5;tok zvyšuje riziko malignity, najmä lymfoproliferatívnych porúch.
Poruchy imunitného systému
Časté: mierne alergické reakcie
Veľmi zriedkavé: ťažké anafylaktické/anafylaktoidné reakcie, vaskulitída, vrátane kožnej nekrotizujúcej vaskulitídy
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: anorexia, úbytok hmotnosti (zvyčajne nevýrazný) Menej časté: hypokaliémia
Psychiatrické poruchy a ochorenia Menej časté : úzkosť Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy, závrat, parestézia
Veľmi zriedkavé: periférna neuropatia
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Časté: mierne zvýšenie krvného tlaku Zriedkavé: závažné zvýšenie krvného tlaku Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavé: intersticiálne ochorenie pľúc (vrátane intersticiálnej pneumonitídy), ktoré môže byť fatálne
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: hnačka, nevoľnosť, dávenie, anorexia, poruchy ústnej sliznice (napr. aftózna stomatitída, ústna ulcerácia), abdominálna bolesť,
Menej časté: poruchy chuti, Veľmi zriedkavé: pankreatitída. Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: zvýšenie pečeňových parametrov (transamináz [najmä ALT], menej často gama-GT, alkalickej fosfatázy, bilirubínu)
Zriedkavé: hepatitída, žltačka/cholestáza a veľmi zriedkavo závažné poškodenie pečene ako zlyhanie pečene a akútna hepatická nekróza, ktoré môžu byť fatálne
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, suchá pokožka, vyrážka (vrátane makulopapulárnej vyrážky), pruritus
Menej časté: žihľavka
Veľmi zriedkavé: Stevens-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: tenosynovitída Menej časté : roztrhnutie šľachy Poruchy obličiek a močovej sústavy
Neznáme: zlyhanie obličiek Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania Časté : asténia
Môže sa objaviť mierna hyperlipidémia. Hladiny kyseliny močovej obvykle poklesnú.
Medzi laboratórne výsledky, ktorých klinická dôležitosť nemohla byť stanovená, patria mierne zvýšenie LDH a CK. Menej častá je mierna hypofosfatémia.
Nemožno vylúčiť nevýznamné (reverzibilné) zníženie koncentrácie spermií, celkového počtu spermií a rýchlej progresívnej motility.
Účinný metabolit leflunomidu, A771726, má dlhý polčas, obvykle 1 až 4 týždne. Ak leflunomid vyvolá závažné nežiaduce účinky, alebo sa musí A771726 rýchlo odstrániť z tela z akéhokoľvek iného dôvodu, treba vykonať postup washout podľa návodu v bode 4.4. V prípade klinickej potreby možno postup opakovať. Pri podozrení na ťažké imunologicko/alergické reakcie ako Stevens-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza je nevyhnutné úplné vymytie.
4.9 Predávkovanie
Príznaky
Zaznamenalo sa chronické predávkovanie u pacientov, ktorí užívali Aravu do päťnásobku odporučenej dennej dávky a akútne predávkovanie u dospelých a u detí. Vo väčšine týchto prípadov predávkovania sa nezaznamenali žiadne nežiaduce účinky. Nežiaduce účinky v súlade s profilom bezpečnosti leflunomidu boli: abdominálna bolesť, nevoľnosť, hnačka, zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, anémia, leukopénia, svrbenie a vyrážka.
Liečba
V prípade závažného predávkovania alebo toxicity sa na urýchlenie eliminácie odporúča podať
cholestyramín alebo aktívne práškové živočíšne uhlie. Perorálne podávaný cholestyramín v dávkach
8 g trikrát denne znížil za 24 hodín trom zdravým dobrovoľníkom plazmatické hladiny A771726
približne o 40 % a za 48 hodín o 49-65 %.
Ukázalo sa, že perorálne alebo nazogastrické podávanie aktívneho práškového živočíšneho uhlia (z prášku pripravená suspenzia) (50 g každých 6 hodín počas 24 hodín) znižuje plazmatické koncentrácie účinného metabolitu A771726 o 37% za 24 hodín a o 48 % za 48 hodín.
V prípade klinickej potreby sa tieto washout postupy môžu opakovať.
Štúdie s hemodialýzou a CAPD (chronická ambulančná peritoneálna dialýza) ukazujú, že A771726, primárny metabolit leflunomidu, je nedialyzovateľný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: selektívna imunosupresívna látka, ATC kód: L04AA13.
Farmakológia u ľudí
Leflunomid je ochorenie modifikujúce antireumatikum s antiproliferatívnymi vlastnosťami.
Farmakológia u zvierat
Leflunomid je účinný u zvieracích modelov artritídy a iných autoimúnnych ochorení a transplantácie, najmä ak sa podáva počas senzibilizačnej fázy. Má imunomodulačné/imunosupresívne vlastnosti, pôsobí ako antiproliferatívna látka a má protizápalové vlastnosti. Najlepší ochranný účinok leflunomidu sa na zvieracích modeloch s autoimúnnymi ochoreniami prejavuje vtedy, ak sa podáva
v skorej fáze progresie ochorenia. In vivo sa rýchlo a takmer úplne metabolizuje na A771726, ktorý je aktívny in vitro a predpokladá sa, že je zodpovedný za terapeutický účinok.
Spôsob účinku
A771726, účinný metabolit leflunomidu, inhibuje ľudský enzým dihydroorotát dehydrogenázu
(DHODH) a má antiproliferatívny účinok.
Reumatoidná artritída
Účinnosť Aravy pri liečbe reumatoidnej artritídy sa preukázala v 4 kontrolovaných štúdiách (1 vo fáze II a 3 vo fáze III). Štúdia fázy II, YU203, randomizovala 402 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na placebo (n=102), leflunomid 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) alebo 25 mg/deň (n=104). Liečba trvala 6 mesiacov.
V štúdii fázy III užívali všetci pacienti počiatočnú dávku leflunomidu 100 mg počas 3 dní.
Štúdia MN301 randomizovala 358 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na leflunomid 20 mg denne (n=133), sulfasalazín 2 g denne (n=133) alebo placebo (n=92). Liečba trvala 6 mesiacov. Štúdia MN303 bola dobrovoľným 6-mesačným zaslepeným pokračovaním MN301 bez ramena placeba a výsledkom bolo 12-mesačné porovnanie leflunomidu a sulfasalazínu.
Štúdia MN302 randomizovala 999 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na leflunomid
20 mg denne (n=501) alebo metotrexát 7,5 mg týždenne so zvýšením na 15 mg týždenne (n=498). Dopĺňanie folátov bolo dobrovoľné a použilo sa len u 10 % pacientov. Liečba trvala 12 mesiacov. Štúdia US301 randomizovala 482 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na leflunomid
20 mg denne (n=182), metotrexát 7,5 mg týždenne so zvýšením na 15 mg týždenne (n=182) alebo placebo (n=118). Všetci pacienti dostali 1 mg folátu 2-krát denne. Liečba trvala 12 mesiacov.
Leflunomid v denných dávkach najmenej 10 mg (10 až 25 mg v štúdii YU203, 20 mg v štúdiách MN301 a US301) bol štatisticky významne lepší než placebo v znížení znakov a príznakov reumatoidnej artritídy vo všetkých troch placebom kontrolovaných štúdiách. Pomery odpovedí ACR (American College of Rheumatology) v štúdii YU203 boli 27,7 % pre placebo, 31,9 % pre 5 mg,
50,5 % pre 10 mg a 54,5 % pre 25 mg denne. V štúdiách fázy III boli pomery odpovedí ACR 54,6 % pre leflunomid 20 mg denne a 28,6 % pre placebo (štúdia MN301) a 49,4% versus 26, 3% (štúdia US301). Po 12 mesiacoch aktívnej liečby boli pomery odpovedí ACR u pacientov užívajúcich leflunomid 52,3 % (štúdie MN301/303), 50,5 % (štúdia MN302) a 49,4 % (štúdia US301) v porovnaní s 53,8 % u pacientov užívajúcich sulfasalazín (štúdie MN301/303), 64,8 % (štúdia MN302) a 43,9 % (štúdia US301) u pacientov užívajúcich metotrexát. V štúdii MN302 bol leflunomid výrazne menej účinný ako metotrexát. Avšak v štúdii US301 sa medzi leflunomidom a metotrexátom nepozorovali žiadne výrazné rozdiely v primárnych parametroch účinnosti. Medzi leflunomidom a sulfasalazínom (štúdia MN301) sa nepozorovali žiadne rozdiely. Účinok liečby leflunomidom sa prejavil za
jeden mesiac, stabilizoval sa za 3 až 6 mesiacov a pokračoval v priebehu liečby.
Randomizovaná, dvojito zaslepená, neinferiórna štúdia paralelnej skupiny porovnávala relatívnu účinnosť dvoch rozdielnych denných udržiavacích dávok leflunomidu: 10 mg a 20 mg. Z jej výsledkov vyplýva, že účinnosť udržiavacej dávky 20 mg je priaznivejšia, na druhej strane z hľadiska bezpečnosti je výhodnejšia udržiavacia denná dávka 10 mg.
Pediatrickí pacienti
Leflunomid sa skúmal v jednej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne konrolovanej štúdii u 94 pacientov (47 pacientov v jednom ramene) s polyartikulárnym priebehom juvenilnej reumatoidnej artritídy. Pacienti boli vo veku od 3 do 17 rokov s aktívnym polyartikulárnym
priebehom JRA bez ohľadu na to, či boli alebo neboli liečení metotrexátom alebo leflunomidom. V tejto štúdii veľkosť počiatočnej a udržiavacej dávky bola rozdelená do troch hmotnostných
kategórií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg. Po 16 týždňoch liečby, rozdiel v podiele odpovedi bol štatisticky
významný v prospech metotrexátu u JRA, definícia zlepšenia (DOI) ≥30 % (p=0,02). U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, odpoveď trvala 48 týždňov (pozri časť 4.2).
Zdá sa, že schéma nežiaducich účinkov u leflunomidu a metotrexátu je podobná, ale dávka použitá u
ľahších pacientov sa prejavila relatívne nižšou expozíciou (pozri časť 5.2). Podĺa týchto údajov nemožno stanoviť účinné a bezpečné odporúčanie dávky.
Psoriatická artritída
Účinnosť Aravy sa preukázala v jednej kontrolovanej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii 3L01 u 188 pacientov s psoriatickou artritídou, ktorí boli liečení dávkami 20 mg/deň. Liečba trvala 6 mesiacov.
V znižovaní symptómov artritídy u pacientov s psoriatickou artritídou bol leflunomid v dávkach
20 mg/deň výrazne lepší v porovnaní s placebo: 59 % odpovedí PsARC (kritériá odpovede na liečbu psoriatickej artritídy) v skupine s leflunomidom a 29,7 % v skupine s placebo do 6 mesiacov (p
< 0,0001). Účinok leflunomidu na zlepšenie funkcie a na redukciu kožných lézií bol mierny.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Leflunomid rýchlo konvertuje na aktívny metabolit A771726 first-pass metabolizmom (otvorenie kruhu) v stenách čriev a v pečeni. V štúdii s rádioaktívne označeným 14C-leflunomidom u troch zdravých dobrovoľníkov sa nenašiel žiadny nezmenený leflunomid ani v plazme, ani v moči, ani
v stolici. V iných štúdiách sa zriedkavo namerali plazmatické hladiny nezmeneného leflunomidu,
avšak v ng/ml. Jediný rádioaktívne označený metabolit zistený v plazme bol A771726. Tento metabolit je v podstate zodpovedný za celý účinok Aravy in vivo.
Absorpcia
Údaje o exkrécii zo štúdie 14C preukázali, že najmenej 82 až 95% dávky sa absorbuje. Čas, za ktorý sa dosiahnu vrcholové plazmatické koncentrácie A771726, je veľmi premenlivý; maximálne plazmatické hladiny sa môžu dosiahnuť od 1 hodiny do 24 hodín po jedinom podaní. Leflunomid možno podávať
s jedlom, keďže rozsah absorpcie v stave hladu a nasýtenia je porovnateľný. Kvôli veľmi dlhému polčasu A771726 (približne 2 týždne) sa v klinických štúdiách použila prvá zaťažujúca dávka 100 mg počas 3 dní, aby sa rýchlo dosiahli rovnovážne hladiny A771726. Odhaduje sa, že bez prvej zaťažujúcej dávky by si dosiahnutie stabilných plazmatických koncentrácií vyžadovalo približne dvojmesačné dávkovanie. V štúdiách s viacnásobnými dávkami u pacientov s reumatoidnou artritídou
boli farmakokinetické parametre A771726 lineárne v dávkovacom rozsahu 5 – 25 mg. Klinický účinok v týchto štúdiách úzko súvisel s plazmatickou koncentráciou A771726 a dennou dávkou leflunomidu. Pri dávke 20 mg/deň je priemerná plazmatická koncentrácia A771726 v rovnovážnom stave približne
35 µg/ml. V rovnovážnom stave sa plazmatické hladiny približujú 33 až 35-násobku v porovnaní s jednorazovou dávkou.
Distribúcia
V ľudskej plazme sa A771726 masívne viaže na proteín (albumín). Nenaviazaný podiel A771726 je len 0,62%. Väzbovosť A771726 je v rozsahu terapeutickej koncentrácie lineárne. V plazme pacientov s reumatoidnou artritídou alebo chronickou renálnou insuficienciou je väzbovosť A771726 nepatrne znížená a variabilnejšia. Výrazná väzbovosť A771726 na proteín môže spôsobiť vytesnenie iných vysoko väzbových liekov. Interakčné štúdie väzbovosti na plazmatický proteín in vitro s warfarínom
v klinicky významných koncentráciách však nepreukázali žiadne interakcie. Podobné štúdie ukázali, že ibuprofén a diklofenak nevytesnili A771726, zatiaľ čo v prítomnosti tolbutamidu vzrástol nenaviazaný podiel A771726 2 až 3-násobne. A771726 vytesnil ibuprofén, diklofenak a tolbutamid, ale nenaviazaný podiel týchto liekov vzrástol len o 10% až 50%. Nejestvuje dôkaz, že tieto účinky
majú klinický význam. Výraznej väzbovosti A771726 na proteín zodpovedá malý zdanlivý distribučný objem (približne 11 litrov). Niet prednostného vychytávania erytrocytmi.
Metabolizmus
Leflunomid sa metabolizuje na jeden primárny (A771726) a veľa minoritných metabolitov vrátane TFMA (4-trifluorometylanilín). Metabolická biotransformácia leflunomidu na A771726 a následný metabolizmus A771726 nie je riadený jediným enzýmom a uskutočňuje sa v mikrozomálnych a cytosólových bunkových frakciách. Interakčné štúdie s cimetidínom (nešpecifický inhibítor cytochrómu P450) a rifampicínom (nešpecifický induktor cytochrómu P450) ukazujú, že in vivo sa CYP enzýmy zapájajú do metabolizmu leflunomidu len v malom rozsahu.
Eliminácia
Eliminácia A771726 je pomalá a charakterizuje ju zdanlivý klírens okolo 31 ml/hod. Polčas eliminácie je u pacientov približne 2 týždne. Po podaní rádioaktívne označenej dávky leflunomidu sa
rádioaktivita rovnako vylúčila stolicou, pravdepodobne biliárnou elimináciou a močom. A771726 sa stále dal zistiť v moči a v stolici 36 dní po jednorazovom podaní dávky. Hlavnými močovými metabolitmi boli glukuronidy odvodené od leflunomidu (najmä vo vzorkách hodiny 0 až 24) a derivát kyseliny oxanilovej A771726. Základnou zložkou v stolici bol A771726.
Ukázalo sa, že u človeka vedie podávanie perorálnej suspenzie aktívneho práškového živočíšneho uhlia alebo cholestyramínu k rýchlemu a výraznému zvýšeniu rýchlosti eliminácie A771726 a poklesu plazmatických koncentrácií (pozri časť 4.9). Pripisuje sa to mechanizmu gastrointestinálnej dialýzy a/alebo prerušeniu enterohepatickej recyklácie.
Farmakokinetika pri renálnom zlyhaní
Leflunomid sa podával ako jediná perorálna dávka 100 mg trom hemodialyzovaným pacientom a trom pacientom počas kontinuálnej peritoneálnej dialýzy (CAPD). Farmakokinetika A771726 u jedincov s CAPD sa javí podobne ako u zdravých dobrovoľníkov. Rýchlejšia eliminácia A771726 sa pozorovala
u hemodialyzovaných jedincov, ktorá nebola spôsobená extrakciou lieku v dialyzáte.
Farmakokinetika pri zlyhaní pečene
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa liečby pacientov s poškodenou funkciou pečene. Účinný metabolit A771726 sa výrazne viaže na proteín a vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou. Hepatická dysfunkcia môže ovplyvniť tieto procesy.
Farmakokinetika u pediatrických pacientov
Po perorálnom podaní leflunomidu bola farmakokinetika A771726 preskúmaná u 73 pediatrických pacientov s polyartikulárnym priebehom juvenilnej reumatoidnej artritídy (JRA) v rozmedzí vo veku od 3 do 17 rokov. V týchto štúdiach, výsledky farmakokinetickej analýzy dokázali, že pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg majú zníženú systémovú expozíciu (meranú pomocou Css ) A771726 v porovnaní s dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika u starších pacientov
Údaje o farmakokinetike starších pacientov (> 65 rokov) sú obmedzené, ale zhodujú sa s farmakokinetikou mladších dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách akútnej toxicity sa u myší a potkanov skúmalo perorálne a intraperitoneálne podávanie leflunomidu. Opakovaným perorálnym podávaním leflunomidu myšiam počas 3 mesiacov, potkanom a psom počas 6 mesiacov a opiciam počas 1 mesiaca sa zistilo, že hlavné cieľové orgány toxicity sú
kostná dreň, krv, gastrointestinálny trakt, koža, slezina, týmus a lymfatické uzliny. Hlavnými účinkami boli anémia, leukopénia, pokles počtu krvných doštičiek a panmyelopatia a odrážali základný spôsob účinku látky (inhibícia syntézy DNK). U potkanov a psov sa našli Heinzove telieska a/alebo Howell- Jollyho telieska. Ďalšie zistené účinky na srdce, pečeň, rohovku a dýchaciu sústavu možno vysvetliť infekciami spôsobenými imunosupresiou. U zvierat sa zistila toxicita pri dávkach, ktoré sú ekvivalenté terapeutickým dávkam u ľudí.
Leflunomid nebol mutagénny. Avšak minoritný metabolit TFMA (4-trifluórometylanilín) spôsoboval klastogenitu a bodové mutácie in vitro, kým na potvrdenie tohoto účinku in vivo nie sú dostatočné informácie.
V štúdii kancerogenity u potkanov leflunomid nepreukázal kancerogénny potenciál. V štúdii kancerogenity u myší sa vyskytli v skupine s najvyššími dávkami malígne lymfómy u samcov, čo sa pripisuje imunosupresívnemu účinku leflunomidu. U samíc sa zaznamenal zvýšený výskyt bronchiolo- alveolárnych adenómov a karcinómov pľúc v závislosti od dávky. Význam týchto zistení u myší vzhľadom ku klinickému používaniu leflunomidu je neistý.
Na zvieracích modeloch nebol leflunomid antigénny.
Leflunomid bol u potkanov a králikov embryotoxický a teratogénny pri dávkach v humánnom terapeutickom rozsahu a mal nežiaduce účinky na mužské reprodukčné orgány v štúdiách toxicity po opakovanom podaní. Fertilita sa neznížila.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: kukuričný škrob, polyvidón (E1201), krospovidón (E1202), bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát (E470b), monohydrát laktózy.
Filmová vrstva: mastenec (E553b), hypromelóza (E 464), oxid titaničitý (E171), makrogol 8000.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Pretlačovacie balenie: Uchovávajte v pôvodnom obale.
Fľaša: Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Pretlačovacie balenie: Al/Al pretlačovacie balenie. Veľkosť balenia: 30 a 100 filmom obalených tabliet.
Fľaša: HDPE fľaša so širokým hrdlom, s objemom 100 ml, so skrutkovacím viečkom a obalom s včleneným vysúšadlom. Veľkosť balenia: 30 a
100 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/118/001-004
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 02. September 1999
Dátum posledného predĺženia: 13. Október 2004
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Arava 20 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg liečiva leflunomid. Pomocné látky, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Žltkasté až okrové a trojuholníkové filmom obalené tablety, s potlačou ZBO na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Leflunomid je indikovaný dospelým pacientom na liečbu:
• aktívnej reumatoidnej artritídy ako „antireumatikum modifikujúce ochorenie“ (DMARD),
• aktívnej psoriatickej artritídy.
Nedávna alebo súčasná liečba hepatotoxickými alebo hematotoxickými DMARD (napr. metotrexát) môže zapríčiniť zvýšenie rizika závažných nežiaducich účinkov; preto je potrebné zahájenie liečby leflunomidom starostlivo zvážiť z hľadiska pomeru prínosu a rizika.
Naviac sa môže taktiež zvýšiť ďalšie riziko nežiaducich účinkov ešte dlho po prechode z leflunomidu na iný DMARD, ak sa nedodrží postup washout (pozri časť 4.4).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
ALT (SGPT) a celkový krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a krvných doštičiek sa musí kontrolovať simultánne a s rovnakou frekvenciou:
• pred zahájením liečby leflunomidom
• (každé dva týždne) počas prvých šesť mesiacov liečby a
• potom každých 8 týždňov (pozri tiež časť 4.4).
Liečba leflunomidom sa zahajuje počiatočnou dávkou 100 mg raz denne počas 3 dní.
• Odporúčaná udržiavacia dávka leflunomidu pre reumatoidnú artritídu je 10 až 20 mg raz denne. Pacienti môžu začať užívať 10 mg alebo 20 mg leflunomidu podľa závažnosti (aktivity) ochorenia.
• Odporúčaná udržiavacia dávka pre pacientov s psoriatickou artritídou je 20 mg raz denne
(pozri časť 5.1).
Terapeutický účinok obvykle nastupuje po 4 až 6 týždňoch a môže sa ďalej zlepšovať do 4 až
6 mesiacov.
Neodporúča sa úprava dávok u pacientov s miernou renálnou insuficienciou. Nepožaduje sa úprava dávok u pacientov vo veku nad 65 rokov.
Používanie Aravy sa neodporúča pacientom do 18 rokov, keďže účinnosť a bezpečnosť juvenilnej reumatoidnej artritídy (JRA) sa nepotvrdila (pozri časť 5.1 a 5.2). Liečbu musí zahájiť a sledovať špecialista, ktorý má skúsenosti s liečbou reumatoidnej artritídy a psoriatickej artritídy.
Podávanie
Tablety Arava sa majú prehltnúť celé a zapiť dostatočným množstvom tekutiny. Užitie tabliet s jedlom neovplyvní rozsah absorpcie leflunomidu.
4.3 Kontraindikácie
Arava sa nesmie podať pacientom s precitlivenosťou na leflunomid (najmä pri predchádzajúcom Stevens-Johnsonovom syndróme, toxickej epidermálnej nekrolýze, multiformnom erytéme) alebo na niektorú z pomocných látok v tabletách.
Leflunomid je kontraindikovaný:
• u pacientov so zhoršenou funkciou pečene,
• u pacientov s ťažkou imunodeficienciou, napr. AIDS,
• u pacientov s výrazne zhoršenou funkciou kostnej drene alebo výraznou anémiou, leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou zapríčinenou iným ochorením (nie reumatoidnou alebo psoriatickou artritídou),
• u pacientov so závažnými infekciami, (pozri časť 4.4)
• u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou renálnou insuficienciou, nakoľko neexistuje dostatok klinickej skúsenosti u tejto skupiny pacientov,
• u pacientov s ťažkou hypoproteinémiou, napr. pri nefrotickom syndróme,
• u gravidných žien, alebo u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu počas liečby leflunomidom a po liečbe, kým sú plazmatické hladiny účinného metabolitu vyššie ako 0,02 mg/l (pozri tiež časť 4.6). Pred zahájením liečby leflunomidom sa musí vylúčiť gravidita.
• Počas dojčenia ženy nesmú užívať leflunomid (pozri tiež časť 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Arava sa má podávať pacientom len pod starostlivým lekárskym dohľadom.
Súčasné podávanie hepatotoxických alebo hematotoxických DMARD (napr. metotrexát) sa neodporúča.
Účinný metabolit leflunomidu, A771726, má dlhý polčas rozpadu, obvykle 1 až 4 týždne. Dokonca aj po ukončení liečby leflunomidom sa môžu prejaviť závažné nežiaduce účinky (napr. hepatotoxicita, hematotoxicita alebo alergické reakcie, pozri nižšie). Z tohto dôvodu sa musí pri prechode na iný DMARD (napr. metotrexát) po liečbe leflunomidom uskutočniť washout postup (pozri nižšie).
Postup washout a ďalšie odporúčané opatrenia pri želanej alebo neplánovanej gravidite sa uvádzajú v časti 4.6.
Reakcie pečene
Počas liečby leflunomidom sa pozorovali zriedkavé prípady ťažkého poškodenia pečene vrátane fatálnych prípadov. Väčšina prípadov sa objavila do 6 mesiacov od začiatku liečby.
Často sa na nich spolupodieľala aj súčasná liečba inými hepatotoxickými liekmi. Je veľmi podstatné striktne dodržiavať monitorovacie odporúčania.
ALT (SGPT) sa musí stanoviť pred začiatkom liečby leflunomidom a s tou istou frekvenciou ako celkový krvný obraz (každé dva týždne) počas prvých šesť mesiacov liečby a potom každých
8 týždňov.
Pri zvýšení ALT (SGPT) nad 2- až 3-násobok hornej hranice normálu treba zvážiť zníženie dávky z
20 mg na 10 mg a monitorovanie sa musí vykonávať týždenne. Ak zvýšenie ALT (SGPT) nad 2- násobok hornej hranice normálu pretrváva alebo ak sa zistí zvýšenie ALT nad 3-násobok hornej hranice normy, musí sa leflunomid vysadiť a začať postup washout. Po prerušení liečby leflunomidom sa odporúča pokračovať v monitorovaní hladín pečeňových enzýmov, až pokiaľ sa hladiny
pečeňových enzýmov dostanú do normálu.
Z dôvodu aditívnych hepatotoxických účinkov sa počas liečby leflunomidom odporúča vylúčiť
konzumáciu alkoholu.
Keďže účinný metabolit leflunomidu, A771726, sa výrazne viaže na proteíny a vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou, u pacientov s hypoproteinémiou sa očakávajú zvýšené plazmatické hladiny A771726. Arava je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou hypoproteinémiou alebo ťažkým poškodením pečeňovej funkcie (pozri časť 4.3).
Hematologické reakcie
Pred zahájením liečby, ďalej každé 2 týždne počas prvých 6 mesiacov a potom každých 8 týždňov sa musí stanoviť spolu s ALT celkový krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a krvných doštičiek.
U pacientov s anémiou, leukopéniou a/alebo trombocytopéniou, ako aj u pacientov so zhoršenou funkciou kostnej drene, ako aj u tých s rizikom útlmu tvorby kostnej drene, sa zvyšuje riziko hematologických porúch. Ak sa vyskytnú takéto účinky, treba zvážiť vymytie (pozri nižšie) na zníženie plazmatických hladín A771726.
V prípade ťažkých hematologických reakcií, vrátane pancytopénie, sa musí Arava a akýkoľvek iný myelosupresívny liek vysadiť a zahájiť postup washout.
Kombinácie s inou liečbou
Doposiaľ sa neskúmalo užívanie leflunomidu spolu s antimalarikami, ktoré sa používajú pri reumatických ochoreniach (napr. chlorochín a hydroxychlorochín), intramuskulárnym alebo perorálnym zlatom, D-penicilamínom, azatioprínom a inými imunosupresívami (s výnimkou metotrexátu, pozri časť 4.5). Riziko spojené s kombinovanou, najmä dlhodobou, liečbou nie je známe. Keďže takáto liečba môže spôsobiť aditívnu alebo dokonca synergickú toxicitu (napr. hepato- alebo hematotoxicita), kombinácia s inými DMARD (napr. metotrexát) sa neodporúča.
Opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní leflunomidu s inými liekmi než sú NSAID, ktoré metabolizujú CYP2C9, ako fenytoín, warfarín, fenprokumón a tolbutamid.
Prechod na inú liečbu
Keďže leflunomid v tele pretrváva dlho, prechod na iný DMARD (napr. metotrexát) bez toho, aby sa vykonal postup washout (pozri nižšie), môže zvýšiť pravdepodobnosť aditívneho rizika ešte dlho po jeho uskutočnení (t.j. kinetické interakcie, orgánová toxicita).
Podobne môže nedávna liečba hepatotoxickými a hematotoxickými liekmi (napr. metotrexátom) zapríčiniť zvýšenie nežiaducich účinkov; preto treba z hľadiska pomeru prínosu a rizika starostlivo zvážiť zahájenie
liečby leflunomidom a v počiatočnej fáze po prechode na inú liečbu sa odporúča dôslednejšie sledovanie pacienta.
Kožné reakcie
Pri ulceróznej stomatitíde sa má podávanie leflunomidu prerušiť.
U pacientov liečených leflunomidom sa zaznamenali veľmi zriedkavé prípady výskytu Stevens- Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy. Bezprostredne po spozorovaní kožných alebo sliznicových reakcií s podozrením na takéto ťažké reakcie sa musí Arava a akýkoľvek iný pridružený liek vysadiť a okamžite zahájiť postup washout. V takýchto prípadoch je celkové vymytie nevyhnutné. Opätovné nasadenie leflunomidu je v týchto prípadoch kontraindikované (pozri časť 4.3).
Infekcie
Je známe, že lieky s imunosupresívnymi vlastnosťami - ako napr. leflunomid - môžu zvýšiť vnímavosť
pacientov na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií. Infekcie môžu byť vo svojej podstate závažnejšie a preto si môžu vyžadovať včasnú a dôkladnú liečbu. V prípade, že sa vyskytnú ťažké nezvládnuteľné infekcie, môže byť nevyhnutné prerušenie liečby leflunomidom a zahájenie postupu washout podľa nižšie uvedeného popisu.
Pre riziko reaktivácie tuberkulózy treba starostlivo sledovať pacientov s tuberkulínovou reaktivitou.
Respiračné reakcie
Počas liečby leflunomidom sa zaznamenalo intersticiálne ochorenie pľúc (pozri časť 4.8). Intersticiálne ochorenie pľúc je potenciálne fatálna porucha, ktorá sa môže objaviť akútne počas liečby. Pľúcne symptómy, ako sú kašeľ a dyspnoe, môžu byť dôvodom pre ukončenie liečby a pre ďalšie primerané vyšetrenia.
Krvný tlak
Pred začiatkom a periodicky počas liečby sa musí sledovať krvný tlak.
Pohlavné rozmnožovanie (odporúčania pre mužov)
Muži musia byť upozornení na možný prenos toxicity na plod (pozri tiež časť 4.4). Počas liečby leflunomidom sa tiež musí zabezpečiť spoľahlivá antikoncepcia.
O účinku toxicity liečby muža na plod nejestvujú žiadne špecifické údaje. Zvieracie štúdie na vyhodnotenie tohoto špecifického rizika sa však neuskutočnili. Na minimalizáciu akéhokoľvek možného rizika sa odporúča mužom želajúcim si splodiť dieťa, aby prerušili užívanie leflunomidu a užívali 8 g cholestyramínu 3-krát denne počas 11 dní, alebo 50 g aktívneho práškového živočíšneho
uhlia 4-krát denne počas 11 dní.
V obidvoch prípadoch sa potom prvýkrát zmeria plazmatická koncentrácia A771726. Ďalej sa musí plazmatická koncentrácia A77172 opäť stanoviť po uplynutí aspoň 14 dní. Ak sú obidve plazmatické koncentrácie pod 0,02 mg/l a už uplynula čakacia doba aspoň 3 mesiace, riziko plodovej toxicity je veľmi nízke.
Postup washout
3-krát denne sa podáva 8 g cholestyramínu alebo 4-krát denne 50 g aktívneho práškového živočíšneho uhlia. Úplné vymytie trvá obvykle 11 dní. Tento čas sa môže meniť podľa klinických alebo laboratórnych premenných.
Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, Lapp laktázovým deficitom alebo glukózo-galaktózovou malasorpciou nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Ak sa leflunomid podáva súčasne s hepatotoxickými alebo hematotoxickými liekmi, alebo sa také lieky začnú užívať po leflunomide bez doby washout“, môže sa zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov (pozri tiež upozornenie týkajúce sa kombinácie s inou liečbou, časť 4.4). V počiatočnej fáze po prechode na inú liečbu sa preto odporúča pozornejšie monitorovať pečeňové a hematologické parametre.
V malej štúdii (n=30) sa u 5 z 30 pacientov zistilo dvoj- až 3-násobné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov pri súčasnom užívaní leflunomidu (10 až 20 mg denne) a metotrexátu (10 až 25 mg týždenne). Všetky zvýšené hladiny pečeňových enzýmov sa upravili, u 2 pacientov pri pokračujúcom užívaní oboch liekov a u 3 pacientov po vysadení leflunomidu. U ďalších 5 pacientov sa pozorovalo viac než 3-násobné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov. Aj všetky tieto sa upravili, u 2 pacientov pri pokračujúcom užívaní oboch liekov a u 3 pacientov po vysadení leflunomidu.
U pacientov s reumatoidnou artritídou sa neprejavili žiadne farmakokinetické interakcie medzi leflunomidom (10 až 20 mg denne) a metotrexátom (10 až 25 mg týždenne).
Pacientom užívajúcim leflunomid sa neodporúča súčasná liečba cholestyramínom alebo aktívnym práškovým živočíšnym uhlím, pretože spôsobuje rýchly a výrazný pokles plazmatickej koncentrácie A771726 (účinný metabolit leflunomidu, pozri taktiež časť 5). Predpokladaným mechanizmom je prerušenie enterohepatickej recyklácie a/alebo gastrointestinálnej dialýzy A771726.
Ak už pacient užíva nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a/alebo kortikosteroidy, môže pokračovať v ich užívaní aj po zahájení liečby leflunomidom.
Enzýmy, podieľajúce sa na metabolizme leflunomidu a jeho metabolitov, nie sú presne známe. Štúdia interakcií s cimetidínom (nešpecifický inhibítor cytochrómu P450) in vivo preukázala nedostatok významných interakcií. Nasledovné súčasné podávanie jedinej dávky leflunomidu jedincom užívajúcim viacnásobné dávky rifampicínu (nešpecifický induktor cytochrómu P450) sa zvýšili maximálne hladiny A771726 približne o 40%, kým AUC sa výrazne nezmenilo. Mechanizmus tohoto účinku nie je jasný.
Štúdie in vitro ukázali, že A771726 inhibuje aktivitu cytochrómu P4502C9 (CYP2C9). V klinických štúdiach sa nepozorovali žiadne problémy bezpečnosti pri súčasnom podávaní leflunomidu s NSAID metabolizovanými CYP2C9. Odporúča sa opatrnosť pri podávaní leflunomidu s inými liekmi ako NSAID, ktoré metabolizuje CYP2C9, ako sú fenytoín, warfarín, fenprokumón a tolbutamid.
V štúdii, kde sa súčasne podával leflunomid a trojfázové perorálne antikoncepčné tablety s obsahom
30 µg etinylestradiolu zdravým dobrovoľníčkam, sa nezistilo zníženie antikoncepčného účinku tabliet. Farmakokinetika A771726 bola v predpokladanom rozsahu.
Vakcinácie
O účinnosti a bezpečnosti vakcinácií počas liečby leflunomidom nie sú známe žiadne klinické údaje. Avšak vakcinácia živými atenuovanými vakcínami sa neodporúča. Ak sa uvažuje o podaní živej atenuovanej vakcíny po ukončení liečby Aravou, musí sa počítať s dlhým polčasom eliminácie leflunomidu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Účinný metabolit leflunomidu A771726 môže spôsobiť závažné vrodené chyby, keď je podávaný počas gravidity.
Arava je kontraindikovaná (pozri 4.3) počas gravidity.
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a do 2 rokov po liečbe
(pozri nižšie „čakacia doba“) alebo do 11 dní po liečbe (pozri nižšie skrátené „obdobie washout“)
Pacientka musí byť poučená, že oneskorenie menštruácie alebo akékoľvek iné podozrenie na graviditu musí okamžite oznámiť lekárovi, aby sa mohli vykonať testy na graviditu. Pri pozitívnom výsledku musia lekár aj pacient prediskutovať riziko pre graviditu. Je možné, že rýchle zníženie krvnej hladiny účinného metabolitu pomocou nižšie uvedeného postupu eliminácie lieku môže znížiť riziko ohrozenia plodu leflunomidom pri prvom oneskorení menštruácie.
Ženám, ktoré sa liečia leflunomidom a plánujú mať dieťa, sa odporúča jeden z nasledujúcich postupov, za účelom presvedčenia sa, že plod nebude vystavený toxickým koncentráciám A771726 (cieľová koncentrácia pod 0,02 mg/l):
Čakacia doba:
Dá sa očakávať, že plazmatické hladiny A771726 budú dlhšiu dobu nad 0,02 mg/l. Pokles koncentrácie pod 0,02 mg/l možno očakávať asi za 2 roky po ukončení liečby leflunomidom.
Po dvojročnej čakacej dobe sa zmeria plazmatická koncentrácia A771726 prvýkrát. Potom sa musí plazmatická koncentrácia A771726 zmerať opäť po uplynutí najmenej 14 dní. Ak sú obidve plazmatické koncentrácie pod 0,02 mg/l, neočakáva sa žiadne teratogénne riziko.
Ak potrebujete ďalšie informácie o testovaní vzorky kontaktujte, prosím, držiteľa rozhodnutia o registrácii alebo jeho miestneho zástupcu (pozri časť 7).
Postup washout :
Po ukončení liečby leflunomidom:
• 3-krát denne podávať 8 g cholestyramínu počas 11 dní
• alebo 4-krát denne 50 g aktívneho práškového živočíšneho uhlia počas 11 dní
Aj dodržiavanie ktorýchkoľvek washout postupov vyžaduje verifikáciu dvomi separátnymi testami s časovým odstupom najmenej 14 dní a dodržanie čakacej doby jeden a pol mesiaca medzi prvým poklesom plazmatickej koncentrácie pod 0,02 mg/l a fertilizáciou.
Ženy vo fertilnom veku majú byť upovedomené, že po ukončení liečby sa vyžaduje čakacia doba
2 roky, kým môžu otehotnieť. Ak je čakacia doba za spoľahlivej antikoncepcie približne 2 roky nepraktizovateľná, možno poradiť profylaktické zahájenie postupu washout.
Ako cholestyramín, tak aj aktívne práškové živočíšne uhlie môžu ovplyvniť absorpciu estrogénov a progestagénov, takže počas postupu washout cholestyramínom alebo aktívnym práškovým živočíšnym uhlím nemusí byť zaručená spoľahlivosť perorálnej antikoncepcie. Odporúča sa používať alternatívne antikoncepčné metódy.
Laktácia
Zo zvieracích štúdií vyplýva, že leflunomid a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. Dojčiace ženy preto nesmú užívať leflunomid.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri nežiaducich účinkoch, ako je napr. závrat, sa môže zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a primerane reagovať. V takých prípadoch sa musia pacienti zdržať vedenia motorového vozidla a obsluhy strojov.
4.8 Nežiaduce účinky
Klasifikácia podľa očakávanej frekvencie:
Časté >1/100, <1/10; menej časté >1/1000, <1/100; zriedkavé >1/10000, <1/1000; veľmi zriedkavé
<1/10000, neznáme (z dostupných údajov).
Infekcie a nákazy
Zriedkavé: ťažké infekcie vrátane sepsy, ktorá môže byť fatálna.
Tak ako aj iné lieky s imunosupresívnym účinkom, môže leflunomid zvýšiť vnímavosť na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií (pozri tiež časť 4.4).Môže sa tak zvýšiť celkový výskyt infekcií (najmä rinitídy, bronchitídy a pneumónie).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: leukopénia (leukocyty >2.109 /l)
Menej časté : anémia, mierna trombocytopénia (krvné doštičky <100.109 /l)
Zriedkavé: eozinofília, leukopénia (leukocyty <2.109 /l), pancytopénia (pravdepodobne antiproliferatívnym mechanizmom)
Veľmi zriedkavé: agranulocytóza,
Nedávne, súčasné alebo následné užívanie potenciálne myelotoxických látok sa môže spájať so zvýšeným rizikom hematologických účinkov.
Rovnako sa užívaním niektorých imunosupresívnych látok zvyšuje riziko malignity, najmä lymfoproliferatívnych porúch.
Poruchy imunitného systému
Časté: mierne alergické reakcie
Veľmi zriedkavé: ťažké anafylaktické/anafylaktoidné reakcie, vaskulitída, vrátane kožnej nekrotizujúcej vaskulitídy
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: anorexia, úbytok hmotnosti (zvyčajne nevýrazný) Menej časté: hypokaliémia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Menej časté : úzkosť
Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy, závrat, parestézia
Veľmi zriedkavé: periférna neuropatia
Ochorenia srdca a srdcovej činnosti
Časté: mierne zvýšenie krvného tlaku Zriedkavé: závažné zvýšenie krvného tlaku Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavé: intersticiálne ochorenie pľúc (vrátane intersticiálnej pneumonitídy), ktoré môže byť fatálne
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: hnačka, nevoľnosť, dávenie, anorexia, poruchy ústnej sliznice (napr. aftózna stomatitída, ústna ulcerácia), abdominálna bolesť,
Menej časté: poruchy chuti, Veľmi zriedkavé: pankreatitída. Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: zvýšenie pečeňových parametrov (transamináz [najmä ALT], menej často gama-GT, alkalickej fosfatázy, bilirubínu)
Zriedkavé: hepatitída, žltačka/cholestáza a veľmi zriedkavo závažné poškodenie pečene ako zlyhanie pečene a akútna hepatická nekróza, ktoré môžu byť fatálne
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, suchá pokožka, vyrážka (vrátane makulopapulárnej vyrážky), pruritus
Menej časté: žihľavka
Veľmi zriedkavé: Stevens-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: tenosynovitída Menej časté : roztrhnutie šľachy Poruchy obličiek a močovej sústavy Neznáme: zlyhanie obličiek
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté : asténia
Môže sa objaviť mierna hyperlipidémia. Hladiny kyseliny močovej obvykle poklesnú.
Medzi laboratórne výsledky, ktorých klinická dôležitosť nemohla byť stanovená, patria mierne zvýšenie LDH a CK. Menej častá je mierna hypofosfatémia.
Nemožno vylúčiť nevýznamné (reverzibilné) zníženie koncentrácie spermií, celkového počtu spermií a rýchlej progresívnej motility.
Účinný metabolit leflunomidu, A771726, má dlhý polčas, obvykle 1 až 4 týždne. Ak leflunomid vyvolá závažné nežiaduce účinky, alebo sa musí A771726 rýchlo odstrániť z tela z akéhokoľvek iného dôvodu, treba vykonať postup washout podľa návodu v bode 4.4. V prípade klinickej potreby možno postup opakovať. Pri podozrení na ťažké imunologicko/alergické reakcie ako Stevens-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza je nevyhnutné úplné vymytie.
4.9 Predávkovanie
Príznaky
Zaznamenalo sa chronické predávkovanie u pacientov, ktorí užívali Aravu do päťnásobku odporučenej dennej dávky a akútne predávkovanie u dospelých a u detí. Vo väčšine týchto prípadov predávkovania sa nezaznamenali žiadne nežiaduce účinky. Nežiaduce účinky v súlade s profilom bezpečnosti leflunomidu boli: abdominálna bolesť, nevoľnosť, hnačka, zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, anémia, leukopénia, svrbenie a vyrážka.
Liečba
V prípade závažného predávkovania alebo toxicity sa na urýchlenie eliminácie odporúča podať
cholestyramín alebo aktívne práškové živočíšne uhlie. Perorálne podávaný cholestyramín v dávkach
8 g trikrát denne znížil za 24 hodín trom zdravým dobrovoľníkom plazmatické hladiny A771726
približne o 40% a za 48 hodín o 49-65%.
Ukázalo sa, že perorálne alebo nazogastrické podávanie aktívneho práškového živočíšneho uhlia (z prášku pripravená suspenzia) (50 g každých 6 hodín počas 24 hodín) znižuje plazmatické koncentrácie účinného metabolitu A771726 o 37% za 24 hodín a o 48% za 48 hodín.
V prípade klinickej potreby sa tieto washout postupy môžu opakovať.
Štúdie s hemodialýzou a CAPD (chronická ambulančná peritoneálna dialýza) ukazujú, že A771726, primárny metabolit leflunomidu, je nedialyzovateľný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: selektívna imunosupresívna látka, ATC kód: L04AA13.
Farmakológia u ľudí
Leflunomid je ochorenie modifikujúce antireumatikum s antiproliferatívnymi vlastnosťami.
Farmakológia u zvierat
Leflunomid je účinný u zvieracích modelov artritídy a iných autoimúnnych ochorení a transplantácie, najmä ak sa podáva počas senzibilizačnej fázy. Má imunomodulačné/imunosupresívne vlastnosti, pôsobí ako antiproliferatívna látka a má protizápalové vlastnosti. Najlepší ochranný účinok leflunomidu sa na zvieracích modeloch s autoimúnnymi ochoreniami prejavuje vtedy, ak sa podáva
v skorej fáze progresie ochorenia. In vivo sa rýchlo a takmer úplne metabolizuje na A771726, ktorý je aktívny in vitro a predpokladá sa, že je zodpovedný za terapeutický účinok.
Spôsob účinku
A771726, účinný metabolit leflunomidu, inhibuje ľudský enzým dihydroorotát dehydrogenázu
(DHODH) a má antiproliferatívny účinok.
Reumatoidná artritída
Účinnosť Aravy pri liečbe reumatoidnej artritídy sa preukázala v 4 kontrolovaných štúdiách (1 vo fáze II a 3 vo fáze III). Štúdia fázy II, YU203, randomizovala 402 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na placebo (n=102), leflunomid 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) alebo 25 mg/deň (n=104). Liečba trvala 6 mesiacov.
V štúdii fázy III užívali všetci pacienti počiatočnú dávku leflunomidu 100 mg počas 3 dní. Štúdia MN301 randomizovala 358 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na leflunomid 20 mg denne (n=133), sulfasalazín 2 g denne (n=133) alebo placebo (n=92). Liečba trvala 6 mesiacov. Štúdia MN303 bola dobrovoľným 6-mesačným zaslepeným pokračovaním MN301 bez ramena placeba a výsledkom bolo 12-mesačné porovnanie leflunomidu a sulfasalazínu.
Štúdia MN302 randomizovala 999 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na leflunomid
20 mg denne (n=501) alebo metotrexát 7,5 mg týždenne so zvýšením na 15 mg týždenne (n=498). Dopĺňanie folátov bolo dobrovoľné a použilo sa len u 10% pacientov. Liečba trvala 12 mesiacov. Štúdia US301 randomizovala 482 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na leflunomid
20 mg denne (n=182), metotrexát 7,5 mg týždenne so zvýšením na 15 mg týždenne (n=182) alebo placebo (n=118). Všetci pacienti dostali 1 mg folátu 2-krát denne. Liečba trvala 12 mesiacov.
Leflunomid v denných dávkach najmenej 10 mg (10 až 25 mg v štúdii YU203, 20 mg v štúdiách MN301 a US301) bol štatisticky významne lepší než placebo v znížení znakov a príznakov reumatoidnej artritídy vo všetkých troch placebom kontrolovaných štúdiách. Pomery odpovedí ACR (American College of Rheumatology) v štúdii YU203 boli 27,7% pre placebo, 31,9% pre 5 mg, 50,5% pre 10 mg a 54,5% pre 25 mg denne. V štúdiách fázy III boli pomery odpovedí ACR 54,6% pre leflunomid 20 mg denne a 28,6% pre placebo (štúdia MN301) a 49,4% versus 26,3% (štúdia US301). Po 12 mesiacoch aktívnej liečby boli pomery odpovedí ACR u pacientov užívajúcich leflunomid
52,3% (štúdie MN301/303), 50,5% (štúdia MN302) a 49,4% (štúdia US301) v porovnaní s 53,8% u pacientov užívajúcich sulfasalazín (štúdie MN301/303), 64,8% (štúdia MN302) a 43,9% (štúdia US301) u pacientov užívajúcich metotrexát. V štúdii MN302 bol leflunomid výrazne menej účinný ako metotrexát. Avšak v štúdii US301 sa medzi leflunomidom a metotrexátom nepozorovali žiadne výrazné rozdiely v primárnych parametroch účinnosti. Medzi leflunomidom a sulfasalazínom (štúdia MN301) sa nepozorovali žiadne rozdiely. Účinok liečby leflunomidom sa prejavil za jeden mesiac, stabilizoval sa za 3 až 6 mesiacov a pokračoval v priebehu liečby.
Randomizovaná, dvojito zaslepená, neinferiórna štúdia paralelnej skupiny porovnávala relatívnu účinnosť dvoch rozdielnych denných udržiavacích dávok leflunomidu: 10 mg a 20 mg. Z jej výsledkov vyplýva, že účinnosť udržiavacej dávky 20 mg je priaznivejšia, na druhej strane z hľadiska bezpečnosti je výhodnejšia udržiavacia denná dávka 10 mg.
Pediatrickí pacienti
Leflunomid sa skúmal v jednej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne konrolovanej štúdii u 94 pacientov (47 pacientov v jednom ramene) s polyartikulárnym priebehom juvenilnej reumatoidnej artritídy. Pacienti boli vo veku od 3 do 17 rokov s aktívnym polyartikulárnym priebehom JRA bez ohľadu na to, či boli alebo neboli liečení metotrexátom alebo leflunomidom.
V tejto štúdii veľkosť počiatočnej a udržiavacej dávky bola rozdelená do troch hmotnostných
kategórií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg. Po 16 týždňoch liečby, rozdiel v podiele odpovedi bol štatisticky významný v prospech metotrexátu u JRA, definícia zlepšenia (DOI) ≥30 % (p=0,02). U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, odpoveď trvala 48 týždňov (pozri časť 4.2).
Zdá sa, že schéma nežiaducich účinkov u leflunomidu a metotrexátu je podobná, ale dávka použitá u
ľahších pacientov sa prejavila relatívne nižšou expozíciou (pozri časť 5.2). Podĺa týchto údajov
nemožno stanoviť účinné a bezpečné odporúčanie dávky.
Psoriatická artritída
Účinnosť Aravy sa preukázala v jednej kontrolovanej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii 3L01 u 188 pacientov s psoriatickou artritídou, ktorí boli liečení dávkami 20 mg/deň. Liečba trvala 6 mesiacov.
V znižovaní symptómov artritídy u pacientov s psoriatickou artritídou bol leflunomid v dávkach
20 mg/deň výrazne lepší v porovnaní s placebo: 59% odpovedí PsARC (kritériá odpovede na liečbu psoriatickej artritídy) v skupine s leflunomidom a 29,7% v skupine s placebo do 6 mesiacov (p
< 0,0001). Účinok leflunomidu na zlepšenie funkcie a na redukciu kožných lézií bol mierny.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Leflunomid rýchlo konvertuje na aktívny metabolit A771726 first-pass metabolizmom (otvorenie kruhu) v stenách čriev a v pečeni. V štúdii s rádioaktívne označeným 14C-leflunomidom u troch zdravých dobrovoľníkov sa nenašiel žiadny nezmenený leflunomid ani v plazme, ani v moči, ani
v stolici. V iných štúdiách sa zriedkavo namerali plazmatické hladiny nezmeneného leflunomidu, avšak v ng/ml. Jediný rádioaktívne označený metabolit zistený v plazme bol A771726. Tento metabolit je v podstate zodpovedný za celý účinok Aravy in vivo.
Absorpcia
Údaje o exkrécii zo štúdie 14C preukázali, že najmenej 82 až 95% dávky sa absorbuje. Čas, za ktorý sa dosiahnu vrcholové plazmatické koncentrácie A771726, je veľmi premenlivý; maximálne plazmatické hladiny sa môžu dosiahnuť od 1 hodiny do 24 hodín po jedinom podaní. Leflunomid možno podávať
s jedlom, keďže rozsah absorpcie v stave hladu a nasýtenia je porovnateľný. Kvôli veľmi dlhému polčasu A771726 (približne 2 týždne) sa v klinických štúdiách použila prvá zaťažujúca dávka 100 mg počas 3 dní, aby sa rýchlo dosiahli rovnovážne hladiny A771726. Odhaduje sa, že bez prvej zaťažujúcej dávky by si dosiahnutie stabilných plazmatických koncentrácií vyžadovalo približne dvojmesačné dávkovanie. V štúdiách s viacnásobnými dávkami u pacientov s reumatoidnou artritídou
boli farmakokinetické parametre A771726 lineárne v dávkovacom rozsahu 5 – 25 mg. Klinický účinok v týchto štúdiách úzko súvisel s plazmatickou koncentráciou A771726 a dennou dávkou leflunomidu. Pri dávke 20 mg/deň je priemerná plazmatická koncentrácia A771726 v rovnovážnom stave približne
35 µg/ml. V rovnovážnom stave sa plazmatické hladiny približujú 33 až 35-násobku v porovnaní s jednorazovou dávkou.
Distribúcia
V ľudskej plazme sa A771726 masívne viaže na proteín (albumín). Nenaviazaný podiel A771726 je len 0,62%. Väzbovosť A771726 je v rozsahu terapeutickej koncentrácie lineárne. V plazme pacientov s reumatoidnou artritídou alebo chronickou renálnou insuficienciou je väzbovosť A771726 nepatrne znížená a variabilnejšia. Výrazná väzbovosť A771726 na proteín môže spôsobiť vytesnenie iných vysoko väzbových liekov. Interakčné štúdie väzbovosti na plazmatický proteín in vitro s warfarínom
v klinicky významných koncentráciách však nepreukázali žiadne interakcie. Podobné štúdie ukázali, že ibuprofén a diklofenak nevytesnili A771726, zatiaľ čo v prítomnosti tolbutamidu vzrástol nenaviazaný podiel A771726 2 až 3-násobne. A771726 vytesnil ibuprofén, diklofenak a tolbutamid, ale nenaviazaný podiel týchto liekov vzrástol len o 10% až 50%. Nejestvuje dôkaz, že tieto účinky
majú klinický význam. Výraznej väzbovosti A771726 na proteín zodpovedá malý zdanlivý distribučný objem (približne 11 litrov). Niet prednostného vychytávania erytrocytmi.
Metabolizmus
Leflunomid sa metabolizuje na jeden primárny (A771726) a veľa minoritných metabolitov vrátane TFMA (4-trifluorometylanilín). Metabolická biotransformácia leflunomidu na A771726 a následný metabolizmus A771726 nie je riadený jediným enzýmom a uskutočňuje sa v mikrozomálnych a
cytosólových bunkových frakciách. Interakčné štúdie s cimetidínom (nešpecifický inhibítor cytochrómu P450) a rifampicínom (nešpecifický induktor cytochrómu P450) ukazujú, že in vivo sa CYP enzýmy zapájajú do metabolizmu leflunomidu len v malom rozsahu.
Eliminácia
Eliminácia A771726 je pomalá a charakterizuje ju zdanlivý klírens okolo 31 ml/hod. Polčas eliminácie je u pacientov približne 2 týždne. Po podaní rádioaktívne označenej dávky leflunomidu sa
rádioaktivita rovnako
vylúčila stolicou, pravdepodobne biliárnou elimináciou a močom. A771726 sa stále dal zistiť v moči a v stolici 36 dní po jednorazovom podaní dávky. Hlavnými močovými metabolitmi boli glukuronidy odvodené od leflunomidu (najmä vo vzorkách hodiny 0 až 24) a derivát kyseliny oxanilovej A771726. Základnou zložkou v stolici bol A771726.
Ukázalo sa, že u človeka vedie podávanie perorálnej suspenzie aktívneho práškového živočíšneho uhlia alebo cholestyramínu k rýchlemu a výraznému zvýšeniu rýchlosti eliminácie A771726 a poklesu plazmatických koncentrácií (pozri časť 4.9). Pripisuje sa to mechanizmu gastrointestinálnej dialýzy a/alebo prerušeniu enterohepatickej recyklácie.
Farmakokinetika pri renálnom zlyhaní
Leflunomid sa podával ako jediná perorálna dávka 100 mg trom hemodialyzovaným pacientom a trom pacientom počas kontinuálnej peritoneálnej dialýzy (CAPD). Farmakokinetika A771726 u jedincov s CAPD sa javí podobne ako u zdravých dobrovoľníkov. Rýchlejšia eliminácia A771726 sa pozorovala
u hemodialyzovaných jedincov, ktorá nebola spôsobená extrakciou lieku v dialyzáte.
Farmakokinetika pri zlyhaní pečene
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa liečby pacientov s poškodenou funkciou pečene. Účinný metabolit A771726 sa výrazne viaže na proteín a vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou. Hepatická dysfunkcia môže ovplyvniť tieto procesy.
Farmakokinetika u pediatrických pacientov
Po perorálnom podaní leflunomidu bola farmakokinetika A771726 preskúmaná u 73 pediatrických pacientov s polyartikulánym priebehom juvenilnej reumatoidnej artritídy (JRA) v rozmedzí vo veku od 3 do 17 rokov. V týchto štúdiach, výsledky farmakokinetickej analýzy dokázali, že pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou ≤40 kg majú zníženú systémovú expozíciu (meranú pomocou Css ) A771726 v porovnaní s dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika u starších pacientov
Údaje o farmakokinetike starších pacientov (>65 rokov) sú obmedzené, ale zhodujú sa s farmakokinetikou mladších dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách akútnej toxicity sa u myší a potkanov skúmalo perorálne a intraperitoneálne podávanie leflunomidu. Opakovaným perorálnym podávaním leflunomidu myšiam počas 3 mesiacov, potkanom a psom počas 6 mesiacov a opiciam počas 1 mesiaca sa zistilo, že hlavné cieľové orgány toxicity sú
kostná dreň, krv, gastrointestinálny trakt, koža, slezina, týmus a lymfatické uzliny. Hlavnými účinkami boli anémia, leukopénia, pokles počtu krvných doštičiek a panmyelopatia a odrážali základný spôsob účinku látky (inhibícia syntézy DNK). U potkanov a psov sa našli Heinzove telieska a/alebo Howell- Jollyho telieska. Ďalšie zistené účinky na srdce, pečeň, rohovku a dýchaciu sústavu možno vysvetliť infekciami spôsobenými imunosupresiou. U zvierat sa zistila toxicita pri dávkach, ktoré sú ekvivalenté terapeutickým dávkam u ľudí.
Leflunomid nebol mutagénny. Avšak minoritný metabolit TFMA (4-trifluórometylanilín) spôsoboval klastogenitu a bodové mutácie in vitro, kým na potvrdenie tohoto účinku in vivo nie sú dostatočné informácie.
V štúdii kancerogenity u potkanov leflunomid nepreukázal kancerogénny potenciál. V štúdii kancerogenity u myší sa vyskytli v skupine s najvyššími dávkami malígne lymfómy u samcov, čo sa pripisuje imunosupresívnemu účinku leflunomidu. U samíc sa zaznamenal zvýšený výskyt bronchiolo- alveolárnych adenómov a karcinómov pľúc v závislosti od dávky. Význam týchto zistení u myší vzhľadom ku klinickému používaniu leflunomidu je neistý.
Na zvieracích modeloch nebol leflunomid antigénny.
Leflunomid bol u potkanov a králikov embryotoxický a teratogénny pri dávkach v humánnom terapeutickom rozsahu a mal nežiaduce účinky na mužské reprodukčné orgány v štúdiách toxicity po opakovanom podaní. Fertilita sa neznížila.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: kukuričný škrob, polyvidón (E1201), krospovidón(E1202), bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát (E470b), monohydrát laktózy.
Filmová vrstva: mastenec (E553b), hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 8000 a žltý oxid železitý (E172).
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Pretlačovacie balenie: Uchovávajte v pôvodnom obale.
Fľaša: Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Pretlačovacie balenie: Al/Al pretlačovacie balenie. Veľkosť balenia: 30 a 100 filmom obalených tabliet.
Fľaša: HDPE fľaša so širokým hrdlom, s objemom 100 ml, so skrutkovacím viečkom a obalom s včleneným vysúšadlom. Veľkosť balenia: 30, 50 a
100 filmom obalených tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/99/118/005-008
EU/1/99/118/010
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 02. September 1999
Dátum posledného predĺženia: 13. Október 2004
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Arava 100 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg liečiva leflunomid. Pomocné látky, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Biele až takmer biele, okrúhle filmom obalené tablety s priemerom okolo 1 cm, s potlačou ZBP na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Leflunomid je indikovaný dospelým pacientom na liečbu aktívnej reumatoidnej artritídy ako
„antireumatikum modifikujúce ochorenie“ (DMARD).
Nedávna alebo súčasná liečba hepatotoxickými alebo hematotoxickými DMARD (napr. metotrexát) môže zapríčiniť zvýšenie rizika závažných nežiaducich účinkov; preto je potrebné zahájenie liečby leflunomidom starostlivo zvážiť z hľadiska pomeru prínosu a rizika.
Naviac sa môže taktiež zvýšiť ďalšie riziko nežiaducich účinkov ešte dlho po prechode z leflunomidu na iný DMARD, ak sa nedodrží postup washout (pozri časť 4.4).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
ALT (SGPT) a celkový krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a krvných doštičiek sa musí kontrolovať simultánne a s rovnakou frekvenciou:
• pred zahájením liečby leflunomidom
• (každé dva týždne) počas prvých šesť mesiacov liečby a
• potom každých 8 týždňov (pozri tiež časť 4.4).
Liečba leflunomidom sa zahajuje počiatočnou dávkou 100 mg raz denne počas 3 dní.
• Odporúčaná udržiavacia dávka leflunomidu pre reumatoidnú artritídu je 10 až 20 mg raz denne. Pacienti môžu začať užívať 10 mg alebo 20 mg leflunomidu podľa závažnosti (aktivity) ochorenia.
• Odporúčaná udržiavacia dávka pre pacientov s psoriatickou artritídou je 20 mg raz denne
(pozri časť 5.1).
Terapeutický účinok obvykle nastupuje po 4 až 6 týždňoch a môže sa ďalej zlepšovať do 4 až
6 mesiacov.
Neodporúča sa úprava dávok u pacientov s miernou renálnou insuficienciou. Nepožaduje sa úprava dávok u pacientov vo veku nad 65 rokov.
Používanie Aravy sa neodporúča pacientom do 18 rokov, keďže účinnosť a bezpečnosť juvenilnej reumatoidnej artritídy (JRA) sa nepotvrdila (pozri časť 5.1 a 5.2). Liečbu musí zahájiť a sledovať špecialista, ktorý má skúsenosti s liečbou reumatoidnej artritídy alebo psoriatickej artritídy.
Podávanie
Tablety Arava sa majú prehltnúť celé a zapiť dostatočným množstvom tekutiny. Užitie tabliet s jedlom neovplyvní rozsah absorpcie leflunomidu.
4.3 Kontraindikácie
Arava sa nesmie podať pacientom s precitlivenosťou na leflunomid (najmä pri predchádzajúcom Stevens-Johnsonovom syndróme, toxickej epidermálnej nekrolýze, multiformnom erytéme) alebo na niektorú z pomocných látok v tabletách.
Leflunomid je kontraindikovaný:
• u pacientov so zhoršenou funkciou pečene,
• u pacientov s ťažkou imunodeficienciou, napr. AIDS,
• u pacientov s výrazne zhoršenou funkciou kostnej drene alebo výraznou anémiou, leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou zapríčinenou iným ochorením (nie reumatoidnou alebo psoriatickou artritídou),
• u pacientov so závažnými infekciami, (pozri časť 4.4)
• u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou renálnou insuficienciou, nakoľko neexistuje dostatok klinickej skúsenosti u tejto skupiny pacientov,
• u pacientov s ťažkou hypoproteinémiou, napr. pri nefrotickom syndróme,
• u gravidných žien, alebo u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu počas liečby leflunomidom a po liečbe, kým sú plazmatické hladiny účinného metabolitu vyššie ako 0,02 mg/l (pozri tiež časť 4.6). Pred zahájením liečby leflunomidom sa musí vylúčiť gravidita.
• Počas dojčenia ženy nesmú užívať leflunomid (pozri tiež časť 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Arava sa má podávať pacientom len pod starostlivým lekárskym dohľadom.
Súčasné podávanie hepatotoxických alebo hematotoxických DMARD (napr. metotrexát) sa neodporúča.
Účinný metabolit leflunomidu, A771726, má dlhý polčas rozpadu, obvykle 1 až 4 týždne. Dokonca aj po ukončení liečby leflunomidom sa môžu prejaviť závažné nežiaduce účinky (napr. hepatotoxicita, hematotoxicita alebo alergické reakcie, pozri nižšie). Z tohto dôvodu sa musí pri prechode na iný DMARD (napr. metotrexát) po liečbe leflunomidom uskutočniť washout postup (pozri nižšie).
Postup washout a ďalšie odporúčané opatrenia pri želanej alebo neplánovanej gravidite sa uvádzajú v časti 4.6.
Reakcie pečene
Počas liečby leflunomidom sa pozorovali zriedkavé prípady ťažkého poškodenia pečene vrátane fatálnych prípadov. Väčšina prípadov sa objavila do 6 mesiacov od začiatku liečby.
Často sa na nich spolupodieľala aj súčasná liečba inými hepatotoxickými liekmi. Je veľmi podstatné striktne dodržiavať monitorovacie odporúčania.
ALT (SGPT) sa musí stanoviť pred začiatkom liečby leflunomidom a s tou istou frekvenciou ako celkový krvný obraz (každé dva týždne) počas prvých šesť mesiacov liečby a potom každých
8 týždňov.
Pri zvýšení ALT (SGPT) nad 2- až 3-násobok hornej hranice normálu treba zvážiť zníženie dávky z
20 mg na 10 mg a monitorovanie sa musí vykonávať týždenne. Ak zvýšenie ALT (SGPT) nad 2- násobok hornej hranice normálu pretrváva alebo ak sa zistí zvýšenie ALT nad 3-násobok hornej hranice normy, musí sa leflunomid vysadiť a začať postup washout. Po prerušení liečby leflunomidom sa odporúča pokračovať v monitorovaní hladín pečeňových enzýmov, až pokiaľ sa hladiny
pečeňových enzýmov dostanú do normálu.
Z dôvodu aditívnych hepatotoxických účinkov sa počas liečby leflunomidom odporúča vylúčiť
konzumáciu alkoholu.
Keďže účinný metabolit leflunomidu, A771726, sa výrazne viaže na proteíny a vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou, u pacientov s hypoproteinémiou sa očakávajú zvýšené plazmatické hladiny A771726. Arava je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou hypoproteinémiou alebo ťažkým poškodením pečeňovej funkcie (pozri časť 4.3).
Hematologické reakcie
Pred zahájením liečby, ďalej každé 2 týždne počas prvých 6 mesiacov a potom každých 8 týždňov sa musí stanoviť spolu s ALT celkový krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a krvných doštičiek.
U pacientov s anémiou, leukopéniou a/alebo trombocytopéniou, ako aj u pacientov so zhoršenou funkciou kostnej drene, ako aj u tých s rizikom útlmu tvorby kostnej drene, sa zvyšuje riziko hematologických porúch. Ak sa vyskytnú takéto účinky, treba zvážiť vymytie (pozri nižšie) na zníženie plazmatických hladín A771726.
V prípade ťažkých hematologických reakcií, vrátane pancytopénie, sa musí Arava a akýkoľvek iný myelosupresívny liek vysadiť a zahájiť postup washout.
Kombinácie s inou liečbou
Doposiaľ sa neskúmalo užívanie leflunomidu spolu s antimalarikami, ktoré sa používajú pri reumatických ochoreniach (napr. chlorochín a hydroxychlorochín), intramuskulárnym alebo perorálnym zlatom, D-penicilamínom, azatioprínom a inými imunosupresívami (s výnimkou metotrexátu, pozri časť 4.5). Riziko spojené s kombinovanou, najmä dlhodobou, liečbou nie je známe. Keďže takáto liečba môže spôsobiť aditívnu alebo dokonca synergickú toxicitu (napr. hepato- alebo hematotoxicita), kombinácia s inými DMARD (napr. metotrexát) sa neodporúča.
Opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní leflunomidu s inými liekmi než sú NSAID, ktoré metabolizujú CYP2C9, ako fenytoín, warfarín, fenprokumón a tolbutamid.
Prechod na inú liečbu
Keďže leflunomid v tele pretrváva dlho, prechod na iný DMARD (napr. metotrexát) bez toho, aby sa vykonal postup washout (pozri nižšie), môže zvýšiť pravdepodobnosť aditívneho rizika ešte dlho po jeho uskutočnení (t.j. kinetické interakcie, orgánová toxicita).
Podobne môže nedávna liečba hepatotoxickými a hematotoxickými liekmi (napr. metotrexátom) zapríčiniť zvýšenie nežiaducich účinkov; preto treba z hľadiska pomeru prínosu a rizika starostlivo zvážiť zahájenie
liečby leflunomidom a v počiatočnej fáze po prechode na inú liečbu sa odporúča dôslednejšie sledovanie pacienta.
Kožné reakcie
Pri ulceróznej stomatitíde sa má podávanie leflunomidu prerušiť.
U pacientov liečených leflunomidom sa zaznamenali veľmi zriedkavé prípady výskytu Stevens- Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy. Bezprostredne po spozorovaní kožných alebo sliznicových reakcií s podozrením na takéto ťažké reakcie sa musí Arava a akýkoľvek iný pridružený liek vysadiť a okamžite zahájiť postup washout. V takýchto prípadoch je celkové vymytie nevyhnutné. Opätovné nasadenie leflunomidu je v týchto prípadoch kontraindikované (pozri časť 4.3).
Infekcie
Je známe, že lieky s imunosupresívnymi vlastnosťami - ako napr. leflunomid - môžu zvýšiť vnímavosť
pacientov na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií. Infekcie môžu byť vo svojej podstate závažnejšie a preto si môžu vyžadovať včasnú a dôkladnú liečbu. V prípade, že sa vyskytnú ťažké nezvládnuteľné infekcie, môže byť nevyhnutné prerušenie liečby leflunomidom a zahájenie postupu washout podľa nižšie uvedeného popisu.
Pre riziko reaktivácie tuberkulózy treba starostlivo sledovať pacientov s tuberkulínovou reaktivitou.
Respiračné reakcie
Počas liečby leflunomidom sa zaznamenalo intersticiálne ochorenie pľúc (pozri časť 4.8). Intersticiálne ochorenie pľúc je potenciálne fatálna porucha, ktorá sa môže objaviť akútne počas liečby. Pľúcne symptómy, ako sú kašeľ a dyspnoe, môžu byť dôvodom pre ukončenie liečby a pre ďalšie primerané vyšetrenia.
Krvný tlak
Pred začiatkom a periodicky počas liečby sa musí sledovať krvný tlak.
Pohlavné rozmnožovanie (odporúčania pre mužov)
Muži musia byť upozornení na možný prenos toxicity na plod (pozri tiež časť 4.4). Počas liečby leflunomidom sa tiež musí zabezpečiť spoľahlivá antikoncepcia.
O účinku toxicity liečby muža na plod nejestvujú žiadne špecifické údaje. Zvieracie štúdie na vyhodnotenie tohoto špecifického rizika sa však neuskutočnili. Na minimalizáciu akéhokoľvek možného rizika sa odporúča mužom želajúcim si splodiť dieťa, aby prerušili užívanie leflunomidu a užívali 8 g cholestyramínu 3-krát denne počas 11 dní, alebo 50 g aktívneho práškového živočíšneho
uhlia 4-krát denne počas 11 dní.
V obidvoch prípadoch sa potom prvýkrát zmeria plazmatická koncentrácia A771726. Ďalej sa musí plazmatická koncentrácia A77172 opäť stanoviť po uplynutí aspoň 14 dní. Ak sú obidve plazmatické koncentrácie pod 0,02 mg/l a už uplynula čakacia doba aspoň 3 mesiace, riziko plodovej toxicity je veľmi nízke.
Postup washout
3-krát denne sa podáva 8 g cholestyramínu alebo 4-krát denne 50 g aktívneho práškového živočíšneho uhlia. Úplné vymytie trvá obvykle 11 dní. Tento čas sa môže meniť podľa klinických alebo laboratórnych premenných.
Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, Lapp laktázovým deficitom alebo glukózo-galaktózovou malasorpciou nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Ak sa leflunomid podáva súčasne s hepatotoxickými alebo hematotoxickými liekmi, alebo sa také lieky začnú užívať po leflunomide bez doby washout“, môže sa zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov (pozri tiež upozornenie týkajúce sa kombinácie s inou liečbou, časť 4.4). V počiatočnej fáze po prechode na inú liečbu sa preto odporúča pozornejšie monitorovať pečeňové a hematologické parametre.
V malej štúdii (n=30) sa u 5 z 30 pacientov zistilo dvoj- až 3-násobné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov pri súčasnom užívaní leflunomidu (10 až 20 mg denne) a metotrexátu (10 až 25 mg týždenne). Všetky zvýšené hladiny pečeňových enzýmov sa upravili, u 2 pacientov pri pokračujúcom užívaní oboch liekov a u 3 pacientov po vysadení leflunomidu. U ďalších 5 pacientov sa pozorovalo viac než 3-násobné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov. Aj všetky tieto sa upravili, u 2 pacientov pri pokračujúcom užívaní oboch liekov a u 3 pacientov po vysadení leflunomidu.
U pacientov s reumatoidnou artritídou sa neprejavili žiadne farmakokinetické interakcie medzi leflunomidom (10 až 20 mg denne) a metotrexátom (10 až 25 mg týždenne).
Pacientom užívajúcim leflunomid sa neodporúča súčasná liečba cholestyramínom alebo aktívnym práškovým živočíšnym uhlím, pretože spôsobuje rýchly a výrazný pokles plazmatickej koncentrácie A771726 (účinný metabolit leflunomidu, pozri taktiež časť 5). Predpokladaným mechanizmom je prerušenie enterohepatickej recyklácie a/alebo gastrointestinálnej dialýzy A771726.
Ak už pacient užíva nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a/alebo kortikosteroidy, môže pokračovať v ich užívaní aj po zahájení liečby leflunomidom.
Enzýmy, podieľajúce sa na metabolizme leflunomidu a jeho metabolitov, nie sú presne známe. Štúdia interakcií s cimetidínom (nešpecifický inhibítor cytochrómu P450) in vivo preukázala nedostatok významných interakcií. Nasledovné súčasné podávanie jedinej dávky leflunomidu jedincom užívajúcim viacnásobné dávky rifampicínu (nešpecifický induktor cytochrómu P450) sa zvýšili maximálne hladiny A771726 približne o 40%, kým AUC sa výrazne nezmenilo. Mechanizmus tohoto účinku nie je jasný.
Štúdie in vitro ukázali, že A771726 inhibuje aktivitu cytochrómu P4502C9 (CYP2C9). V klinických štúdiach sa nepozorovali žiadne problémy bezpečnosti pri súčasnom podávaní leflunomidu s NSAID metabolizovanými CYP2C9. Odporúča sa opatrnosť pri podávaní leflunomidu s inými liekmi ako NSAID, ktoré metabolizuje CYP2C9, ako sú fenytoín, warfarín, fenprokumón a tolbutamid.
V štúdii, kde sa súčasne podával leflunomid a trojfázové perorálne antikoncepčné tablety s obsahom
30 µg etinylestradiolu zdravým dobrovoľníčkam, sa nezistilo zníženie antikoncepčného účinku tabliet. Farmakokinetika A771726 bola v predpokladanom rozsahu.
Vakcinácie
O účinnosti a bezpečnosti vakcinácií počas liečby leflunomidom nie sú známe žiadne klinické údaje. Avšak vakcinácia živými atenuovanými vakcínami sa neodporúča. Ak sa uvažuje o podaní živej atenuovanej vakcíny po ukončení liečby Aravou, musí sa počítať s dlhým polčasom eliminácie leflunomidu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Účinný metabolit leflunomidu A771726 môže spôsobiť závažné vrodené chyby, keď je podávané počas gravidity.
Arava je kontraindikovaná (pozri 4.3) počas gravidity.
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a do 2 rokov po liečbe
(pozri nižšie „čakacia doba“) alebo do 11 dní po liečbe (pozri nižšie skrátené „obdobie washout“)
Pacientka musí byť poučená, že oneskorenie menštruácie alebo akékoľvek iné podozrenie na graviditu musí okamžite oznámiť lekárovi, aby sa mohli vykonať testy na graviditu. Pri pozitívnom výsledku musia lekár aj pacient prediskutovať riziko pre graviditu. Je možné, že rýchle zníženie krvnej hladiny účinného metabolitu pomocou nižšie uvedeného postupu eliminácie lieku môže znížiť riziko ohrozenia plodu leflunomidom pri prvom oneskorení menštruácie.
Ženám, ktoré sa liečia leflunomidom a plánujú mať dieťa, sa odporúča jeden z nasledujúcich postupov, za účelom presvedčenia sa, že plod nebude vystavený toxickým koncentráciám A771726 (cieľová koncentrácia pod 0,02 mg/l):
Čakacia doba:
Dá sa očakávať, že plazmatické hladiny A771726 budú dlhšiu dobu nad 0,02 mg/l. Pokles koncentrácie pod 0,02 mg/l možno očakávať asi za 2 roky po ukončení liečby leflunomidom.
Po dvojročnej čakacej dobe sa zmeria plazmatická koncentrácia A771726 prvýkrát. Potom sa musí plazmatická koncentrácia A771726 zmerať opäť po uplynutí najmenej 14 dní. Ak sú obidve plazmatické koncentrácie pod 0,02 mg/l, neočakáva sa žiadne teratogénne riziko.
Ak potrebujete ďalšie informácie o testovaní vzorky kontaktujte, prosím, držiteľa rozhodnutia o registrácii alebo jeho miestneho zástupcu (pozri časť 7).
Postup washout :
Po ukončení liečby leflunomidom:
• 3-krát denne podávať 8 g cholestyramínu počas 11 dní
• alebo 4-krát denne 50 g aktívneho práškového živočíšneho uhlia počas 11 dní
Aj dodržiavanie ktorýchkoľvek washout postupov vyžaduje verifikáciu dvomi separátnymi testami s časovým odstupom najmenej 14 dní a dodržanie čakacej doby jeden a pol mesiaca medzi prvým poklesom plazmatickej koncentrácie pod 0,02 mg/l a fertilizáciou.
Ženy vo fertilnom veku majú byť upovedomené, že po ukončení liečby sa vyžaduje čakacia doba
2 roky, kým môžu otehotnieť. Ak je čakacia doba za spoľahlivej antikoncepcie približne 2 roky nepraktizovateľná, možno poradiť profylaktické zahájenie postupu washout.
Ako cholestyramín, tak aj aktívne práškové živočíšne uhlie môžu ovplyvniť absorpciu estrogénov a progestagénov, takže počas postupu washout cholestyramínom alebo aktívnym práškovým živočíšnym uhlím nemusí byť zaručená spoľahlivosť perorálnej antikoncepcie. Odporúča sa používať alternatívne antikoncepčné metódy.
Laktácia
Zo zvieracích štúdií vyplýva, že leflunomid a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. Dojčiace ženy preto nesmú užívať leflunomid.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri nežiaducich účinkoch, ako je napr. závrat, sa môže zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a primerane reagovať. V takých prípadoch sa musia pacienti zdržať vedenia motorového vozidla a obsluhy strojov.
4.8 Nežiaduce účinky
Klasifikácia podľa očakávanej frekvencie:
Časté >1/100, <1/10; menej časté >1/1000, <1/100; zriedkavé >1/10000, <1/1000; veľmi zriedkavé
<1/10000, neznáme (z ostupných údajov).
Infekcie a nákazy
Zriedkavé: ťažké infekcie vrátane sepsy, ktorá môže byť fatálna.
Tak ako aj iné lieky s imunosupresívnym účinkom, môže leflunomid zvýšiť vnímavosť na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií (pozri tiež časť 4.4).Môže sa tak zvýšiť celkový výskyt infekcií (najmä rinitídy, bronchitídy a pneumónie).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: leukopénia (leukocyty >2.109 /l)
Menej časté : anémia, mierna trombocytopénia (krvné doštičky <100.109 /l)
Zriedkavé: eozinofília, leukopénia (leukocyty <2.109 /l), pancytopénia (pravdepodobne antiproliferatívnym mechanizmom)
Veľmi zriedkavé: agranulocytóza,
Nedávne, súčasné alebo následné užívanie potenciálne myelotoxických látok sa môže spájať so zvýšeným rizikom hematologických účinkov.
Rovnako sa užívaním niektorých imunosupresívnych látok zvyšuje riziko malignity, najmä lymfoproliferatívnych porúch.
Poruchy imunitného systému
Časté: mierne alergické reakcie
Veľmi zriedkavé: ťažké anafylaktické/anafylaktoidné reakcie, vaskulitída, vrátane kožnej nekrotizujúcej vaskulitídy
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: anorexia, úbytok hmotnosti (zvyčajne nevýrazný) Menej časté: hypokaliémia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Menej časté : úzkosť
Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy, závrat, parestézia
Veľmi zriedkavé: periférna neuropatia
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Časté: mierne zvýšenie krvného tlaku Zriedkavé: závažné zvýšenie krvného tlaku Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavé: intersticiálne ochorenie pľúc (vrátane intersticiálnej pneumonitídy), ktoré môže byť fatálne
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: hnačka, nevoľnosť, dávenie, anorexia, poruchy ústnej sliznice (napr. aftózna stomatitída, ústna ulcerácia), abdominálna bolesť,
Menej časté: poruchy chuti, Veľmi zriedkavé: pankreatitída. Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: zvýšenie pečeňových parametrov (transamináz [najmä ALT], menej často gama-GT, alkalickej fosfatázy, bilirubínu)
Zriedkavé: hepatitída, žltačka/cholestáza a veľmi zriedkavo závažné poškodenie pečene ako zlyhanie pečene a akútna hepatická nekróza, ktoré môžu byť fatálne
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, suchá pokožka, vyrážka (vrátane makulopapulárnej vyrážky), pruritus
Menej časté: žihľavka
Veľmi zriedkavé: Stevens-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: tenosynovitída Menej časté : roztrhnutie šľachy Poruchy obličiek a močovej sústavy Neznáme: zlyhanie obličiek
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté : asténia
Môže sa objaviť mierna hyperlipidémia. Hladiny kyseliny močovej obvykle poklesnú.
Medzi laboratórne výsledky, ktorých klinická dôležitosť nemohla byť stanovená, patria mierne zvýšenie LDH a CK. Menej častá je mierna hypofosfatémia.
Nemožno vylúčiť nevýznamné (reverzibilné) zníženie koncentrácie spermií, celkového počtu spermií a rýchlej progresívnej motility.
Účinný metabolit leflunomidu, A771726, má dlhý polčas, obvykle 1 až 4 týždne. Ak leflunomid vyvolá závažné nežiaduce účinky, alebo sa musí A771726 rýchlo odstrániť z tela z akéhokoľvek iného dôvodu, treba vykonať postup washout podľa návodu v bode 4.4. V prípade klinickej potreby možno postup opakovať. Pri podozrení na ťažké imunologicko/alergické reakcie ako Stevens-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza je nevyhnutné úplné vymytie.
4.9 Predávkovanie
Príznaky
Zaznamenalo sa chronické predávkovanie u pacientov, ktorí užívali Aravu do päťnásobku odporučenej dennej dávky a akútne predávkovanie u dospelých a u detí. Vo väčšine týchto prípadov predávkovania sa nezaznamenali žiadne nežiaduce účinky. Nežiaduce účinky v súlade s profilom bezpečnosti leflunomidu boli: abdominálna bolesť, nevoľnosť, hnačka, zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, anémia, leukopénia, svrbenie a vyrážka.
Liečba
V prípade závažného predávkovania alebo toxicity sa na urýchlenie eliminácie odporúča podať
cholestyramín alebo aktívne práškové živočíšne uhlie. Perorálne podávaný cholestyramín v dávkach
8 g trikrát denne znížil za 24 hodín trom zdravým dobrovoľníkom plazmatické hladiny A771726
približne o 40% a za 48 hodín o 49-65%.
Ukázalo sa, že perorálne alebo nazogastrické podávanie aktívneho práškového živočíšneho uhlia (z prášku pripravená suspenzia) (50 g každých 6 hodín počas 24 hodín) znižuje plazmatické koncentrácie účinného metabolitu A771726 o 37% za 24 hodín a o 48% za 48 hodín.
V prípade klinickej potreby sa tieto washout postupy môžu opakovať.
Štúdie s hemodialýzou a CAPD (chronická ambulančná peritoneálna dialýza) ukazujú, že A771726, primárny metabolit leflunomidu, je nedialyzovateľný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: selektívna imunosupresívna látka, ATC kód: L04AA13.
Farmakológia u ľudí
Leflunomid je ochorenie modifikujúce antireumatikum s antiproliferatívnymi vlastnosťami.
Farmakológia u zvierat
Leflunomid je účinný u zvieracích modelov artritídy a iných autoimúnnych ochorení a transplantácie, najmä ak sa podáva počas senzibilizačnej fázy. Má imunomodulačné/imunosupresívne vlastnosti, pôsobí ako antiproliferatívna látka a má protizápalové vlastnosti. Najlepší ochranný účinok leflunomidu sa na zvieracích modeloch s autoimúnnymi ochoreniami prejavuje vtedy, ak sa podáva
v skorej fáze progresie ochorenia. In vivo sa rýchlo a takmer úplne metabolizuje na A771726, ktorý je aktívny in vitro a predpokladá sa, že je zodpovedný za terapeutický účinok.
Spôsob účinku
A771726, účinný metabolit leflunomidu, inhibuje ľudský enzým dihydroorotát dehydrogenázu
(DHODH) a má antiproliferatívny účinok.
Reumatoidná artritída
Účinnosť Aravy pri liečbe reumatoidnej artritídy sa preukázala v 4 kontrolovaných štúdiách (1 vo fáze II a 3 vo fáze III). Štúdia fázy II, YU203, randomizovala 402 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na placebo (n=102), leflunomid 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) alebo 25 mg/deň (n=104). Liečba trvala 6 mesiacov.
V štúdii fázy III užívali všetci pacienti počiatočnú dávku leflunomidu 100 mg počas 3 dní. Štúdia MN301 randomizovala 358 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na leflunomid 20 mg denne (n=133), sulfasalazín 2 g denne (n=133) alebo placebo (n=92). Liečba trvala 6 mesiacov. Štúdia MN303 bola dobrovoľným 6-mesačným zaslepeným pokračovaním MN301 bez ramena placeba a výsledkom bolo 12-mesačné porovnanie leflunomidu a sulfasalazínu.
Štúdia MN302 randomizovala 999 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na leflunomid
20 mg denne (n=501) alebo metotrexát 7,5 mg týždenne so zvýšením na 15 mg týždenne (n=498). Dopĺňanie folátov bolo dobrovoľné a použilo sa len u 10% pacientov. Liečba trvala 12 mesiacov. Štúdia US301 randomizovala 482 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na leflunomid
20 mg denne (n=182), metotrexát 7,5 mg týždenne so zvýšením na 15 mg týždenne (n=182) alebo placebo (n=118). Všetci pacienti dostali 1 mg folátu 2-krát denne. Liečba trvala 12 mesiacov.
Leflunomid v denných dávkach najmenej 10 mg (10 až 25 mg v štúdii YU203, 20 mg v štúdiách MN301 a US301) bol štatisticky významne lepší než placebo v znížení znakov a príznakov reumatoidnej artritídy vo všetkých troch placebom kontrolovaných štúdiách. Pomery odpovedí ACR (American College of Rheumatology) v štúdii YU203 boli 27,7% pre placebo, 31,9% pre 5 mg, 50,5% pre 10 mg a 54,5% pre 25 mg denne. V štúdiách fázy III boli pomery odpovedí ACR 54,6% pre leflunomid 20 mg denne a 28,6% pre placebo (štúdia MN301) a 49,4% versus 26,3% (štúdia US301). Po 12 mesiacoch aktívnej liečby boli pomery odpovedí ACR u pacientov užívajúcich leflunomid
52,3% (štúdie MN301/303), 50,5% (štúdia MN302) a 49,4% (štúdia US301) v porovnaní s 53,8% u pacientov užívajúcich sulfasalazín (štúdie MN301/303), 64,8% (štúdia MN302) a 43,9% (štúdia US301) u pacientov užívajúcich metotrexát. V štúdii MN302 bol leflunomid výrazne menej účinný ako metotrexát. Avšak v štúdii US301 sa medzi leflunomidom a metotrexátom nepozorovali žiadne výrazné rozdiely v primárnych parametroch účinnosti. Medzi leflunomidom a sulfasalazínom (štúdia MN301) sa nepozorovali žiadne rozdiely. Účinok liečby leflunomidom sa prejavil za jeden mesiac, stabilizoval sa za 3 až 6 mesiacov a pokračoval v priebehu liečby.
Randomizovaná, dvojito zaslepená, neinferiórna štúdia paralelnej skupiny porovnávala relatívnu účinnosť dvoch rozdielnych denných udržiavacích dávok leflunomidu: 10 mg a 20 mg. Z jej výsledkov vyplýva, že účinnosť udržiavacej dávky 20 mg je priaznivejšia, na druhej strane z hľadiska bezpečnosti je výhodnejšia udržiavacia denná dávka 10 mg.
Pediatrickí pacienti
Leflunomid sa skúmal v jednej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne konrolovanej štúdii u 94 pacientov (47 pacientov v jednom ramene) s polyartikulárnym priebehom juvenilnej reumatoidnej artritídy. Pacienti boli vo veku od 3 do 17 rokov s aktívnym polyartikulárnym priebehom JRA bez ohľadu na to, či boli alebo neboli liečení metotrexátom alebo leflunomidom.
V tejto štúdii veľkosť počiatočnej a udržiavacej dávky bola rozdelená do troch hmotnostných
kategórií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg. Po 16 týždňoch liečby, rozdiel v podiele odpovedi bol štatisticky významný v prospech metotrexátu u JRA, definícia zlepšenia (DOI) ≥30 % (p=0,02). U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, odpoveď trvala 48 týždňov (pozri časť 4.2).
Zdá sa, že schéma nežiaducich účinkov u leflunomidu a metotrexátu je podobná, ale dávka použitá u
ľahších pacientov sa prejavila relatívne nižšou expozíciou (pozri časť 5.2). Podĺa týchto údajov nemožno stanoviť účinné a bezpečné odporúčanie dávky.
Psoriatická artritída
Účinnosť Aravy sa preukázala v jednej kontrolovanej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii 3L01 u 188 pacientov s psoriatickou artritídou, ktorí boli liečení dávkami 20 mg/deň. Liečba trvala 6 mesiacov.
V znižovaní symptómov artritídy u pacientov s psoriatickou artritídou bol leflunomid v dávkach
20 mg/deň výrazne lepší v porovnaní s placebo: 59% odpovedí PsARC (kritériá odpovede na liečbu psoriatickej artritídy) v skupine s leflunomidom a 29,7% v skupine s placebo do 6 mesiacov (p
< 0,0001). Účinok leflunomidu na zlepšenie funkcie a na redukciu kožných lézií bol mierny.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Leflunomid rýchlo konvertuje na aktívny metabolit A771726 first-pass metabolizmom (otvorenie kruhu) v stenách čriev a v pečeni. V štúdii s rádioaktívne označeným 14C-leflunomidom u troch zdravých dobrovoľníkov sa nenašiel žiadny nezmenený leflunomid ani v plazme, ani v moči, ani
v stolici. V iných štúdiách sa zriedkavo namerali plazmatické hladiny nezmeneného leflunomidu, avšak v ng/ml. Jediný rádioaktívne označený metabolit zistený v plazme bol A771726. Tento
metabolit je v podstate zodpovedný za celý účinok Aravy in vivo.
Absorpcia
Údaje o exkrécii zo štúdie 14C preukázali, že najmenej 82 až 95% dávky sa absorbuje. Čas, za ktorý sa dosiahnu vrcholové plazmatické koncentrácie A771726, je veľmi premenlivý; maximálne plazmatické hladiny sa môžu dosiahnuť od 1 hodiny do 24 hodín po jedinom podaní. Leflunomid možno podávať
s jedlom, keďže rozsah absorpcie v stave hladu a nasýtenia je porovnateľný. Kvôli veľmi dlhému polčasu A771726 (približne 2 týždne) sa v klinických štúdiách použila prvá zaťažujúca dávka 100 mg počas 3 dní, aby sa rýchlo dosiahli rovnovážne hladiny A771726. Odhaduje sa, že bez prvej zaťažujúcej dávky by si dosiahnutie stabilných plazmatických koncentrácií vyžadovalo približne dvojmesačné dávkovanie. V štúdiách s viacnásobnými dávkami u pacientov s reumatoidnou artritídou
boli farmakokinetické parametre A771726 lineárne v dávkovacom rozsahu 5 – 25 mg. Klinický účinok v týchto štúdiách úzko súvisel s plazmatickou koncentráciou A771726 a dennou dávkou leflunomidu. Pri dávke 20 mg/deň je priemerná plazmatická koncentrácia A771726 v rovnovážnom stave približne
35 µg/ml. V rovnovážnom stave sa plazmatické hladiny približujú 33 až 35-násobku v porovnaní s jednorazovou dávkou.
Distribúcia
V ľudskej plazme sa A771726 masívne viaže na proteín (albumín). Nenaviazaný podiel A771726 je len 0,62%. Väzbovosť A771726 je v rozsahu terapeutickej koncentrácie lineárne. V plazme pacientov s reumatoidnou artritídou alebo chronickou renálnou insuficienciou je väzbovosť A771726 nepatrne znížená a variabilnejšia. Výrazná väzbovosť A771726 na proteín môže spôsobiť vytesnenie iných vysoko väzbových liekov. Interakčné štúdie väzbovosti na plazmatický proteín in vitro s warfarínom
v klinicky významných koncentráciách však nepreukázali žiadne interakcie. Podobné štúdie ukázali, že ibuprofén a diklofenak nevytesnili A771726, zatiaľ čo v prítomnosti tolbutamidu vzrástol nenaviazaný podiel A771726 2 až 3-násobne. A771726 vytesnil ibuprofén, diklofenak a tolbutamid, ale nenaviazaný podiel týchto liekov vzrástol len o 10% až 50%. Nejestvuje dôkaz, že tieto účinky
majú klinický význam. Výraznej väzbovosti A771726 na proteín zodpovedá malý zdanlivý distribučný objem (približne 11 litrov). Niet prednostného vychytávania erytrocytmi.
Metabolizmus
Leflunomid sa metabolizuje na jeden primárny (A771726) a veľa minoritných metabolitov vrátane
TFMA (4-trifluorometylanilín). Metabolická biotransformácia leflunomidu na A771726 a následný
metabolizmus A771726 nie je riadený jediným enzýmom a uskutočňuje sa v mikrozomálnych a cytosólových bunkových frakciách. Interakčné štúdie s cimetidínom (nešpecifický inhibítor cytochrómu P450) a rifampicínom (nešpecifický induktor cytochrómu P450) ukazujú, že in vivo sa CYP enzýmy zapájajú do metabolizmu leflunomidu len v malom rozsahu.
Eliminácia
Eliminácia A771726 je pomalá a charakterizuje ju zdanlivý klírens okolo 31 ml/hod. Polčas eliminácie je u pacientov približne 2 týždne. Po podaní rádioaktívne označenej dávky leflunomidu sa
rádioaktivita rovnako
vylúčila stolicou, pravdepodobne biliárnou elimináciou a močom. A771726 sa stále dal zistiť v moči a v stolici 36 dní po jednorazovom podaní dávky. Hlavnými močovými metabolitmi boli glukuronidy odvodené od leflunomidu (najmä vo vzorkách hodiny 0 až 24) a derivát kyseliny oxanilovej A771726. Základnou zložkou v stolici bol A771726.
Ukázalo sa, že u človeka vedie podávanie perorálnej suspenzie aktívneho práškového živočíšneho uhlia alebo cholestyramínu k rýchlemu a výraznému zvýšeniu rýchlosti eliminácie A771726 a poklesu plazmatických koncentrácií (pozri časť 4.9). Pripisuje sa to mechanizmu gastrointestinálnej dialýzy a/alebo prerušeniu enterohepatickej recyklácie.
Farmakokinetika pri renálnom zlyhaní
Leflunomid sa podával ako jediná perorálna dávka 100 mg trom hemodialyzovaným pacientom a trom pacientom počas kontinuálnej peritoneálnej dialýzy (CAPD). Farmakokinetika A771726 u jedincov s CAPD sa javí podobne ako u zdravých dobrovoľníkov. Rýchlejšia eliminácia A771726 sa pozorovala
u hemodialyzovaných jedincov, ktorá nebola spôsobená extrakciou lieku v dialyzáte.
Farmakokinetika pri zlyhaní pečene
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa liečby pacientov s poškodenou funkciou pečene. Účinný metabolit A771726 sa výrazne viaže na proteín a vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou. Hepatická dysfunkcia môže ovplyvniť tieto procesy.
Farmakokinetika u pediatrických pacientov
Po perorálnom podaní leflunomidu bola farmakokinetika A771726 preskúmaná u 73 pediatrických pacientov s polyartikulárnym priebehom juvenilnej reumatoidnej artritídy (JRA) v rozmedzí vo veku od 3 do 17 rokov. V týchto štúdiach, výsledky farmakokinetickej analýzy dokázali, že pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou ≤40 kg majú zníženú systémovú expozíciu (meranú pomocou Css ) A771726 v porovnaní s dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika u starších pacientov
Údaje o farmakokinetike starších pacientov (>65 rokov) sú obmedzené, ale zhodujú sa s farmakokinetikou mladších dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách akútnej toxicity sa u myší a potkanov skúmalo perorálne a intraperitoneálne podávanie leflunomidu. Opakovaným perorálnym podávaním leflunomidu myšiam počas 3 mesiacov, potkanom a psom počas 6 mesiacov a opiciam počas 1 mesiaca sa zistilo, že hlavné cieľové orgány toxicity sú
kostná dreň, krv, gastrointestinálny trakt, koža, slezina, týmus a lymfatické uzliny. Hlavnými účinkami boli anémia, leukopénia, pokles počtu krvných doštičiek a panmyelopatia a odrážali základný spôsob účinku látky (inhibícia syntézy DNK). U potkanov a psov sa našli Heinzove telieska a/alebo Howell- Jollyho telieska. Ďalšie zistené účinky na srdce, pečeň, rohovku a dýchaciu sústavu možno vysvetliť infekciami spôsobenými imunosupresiou. U zvierat sa zistila toxicita pri dávkach, ktoré sú ekvivalenté terapeutickým dávkam u ľudí.
Leflunomid nebol mutagénny. Avšak minoritný metabolit TFMA (4-trifluórometylanilín) spôsoboval klastogenitu a bodové mutácie in vitro, kým na potvrdenie tohoto účinku in vivo nie sú dostatočné informácie.
V štúdii kancerogenity u potkanov leflunomid nepreukázal kancerogénny potenciál. V štúdii kancerogenity u myší sa vyskytli v skupine s najvyššími dávkami malígne lymfómy u samcov, čo sa pripisuje imunosupresívnemu účinku leflunomidu. U samíc sa zaznamenal zvýšený výskyt bronchiolo- alveolárnych adenómov a karcinómov pľúc v závislosti od dávky. Význam týchto zistení u myší vzhľadom ku klinickému používaniu leflunomidu je neistý.
Na zvieracích modeloch nebol leflunomid antigénny.
Leflunomid bol u potkanov a králikov embryotoxický a teratogénny pri dávkach v humánnom terapeutickom rozsahu a mal nežiaduce účinky na mužské reprodukčné orgány v štúdiách toxicity po opakovanom podaní. Fertilita sa neznížila.
FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: kukuričný škrob, polyvidón(E1201), krospovidón (E1202), bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát (E470b), monohydrát laktózy.
Filmová vrstva: mastenec (E553b), hypromelóza (E 464), oxid titaničitý (E171), makrogol 8000.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Pretlačovacie balenie: Uchovávajte v pôvodnom obale.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Al/Al pretlačovacie balenie. Veľkosť balenia: 3 filmom obalené tablety.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
6. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko
7. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/118/009
8. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 02. September 1999
Dátum posledného predĺženia: 13. Október 2004
9. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
AVENTIS INTERCONTINENTAL
56, Route de Choisy au Bac
F-60205 Compiegne Cedex, Francúzsko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Liek na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, 4.2).
• ĎALŠIE PODMIENKY
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí informovať Európsku komisiu o plánoch, týkajúcich sa uvedenia lieku do obehu, ktorý bol povolený týmto rozhodnutím.
PSURy: Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí predložiť 6-mesačné PSUR-y
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE ALEBO, AK LIEK NEMÁ VONKAJŠÍ OBAL, NA VNÚTORNOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL/PRETLAČOVACIE BALENIE
1. NÁZOV LIEKU
Arava 10 mg filmom obalené tablety
Leflunomid
2. LIEČIVO
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg leflunomidu
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Tento liek obsahuje laktózu (podrobnejšie pozri v písomnej informácii pre používateľov)
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet
100 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodnom obale
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/99/118/001 30 tabliet
EU/1/99/118/002 100 tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Liek len na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
1. NÁZOV LIEKU
Arava 10 mg filmom obalené tablety
Leflunomid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-aventis
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE ALEBO, AK LIEK NEMÁ VONKAJŠÍ OBAL, NA VNÚTORNOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL/BALENIE VO FĽAŠI
1. NÁZOV LIEKU
Arava 10 mg filmom obalené tablety
Leflunomid
2. LIEČIVO
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg leflunomidu
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Tento liek obsahuje laktózu (podrobnejšie pozri v písomnej informácii pre používateľov)
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet
100 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/99/118/003 30 tabliet
EU/1/99/118/004 100 tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Liek len na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE ALEBO, AK LIEK NEMÁ VONKAJŠÍ OBAL, NA VNÚTORNOM OBALE
VNÚTORNÝ ŠTÍTOK/BALENIE VO FĽAŠI
1. NÁZOV LIEKU
Arava 10 mg filmom obalené tablety
Leflunomid
2. LIEČIVO
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet
100 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/99/118/003 30 tabliet
EU/1/99/118/004 100 tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
15. POKYNY NA POUŽITIE
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE ALEBO, AK LIEK NEMÁ VONKAJŠÍ OBAL, NA VNÚTORNOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL/PRETLAČOVACIE BALENIE
1. NÁZOV LIEKU
Arava 20 mg filmom obalené tablety
Leflunomid
2. LIEČIVO
Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg leflunomidu
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Tento liek obsahuje laktózu (podrobnejšie pozri v písomnej informácii pre používateľov)
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet
100 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodnom obale
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
EU/1/99/118/005 30 tabliet
EU/1/99/118/006 100 tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Liek len na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
1. NÁZOV LIEKU
Arava 20 mg filmom obalené tablety
Leflunomid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-aventis
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE ALEBO, AK LIEK NEMÁ VONKAJŠÍ OBAL, NA VNÚTORNOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL/BALENIE VO FĽAŠI
1. NÁZOV LIEKU
Arava 20 mg filmom obalené tablety
Leflunomid
2. LIEČIVO
Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg leflunomidu
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Tento liek obsahuje laktózu (podrobnejšie pozri v písomnej informácii pre používateľov)
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet
50 filmom obalených tabliet
100 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/99/118/007 30 tabliet
EU/1/99/118/010 50 tabliet
EU/1/99/118/008 100 tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Liek len na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE ALEBO, AK LIEK NEMÁ VONKAJŠÍ OBAL, NA VNÚTORNOM OBALE
VNÚTORNÝ ŠTÍTOK/BALENIE VO FĽAŠI
1. NÁZOV LIEKU
Arava 20 mg filmom obalené tablety
Leflunomid
2. LIEČIVO
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet
50 filmom obalených tabliet
100 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
EU/1/99/118/007 30 tabliet
EU/1/99/118/010 30 tabliet
EU/1/99/118/008 100 tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
15. POKYNY NA POUŽITIE
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE ALEBO, AK LIEK NEMÁ VONKAJŠÍ OBAL, NA VNÚTORNOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL/PRETLAČOVACIE BALENIE
1. NÁZOV LIEKU
Arava 100 mg filmom obalené tablety
Leflunomid
2. LIEČIVO
Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg leflunomidu
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Tento liek obsahuje laktózu (podrobnejšie pozri v písomnej informácii pre používateľov)
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
3 filmom obalené tablety
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodnom obale
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/118/009 3 tablety
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Liek len na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
1. NÁZOV LIEKU
Arava 100 mg filmom obalené tablety
Leflunomid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-aventis
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže {číslo}
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný iba vám a nemali by ste ho dávať nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Arava a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Aravu
3. Ako užívať Aravu
4. Možné vedľajšie účinky
5. Uchovávanie Aravy
6. Ďalšie informácie
Arava 10 mg filmom obalené tablety
Liečivo je leflunomid.
Každá tableta obsahuje 10 mg leflunomidu.
Ďalšie zložky sú: kukuričný škrob, polyvidón (E1201), krospovidón (E1202), bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát (E470b) a monohydrát laktózy v jadre tablety ako aj mastenec (E553b), hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171) a makrogol 8000 vo filmovej vrstve.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Sanofi-aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko
Výrobca
AVENTIS INTERCONTINENTAL
56, Route de Choisy au Bac
F-602 05 Compiegne Cedex, Francúzsko
1. ČO JE ARAVA A NA ČO SA POUŽÍVA
Vzhľad tabliet:
Arava 10 mg filmom obalené tablety sú biele až takmer biele, okrúhle, s priemerom okolo 7 mm, na jednej strane s potlačou: ZBN.
Veľkosť balenia:
Filmom obalené tablety na vnútorné použitie sú balené v pretlačovacích baleniach alebo vo fľašiach. Dostupné sú balenia po 30 a 100 tabliet.
Arava patrí do skupiny látok (deriváty izoxazolu) z triedy antireumatík.
Arava sa používa na liečbu dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou alebo s aktívnou psoriatickou artritídou.
Medzi symptómy reumatoidnej artritídy patrí zápal kĺbov, opuch, pohybové ťažkosti a bolesť.
K ďalším príznakom, ktoré vplývajú na celé telo patrí strata chuti, horúčka, strata energie a anémia.
Medzi príznaky aktívnej psoriatickej atritídy patrí bolesť kĺbov, opuch, pohybové ťažkosti, bolesť a kožné lézie.
Arava zastavuje aktiváciu a zvyšovanie počtu buniek spôsobujúcich zápal.
2. SKÔR AKO UŽIJETE ARAVU Neužívajte Aravu:
- keď ste niekedy mali alergickú reakciu na leflunomid (najmä závažnú kožnú reakciu, často sprevádzanú horúčkou, bolesťou kĺbov, červenými škvrnami na koži, alebo pľuzgiermi napr. Stevens-Johnsonov syndróm) alebo na niektorú z ďalších zložiek Aravy (ktoré sú vymenované
vyššie pod názvom ”Ďalšie zložky”),
- keď máte zhoršenú funkciu pečene alebo ťažkú hypoproteinémiu (výrazné zníženie koncentrácie krvných proteínov napr. následkom ochorenia obličiek), inak sa môže prejaviť viac nežiaducich účinkov,
- keď trpíte ochorením, ktoré oslabuje vašu imunitu, ako to býva pri určitých infekciách (napr.
AIDS), inak sa môže oslabenie imunity ešte zhoršiť,
- keď máte poruchu kostnej drene alebo vám výrazne poklesol počet červených alebo bielych krviniek resp. krvných doštičiek,
- keď trpíte závažnou infekciou,'
- keď máte stredne ťažkú až ťažkú poruchu obličkovej funkcie, pretože s týmito pacientmi niet dostatok skúseností,
- keď dojčíte.
Ženy vo fertilnom veku nesmú užívať Aravu, ak nepoužívajú spoľahlivé antikoncepčné prostriedky. Ženy sa musia pred začatím liečby Aravou uistiť, že nie sú tehotné a musia sa vyhýbať otehotneniu počas užívania Aravy a do dvoch rokov po jej ukončení. Za určitých podmienok sa však táto doba môže skrátiť (podrobnejšie o tehotenstve pozri nižšie pod bodom „Gravidita“).
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Aravy:
Skôr, ako začnete užívať Aravu a počas užívania Aravy vám lekár urobí krvné testy, aby
v pravidelných intervaloch sledoval vaše krvinky a pečeň. Taktiež treba pravidelne merať krvný tlak, pretože Arava môže spôsobiť jeho zvýšenie.
Za určitých okolností (závažné vedľajšie účinky, zmena antireumatickej liečby alebo plánované tehotenstvo) vám lekár nasadí určité lieky na urýchlenie vylúčenia Aravy z vášho tela.
Keď máte nezvyklú únavu, brušnú bolesť alebo žltačku (žlté zafarbenie očí alebo kože), bezodkladne informujte svojho lekára. Tieto príznaky môžu upozorniť na vznik ochorenia pečene, ktoré si môže vyžadovať lekársky zásah (pozri tiež pod bodom 4).
Keď máte akékoľvek príznaky pripomínajúce infekciu (napr. horúčka, bolesť hrdla, kašeľ), bezodkladne informujte svojho lekára. Niektoré infekcie sa môžu totiž zhoršiť a vyžiadať si včasnú a dôkladnú liečbu, ak pacienti užívajú lieky, ktoré podobne ako Arava znižujú imunitnú odpoveď.
Bezodkladne informujte svojho lekára, ak pocítite príznaky ako sú pretrvávajúci kašeľ, dýchacie ťažkosti alebo skrátenie dychu. Také príznaky môžu indikovať rozvoj potenciálne závažnej pľúcnej poruchy, ktorá si vyžaduje ďalší lekársky zákrok. (Pozri tiež časť 4).
Keď ste niekedy mali tuberkulózu, oznámte to lekárovi. Lekár vás bude starostlivo sledovať, aby mohol včas zahájiť liečbu v prípade opätovnej aktivácie tuberkulózy.
Keď zistíte príznaky ako bledosť, únava, zvýšený sklon k infekciám alebo k podliatinám, ihneď to oznámte svojmu lekárovi. Takéto príznaky sa vyskytujú pri poruchách krviniek, ktoré si môžu vyžiadať prerušenie liečby Aravou a inými liekmi a ďalšie lekárske opatrenia (pozri tiež pod bodom 4).
O výskyte kožnej vyrážky alebo poranení sliznice (napríklad v ústach) okamžite informujte lekára, pretože vo veľmi zriedkavých prípadoch môžu takéto reakcie prerásť do ťažkých, niekedy až život ohrozujúcich pľuzgierovitých kožných a sliznicových reakcií. Tieto si môžu vyžiadať vysadenie Aravy a okamžitý lekársky zásah (pozri tiež pod bodom 4).
Mužskí pacienti si majú byť vedomí možného rizika malformácie novorodenca a nemajú užívať Aravu bez použitia spoľahlivej antikoncepcie.
Muži, ktorí chcú splodiť dieťa, majú o tom upovedomiť lekára, aby sa minimalizovalo akékoľvek možné riziko. Lekár vám môže poradiť ukončenie liečby Aravou a užívanie určitých liekov na urýchlenie vylúčenia Aravy z vášho tela. Dostatočné vylúčenie Aravy musí potvrdiť laboratórny test a potom musíte ešte počkať najmenej nasledujúce 3 mesiace.
Užívanie Aravy s jedlom a nápojmi
Počas liečby Aravou sa neodporúča konzumácia alkoholu, môže to poškodiť vašu pečeň vo väčšej miere, ako by ste obvykle očakávali.
Gravidita
Skôr ako začnete liečbu Aravou sa uistite, že nie ste tehotná, pretože Arava môže uškodiť vášmu dieťaťu. Počas užívania Aravy vás dôrazne varujeme pred otehotnením (pozri vyššie pod bodom
„Neužívajte Aravu“). Ženy s plodonosným potenciálom nesmú užívať Aravu bez používania
spoľahlivých antikoncepčných prostriedkov.
Ak plánujete otehotnieť po skončení liečby Aravou, je dôležité oznámiť to lekárovi vopred. Po vysadení Aravy musíte čakať 2 roky, ale toto obdobie sa dá skrátiť na niekoľko týždňov užívaním určitých liekov, ktoré urýchľujú odstránenie Aravy z vášho tela. V obidvoch prípadoch musí laboratórny test potvrdiť, že sa Arava dostatočne vylúčila z vášho tela a potom by ste mali čakať ešte aspoň jeden mesiac, kým otehotniete.
Ďalšie informácie o laboratórnych testoch získate od držiteľa rozhodnutia o registrácii lieku alebo od jeho miestneho zástupcu.
Ak máte podozrenie, že ste gravidná a užívate Aravu alebo od ukončenia liečby Aravou neuplynuli ešte 2 roky, (napr.zistíte oneskorenie menštruácie), musíte okamžite požiadať lekára o vykonanie tehotenského testu. Ak test potvrdí, že ste tehotná, musíte s lekárom prediskutovať riziko liečby pre vaše dieťa. Lekár vám môže pri prvom oneskorení menštruácie navrhnúť vyššie uvedenú liečbu na urýchlenie odstránenia Aravy z tela, čím sa môže zmenšiť riziko pre vaše dieťa.
Dojčenie
Neužívajte Aravu, ak dojčíte. Skôr ako začnete užívať liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Niektoré vedľajšie účinky ako je závrat, môžu zhoršiť vašu schopnosť sústrediť sa a reagovať. Neveďte vozidlo, neobsluhujte nebezpečné stroje alebo nevykonávajte podobné aktivity, ak cítite, že vaša schopnosť sústredenia a reakcie sa zhoršila.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Aravy:
Arava obsahuje laktózu. Ak vám váš lekár povedal, že máte intoleranciu na niektorý druh cukru, kontaktujte svojho lekára skôr, ako začnete užívať tento liek.
Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, aj tie, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, informujte o tom svojho lekára alebo lekárnika. Dôvodom je skutočnosť, že účinky Aravy alebo iných liekov sa môžu zmeniť alebo by mohli nastať vedľajšie účinky. Okrem toho neužívajte žiadny nový liek bez porady s lekárom.
Arava a iné lieky na liečbu reumatoidnej artritídy
Ak už užívate nejaký nesteroidný protizápalový liek (NSAID) alebo kortikosteroidy, môžete pokračovať v ich užívaní aj počas liečby Aravou.
Keďže leflunomid pretrváva dlho v tele, odporúča sa opatrnosť pri prechode na inú pomaly účinkujúcu antireumatickú liečbu.
Neodporúča sa kombinácia leflunomidu s inými liekmi, ktoré sa zvyčajne užívajú pri reumatoidnej artritíde
ako sú antimalariká (napr. chlorochín a hydroxychlorochín), intramuskulárne alebo perorálne zlato, D- penicilamín, azatioprín a ďalšie imunosupresívne lieky (napr. metotrexát).
Iné lieky, ktoré môžu reagovať s Aravou
Cholestyramín (používaný na liečbu zvýšených hladín lipidov) a aktívne práškové živočíšne uhlie
(používané na liečenie hnačky) znižujú vstrebávanie Aravy a tým môžu znižovať jej liečebný účinok.
Ak užívate Aravu súčasne s liekmi, ktoré môžu mať nežiaduce účinky na krv alebo pečeň napr. metotrexát, môže sa zvýšiť možnosť výskytu týchto nežiaducich účinkov (váš lekár tieto lieky pozná a môže vám primerane poradiť). To platí aj pre krátke obdobie po ukončení liečby Aravou alebo ak ste takéto lieky užívali pred liečbou Aravou.
Arava môže ovplyvniť inaktiváciu niektorých iných liekov pečeňou. To platí pre fenytoín, warfarín, fenprokumón, tolbutamid a iné lieky metabolizované určitým enzýmovým systémom v pečeni (CYP2C9). Lekár môže predpísať nižšiu dávku týchto liekov než obvykle, aby predišiel nežiaducim účinkom. Netýka sa to nesteroidných protizápalových liekov (NSAID lieky, ktoré sa obvykle používajú pri liečbe reumatoidnej artritídy).
Očkovania
Ak vás musia zaočkovať (napr. kvôli cestovaniu mimo Európy), podrobne sa poraďte so svojím lekárom. Počas liečby Aravou a určitú dobu po jej ukončení sa nemá očkovať živými oslabenými vakcínami.
3. AKO UŽÍVAŤ ARAVU
Ak ste mladší ako 18 rokov, užívanie Aravy sa vám neodporúča, Je to preto, že Arava sa nedokázala ako účinná a bezpečná liečba u detí a adolescentov.
Váš lekár vám povie, koľko tabliet Aravy máte užívať, v ktorom čase a ako dlho.
Zvyčajná úvodná dávka Aravy je jedna 100 mg tableta denne v priebehu prvých troch dní. Neskôr, t.j. od 4. dňa, väčšina pacientov potrebuje dávku:
• 10 alebo 20 mg Aravy denne na liečbu reumatoidnej artritídy, podľa závažnosti ochorenia.
• 20 mg Aravy denne na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy.
Arava sa môže užívať počas jedla alebo kedykoľvek medzi jedlami. Prehltnite celú tabletu s dostatočným množstvom tekutiny.
Môže trvať až 4 týždne alebo dlhšie, kým začnete pociťovať zlepšenie svojho stavu. Niektorí pacienti môžu dokonca pociťovať ďalšie zlepšovanie stavu po 4 až 6 mesiacoch liečby.
Za bežných okolností budete tablety Arava užívať dlhodobo.
Ak ste užili viac tabliet Aravy, ako ste mali:
Ak ste náhodou užili navyše jednu tabletu, nič sa pravdepodobne nestane. Ak ste náhodou užili navyše viac tabliet, vyhľadajte lekára alebo sa poraďte v lekárni. Podľa možnosti zoberte so sebou obal lieku alebo tablety, aby ste ich mohli ukázať lekárovi.
Predávkovanie môže vo všeobecnosti zvýrazniť príznaky opísané ako vedľajšie účinky. Pri predávkovaní vám môže lekár podať špeciálne lieky na urýchlenie vylúčenia Aravy z vášho tela.
Ak ste zabudli užiť Aravu:
Ak ste zabudli užiť dávku a ešte sa nepriblížil čas vašej ďalšej dávky, užite ju hneď, ako si spomeniete. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Arava môže mať vedľajšie účinky.
V tejto časti uvádzame vedľajšie účinky s odhadom častosti ich výskytu. Na tento účel sa používajú nasledujúce kategórie častosti výskytu a názvy:
Časté: vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u 1 až 10 zo 100 pacientov.
Menej časté: vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej než 1 zo 100 pacientov.
Zriedkavé: vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej než 1 z 1000 pacientov.
Veľmi zriedkavé: vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej než 1 z 10 000 pacientov. Neznáme: vedľajšie účinky, ktorých frekvenciu z dostupných údajov nemožno odhadnúť Jednotlivé prípady: ešte zriedkavejšie
Časté vedľajšie účinky Aravy:
- pokles počtu bielych krviniek (leukopénia),
- mierne alergické reakcie,
- strata chuti do jedla, úbytok hmotnosti (zvyčajne nevýrazný),
- bolesť hlavy, závrat, abnormálne pocity na koži ako pichanie (parestézia),
- mierne zvýšenie krvného tlaku,
- hnačka, nevoľnosť, vracanie, poruchy sliznice v ústach (napr. zápal v ústach, vredy v ústach), bolesť brucha,
- krvné testy môžu ukázať zvýšenie niektorých výsledkov pečeňových testov,
- zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, suchá pokožka, vyrážka, svrbenie,
- zápal šľachovej pošvy,
- slabosť.
Menej časté vedľajšie účinky Aravy:
- pokles počtu červených krviniek (anémia) a pokles počtu krvných doštičiek (trombocytopénia),
- pokles hladiny draslíka v krvi,
- úzkosť,
- poruchy chuti,
- žihľavka,
- roztrhnutie šľachy.
Zriedkavé vedľajšie účinky Aravy:
- Nárast počtu tzv. eozinofilných krvných buniek, výrazný pokles počtu bielych krviniek
(leukopénia) a výrazné zníženie počtu všetkých krviniek (pancytopénia). Príznaky ako sú bledosť, únava, zvýšená náchylnosť na infekcie alebo modriny môžu svedčiť o prítomnosti takýchto porúch krviniek. Ak sa takéto príznaky prejavia, ihneď o tom informujte svojho lekára.
- Výrazné zvýšenie krvného tlaku.
- Zápal pľúc (intersticiálne ochorenie pľúc). Ak začnete kašľať alebo pocítite problémy s dýchaním, ihneď o tom informujte svojho lekára. (Pozri tiež časť 2, Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Aravy).
- Krvný test môže ukázať zvýšenie niektorých pečeňových výsledkov, ktoré môžu prerásť do závažného stavu, akým je hepatitída a žltačka.
- Ťažké infekcie vrátane sepsy, ktoré môžu byť život ohrozujúce. Rovnako ako iné antireumatické lieky, ktoré do istej miery redukujú imunitu, aj Arava môže zvýšiť náchylnosť na infekcie (pozri pod bodom 2, časť „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Aravy“). Ak rozpoznáte príznaky infekcie, ihneď informujte svojho lekára.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky Aravy:
- Výrazný pokles niektorých bielych krviniek (agranulocytóza).
- Ťažké a potenciálne závažné alergické reakcie. K príznakom ťažkých alergických reakcií na akýkoľvek liek patrí slabosť, pokles krvného tlaku a ťažkosti s dýchaním. Ak sa takéto príznaky
prejavia, ihneď informujte o tom svojho lekára a v žiadnom prípade nepokračujte v užívaní lieku bez dohľadu lekára.
- Zápal drobných ciev (vaskulitída, vrátane kožnej nekrotizujúcej vaskulitídy),
- ťažkosti s nervami v ramenách alebo v nohách (periférna neuropatia),
- zápal pankreasu (pankreatitída).
- Krvný test môže ukázať zvýšenie niektorých pečeňových výsledkov, ktoré môže prerásť do závažných stavov, akým je zlyhanie pečene, ktoré môže byť fatálne. Preto ak pocítite príznaky, ako sú neobvyklá únava, bolesť brucha alebo žltačka (žlté sfarbenie očí alebo kože), ihneď informujte
o tom svojho lekára.
- Výskyt vyrážky alebo lézií mukóznych membrán (napr. v ústach), ktoré môžu byť prejavom ťažkých, niekedy život ohrozujúcich bulóznych kožných a sliznicových reakcií (Stevens- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém). Preto keď zistíte vyrážky na koži alebo lézie na sliznici, povedzte to svojmu lekárovi bez akéhokoľvek otáľania. Tento stav si môže vyžadovať ukončenie liečby Aravou a okamžitý zákrok vášho lekára (pori tiež
pod bodom 2).
- Zlyhanie obličiek bolo hlásené s neznámou frekvenciou.
- Môže sa vyskytnúť zvýšenie hladín krvných tukov (cholesterolu a triglyceridov) alebo pokles hladín kyseliny močovej, alebo fosfátov. Taktiež sa môže pozorovať slabé zvýšenie niektorých iných laboratórnych parametrov.
- Nedá sa vylúčiť slabý vplyv na fertilitu (pokles počtu spermií a ich motility). Tento účinok je však reverzibilný, akonáhle sa liečba Aravou ukončí.
Ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, informujte o nich svojho lekára alebo lekárnika. Ak sa vyskytnú náhle alebo ťažké nežiaduce účinky, okamžite upovedomte lekára a v žiadnom prípade nepokračujte v užívaní lieku bez lekárskeho dozoru.
5. UCHOVÁVANIE ARAVY
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Pretlačovacie balenie: Tablety uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľaša: Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou. Nepoužívajte tablety po dátume exspirácie uvedenom na obale.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
België/Belgique/Belgien
sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg
sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
България
sanofi-aventis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Malta
sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Danmark
sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland
sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge
sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti
sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00
España
sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Portugal
sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400
France
sanofi-aventis france
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
România
sanofi-aventis România S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija
sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777
Italia
sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland
sanofi-aventis Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος
sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige
sanofi-aventis AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom
sanofi-aventis
Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva
UAB sanofi-aventis Lietuva
Tel: +370 5 2755224
Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená {dátum}
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný iba vám a nemali by ste ho dávať nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Arava a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Aravu
3. Ako užívať Aravu
4. Možné vedľajšie účinky
5. Uchovávanie Aravy
6. Ďalšie informácie
Arava 20 mg filmom obalené tablety
Liečivo je leflunomid.
Každá tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.
Ďalšie zložky sú: kukuričný škrob, polyvidón (E1201), krospovidón (E1202), bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát (E470b) a monohydrát laktózy v jadre tablety ako aj mastenec (E553b), hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 8000 a žltý oxid železitý (E172) vo filmovej vrstve.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Sanofi-aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko
Výrobca
AVENTIS INTERCONTINENTAL
56, Route de Choisy au Bac
F-602 05 Compiegne Cedex, Francúzsko
1. ČO JE ARAVA A NA ČO SA POUŽÍVA
Vzhľad tabliet:
Arava 20 mg filmom obalené tablety sú žltkasté až okrové a trojuholníkové. Potlač na jednej strane: ZBO.
Veľkosť balenia:
Filmom obalené tablety na vnútorné použitie sú balené v pretlačovacích baleniach alebo vo fľašiach. Dostupné sú balenia po 30 50 a 100 tabliet.
Arava patrí do skupiny látok (deriváty izoxazolu) z triedy antireumatík.
Arava sa používa na liečbu dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou alebo s aktívnou psoriatickou artritídou.
Medzi symptómy reumatoidnej artritídy patrí zápal kĺbov, opuch, pohybové ťažkosti a bolesť.
K ďalším príznakom, ktoré vplývajú na celé telo patrí strata chuti, horúčka, strata energie a anémia. Medzi príznaky aktívnej psoriatickej atritídy patrí bolesť kĺbov, opuch, pohybové ťažkosti, bolesť a kožné lézie.
Arava zastavuje aktiváciu a zvyšovanie počtu buniek spôsobujúcich zápal.
2. SKÔR AKO UŽIJETE ARAVU Neužívajte Aravu:
- keď ste niekedy mali alergickú reakciu na leflunomid (najmä závažnú kožnú reakciu, často sprevádzanú horúčkou, bolesťou kĺbov, červenými škvrnami na koži, alebo pľuzgiermi napr. Stevens-Johnsonov syndróm) alebo na niektorú z ďalších zložiek Aravy (ktoré sú vymenované
vyššie pod názvom ”Ďalšie zložky”),
- keď máte zhoršenú funkciu pečene alebo ťažkú hypoproteinémiu (výrazné zníženie koncentrácie krvných proteínov napr. následkom ochorenia obličiek), inak sa môže prejaviť viac nežiaducich účinkov,
- keď trpíte ochorením, ktoré oslabuje vašu imunitu, ako to býva pri určitých infekciách (napr.
AIDS), inak sa môže oslabenie imunity ešte zhoršiť,
- keď máte poruchu kostnej drene alebo vám výrazne poklesol počet červených alebo bielych krviniek resp. krvných doštičiek,
- keď trpíte závažnou infekciou,
- keď máte stredne ťažkú až ťažkú poruchu obličkovej funkcie, pretože s týmito pacientmi niet dostatok skúseností,
- keď dojčíte.
Ženy vo fertilnom veku nesmú užívať Aravu, ak nepoužívajú spoľahlivé antikoncepčné prostriedky. Ženy sa musia pred začatím liečby Aravou uistiť, že nie sú tehotné a musia sa vyhýbať otehotneniu počas užívania Aravy a do dvoch rokov po jej ukončení. Za určitých podmienok sa však táto doba môže skrátiť (podrobnejšie o tehotenstve pozri nižšie pod bodom „Gravidita“).
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Aravy:
Skôr, ako začnete užívať Aravu a počas užívania Aravy vám lekár urobí krvné testy, aby
v pravidelných intervaloch sledoval vaše krvinky a pečeň. Taktiež treba pravidelne merať krvný tlak, pretože Arava môže spôsobiť jeho zvýšenie.
Za určitých okolností (závažné vedľajšie účinky, zmena antireumatickej liečby alebo plánované tehotenstvo) vám lekár nasadí určité lieky na urýchlenie vylúčenia Aravy z vášho tela.
Keď máte nezvyklú únavu, brušnú bolesť alebo žltačku (žlté zafarbenie očí alebo kože), bezodkladne informujte svojho lekára. Tieto príznaky môžu upozorniť na vznik ochorenia pečene, ktoré si môže vyžadovať lekársky zásah (pozri tiež pod bodom 4).
Keď máte akékoľvek príznaky pripomínajúce infekciu (napr. horúčka, bolesť hrdla, kašeľ), bezodkladne informujte svojho lekára. Niektoré infekcie sa môžu totiž zhoršiť a vyžiadať si včasnú a dôkladnú liečbu, ak pacienti užívajú lieky, ktoré podobne ako Arava znižujú imunitnú odpoveď.
Bezodkladne informujte svojho lekára, ak pocítite príznaky ako sú pretrvávajúci kašeľ, dýchacie ťažkosti alebo skrátenie dychu. Také príznaky môžu indikovať rozvoj potenciálne závažnej pľúcnej poruchy, ktorá si vyžaduje ďalší lekársky zákrok. (Pozri tiež časť 4).
Keď ste niekedy mali tuberkulózu, oznámte to lekárovi. Lekár vás bude starostlivo sledovať, aby mohol včas zahájiť liečbu v prípade opätovnej aktivácie tuberkulózy.
Keď zistíte príznaky ako bledosť, únava, zvýšený sklon k infekciám alebo k podliatinám, ihneď to oznámte svojmu lekárovi. Takéto príznaky sa vyskytujú pri poruchách krviniek, ktoré si môžu vyžiadať prerušenie liečby Aravou a inými liekmi a ďalšie lekárske opatrenia (pozri tiež pod bodom 4).
O výskyte kožnej vyrážky alebo poranení sliznice (napríklad v ústach) okamžite informujte lekára, pretože vo veľmi zriedkavých prípadoch môžu takéto reakcie prerásť do ťažkých, niekedy až život ohrozujúcich pľuzgierovitých kožných a sliznicových reakcií. Tieto si môžu vyžiadať vysadenie Aravy a okamžitý lekársky zásah (pozri tiež pod bodom 4).
Mužskí pacienti si majú byť vedomí možného rizika malformácie novorodenca a nemajú užívať Aravu bez použitia spoľahlivej antikoncepcie.
Muži, ktorí chcú splodiť dieťa, majú o tom upovedomiť lekára, aby sa minimalizovalo akékoľvek možné riziko. Lekár vám môže poradiť ukončenie liečby Aravou a užívanie určitých liekov na urýchlenie vylúčenia Aravy z vášho tela. Dostatočné vylúčenie Aravy musí potvrdiť laboratórny test a potom musíte ešte počkať najmenej nasledujúce 3 mesiace.
Užívanie Aravy s jedlom a nápojmi
Počas liečby Aravou sa neodporúča konzumácia alkoholu, môže to poškodiť vašu pečeň vo väčšej miere, ako by ste obvykle očakávali.
Gravidita
Skôr ako začnete liečbu Aravou sa uistite, že nie ste tehotná, pretože Arava môže uškodiť vášmu dieťaťu. Počas užívania Aravy vás dôrazne varujeme pred otehotnením (pozri vyššie pod bodom
„Neužívajte Aravu“). Ženy s plodonosným potenciálom nesmú užívať Aravu bez používania spoľahlivých antikoncepčných prostriedkov.
Ak plánujete otehotnieť po skončení liečby Aravou, je dôležité oznámiť to lekárovi vopred. Po vysadení Aravy musíte čakať 2 roky, ale toto obdobie sa dá skrátiť na niekoľko týždňov užívaním určitých liekov, ktoré urýchľujú odstránenie Aravy z vášho tela. V obidvoch prípadoch musí laboratórny test potvrdiť, že sa Arava dostatočne vylúčila z vášho tela a potom by ste mali čakať ešte aspoň jeden mesiac, kým otehotniete.
Ďalšie informácie o laboratórnych testoch získate od držiteľa rozhodnutia o registrácii lieku alebo od jeho miestneho zástupcu.
Ak máte podozrenie, že ste gravidná a užívate Aravu alebo od ukončenia liečby Aravou neuplynuli ešte 2 roky, (napr.zistíte oneskorenie menštruácie), musíte okamžite požiadať lekára o vykonanie tehotenského testu. Ak test potvrdí, že ste tehotná, musíte s lekárom prediskutovať riziko liečby pre vaše dieťa. Lekár vám môže pri prvom oneskorení menštruácie navrhnúť vyššie uvedenú liečbu na urýchlenie odstránenia Aravy z tela, čím sa môže zmenšiť riziko pre vaše dieťa.
Dojčenie
Neužívajte Aravu, ak dojčíte. Skôr ako začnete užívať liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Niektoré vedľajšie účinky ako je závrat, môžu zhoršiť vašu schopnosť sústrediť sa a reagovať. Neveďte vozidlo, neobsluhujte nebezpečné stroje alebo nevykonávajte podobné aktivity, ak cítite, že vaša schopnosť sústredenia a reakcie sa zhoršila.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Aravy:
Arava obsahuje laktózu. Ak vám váš lekár povedal, že máte intoleranciu na niektorý druh cukru, kontaktujte svojho lekára skôr, ako začnete užívať tento liek.
Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, aj tie, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, informujte o tom svojho lekára alebo lekárnika. Dôvodom je skutočnosť, že účinky Aravy alebo iných liekov sa môžu zmeniť alebo by mohli nastať vedľajšie účinky. Okrem toho neužívajte žiadny nový liek bez porady s lekárom.
Arava a iné lieky na liečbu reumatoidnej artritídy
Ak už užívate nejaký nesteroidný protizápalový liek (NSAID) alebo kortikosteroidy, môžete pokračovať v ich užívaní aj počas liečby Aravou.
Keďže leflunomid pretrváva dlho v tele, odporúča sa opatrnosť pri prechode na inú pomaly účinkujúcu antireumatickú liečbu.
Neodporúča sa kombinácia leflunomidu s inými liekmi, ktoré sa zvyčajne užívajú pri reumatoidnej artritíde
ako sú antimalariká (chlorochín a hydroxychlorochín), intramuskulárne alebo perorálne zlato, D- penicilamín, azatioprín a ďalšie imunosupresívne lieky (napr. metotrexát).
Iné lieky, ktoré môžu reagovať s Aravou
Cholestyramín (používaný na liečbu zvýšených hladín lipidov) a aktívne práškové živočíšne uhlie
(používané na liečenie hnačky) znižujú vstrebávanie Aravy a tým môžu znižovať jej liečebný účinok.
Ak užívate Aravu súčasne s liekmi, ktoré môžu mať nežiaduce účinky na krv alebo pečeň napr. metotrexát, môže sa zvýšiť možnosť výskytu týchto nežiaducich účinkov (váš lekár tieto lieky pozná a môže vám primerane poradiť). To platí aj pre krátke obdobie po ukončení liečby Aravou alebo ak ste takéto lieky užívali pred liečbou Aravou.
Arava môže ovplyvniť inaktiváciu niektorých iných liekov pečeňou. To platí pre fenytoín, warfarín, fenprokumón, tolbutamid a iné lieky metabolizované určitým enzýmovým systémom v pečeni (CYP2C9). Lekár môže predpísať nižšiu dávku týchto liekov než obvykle, aby predišiel nežiaducim účinkom. Netýka sa to nesteroidných protizápalových liekov (NSAID lieky, ktoré sa obvykle používajú pri liečbe reumatoidnej artritídy).
Očkovania
Ak vás musia zaočkovať (napr. kvôli cestovaniu mimo Európy), podrobne sa poraďte so svojím lekárom. Počas liečby Aravou a určitú dobu po jej ukončení sa nemá očkovať živými oslabenými vakcínami.
3. AKO UŽÍVAŤ ARAVU
Ak ste mladší ako 18 rokov, užívanie Aravy sa vám neodporúča. Je to preto, že Arava sa nedokázala ako účinná a bezpečná liečba u detí a adolescentov.
Váš lekár vám povie, koľko tabliet Aravy máte užívať, v ktorom čase a ako dlho.
Zvyčajná úvodná dávka Aravy je jedna 100 mg tableta denne v priebehu prvých troch dní. Neskôr, t.j. od 4. dňa, väčšina pacientov potrebuje dávku:
• 10 alebo 20 mg Aravy denne na liečbu reumatoidnej artritídy, podľa závažnosti ochorenia.
• 20 mg Aravy denne na liečbu psoriatickej artitídy.
Arava sa môže užívať počas jedla alebo kedykoľvek medzi jedlami. Prehltnite celú tabletu s dostatočným množstvom tekutiny.
Môže trvať až 4 týždne alebo dlhšie, kým začnete pociťovať zlepšenie svojho stavu. Niektorí pacienti môžu dokonca pociťovať ďalšie zlepšovanie stavu po 4 až 6 mesiacoch liečby.
Za bežných okolností budete tablety Arava užívať dlhodobo.
Ak ste užili viac tabliet Aravy, ako ste mali:
Ak ste náhodou užili navyše jednu tabletu, nič sa pravdepodobne nestane. Ak ste náhodou užili navyše viac tabliet, vyhľadajte lekára alebo sa poraďte v lekárni. Podľa možnosti zoberte so sebou obal lieku alebo tablety, aby ste ich mohli ukázať lekárovi.
Predávkovanie môže vo všeobecnosti zvýrazniť príznaky opísané ako vedľajšie účinky. Pri predávkovaní vám môže lekár podať špeciálne lieky na urýchlenie vylúčenia Aravy z vášho tela.
Ak ste zabudli užiť Aravu:
Ak ste zabudli užiť dávku a ešte sa nepriblížil čas vašej ďalšej dávky, užite ju hneď, ako si
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Arava môže mať vedľajšie účinky.
V tejto časti uvádzame vedľajšie účinky s odhadom častosti ich výskytu. Na tento účel sa používajú nasledujúce kategórie častosti výskytu a názvy:
Časté: vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u 1 až 10 zo 100 pacientov.
Menej časté: vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej než 1 zo 100 pacientov.
Zriedkavé: vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej než 1 z 1000 pacientov.
Veľmi zriedkavé: vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej než 1 z 10 000 pacientov. Neznáme: vedľajšie účinky, ktorých frekvenciu z dostupných údajov nemožno odhadnúť Jednotlivé prípady: ešte zriedkavejšie
Časté vedľajšie účinky Aravy:
- pokles počtu bielych krviniek (leukopénia),
- mierne alergické reakcie,
- strata chuti do jedla, úbytok hmotnosti (zvyčajne nevýrazný),
- bolesť hlavy, závrat, abnormálne pocity na koži ako pichanie (parestézia),
- mierne zvýšenie krvného tlaku,
- hnačka, nevoľnosť, vracanie, poruchy sliznice v ústach (napr. zápal v ústach, vredy v ústach), bolesť brucha,
- krvné testy môžu ukázať zvýšenie niektorých výsledkov pečeňových testov,
- zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, suchá pokožka, vyrážka, svrbenie,
- zápal šľachovej pošvy,
- slabosť.
Menej časté vedľajšie účinky Aravy:
- pokles počtu červených krviniek (anémia) a pokles počtu krvných doštičiek (trombocytopénia),
- pokles hladiny draslíka v krvi,
- úzkosť,
- poruchy chuti,
- žihľavka,
- roztrhnutie šľachy.
Zriedkavé vedľajšie účinky Aravy:
- Nárast počtu tzv. eozinofilných krvných buniek, výrazný pokles počtu bielych krviniek
(leukopénia) a výrazné zníženie počtu všetkých krviniek (pancytopénia). Príznaky ako sú bledosť, únava, zvýšená náchylnosť na infekcie alebo modriny môžu svedčiť o prítomnosti takýchto porúch krviniek. Ak sa takéto príznaky prejavia, ihneď o tom informujte svojho lekára.
- Výrazné zvýšenie krvného tlaku.
- Zápal pľúc (intersticiálne ochorenie pľúc). Ak začnete kašľať alebo pocítite problémy s dýchaním, ihneď o tom informujte svojho lekára. (Pozri tiež časť 2, Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Aravy).
- Krvný test môže ukázať zvýšenie niektorých pečeňových výsledkov, ktoré môžu prerásť do závažného stavu, akým je hepatitída a žltačka.
- Ťažké infekcie vrátane sepsy, ktoré môžu byť život ohrozujúce. Rovnako ako iné antireumatické
lieky, ktoré do istej miery redukujú imunitu, aj Arava môže zvýšiť náchylnosť na infekcie (pozri pod bodom 2, časť „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Aravy“). Ak rozpoznáte príznaky infekcie, ihneď informujte svojho lekára.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky Aravy:
- Výrazný pokles niektorých bielych krviniek (agranulocytóza).
- Ťažké a potenciálne závažné alergické reakcie. K príznakom ťažkých alergických reakcií na akýkoľvek liek patrí slabosť, pokles krvného tlaku a ťažkosti s dýchaním. Ak sa takéto príznaky prejavia, ihneď informujte o tom svojho lekára a v žiadnom prípade nepokračujte v užívaní lieku bez dohľadu lekára.
- Zápal drobných ciev (vaskulitída, vrátane kožnej nekrotizujúcej vaskulitídy),
- ťažkosti s nervami v ramenách alebo v nohách (periférna neuropatia),
- zápal pankreasu (pankreatitída).
- Krvný test môže ukázať zvýšenie niektorých pečeňových výsledkov, ktoré môže prerásť do závažných stavov, akým je zlyhanie pečene, ktoré môže byť fatálne. Preto ak pocítite príznaky, ako sú neobvyklá únava, bolesť brucha alebo žltačka (žlté sfarbenie očí alebo kože), ihneď informujte
o tom svojho lekára.
- Výskyt vyrážky alebo lézií mukóznych membrán (napr. v ústach), ktoré môžu byť prejavom ťažkých, niekedy život ohrozujúcich bulóznych kožných a sliznicových reakcií (Stevens- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém). Preto keď zistíte vyrážky na koži alebo lézie na sliznici, povedzte to svojmu lekárovi bez akéhokoľvek otáľania. Tento stav si môže vyžadovať ukončenie liečby Aravou a okamžitý zákrok vášho lekára (pori tiež pod bodom 2).
- Zlyhanie obličiek bolo hlásené s neznámou frekvenciou.
- Môže sa vyskytnúť zvýšenie hladín krvných tukov (cholesterolu a triglyceridov) alebo pokles hladín kyseliny močovej, alebo fosfátov. Taktiež sa môže pozorovať slabé zvýšenie niektorých iných laboratórnych parametrov.
- Nedá sa vylúčiť slabý vplyv na fertilitu (pokles počtu spermií a ich motility). Tento účinok je však reverzibilný, akonáhle sa liečba Aravou ukončí.
Ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, informujte o nich svojho lekára alebo lekárnika. Ak sa vyskytnú náhle alebo ťažké nežiaduce účinky, okamžite upovedomte lekára a v žiadnom prípade nepokračujte v užívaní lieku bez lekárskeho dozoru.
5. UCHOVÁVANIE ARAVY
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Pretlačovacie balenie: Tablety uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľaša: Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou. Nepoužívajte tablety po dátume exspirácie uvedenom na obale.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
België/Belgique/Belgien
sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg
sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
България
sanofi-aventis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Malta
sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Danmark
sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland
sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge
sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti
sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00
España
sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Portugal
sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400
France
sanofi-aventis france
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
România
sanofi-aventis România S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija
sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777
Italia
sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland
sanofi-aventis Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος
sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige
sanofi-aventis AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom
sanofi-aventis
Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva
UAB sanofi-aventis Lietuva
Tel: +370 5 2755224
Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená {dátum}
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný iba vám a nemali by ste ho dávať nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Arava a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Aravu
3. Ako užívať Aravu
4. Možné vedľajšie účinky
5. Uchovávanie Aravy
6. Ďalšie informácie
Arava 100 mg filmom obalené tablety
Liečivo je leflunomid
Každá tableta obsahuje 100 mg leflunomidu.
Ďalšie zložky sú: kukuričný škrob, polyvidón (E1201), krospovidón (E1202), mastenec (E553b), bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát (E470b) a monohydrát laktózy v jadre tablety ako aj mastenec (E553b), hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171) a makrogol 8000 vo filmovej vrstve.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Sanofi-aventis Deutschland GmbH
D-65926 Frankfurt am Main, Nemecko
Výrobca
AVENTIS INTERCONTINENTAL
56, Route de Choisy au Bac
F-602 05 Compiegne Cedex, Francúzsko
1. ČO JE ARAVA A NA ČO SA POUŽÍVA
Vzhľad tabliet:
Arava 100 mg filmom obalené tablety sú biele až takmer biele a okrúhle, s priemerom okolo 1 cm. Potlač na jednej strane: ZBP.
Veľkosť balenia:
Filmom obalené tablety na vnútorné použitie sú balené v pretlačovacích baleniach. Dostupné je balenie po 3 tablety.
Arava patrí do skupiny látok (deriváty izoxazolu) z triedy antireumatík.
Arava sa používa na liečbu dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou alebo s aktívnou psoriatickou artritídou.
Medzi symptómy reumatoidnej artritídy patrí zápal kĺbov, opuch, pohybové ťažkosti a bolesť.
K ďalším príznakom, ktoré vplývajú na celé telo patrí strata chuti, horúčka, strata energie a anémia.
Medzi príznaky aktívnej psoriatickej atritídy patrí bolesť kĺbov, opuch, pohybové ťažkosti, bolesť a kožné lézie.
Arava zastavuje aktiváciu a zvyšovanie počtu buniek spôsobujúcich zápal.
2. SKÔR AKO UŽIJETE ARAVU Neužívajte Aravu:
- keď ste niekedy mali alergickú reakciu na leflunomid (najmä závažnú kožnú reakciu, často sprevádzanú horúčkou, bolesťou kĺbov, červenými škvrnami na koži, alebo pľuzgiermi napr. Stevens-Johnsonov syndróm) alebo na niektorú z ďalších zložiek Aravy (ktoré sú vymenované
vyššie pod názvom ”Ďalšie zložky”),
- keď máte zhoršenú funkciu pečene alebo ťažkú hypoproteinémiu (výrazné zníženie koncentrácie krvných proteínov napr. následkom ochorenia obličiek), inak sa môže prejaviť viac nežiaducich účinkov,
- keď trpíte ochorením, ktoré oslabuje vašu imunitu, ako to býva pri určitých infekciách (napr.
AIDS), inak sa môže oslabenie imunity ešte zhoršiť,
- keď máte poruchu kostnej drene alebo vám výrazne poklesol počet červených alebo bielych krviniek resp. krvných doštičiek,
- keď trpíte závažnou infekciou,
- keď máte stredne ťažkú až ťažkú poruchu obličkovej funkcie, pretože s týmito pacientmi niet dostatok skúseností,
- keď dojčíte.
Ženy vo fertilnom veku nesmú užívať Aravu, ak nepoužívajú spoľahlivé antikoncepčné prostriedky. Ženy sa musia pred začatím liečby Aravou uistiť, že nie sú tehotné a musia sa vyhýbať otehotneniu počas užívania Aravy a do dvoch rokov po jej ukončení. Za určitých podmienok sa však táto doba môže skrátiť (podrobnejšie o tehotenstve pozri nižšie pod bodom „Gravidita“).
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Aravy:
Skôr, ako začnete užívať Aravu a počas užívania Aravy vám lekár urobí krvné testy, aby
v pravidelných intervaloch sledoval vaše krvinky a pečeň. Taktiež treba pravidelne merať krvný tlak, pretože Arava môže spôsobiť jeho zvýšenie.
Za určitých okolností (závažné vedľajšie účinky, zmena antireumatickej liečby alebo plánované tehotenstvo) vám lekár nasadí určité lieky na urýchlenie vylúčenia Aravy z vášho tela.
Keď máte nezvyklú únavu, brušnú bolesť alebo žltačku (žlté zafarbenie očí alebo kože), bezodkladne informujte svojho lekára. Tieto príznaky môžu upozorniť na vznik ochorenia pečene, ktoré si môže vyžadovať lekársky zásah (pozri tiež pod bodom 4).
Keď máte akékoľvek príznaky pripomínajúce infekciu (napr. horúčka, bolesť hrdla, kašeľ), bezodkladne informujte svojho lekára. Niektoré infekcie sa môžu totiž zhoršiť a vyžiadať si včasnú a dôkladnú liečbu, ak pacienti užívajú lieky, ktoré podobne ako Arava znižujú imunitnú odpoveď.
Bezodkladne informujte svojho lekára, ak pocítite príznaky ako sú pretrvávajúci kašeľ, dýchacie ťažkosti alebo skrátenie dychu. Také príznaky môžu indikovať rozvoj potenciálne závažnej pľúcnej poruchy, ktorá si vyžaduje ďalší lekársky zákrok. (Pozri tiež časť 4).
Keď ste niekedy mali tuberkulózu, oznámte to lekárovi. Lekár vás bude starostlivo sledovať, aby mohol včas zahájiť liečbu v prípade opätovnej aktivácie tuberkulózy.
Keď zistíte príznaky ako bledosť, únava, zvýšený sklon k infekciám alebo k podliatinám, ihneď to oznámte svojmu lekárovi. Takéto príznaky sa vyskytujú pri poruchách krviniek, ktoré si môžu vyžiadať prerušenie liečby Aravou a inými liekmi a ďalšie lekárske opatrenia (pozri tiež pod bodom 4).
O výskyte kožnej vyrážky alebo poranení sliznice (napríklad v ústach) okamžite informujte lekára, pretože vo veľmi zriedkavých prípadoch môžu takéto reakcie prerásť do ťažkých, niekedy až život ohrozujúcich pľuzgierovitých kožných a sliznicových reakcií. Tieto si môžu vyžiadať vysadenie Aravy a okamžitý lekársky zásah (pozri tiež pod bodom 4).
Mužskí pacienti si majú byť vedomí možného rizika malformácie novorodenca a nemajú užívať Aravu bez použitia spoľahlivej antikoncepcie.
Muži, ktorí chcú splodiť dieťa, majú o tom upovedomiť lekára, aby sa minimalizovalo akékoľvek možné riziko. Lekár vám môže poradiť ukončenie liečby Aravou a užívanie určitých liekov na urýchlenie vylúčenia Aravy z vášho tela. Dostatočné vylúčenie Aravy musí potvrdiť laboratórny test a potom musíte ešte počkať najmenej nasledujúce 3 mesiace.
Užívanie Aravy s jedlom a nápojmi
Počas liečby Aravou sa neodporúča konzumácia alkoholu, môže to poškodiť vašu pečeň vo väčšej miere, ako by ste obvykle očakávali.
Gravidita
Skôr ako začnete liečbu Aravou sa uistite, že nie ste tehotná, pretože Arava môže uškodiť vášmu dieťaťu. Počas užívania Aravy vás dôrazne varujeme pred otehotnením (pozri vyššie pod bodom
„Neužívajte Aravu“). Ženy s plodonosným potenciálom nesmú užívať Aravu bez používania spoľahlivých antikoncepčných prostriedkov.
Ak plánujete otehotnieť po skončení liečby Aravou, je dôležité oznámiť to lekárovi vopred. Po vysadení Aravy musíte čakať 2 roky, ale toto obdobie sa dá skrátiť na niekoľko týždňov užívaním určitých liekov, ktoré urýchľujú odstránenie Aravy z vášho tela. V obidvoch prípadoch musí laboratórny test potvrdiť, že sa Arava dostatočne vylúčila z vášho tela a potom by ste mali čakať ešte aspoň jeden mesiac, kým otehotniete.
Ďalšie informácie o laboratórnych testoch získate od držiteľa rozhodnutia o registrácii lieku alebo od jeho miestneho zástupcu.
Ak máte podozrenie, že ste gravidná a užívate Aravu alebo od ukončenia liečby Aravou neuplynuli ešte 2 roky, (napr.zistíte oneskorenie menštruácie), musíte okamžite požiadať lekára o vykonanie tehotenského testu. Ak test potvrdí, že ste tehotná, musíte s lekárom prediskutovať riziko liečby pre vaše dieťa. Lekár vám môže pri prvom oneskorení menštruácie navrhnúť vyššie uvedenú liečbu na urýchlenie odstránenia Aravy z tela, čím sa môže zmenšiť riziko pre vaše dieťa.
Dojčenie
Neužívajte Aravu, ak dojčíte. Skôr ako začnete užívať liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Niektoré vedľajšie účinky ako je závrat, môžu zhoršiť vašu schopnosť sústrediť sa a reagovať. Neveďte vozidlo, neobsluhujte nebezpečné stroje alebo nevykonávajte podobné aktivity, ak cítite, že vaša schopnosť sústredenia a reakcie sa zhoršila.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Aravy:
Arava obsahuje laktózu. Ak vám váš lekár povedal, že máte intoleranciu na niektorý druh cukru, kontaktujte svojho lekára skôr, ako začnete užívať tento liek.
Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, aj tie, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, informujte o tom svojho lekára alebo lekárnika. Dôvodom je skutočnosť, že účinky Aravy alebo iných liekov sa môžu zmeniť alebo by mohli nastať vedľajšie účinky. Okrem toho neužívajte žiadny nový liek bez porady s lekárom.
Arava a iné lieky na liečbu reumatoidnej artritídy
Ak už užívate nejaký nesteroidný protizápalový liek (NSAID) alebo kortikosteroidy, môžete pokračovať v ich užívaní aj počas liečby Aravou.
Keďže leflunomid pretrváva dlho v tele, odporúča sa opatrnosť pri prechode na inú pomaly účinkujúcu antireumatickú liečbu.
Neodporúča sa kombinácia leflunomidu s inými liekmi, ktoré sa zvyčajne užívajú pri reumatoidnej artritíde ako sú antimalariká (chlorochín a hydroxychlorochín), intramuskulárne alebo perorálne zlato, D-penicilamín, azatioprín a ďalšie imunosupresívne lieky (napr. metotrexát).
Iné lieky, ktoré môžu reagovať s Aravou
Cholestyramín (používaný na liečbu zvýšených hladín lipidov) a aktívne práškové živočíšne uhlie
(používané na liečenie hnačky) znižujú vstrebávanie Aravy a tým môžu znižovať jej liečebný účinok.
Ak užívate Aravu súčasne s liekmi, ktoré môžu mať nežiaduce účinky na krv alebo pečeň napr. metotrexát, môže sa zvýšiť možnosť výskytu týchto nežiaducich účinkov (váš lekár tieto lieky pozná a môže vám primerane poradiť). To platí aj pre krátke obdobie po ukončení liečby Aravou alebo ak ste takéto lieky užívali pred liečbou Aravou.
Arava môže ovplyvniť inaktiváciu niektorých iných liekov pečeňou. To platí pre fenytoín, warfarín, fenprokumón, tolbutamid a iné lieky metabolizované určitým enzýmovým systémom v pečeni (CYP2C9). Lekár môže predpísať nižšiu dávku týchto liekov než obvykle, aby predišiel nežiaducim účinkom. Netýka sa to nesteroidných protizápalových liekov (NSAID lieky, ktoré sa obvykle používajú pri liečbe reumatoidnej artritídy).
Očkovania
Ak vás musia zaočkovať (napr. kvôli cestovaniu mimo Európy), podrobne sa poraďte so svojím lekárom. Počas liečby Aravou a určitú dobu po jej ukončení sa nemá očkovať živými oslabenými vakcínami.
3. AKO UŽÍVAŤ ARAVU
Ak ste mladší ako 18 rokov, užívanie Aravy sa vám neodporúča. Je to preto, že Arava sa nedokázala ako účinná a bezpečná liečba u detí a adolescentov.
Váš lekár vám povie, koľko tabliet Aravy máte užívať, v ktorom čase a ako dlho.
Zvyčajná úvodná dávka Aravy je jedna 100 mg tableta denne v priebehu prvých troch dní. Neskôr, t.j. od 4. dňa, väčšina pacientov potrebuje dávku:
• 10 alebo 20 mg Aravy denne na liečbu reumatoidnej artritídy, podľa závažnosti ochorenia.
• 20 mg Aravy denne na liečbu psoriatickej artritídy.
Arava sa môže užívať počas jedla alebo kedykoľvek medzi jedlami. Prehltnite celú tabletu s dostatočným množstvom tekutiny.
Môže trvať až 4 týždne alebo dlhšie, kým začnete pociťovať zlepšenie svojho stavu. Niektorí pacienti môžu dokonca pociťovať ďalšie zlepšovanie stavu po 4 až 6 mesiacoch liečby.
Za bežných okolností budete tablety Arava užívať dlhodobo.
Ak ste užili viac tabliet Aravy, ako ste mali:
Ak ste náhodou užili navyše jednu tabletu, nič sa pravdepodobne nestane. Ak ste náhodou užili navyše viac tabliet, vyhľadajte lekára alebo sa poraďte v lekárni. Podľa možnosti zoberte so sebou obal lieku alebo tablety, aby ste ich mohli ukázať lekárovi.
Predávkovanie môže vo všeobecnosti zvýrazniť príznaky opísané ako vedľajšie účinky. Pri predávkovaní vám môže lekár podať špeciálne lieky na urýchlenie vylúčenia Aravy z vášho tela.
Ak ste zabudli užiť Aravu:
Ak ste zabudli užiť dávku a ešte sa nepriblížil čas vašej ďalšej dávky, užite ju hneď, ako si spomeniete. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Arava môže mať vedľajšie účinky
V tejto časti uvádzame vedľajšie účinky s odhadom častosti ich výskytu. Na tento účel sa používajú nasledujúce kategórie častosti výskytu a názvy:
Časté: vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u 1 až 10 zo 100 pacientov.
Menej časté: vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej než 1 zo 100 pacientov.
Zriedkavé: vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej než 1 z 1000 pacientov.
Veľmi zriedkavé: vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť u menej než 1 z 10 000 pacientov. Neznáme: vedľajšie účinky, ktorých frekvenciu z dostupných údajov nemožno odhadnúť Jednotlivé prípady: ešte zriedkavejšie
Časté vedľajšie účinky Aravy:
- pokles počtu bielych krviniek (leukopénia),
- mierne alergické reakcie,
- strata chuti do jedla, úbytok hmotnosti (zvyčajne nevýrazný),
- bolesť hlavy, závrat, abnormálne pocity na koži ako pichanie (parestézia),
- mierne zvýšenie krvného tlaku,
- hnačka, nevoľnosť, vracanie, poruchy sliznice v ústach (napr. zápal v ústach, vredy v ústach), bolesť brucha,
- krvné testy môžu ukázať zvýšenie niektorých výsledkov pečeňových testov,
- zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, suchá pokožka, vyrážka, svrbenie,
- zápal šľachovej pošvy,
- slabosť.
Menej časté vedľajšie účinky Aravy:
- pokles počtu červených krviniek (anémia) a pokles počtu krvných doštičiek (trombocytopénia).
- pokles hladiny draslíka v krvi,
- úzkosť,
- poruchy chuti,
- žihľavka,
- roztrhnutie šľachy.
Zriedkavé vedľajšie účinky Aravy:
- Nárast počtu tzv. eozinofilných krvných buniek, výrazný pokles počtu bielych krviniek
(leukopénia) a výrazné zníženie počtu všetkých krviniek (pancytopénia). Príznaky ako sú bledosť, únava, zvýšená náchylnosť na infekcie alebo modriny môžu svedčiť o prítomnosti takýchto porúch krviniek. Ak sa takéto príznaky prejavia, ihneď o tom informujte svojho lekára.
- Výrazné zvýšenie krvného tlaku.
- Zápal pľúc (intersticiálne ochorenie pľúc). Ak začnete kašľať alebo pocítite problémy s dýchaním, ihneď o tom informujte svojho lekára. (Pozri tiež časť 2, Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Aravy).
- Krvný test môže ukázať zvýšenie niektorých pečeňových výsledkov, ktoré môžu prerásť do závažného stavu, akým je hepatitída a žltačka.
- Ťažké infekcie vrátane sepsy, ktoré môžu byť život ohrozujúce. Rovnako ako iné antireumatické
lieky, ktoré do istej miery redukujú imunitu, aj Arava môže zvýšiť náchylnosť na infekcie (pozri pod bodom 2, časť „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Aravy“). Ak rozpoznáte príznaky infekcie, ihneď informujte svojho lekára.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky Aravy:
- Výrazný pokles niektorých bielych krviniek (agranulocytóza).
- Ťažké a potenciálne závažné alergické reakcie. K príznakom ťažkých alergických reakcií na akýkoľvek liek patrí slabosť, pokles krvného tlaku a ťažkosti s dýchaním. Ak sa takéto príznaky prejavia, ihneď informujte o tom svojho lekára a v žiadnom prípade nepokračujte v užívaní lieku bez dohľadu lekára.
- Zápal drobných ciev (vaskulitída, vrátane kožnej nekrotizujúcej vaskulitídy),
- ťažkosti s nervami v ramenách alebo v nohách (periférna neuropatia),
- zápal pankreasu (pankreatitída).
- Krvný test môže ukázať zvýšenie niektorých pečeňových výsledkov, ktoré môže prerásť do závažných stavov, akým je zlyhanie pečene, ktoré môže byť fatálne. Preto ak pocítite príznaky, ako sú neobvyklá únava, bolesť brucha alebo žltačka (žlté sfarbenie očí alebo kože), ihneď informujte
o tom svojho lekára.
- Výskyt vyrážky alebo lézií mukóznych membrán (napr. v ústach), ktoré môžu byť prejavom ťažkých, niekedy život ohrozujúcich bulóznych kožných a sliznicových reakcií (Stevens- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém). Preto keď zistíte vyrážky na koži alebo lézie na sliznici, povedzte to svojmu lekárovi bez akéhokoľvek otáľania. Tento stav si môže vyžadovať ukončenie liečby Aravou a okamžitý zákrok vášho lekára (pori tiež pod bodom 2).
- Zlyhanie obličiek bolo hlásené s neznámou frekvenciou.
- Môže sa vyskytnúť zvýšenie hladín krvných tukov (cholesterolu a triglyceridov) alebo pokles hladín kyseliny močovej, alebo fosfátov. Taktiež sa môže pozorovať slabé zvýšenie niektorých iných laboratórnych parametrov.
- Nedá sa vylúčiť slabý vplyv na fertilitu (pokles počtu spermií a ich motility). Tento účinok je však reverzibilný, akonáhle sa liečba Aravou ukončí.
Ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, informujte o nich svojho lekára alebo lekárnika. Ak sa vyskytnú náhle alebo ťažké nežiaduce účinky, okamžite upovedomte lekára a v žiadnom prípade nepokračujte v užívaní lieku bez lekárskeho dozoru.
5. UCHOVÁVANIE ARAVY
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Tablety uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Nepoužívajte tablety po dátume exspirácie uvedenom na obale.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
België/Belgique/Belgien
sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg
sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
България
sanofi-aventis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Malta
sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Danmark
sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland
sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010
Norge
sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Eesti
sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88
Österreich
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 541 46 00
España
sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Portugal
sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400
France
sanofi-aventis france
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
România
sanofi-aventis România S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija
sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777
Italia
sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland
sanofi-aventis Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Κύπρος
sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige
sanofi-aventis AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51
United Kingdom
sanofi-aventis
Tel: +44 (0) 1483 505 515
Lietuva
UAB sanofi-aventis Lietuva
Tel: +370 5 2755224
Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená {dátum}