pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť v porovnaní s placebom v 3. týždni a udržiavací účinok porovnateľný s lítiom alebo haloperidolom v 12. týždni. Aripiprazol taktiež dosiahol porovnateľný pomer pacientov so symptomatickou remisiou mánie ako lítium alebo haloperidol v 12. týždni.
V 6-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I s psychotickými príznakmi alebo bez nich, ktorí čiastočne neodpovedali na monoterapiu lítiom alebo valproátom počas 2. týždňov v terapeutických sérových hladinách pridanie aripiprazolu ako adjuvantnej terapie malo za následok lepšiu účinnosť v znížení manických symptómov ako monoterapia lítiom alebo valproátom.
V 26-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii nasledovanej 74-týždňovým rozšírením štúdie u manických pacientov, ktorí dosiahli remisiu na aripiprazole počas stabilizačnej fázy pred randomizáciou, aripiprazol dosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii bipolárnej rekurencie, najmä v prevencii rekurencie mánie, ale nedosiahol lepšiu účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie.
V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so súčasnou manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, ktorý dosiahli pretrvávajúcu remisiu (Y-MRS a MADRS celkové skóre ≤ 12) na aripiprazol (10 mg/deň až 30 mg/deň) pridávaný k lítiu alebo valproátu počas 12. po sebe nasledujúcich týždňoch, pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo so 46% znížením rizika (hazard ratio: 0,54) v prevencii bipolárnej rekurencie a so 65 % znížením rizika (hazard ratio: 0,35) v prevencii rekurencie mánie nad pridaným placebom, ale nedosiahol lepšiu
účinnosť ako placebo v prevencii rekurencie depresie. Pridaný aripiprazol preukázal lepšiu účinnosť ako placebo podľa sekundárne sledovaného parametra CGI-BP skóre závažnosti ochorenia (mánia).
V tomto skúšaní boli pacienti zaradení skúšajúcimi do dvoch skupín buď do open-label s lítiom alebo monoterapie s valproátom na zistenie čiastočnej odpovede. Pacienti boli stabilizovaní počas najmenej
12. po sebe nasledujúcich týždňov kombináciou aripiprazolu a rovnakého stabilizátora nálady.
Stabilizovaní pacienti boli následne randomizovaní na pokračujúcu liečbu rovnakým stabilizátorom nálady s dvojito zaslepeným podávaním aripiprazolu alebo placeba. Štyri podskupiny so stabilizátorom nálady boli určené v randomizačnej fáze: aripiprazol + lítium, aripiprazol + valproát; placebo + lítium; placebo + valproát.
Miera rekurencie akejkoľvek epizódy nálady v ramene s adjuvantnou liečbou, podľa Kaplan-Meiera, bola 16 % pre aripiprazol + lítium a 18 % pre aripiprazol + valproát oproti 45 % pre placebo + lítium a
19 % pre placebo + valproát.
Pediatrická populáciaSchizofréniaudospievajúcichV 6-týždňovom placebom kontrolovanom skúšaní zahŕňajúcom 302 dospievajúcich pacientov (vo veku 13-17 rokov) so schizofréniou s pozitívnymi alebo negatívnymi symptómami sa aripiprazol
spájal so štatisticky významnejším zlepšením psychotických symptómov v porovnaní s placebom. Pri subanalýze dospievajúcich pacientov vo veku medzi 15. až 17. rokmi, ktorí predstavujú 74% celkovej
zaradenej populácie, sa zachovanie účinku pozorovalo dlhšie ako počas 26-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii.
ManickéepizódypribipolárnejporuchetypuIudetíadospievajúcichAripiprazol sa skúmal v 30-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 296 detí a dospievajúcich (vo veku 10-17 rokov), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre
bipolárnu poruchu typu I s manickými alebo zmiešanými epizódami s psychotickými znakmi alebo
bez nich a mali na začiatku štúdie skóre Y-MRS ≥ 20. Medzi pacientmi zaradenými do analýzy primárne účinnosti malo 139 pacientov súčasne diagnostikovanú komorbiditu ADHD.
Aripiprazol bol superiórny v celkovom skóre Y-MRS voči placebu v zmene medzi východiskovým stavom a 4. týždňom a 12. týždňom. V následnej (post-hoc) analýze bolo zlepšenie voči placebu očividnejšie u pacientov so spojenou komorbiditou ADHD v porovnaní so skupinou bez ADHD, kde sa nezistil žiaden rozdiel voči placebu. Rekurencia prevencie nie je dokázaná.
Tabuľka 1: Priemerné zlepšenie voči východiskovému stavu v skóre YMRS v psychiatrickej komorbiditePsychiatrická komorbidita
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=48)
| 14,9
| 15,1
| Aripiprazol 10 mg
(n=44)
| 15,2
| 15,6
| Aripiprazol 30 mg
(n=51)
| 16,7
| 16,9
| Aripiprazol 30 mg
(n=48)
| 15,9
| 16,7
| Placebo (n=52)a
| 7,0
| 8,2
| Placebo (n=47)b
| 6,3
| 7,0
| Bez psychiatrickej komorbidity
|
4. týždeň
|
12. týždeň
|
Bez ADHD
|
4. týždeň
|
12. týždeň
| Aripiprazol 10 mg
(n=27)
| 12,8
| 15,9
| Aripiprazol 10 mg
(n=37)
| 12,7
| 15,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=25)
| 15,3
| 14,7
| Aripiprazol 30 mg
(n=30)
| 14,6
| 13,4
| Placebo (n=18)
| 9,4
| 9,7
| Placebo (n=25)
| 9,9
| 10,0
|
|
|
a n=51 v 4. týždni
b n=46 v 4. týždni
Najčastejšími naliehavými nežiaducimi reakciami pri liečbe pacientov, ktorí užívali 30 mg boli extrapyramídové poruchy (28,3 %), somnolencia (27,3 %), bolesť hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %). Priemerný nárast telesnej hmotnosti v 30-týždňovom intervale liečby bol 2,9 kg v porovnaní s 0,98 kg u pacientov liečených placebom.
Podráždenosťspojenásautistickouporuchouupediatrickýchpacientov(pozričasť4.2)Aripiprazol sa skúmal u pacientov vo veku 6 až 17 rokov v dvoch 8-týždňových placebom kontrolovaných klinických skúšaniach [jedna variabilná dávka (2-15 mg/deň) a jedna fixná dávka (5,
10 alebo 15 mg/deň)] a v jednom 52-týždňovom otvorenom klinickom skúšaní. Dávkovanie v týchto klinických skúšaniach sa začalo 2 mg/deň, zvýšilo sa na 5 mg/deň po jednom týždni a v týždenných
prírastkoch sa zvyšovalo o 5 mg/deň až na cieľovú dávku. Viac ako 75 % pacientov malo vek menej než 13 rokov. Aripiprazol preukázal štatisticky významnú superioritu účinnosti v porovnaní
s placebom v podškále Podráždenosti v Zozname odchýlok správania (Aberrant Behaviour Checklist
Irritability subscale). Klinický význam tohto zistenia však nie je stanovený. Bezpečnostný profil zahŕňal zvýšenie telesnej hmotnosti a zmeny hladín prolaktínu. Trvanie dlhodobej štúdie bezpečnosti bolo obmedzené na 52 týždňov. V súhrne klinických skúšaní bol výskyt nízkych hladín sérového prolaktínu u dievčat (< 3 ng /ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapcov (< 2 ng /ml) 258/298 (86, 6 % )
u pacientov liečených aripiprazolom. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 0,4 kg pri liečbe placebom a 1,6 kg pri liečbe aripiprazolom.
Aripiprazol sa skúmal aj v placebo kontrolovanom, dlhodobo udržiavanom klinickom skúšaní. Po 13.-
26. týždňoch stabilizácie aripiprazolom (2-15 mg/deň) pacienti so stabilizovanou odpoveďou pokračovali v liečbe aripiprazolom alebo ho mali nahradený placebom na ďalších 16 týždňov. Podľa
Kaplana-Meiera bol pomer relapsov v 16. týždni 35 % po aripiprazole a 52 % po placebe; pomer
rizika replasov v priebehu 16. týždňov (aripiprazol/placebo) bol 0,57 (štatisticky nevýznamný rozdiel). Priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas stabilizačnej fázy (až do 26. týždňa) bol po aripiprazole
3,2 kg a v druhej fáze (16. týždňov) klinického skúšania sa pozoroval ďalší priemerný prírastok o 2,2
kg po aripiprazole v porovnaní s 0,6 kg po placebe. Extrapyramídové symptómy sa hlásili najmä počas stabilizačnej fázy u 17 % pacientov, s trasom predstavujúcim 6,5 %.
TikysúvisiacesTourettovýmsyndrómomupediatrickýchpacientov(pozričasť4.2)
Účinnosť aripiprazolu bola skúmaná u pediatrických subjektov trpiacich Tourettovým syndrómom
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej
8-týždňovej štúdii s použitím dizajnu s pevnou dávkou na základe telesnej hmotnosti v liečenej skupine v rozsahu dávky 5 mg/deň až 20 mg/deň a so začiatočnou dávkou 2 mg. Pacienti boli vo veku
7 - 17 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 30 z celkového skóre tikov podľa
Yaleovej celkovej škály závažnosti tikov (TTS-YGTSS). Aripiprazol preukázal zlepšenie vo forme zmeny TTS-YGTSS zo základnej hodnoty do 8. týždňa na hodnotu 13,35 v skupine s nízkou dávkou
(5 mg alebo 10 mg) a hodnotu 16,94 v skupine s vysokou dávkou (10 mg alebo 20 mg) v porovnaní so
zlepšením na hodnotu 7,09 v skupine užívajúcej placebo.
Účinnosť aripiprazolu u pediatrických subjektov s Tourettovým syndrómom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) bola hodnotená aj pri flexibilnom rozsahu dávky od 2 mg/deň do 20 mg/deň a pri začiatočnej dávke 2 mg v 10-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii vykonanej v Južnej Kórei. Pacienti boli vo veku 6 - 18 rokov a dosahovali základnú hodnotu priemerného skóre 29 podľa TTS-YGTSS. Skupina, ktorá užívala aripiprazol, preukázala zlepšenie hodnoty TTS-YGTSS na hodnotu 14,97 zo základnej hodnoty do 10. týždňa v porovnaní so zlepšením na hodnotu 9,62 v skupine užívajúcej placebo.
V obidvoch krátkodobých skúšaniach nebol stanovený klinický význam zistení účinnosti pri posúdení miery účinku liečby v porovnaní s vysokým účinkom placeba a nejasnými účinkami týkajúcimi sa psychosociálneho fungovania. Nie sú dostupné žiadne dlhodobé údaje týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu pri tejto fluktuačnej poruche.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s aripiprazolom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe schizofrénie a pri liečbe bipolárnej afektívnej poruchy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Orodispergovateľná tableta aripiprazolu je bioekvivalentná tabletám aripiprazolu s rovnakou rýchlosťou a rozsahom absorpcie. Orodispergovateľné tablety aripiprazolu sa môžu použiť ako náhrada tabliet aripiprazolu.
Absorpcia
Aripiprazol sa dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 3-5 hodín po podaní dávky. Aripiprazol podlieha minimálnemu pre-systémovému metabolizmu. Absolútna biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 87 %. Jedlo s vysokým obsahom tuku nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku aripiprazolu.
Distribúcia
Aripiprazol je v značnej miere distribuovaný do celého tela so zdanlivým distribučným objemom
4,9 l/kg, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu. Pri terapeutických koncentráciách je väzba aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu na proteíny v sére viac než 99 % s väzbou hlavne na albumín.
Biotransformácia
Aripiprazol sa v rozsiahlej miere metabolizuje v pečeni hlavne tromi biotransformačnými cestami: dehydrogenáciou, hydroxyláciou a N-dealkyláciou. Na základe in vitro štúdií sú enzýmy CYP3A4 a CYP2D6 zodpovedné za dehydrogenáciu a hydroxyláciu aripiprazolu a N-dealkylácia je katalyzovaná enzýmom CYP3A4. Aripiprazol tvorí hlavný podiel lieku v systémovom obehu. V rovnovážnom stave predstavuje aktívny metabolit, dehydro-aripiprazol, asi 40 % hodnoty AUC aripiprazolu v plazme.
Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie aripiprazolu je približne 75 hodín u rýchlych metabolizérov CYP2D6 a približne 146 hodín u pomalých metabolizérov CYP2D6.
Celkový telesný klírens aripiprazolu je 0,7 ml/min/kg a je predovšetkým hepatálny.
Po jednotlivej perorálnej dávke aripiprazolu značeného [14C] bolo približne 27 % podanej rádioaktívnej látky zistenej v moči a približne 60 % v stolici. Menej ako 1 % nezmeneného aripiprazolu sa vylúčilo močom a približne 18 % sa vylúčilo v nezmenenej forme stolicou.
Farmakokinetika uosobitnýchskupínpacientov
Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pacientov od 10 do 17 rokov bola podobná tej ako u dospelých po vykorigovaní rozdielov v telesnej hmotnosti.
Staršípacienti
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými staršími a mladšími dospelými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa
nezistil ani žiadny vplyv veku.
Pohlavie
Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike aripiprazolu medzi zdravými mužskými a ženskými jedincami a vo farmakokinetickej populačnej analýze u schizofrenických pacientov sa nezistil ani
žiadny vplyv pohlavia.
Fajčeniearasa
Farmakokinetické populačné vyhodnotenie neodhalilo žiadne klinicky podstatné rozdiely súvisiace s rasou alebo v účinkoch fajčenia na farmakokinetiku aripiprazolu.
Poškodenie
f
unkcie
obličiek
Zistilo sa, že farmakokinetické vlastnosti aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu sú u pacientov s ťažkým ochorením obličiek podobné ako u mladých zdravých jedincov.
Poškodeniefunkciepečene
Štúdia jednorazovej dávky u jedincov s rôznymi stupňami cirhózy pečene (Child-Pughov stupeň A, B a C) neodhalila významný vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku aripiprazolu a dehydro- aripiprazolu, ale do štúdie boli zaradení iba 3 pacienti s pečeňovou cirhózou triedy C, čo je nedostatočné na vyvodenie dôsledkov na základe ich metabolickej kapacity.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o bezpečnosti na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a vývojovej a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Toxikologicky významné účinky sa pozorovali iba po dávkach alebo expozíciách považovaných za dostatočne vyššie než je maximálna dávka alebo expozícia u ľudí, čo poukazuje na to, že tieto účinky boli obmedzené alebo nemali význam pre klinické použitie. Tieto účinky zahŕňali: dávkovo závislú adrenokortikálnu toxicitu (kumulácia lipofuscínu a/alebo strata parenchymálnych buniek) u potkanov po 104 týždňoch pri dávke od 20 do 60 mg/kg/deň (3 až 10-násobok priemernej hodnoty AUC
v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí) a zvýšené adrenokortikálne karcinómy a kombinované adrenokortikálne adenómy/karcinómy u samíc potkanov pri dávke
60 mg/kg/deň (10-násobok priemernej hodnoty AUC v ustálenom stave pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí). Najvyššia nekarcinogénna expozícia u samíc potkanov bola pri odporúčanej dávke 7-
násobne vyššia ako expozícia u ľudí.
Dodatočným zistením bola cholelitiáza ako dôsledok precipitácie sulfátových konjugátov hydroxymetabolitov aripiprazolu v žlči opíc po opakovanom perorálnom podaní dávky od 25 do
125 mg/kg/deň (1 až 3-násobok priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej
odporúčanej klinickej dávke alebo pri 16 až 81-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí založenej na mg/m2). Koncentrácie sulfátových konjugátov hydroxy-aripiprazolu v ľudskej žlči pri najvyššej navrhovanej dávke 30 mg denne však neboli vyššie ako 6 % koncentrácií v žlči zistených u opíc v 39 týždňovej štúdii a boli značne pod (6 %) limitmi ich rozpustnosti in vitro.
Profil toxicity aripiprazolu v štúdiách s opakovanou dávkou u potkanov a psov bol porovnateľný s tým, ktorý bol pozorovaný u dospelých zvierat a nevyskytol sa žiadny prejav neurotoxicity ani nežiaducich účinkov na vývoj.
Na základe kompletného rozsahu štandardných testov genotoxicity sa aripiprazol nepokladá za genotoxický. Aripiprazol v reprodukčných štúdiách toxicity nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita, zahŕňajúca na dávke závislú oneskorenú osifikáciu plodu a možné teratogénne účinky, bola pozorovaná u potkanov pri dávkach vedúcich k subterapeutickej expozícii (odvodené od AUC) a
u králikov pri dávkach vedúcich k expozícii 3 a 11-násobku priemernej hodnoty AUC v rovnovážnom stave pri maximálnej odporúčanej klinickej dávke u ľudí. Zistilo sa, že dávky podobné tým, ktoré
vyvolali vývojovú toxicitu, boli toxické aj pre matku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Krospovidón Hydroxypropylcelulóza Koloidný oxid kremičitý
Sodná soľ kroskarmelózy Acesulfam draselný Mango príchuť Magnéziumstearát
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaOPA/Alu/PVC/Alu fólia blistre (Alu-Alu blister), papierová škatuľka. Veľkosť balenia: 14, 28 alebo 49 orodispergovateľných tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIZentiva, k. s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/15/1009/027
EU/1/15/1009/028
EU/1/15/1009/029
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.