. Tak, ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, pacienti čiernej pleti s hypertenziou odpovedali na
monoterapiu irbesartanom v menšej miere. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napr. 12,5 mg denne), antihypertenzívna odpoveď sa u pacientov čiernej pleti približuje účinku u belošských pacientov.
Irbesartan nemá klinicky významný účinok na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo na sekréciu kyseliny močovej močom.
Zníženie krvného tlaku s 0,5 mg/kg (nízkymi), 1,5 mg/kg (strednými) a 4,5 mg/kg (vysokými) cieľovými titrovanými dávkami irbesartanu sa pozorovalo u 318 hypertenzívnych alebo rizikových (diabetických, rodinná anamnéza hypertenzie) detí a mladistvých vo veku 6 až 16 rokov počas trojtýždňového obdobia. Na konci troch týždňov bolo priemerné zníženie z pôvodnych hodnôt v primárnej účinnosti kolísavé, ustálený systolický krvný tlak (SeSBP) bol 11,7 mmHg (nízka dávka),
9,3 mmHg (stredná dávka), 13,2 mmHg (vysoká dávka).Medzi týmito dávkami nie je zrejmý signifikantný rozdiel. Dosiahnutá priemerná zmena ustáleného diastolického krvného tlaku (SeDBP) bola nasledovná: 3,8 mmHg (nízka dávka), 3,2 mmHg (stredná dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka). Počas nasledujúceho dvojtýždňového obdobia boli pacienti randomizovaní buď na liečivo, alebo placebo, pacienti užívajúci placebo mali zvýšenie 2,4 a 2,0 mmHg u SeSBP a SeDBP v porovnaní s
+0,1 a -0,3 mmHg zmenami u týchto všetkých dávok irbesartanu (pozri časť 4.2).
Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek
Štúdia „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu ochorenia obličiek u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou. IDNT bola dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala Aprovel, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1715 hypertenzných pacientov s diabetom 2. typu, proteinúriou ≥ 900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0-3,0 mg/dl, u ktorých sa skúmali dlhodobé
účinky (v priemere 2,6 roka) Aprovelu na progresiu ochorenia obličiek a celkovú mortalitu. Pacientom bol titrovaný Aprovel v dávke od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do
10 mg alebo placebo podľa tolerancie. Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzíva (napr. diuretiká, betablokátory, alfablokátory), z dôvodu dosiahnutia cieľových hodnôt krvného tlaku ≤ 135/85 mmHg alebo redukcie systolického tlaku o 10 mmHg, ak boli východzie hodnoty > 160 mmHg. Cieľové hodnoty krvného tlaku dosiahlo v placebo skupine šesťdesiat percent (60%) pacientov, zatiaľ čo v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto hodnota dosiahnutá u 76% a 78%. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho
kombinovaného koncového ukazovateľa, zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne
štádium ochorenia obličiek (ESRD) alebo celkovej mortality. Približne 33% pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny renálny kombinovaný ukazovateľ v porovnaní s 39% a 41% pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20% redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,024) a 23% redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p = 0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho koncového ukazovateľa analyzované samostatne, nebol pozorovaný účinok na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend
v znížení ESRD a významné zníženie zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére.
Liečebný efekt bol posudzovaný v podskupinách rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, východiskových hodnôt krvného tlaku, sérového kreatinínu a miery exkrécie albumínu. V ženskej a podskupine pacientov čiernej pleti , ktoré z celkovej populácie zúčastňujúcej sa štúdie predstavovali 32% a 26%, renálny benefit nebol zrejmý, hoci sa pri hodnotení intervalov spoľahlivosti nedal úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho koncového ukazovateľa, výskytu
fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod, nebol v celej sledovanej populácii medzi troma skupinami pozorovaný žiadny rozdiel. V irbesartanovej skupine bol však pozorovaný zvýšený výskyt nefatálneho IM u žien a znížený výskyt nefatálneho IM u mužov oproti placebu. Zvýšený výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom. V celkovej populácii sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Pre tieto zistenia u žien sa nenašlo žiadne primerané vysvetlenie.
Štúdia „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v dávke 300 mg odďaľuje progresiu mikroalbuminúrie do zjavnej proteinúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2.typu , mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň) a normálnou funkciou obličiek (hodnota kreatinínu v sére ≤ 1,5 mg/dl u mužov a ≤ 1,1 mg/dl u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) Aprovelu na progresiu mikroalbuminúrie do klinickej (zjavnej) proteinúrie (miera exkrécie močového albumínu (UAER) > 300 mg/deň a zvýšenie v UAER najmenej o 30% od východiskovej hodnoty). Cieľová hodnota krvného tlaku bola ≤ 135/85 mmHg. Ďalšie antihypertenzíva (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II
a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Vo všetkých liečebných skupinách boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku, v skupine liečenej irbesartanom s dávkou 300 mg dosiahlo sledovaný ukazovateľ klinickej proteinúrie menej jedincov (5,2%) ako v skupine s placebom (14,9%) alebo irbesartanom
v dávke 150 mg (9,7%), čo predstavuje 70% zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,0004)
v prípade vyššej dávky. Počas prvých troch mesiacov liečby nebolo pozorované sprievodné zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR). Spomalenie progresie do klinickej proteinúrie bolo zjavné už v
prvých troch mesiacoch a pokračovalo počas nasledujúcich 2 rokov. Regresia k normoalbumínúrii
(< 30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine s Aprovelom 300 mg (34%), v porovnaní so skupinou s placebom (21%).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom užití sa irbesartan dobre absorbuje: štúdie absolútnej biologickej dostupnosti ukázali hodnoty približne 60-80%. Súčasný príjem potravy biologickú dostupnosť irbesartanu významne neovplyvňuje. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem je 53-93 litrov. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značenom14C, 80-85% cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripočítať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje v pečeni konjugáciou s kyselinou glukurónovou a oxidáciou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartan glukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má zanedbateľný efekt.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dávky); mechanizmus je neznámy. Maximum plazmatickej koncentrácie sa dosiahne 1,5-2 hodiny po perorálnom podaní. Celkový telesný a renálny klírens je
157-176 a 3-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní od začiatku dávkovania raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20%). V štúdii bola zistená u žien s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa však významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávky potrebná.
Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20% rádioaktivity našlo v moči, zostatok v stolici. Menej ako 2% dávky sa vylúčili močom ako nezmenený irbesartan.
Farmakokinetika irbesartanu sa hodnotila u 23 hypertenzívnych detí po podaní jednotlivej alebo viacnásobnej dennej dávky irbesartanu (2 mg/kg) až do maximálnej dennej dávky 150 mg počas štyroch týždňov. Z týchto 23 detí bolo 21 hodnotených na porovnávanie farmakokinetiky s dospelými (dvanásť detí bolo viac ako 12 ročných, deväť detí bolo od 6 do 12 rokov). Výsledky poukazujú na to, že pomer Cmax, AUC a klírensu bol porovnateľný ako u dospelých pacientov užívajúcich 150 mg irbesartanu denne. Limitovaná akumulácia irbesartanu (18%) v plazme sa pozorovala po opakovaní jednej dennej dávky.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené.
Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň u potkanov
a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu), ktoré sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov ≥ 90 mg/kg/deň, u makakov
≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Terapeutické dávky irbesartanu u ľudí nespôsobujú relevantnú hyperpláziu/hypertrofiu renálnych juxtaglomerulárnych buniek.
Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodný toxický účinok (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.
U králikov boli abortus alebo skorá rezorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Monohydrát laktózy Magnéziumstearát
Koloidný hydratovaný oxid kremičitý Predželatínovaný kukuričný škrob Poloxamér 188
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaŠkatuľa obsahujúca 14 tabliet: 1 blister obsahujúci 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri. Škatuľa obsahujúca 28 tabliet: 2 blistre obsahujúce 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 56 tabliet: 4 blistre obsahujúce 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 98 tabliet: 7 blistrov obsahujúcich 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 56 x 1 tablety: 7 blistrov obsahujúcich 8 x 1 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIISANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
174 avenue de France
F-75013 Paris - Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/97/046/001-003
EU/1/97/046/010
EU/1/97/046/013
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 27. august 1997
Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. august 2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU
Aprovel 150 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 150 mg irbesartanu.
Pomocná látka: 30,75 mg monohydrátu laktózy v jednej tablete. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tablety.
Biele až sivobiele, bikonvexné a oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2772 vyrytým na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Liečba ochorenia obličiek u pacientov s hypertenziou a diabetes mellitus 2.typu ako súčasť
antihypertenzívneho liekového režimu (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Obvyklá odporúčaná počiatočná a udržiavacia dávka je 150 mg raz denne, užitá s jedlom alebo bez jedla. Aprovel v dávke 150 mg raz denne poskytuje lepšiu 24 hodinovú kontrolu krvného tlaku ako
75 mg. O začatí liečby so 75 mg možno uvažovať najmä u hemodialyzovaných pacientov a u starších
ľudí nad 75 rokov.
U pacientov nedostatočne kontrolovaných dávkou 150 mg raz denne je možné dávku Aprovelu zvýšiť na 300 mg alebo pridať iné antihypertenzívum. Preukázalo sa, že pridanie diuretika, ako napríklad hydrochlorotiazidu, k Aprovelu má aditívny účinok (pozri časť 4.5).
U pacientov s hypertenziou a diabetom 2.typu sa liečba má začať dávkou 150 mg irbesartanu raz
denne a postupne sa má zvýšovať na 300 mg raz denne, čo predstavuje preferovanú udržiavaciu dávku pri liečbe ochorení obličiek.
Renálny benefit Aprovelu u pacientov s hypertenziou a diabetom 2.typu bol preukázaný v štúdiách,
v ktorých sa irbesartan používal súčasne s inými antihypertenzívami, ak bol potrebný na dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku (pozri časť 5.1).
Poškodenie funkcie obličiek: nie je potrebné upravovať dávkovanie u pacientov s porušenou funkciou obličiek. U pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časť 4.4) sa má zvážiť nižšia úvodná dávka (75 mg).
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebné upravovať dávkovanie. Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
Starší pacienti: u pacientov starších ako 75 rokov je možné uvažovať o úvodnej dávke 75 mg, zvyčajne však nie je potrebné dávkovanie u starších ľudí upravovať.
Pediatrickí pacienti: irbesartan sa neodporúča používať u detí a mladistvých kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1). Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Deplécia intravaskulárneho objemu: symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke, sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo zvracaní. Tieto stavy by sa mali korigovať pred podaním Aprovelu.
Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí
u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti s Aprovelom, podobný účinok sa pri antagonistoch receptorov angiotenzínu II dá predpokladať.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Aprovel používa u pacientov
s poškodenou funkciou obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Aprovelu u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.
Hypertenzní pacienti s diabetom 2. typu a ochorením obličiek: účinky irbesartanu na výskyt renálnych a kardiovaskulárnych príhod neboli rovnaké u všetkých podskupín podrobených analýze, ktorá sa uskutočnila v rámci štúdie u pacientov s pokročilým ochorením obličiek. Obzvlášť sa účinky javili ako menej priaznivé u žien a u jedincov inej ako bielej rasy (pozri časť 5.1).
Hyperkaliémia: ako pri terapii inými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, počas liečby s Aprovelom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, obzvlášť pri renálnom poškodení, vrátane zjavnej proteinúrie spôsobenej diabetickým ochorením obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní. U rizikových pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).
Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Aprovelom (pozri časť 4.5).
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia: tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzívne lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Aprovel.
Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov
s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
Tak, ako to bolo pozorované pri inhibítoroch enzýmu konvertujúceho angiotenzín, irbesartan a iní antagonisty angiotenzínu sú evidentne menej účinní pri znížení krvného tlaku u ľudí čiernej pleti než u príslušníkov iných rás, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii nízko-renínovej hypertenzie v tejto populácii (pozri časť 5.1).
Gravidita: Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).
Laktóza: tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavým dedičným ochorením galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.
Pediatrickí pacienti: irbesartan bol skúmaný v detskej populácii vo veku 6 až 16 rokov, ale súčasné údaje sú nedostatočné aby dokázali rozšírenie použita u detí, kým budú dostupné ďalšie údaje (pozri časti 4.8, 5.5 a 5.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Diuretiká a iné antihypertenzíva: iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzné účinky irbesartanu; avšak Aprovel bol bezpečne podávaný s inými antihypertenzívami, akými sú betablokátory, dlhodobo pôsobiace blokátory kalciových kanálov a tiazidové diuretiká. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziko hypotenzie sa zvyšuje v prípade úvodnej terapie Aprovelom.
Náhrady draslíka a draslík šetriace diuretiká: na základe skúseností s užívaním iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, súčasné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, substitúcia solí obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu hladiny sérového draslíka a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Lítium: pri súčasnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zaznamenané reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicity. Podobné účinky s irbesartanom boli doteraz veľmi zriedkavo zaznamenané. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.
Nesteroidové protizápalové lieky: ak sa antagonisty angiotenzínu-II zároveň podávajú s nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku.
Ako u ACE inhibítorov, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu-II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a potom po zahájení sprievodnej terapie sa musí zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukoronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Použitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je
v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého
trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika Inhibítorov Receptora Angiotenzínu II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu.
Je známe, že expozícia AIIRA liečbe indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).
Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého trimestra gravidity.
Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časť 4.3
a 4.4).
Laktácia:Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia Aprovelu počas dojčenia, Aprovel sa
neodporúča používať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch irbesartanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinkyV placebo-kontrolovaných štúdiách s hypertenziou nebol rozdiel v celkovom výskyte nežiaducich účinkov medzi skupinami na irbesartane (56,2%) a placebe (56,5%). Ukončenie terapie vzhľadom na nejaký klinický alebo laboratórny nežiaduci účinok malo nižší výskyt u pacientov liečených irbesartanom (3,3%) ako placebom liečených pacientov (4,5%). Výskyt nežiaducich účinkov nesúvisel s dávkou (v rozmedzí odporučenej dávky), pohlavím, vekom, rasou alebo dĺžkou liečby.
U diabetických pacientov s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa ortostatický závrat alebo ortostatická hypotenzia vyskytli u 0,5% pacientov (t.j. menej často) ale prevyšujúc placebo.
Nasledujúca tabuľka prezentuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v placebo-kontrolovaných štúdiách, v ktorých 1 965 hypertenzných pacientov používalo irbesartan. Údaje označené hviezdičkou (*) sa vzťahujú na nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli naviac u > 2% diabetických hypertenzných pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou a ktoré prevyšovali placebo.
Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10000, < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Veľmi časté: Hyperkaliémia* sa vyskytla častejšie u diabetických pacientov liečených irbesartanom než placebom. U diabetických pacientov s hypertenziou s
mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funckiou sa hyperkaliémia (≥ 5,5 mEq/l)
vyskytla u 29,4% pacientov v skupine na irbesartane v dávke 300 mg a u 22% pacientov v skupine na placebe. U diabetických pacientov s hypertenziou s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou sa hyperkaliémia
(≥ 5,5 mEq/l) vyskytla u 46,3% pacientov v skupine na irbesartane a 26,3%
pacientov v skupine na placebe.
Časté: významné zvýšenia plazmatickej kreatínkinázy boli často pozorované u jedincov liečených irbesartanom (1,7%). Žiadne z týchto zvýšení nebolo spojené s identifikovateľnými klinickými muskuloskeletálnymi udalosťami. U 1,7% hypertenzných pacientov s pokročilým diabetickým ochorením obličiek liečených irbesartanom sa vyskytol pokles hemoglobínu*, ktorý nebol klinicky významný.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Menej časté: tachykardia
Poruchy nervového systému:
Časté: závrat, ortostatický závrat*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Menej časté: kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: nauzea/vracanie
Menej časté: hnačka, dyspepsia/pyróza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté: muskuloskeletálna bolesť*
Poruchy ciev:
Časté: ortostatická hypotenzia* Menej časté: sčervenanie pokožky
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: únava
Menej časté: bolesť na hrudníku
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: sexuálna dysfunkcia
Nasledujúce dodatočné nežiaduce účinky boli hlásené počas post-marketingových skúseností;
boli získané zo spontánnych hlásení, a preto častosť týchto nežiaducich účinkov nie je známa:
Poruchy nervového systému:
Bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu:
Tinnitus
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Porucha chuti
Poruchy obličiek a močových ciest:
Porušená funkcia obličiek zahŕňajúca prípady obličkového zlyhania u rizikových pacientov (pozri
časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Leukocytoklastická vaskulitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Artralgia, myalgia (v niektorých prípadoch spájaná so zvýšenými plazmatickými hladinami kreatínkinázy), svalové kŕče
Poruchy metabolizmu a výživy:
Hyperkaliémia
Poruchy imunitného systému:
Hypersenzitívne reakcie ako sú angioedém, vyrážka, urtikária
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Hepatitída, abnormálna funkcia pečene
Pediatrickí pacienti: v randomizovanom skúšaní 318 hypertenzívnych detí a mladistvých vo veku od
6 do 16 rokov sa vyskytli nasledujúce súvisiace nežiaduce udalosti v 3 týždňovej dvojito zaslepenej fáze: bolesť hlavy (7,9%), hypotenzia (2,2%), závrat (1,9%), kašeľ (0,9%). V 26 týždňovom otvorenom období tohto skúšania sa najčastejšie vyskytli laboratórne abnormality ako zvýšenie kreatinínu (6,5%) a zvýšenie hodnôt CK o 2% u detských príjemcov.
4.9 Predávkovanie
Skúsenosti s dospelými osobami, vystavenými dávkam až do 900 mg/deň počas 8 týždňov, neodhalili žiadnu toxicitu. Ako najpravdepodobnejšie prejavy predávkovania sa predpokladajú hypotenzia
a tachykardia; môže sa vyskytnúť aj bradykardia. O liečbe predávkovania Aprovelom nie sú dostupné špecifické informácie. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri predávkovaní môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty Angiotenzínu-II, samotné. ATC kód C09C A04.
Mechanizmus účinku: irbesartan je účinný, po perorálnom užití aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu II (typ AT1).Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka. Irbesartan neinhibuje ACE
(kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Klinická účinnosť: Hypertenzia
Irbesartan znižuje tlak krvi s minimálnou zmenou srdcovej frekvencie. Zníženie tlaku krvi je dávkovo
závislé s tendenciou smerovať k plateau pri dávkach nad 300 mg raz denne. Dávky 150-300 mg raz denne znižujú tlak krvi v sediacej alebo ležiacej polohe v najnižšom bode účinku (t.j. 24 hodín po podaní) v priemere o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) viac ako placebo.
Vrchol poklesu krvného tlaku sa dosiahne do 3-6 hodín po užití a antihypertenzný účinok pretrváva aspoň 24 hodín. Po 24 hodinách bola redukcia krvného tlaku pri odporúčaných dávkach 60-70% maximálnej diastolickej a systolickej odpovede. Najnižšia a priemerná odpoveď po 24 hodinách pri dávke 150 mg raz denne bola podobná, ako pri tej istej celkovej dávke podanej v dvoch denných dávkach.
Evidentné zníženie krvného tlaku Aprovelom nastane do 1-2 týždňov, s maximálnym účinkom do 4-6 týždňov po začiatku liečby. Počas dlhodobej liečby antihypertenzívny účinok pretrváva. Po prerušení liečby sa krvný tlak postupne vracia k pôvodným hodnotám. Rebound fenomén hypertenzie nebol pozorovaný.
Tiazidové diuretiká majú pri liečbe irbesartanom aditívny účinok na zníženie krvného tlaku. U pacientov nedostatočne kontrolovaných samotným irbesartanom vedie pridanie nízkej dávky hydrochlorotiazidu (12,5 mg) raz denne k irbesartanu k ďalšej redukcii tlaku krvi v najnižšom bode účinku o 7-10/3-6 mm Hg (systolický/diastolický) v porovnaní s placebom.
Účinnosť Aprovelu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak, ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, pacienti čiernej pleti s hypertenziou odpovedali na
monoterapiu irbesartanom v menšej miere. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napr. 12,5 mg denne), antihypertenzívna odpoveď sa u pacientov čiernej pleti približuje účinku u belošských pacientov.
Irbesartan nemá klinicky významný účinok na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo na sekréciu kyseliny močovej močom.
Zníženie krvného tlaku s 0,5 mg/kg (nízkymi), 1,5 mg/kg (strednými) a 4,5 mg/kg (vysokými) cieľovými titrovanými dávkami irbesartanu sa pozorovalo u 318 hypertenzívnych alebo rizikových (diabetických, rodinná anamnéza hypertenzie) detí a mladistvých vo veku 6 až 16 rokov počas trojtýždňového obdobia. Na konci troch týždňov bolo priemerné zníženie z pôvodnych hodnôt v primárnej účinnosti kolísavé, ustálený systolický krvný tlak (SeSBP) bol 11,7 mmHg (nízka dávka),
9,3 mmHg (stredná dávka), 13,2 mmHg (vysoká dávka).Medzi týmito dávkami nie je zrejmý signifikantný rozdiel. Dosiahnutá priemerná zmena ustáleného diastolického krvného tlaku (SeDBP) bola nasledovná: 3,8 mmHg (nízka dávka), 3,2 mmHg (stredná dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka). Počas nasledujúceho dvojtýždňového obdobia boli pacienti randomizovaní buď na liečivo, alebo placebo, pacienti užívajúci placebo mali zvýšenie 2,4 a 2,0 mmHg u SeSBP a SeDBP v porovnaní s
+0,1 a -0,3 mmHg zmenami u týchto všetkých dávok irbesartanu (pozri časť 4.2).
Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek
Štúdia „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu ochorenia obličiek u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou. IDNT bola dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala Aprovel, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1715 hypertenzných pacientov s diabetom 2. typu, proteinúriou ≥ 900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0-3,0 mg/dl, u ktorých sa skúmali dlhodobé
účinky (v priemere 2,6 roka) Aprovelu na progresiu ochorenia obličiek a celkovú mortalitu. Pacientom bol titrovaný Aprovel v dávke od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do
10 mg alebo placebo podľa tolerancie. Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzíva (napr. diuretiká, betablokátory, alfablokátory), z dôvodu dosiahnutia cieľových hodnôt krvného tlaku ≤ 135/85 mmHg alebo redukcie systolického tlaku o 10 mmHg, ak boli východzie hodnoty > 160 mmHg. Cieľové hodnoty krvného tlaku dosiahlo v placebo skupine šesťdesiat percent (60%) pacientov, zatiaľ čo v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto hodnota dosiahnutá u 76% a 78%. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho
kombinovaného koncového ukazovateľa, zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne
štádium ochorenia obličiek (ESRD) alebo celkovej mortality. Približne 33% pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny renálny kombinovaný ukazovateľ v porovnaní s 39% a 41% pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20% redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,024) a 23% redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p = 0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho koncového ukazovateľa analyzované samostatne, nebol pozorovaný účinok na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend
v znížení ESRD a významné zníženie zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére.
Liečebný efekt bol posudzovaný v podskupinách rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, východiskových hodnôt krvného tlaku, sérového kreatinínu a miery exkrécie albumínu. V ženskej a podskupine pacientov čiernej pleti , ktoré z celkovej populácie zúčastňujúcej sa štúdie predstavovali 32% a 26%, renálny benefit nebol zrejmý, hoci sa pri hodnotení intervalov spoľahlivosti nedal úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho koncového ukazovateľa, výskytu
fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod, nebol v celej sledovanej populácii medzi troma skupinami pozorovaný žiadny rozdiel. V irbesartanovej skupine bol však pozorovaný zvýšený výskyt nefatálneho IM u žien a znížený výskyt nefatálneho IM u mužov oproti placebu. Zvýšený výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom. V celkovej populácii sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Pre tieto zistenia u žien sa nenašlo žiadne primerané vysvetlenie.
Štúdia „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v dávke 300 mg odďaľuje progresiu mikroalbuminúrie do zjavnej proteinúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2.typu , mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň) a normálnou funkciou obličiek (hodnota kreatinínu v sére ≤ 1,5 mg/dl u mužov a ≤ 1,1 mg/dl u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) Aprovelu na progresiu mikroalbuminúrie do klinickej (zjavnej) proteinúrie (miera exkrécie močového albumínu (UAER) > 300 mg/deň a zvýšenie v UAER najmenej o 30% od východiskovej hodnoty). Cieľová hodnota krvného tlaku bola ≤ 135/85 mmHg. Ďalšie antihypertenzíva (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II
a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Vo všetkých liečebných skupinách boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku, v skupine liečenej irbesartanom s dávkou 300 mg dosiahlo sledovaný ukazovateľ klinickej proteinúrie menej jedincov (5,2%) ako v skupine s placebom (14,9%) alebo irbesartanom
v dávke 150 mg (9,7%), čo predstavuje 70% zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,0004)
v prípade vyššej dávky. Počas prvých troch mesiacov liečby nebolo pozorované sprievodné zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR). Spomalenie progresie do klinickej proteinúrie bolo zjavné už v
prvých troch mesiacoch a pokračovalo počas nasledujúcich 2 rokov. Regresia k normoalbumínúrii
(< 30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine s Aprovelom 300 mg (34%), v porovnaní so skupinou s placebom (21%).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom užití sa irbesartan dobre absorbuje: štúdie absolútnej biologickej dostupnosti ukázali hodnoty približne 60-80%. Súčasný príjem potravy biologickú dostupnosť irbesartanu významne neovplyvňuje. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem je 53-93 litrov. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značenom14C, 80-85% cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripočítať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje v pečeni konjugáciou s kyselinou glukurónovou a oxidáciou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartan glukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má zanedbateľný efekt.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dávky); mechanizmus je neznámy. Maximum plazmatickej koncentrácie sa dosiahne 1,5-2 hodiny po perorálnom podaní. Celkový telesný a renálny klírens je
157-176 a 3-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní od začiatku dávkovania raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20%). V štúdii bola zistená u žien s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa však významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávky potrebná.
Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20% rádioaktivity našlo v moči, zostatok v stolici. Menej ako 2% dávky sa vylúčili močom ako nezmenený irbesartan.
Farmakokinetika irbesartanu sa hodnotila u 23 hypertenzívnych detí po podaní jednotlivej alebo viacnásobnej dennej dávky irbesartanu (2 mg/kg) až do maximálnej dennej dávky 150 mg počas štyroch týždňov. Z týchto 23 detí bolo 21 hodnotených na porovnávanie farmakokinetiky s dospelými (dvanásť detí bolo viac ako 12 ročných, deväť detí bolo od 6 do 12 rokov). Výsledky poukazujú na to, že pomer Cmax, AUC a klírensu bol porovnateľný ako u dospelých pacientov užívajúcich 150 mg irbesartanu denne. Limitovaná akumulácia irbesartanu (18%) v plazme sa pozorovala po opakovaní jednej dennej dávky.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené.
Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň u potkanov
a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu), ktoré sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov ≥ 90 mg/kg/deň, u makakov
≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Terapeutické dávky irbesartanu u ľudí nespôsobujú relevantnú hyperpláziu/hypertrofiu renálnych juxtaglomerulárnych buniek.
Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodný toxický účinok (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.
U králikov boli abortus alebo skorá rezorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Monohydrát laktózy Magnéziumstearát
Koloidný hydratovaný oxid kremičitý Predželatínovaný kukuričný škrob Poloxamér 188
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaŠkatuľa obsahujúca 14 tabliet: 1 blister obsahujúci 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri. Škatuľa obsahujúca 28 tabliet: 2 blistre obsahujúce 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 56 tabliet: 4 blistre obsahujúce 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 98 tabliet: 7 blistrov obsahujúcich 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 56 x 1 tablety: 7 blistrov obsahujúcich 8 x 1 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIISANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
174 avenue de France
F-75013 Paris - Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/97/046/004-006
EU/1/97/046/011
EU/1/97/046/014
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 27. august 1997
Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. august 2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU
Aprovel 300 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 300 mg irbesartanu.
Pomocná látka: 61,50 mg monohydrátu laktózy v jednej tablete. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tablety.
Biele až sivobiele, bikonvexné a oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2773 vyrytým na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Liečba ochorenia obličiek u pacientov s hypertenziou a diabetes mellitus 2.typu ako súčasť
antihypertenzívneho liekového režimu (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Obvyklá odporúčaná počiatočná a udržiavacia dávka je 150 mg raz denne, užitá s jedlom alebo bez jedla. Aprovel v dávke 150 mg raz denne poskytuje lepšiu 24 hodinovú kontrolu krvného tlaku ako
75 mg. O začatí liečby so 75 mg možno uvažovať najmä u hemodialyzovaných pacientov a u starších
ľudí nad 75 rokov.
U pacientov nedostatočne kontrolovaných dávkou 150 mg raz denne je možné dávku Aprovelu zvýšiť na 300 mg alebo pridať iné antihypertenzívum. Preukázalo sa, že pridanie diuretika, ako napríklad hydrochlorotiazidu, k Aprovelu má aditívny účinok (pozri časť 4.5).
U pacientov s hypertenziou a diabetom 2.typu sa liečba má začať dávkou 150 mg irbesartanu raz
denne a postupne sa má zvýšovať na 300 mg raz denne, čo predstavuje preferovanú udržiavaciu dávku pri liečbe ochorení obličiek.
Renálny benefit Aprovelu u pacientov s hypertenziou a diabetom 2.typu bol preukázaný v štúdiách,
v ktorých sa irbesartan používal súčasne s inými antihypertenzívami, ak bol potrebný na dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku (pozri časť 5.1).
Poškodenie funkcie obličiek: nie je potrebné upravovať dávkovanie u pacientov s porušenou funkciou obličiek. U pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časť 4.4) sa má zvážiť nižšia úvodná dávka (75 mg).
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebné upravovať dávkovanie. Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
Starší pacienti: u pacientov starších ako 75 rokov je možné uvažovať o úvodnej dávke 75 mg, zvyčajne však nie je potrebné dávkovanie u starších ľudí upravovať.
Pediatrickí pacienti: irbesartan sa neodporúča používať u detí a mladistvých kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1). Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Deplécia intravaskulárneho objemu: symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke, sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo zvracaní. Tieto stavy by sa mali korigovať pred podaním Aprovelu.
Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí
u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti s Aprovelom, podobný účinok sa pri antagonistoch receptorov angiotenzínu II dá predpokladať.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Aprovel používa u pacientov
s poškodenou funkciou obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Aprovelu u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.
Hypertenzní pacienti s diabetom 2. typu a ochorením obličiek: účinky irbesartanu na výskyt renálnych a kardiovaskulárnych príhod neboli rovnaké u všetkých podskupín podrobených analýze, ktorá sa uskutočnila v rámci štúdie u pacientov s pokročilým ochorením obličiek. Obzvlášť sa účinky javili ako menej priaznivé u žien a u jedincov inej ako bielej rasy (pozri časť 5.1).
Hyperkaliémia: ako pri terapii inými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, počas liečby s Aprovelom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, obzvlášť pri renálnom poškodení, vrátane zjavnej proteinúrie spôsobenej diabetickým ochorením obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní. U rizikových pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).
Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Aprovelom (pozri časť 4.5).
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia: tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzívne lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Aprovel.
Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov
s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
Tak, ako to bolo pozorované pri inhibítoroch enzýmu konvertujúceho angiotenzín, irbesartan a iní antagonisty angiotenzínu sú evidentne menej účinní pri znížení krvného tlaku u ľudí čiernej pleti než u príslušníkov iných rás, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii nízko-renínovej hypertenzie v tejto populácii (pozri časť 5.1).
Gravidita: Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).
Laktóza: tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavým dedičným ochorením galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.
Pediatrickí pacienti: irbesartan bol skúmaný v detskej populácii vo veku 6 až 16 rokov, ale súčasné údaje sú nedostatočné aby dokázali rozšírenie použita u detí, kým budú dostupné ďalšie údaje (pozri časti 4.8, 5.5 a 5.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Diuretiká a iné antihypertenzíva: iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzné účinky irbesartanu; avšak Aprovel bol bezpečne podávaný s inými antihypertenzívami, akými sú betablokátory, dlhodobo pôsobiace blokátory kalciových kanálov a tiazidové diuretiká. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziko hypotenzie sa zvyšuje v prípade úvodnej terapie Aprovelom.
Náhrady draslíka a draslík šetriace diuretiká: na základe skúseností s užívaním iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, súčasné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, substitúcia solí obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu hladiny sérového draslíka a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Lítium: pri súčasnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zaznamenané reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicity. Podobné účinky s irbesartanom boli doteraz veľmi zriedkavo zaznamenané. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.
Nesteroidové protizápalové lieky: ak sa antagonisty angiotenzínu-II zároveň podávajú s nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku.
Ako u ACE inhibítorov, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu-II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a potom po zahájení sprievodnej terapie sa musí zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukoronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Použitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je
v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého
trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika Inhibítorov Receptora Angiotenzínu II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu.
Je známe, že expozícia AIIRA liečbe indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).
Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého trimestra gravidity.
Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časť 4.3
a 4.4).
Laktácia:Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia Aprovelu počas dojčenia, Aprovel sa
neodporúča používať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch irbesartanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinkyV placebo-kontrolovaných štúdiách s hypertenziou nebol rozdiel v celkovom výskyte nežiaducich účinkov medzi skupinami na irbesartane (56,2%) a placebe (56,5%). Ukončenie terapie vzhľadom na nejaký klinický alebo laboratórny nežiaduci účinok malo nižší výskyt u pacientov liečených irbesartanom (3,3%) ako placebom liečených pacientov (4,5%). Výskyt nežiaducich účinkov nesúvisel s dávkou (v rozmedzí odporučenej dávky), pohlavím, vekom, rasou alebo dĺžkou liečby.
U diabetických pacientov s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa ortostatický závrat alebo ortostatická hypotenzia vyskytli u 0,5% pacientov (t.j. menej často) ale prevyšujúc placebo.
Nasledujúca tabuľka prezentuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v placebo-kontrolovaných štúdiách, v ktorých 1 965 hypertenzných pacientov používalo irbesartan. Údaje označené hviezdičkou (*) sa vzťahujú na nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli naviac u > 2% diabetických hypertenzných pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou a ktoré prevyšovali placebo.
Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10000, < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Veľmi časté: Hyperkaliémia* sa vyskytla častejšie u diabetických pacientov liečených irbesartanom než placebom. U diabetických pacientov s hypertenziou s
mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funckiou sa hyperkaliémia (≥ 5,5 mEq/l)
vyskytla u 29,4% pacientov v skupine na irbesartane v dávke 300 mg a u 22% pacientov v skupine na placebe. U diabetických pacientov s hypertenziou s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou sa hyperkaliémia
(≥ 5,5 mEq/l) vyskytla u 46,3% pacientov v skupine na irbesartane a 26,3%
pacientov v skupine na placebe.
Časté: významné zvýšenia plazmatickej kreatínkinázy boli často pozorované u jedincov liečených irbesartanom (1,7%). Žiadne z týchto zvýšení nebolo spojené s identifikovateľnými klinickými muskuloskeletálnymi udalosťami. U 1,7% hypertenzných pacientov s pokročilým diabetickým ochorením obličiek liečených irbesartanom sa vyskytol pokles hemoglobínu*, ktorý nebol klinicky významný.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Menej časté: tachykardia
Poruchy nervového systému:
Časté: závrat, ortostatický závrat*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Menej časté: kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: nauzea/vracanie
Menej časté: hnačka, dyspepsia/pyróza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté: muskuloskeletálna bolesť*
Poruchy ciev:
Časté: ortostatická hypotenzia* Menej časté: sčervenanie pokožky
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: únava
Menej časté: bolesť na hrudníku
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: sexuálna dysfunkcia
Nasledujúce dodatočné nežiaduce účinky boli hlásené počas post-marketingových skúseností;
boli získané zo spontánnych hlásení, a preto častosť týchto nežiaducich účinkov nie je známa:
Poruchy nervového systému:
Bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu:
Tinnitus
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Porucha chuti
Poruchy obličiek a močových ciest:
Porušená funkcia obličiek zahŕňajúca prípady obličkového zlyhania u rizikových pacientov (pozri
časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Leukocytoklastická vaskulitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Artralgia, myalgia (v niektorých prípadoch spájaná so zvýšenými plazmatickými hladinami kreatínkinázy), svalové kŕče
Poruchy metabolizmu a výživy:
Hyperkaliémia
Poruchy imunitného systému:
Hypersenzitívne reakcie ako sú angioedém, vyrážka, urtikária
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Hepatitída, abnormálna funkcia pečene
Pediatrickí pacienti: v randomizovanom skúšaní 318 hypertenzívnych detí a mladistvých vo veku od
6 do 16 rokov sa vyskytli nasledujúce súvisiace nežiaduce udalosti v 3 týždňovej dvojito zaslepenej fáze: bolesť hlavy (7,9%), hypotenzia (2,2%), závrat (1,9%), kašeľ (0,9%). V 26 týždňovom otvorenom období tohto skúšania sa najčastejšie vyskytli laboratórne abnormality ako zvýšenie kreatinínu (6,5%) a zvýšenie hodnôt CK o 2% u detských príjemcov.
4.9 Predávkovanie
Skúsenosti s dospelými osobami, vystavenými dávkam až do 900 mg/deň počas 8 týždňov, neodhalili žiadnu toxicitu. Ako najpravdepodobnejšie prejavy predávkovania sa predpokladajú hypotenzia
a tachykardia; môže sa vyskytnúť aj bradykardia. O liečbe predávkovania Aprovelom nie sú dostupné špecifické informácie. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri predávkovaní môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty Angiotenzínu-II, samotné. ATC kód C09C A04.
Mechanizmus účinku: irbesartan je účinný, po perorálnom užití aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu II (typ AT1).Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka. Irbesartan neinhibuje ACE
(kinináza II), enzým tvoriaci angiotenzín II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Klinická účinnosť: Hypertenzia
Irbesartan znižuje tlak krvi s minimálnou zmenou srdcovej frekvencie. Zníženie tlaku krvi je dávkovo
závislé s tendenciou smerovať k plateau pri dávkach nad 300 mg raz denne. Dávky 150-300 mg raz denne znižujú tlak krvi v sediacej alebo ležiacej polohe v najnižšom bode účinku (t.j. 24 hodín po podaní) v priemere o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) viac ako placebo.
Vrchol poklesu krvného tlaku sa dosiahne do 3-6 hodín po užití a antihypertenzný účinok pretrváva aspoň 24 hodín. Po 24 hodinách bola redukcia krvného tlaku pri odporúčaných dávkach 60-70% maximálnej diastolickej a systolickej odpovede. Najnižšia a priemerná odpoveď po 24 hodinách pri dávke 150 mg raz denne bola podobná, ako pri tej istej celkovej dávke podanej v dvoch denných dávkach.
Evidentné zníženie krvného tlaku Aprovelom nastane do 1-2 týždňov, s maximálnym účinkom do 4-6 týždňov po začiatku liečby. Počas dlhodobej liečby antihypertenzívny účinok pretrváva. Po prerušení liečby sa krvný tlak postupne vracia k pôvodným hodnotám. Rebound fenomén hypertenzie nebol pozorovaný.
Tiazidové diuretiká majú pri liečbe irbesartanom aditívny účinok na zníženie krvného tlaku. U pacientov nedostatočne kontrolovaných samotným irbesartanom vedie pridanie nízkej dávky hydrochlorotiazidu (12,5 mg) raz denne k irbesartanu k ďalšej redukcii tlaku krvi v najnižšom bode účinku o 7-10/3-6 mm Hg (systolický/diastolický) v porovnaní s placebom.
Účinnosť Aprovelu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak, ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, pacienti čiernej pleti s hypertenziou odpovedali na
monoterapiu irbesartanom v menšej miere. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napr. 12,5 mg denne), antihypertenzívna odpoveď sa u pacientov čiernej pleti približuje účinku u belošských pacientov.
Irbesartan nemá klinicky významný účinok na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo na sekréciu kyseliny močovej močom.
Zníženie krvného tlaku s 0,5 mg/kg (nízkymi), 1,5 mg/kg (strednými) a 4,5 mg/kg (vysokými) cieľovými titrovanými dávkami irbesartanu sa pozorovalo u 318 hypertenzívnych alebo rizikových (diabetických, rodinná anamnéza hypertenzie) detí a mladistvých vo veku 6 až 16 rokov počas trojtýždňového obdobia. Na konci troch týždňov bolo priemerné zníženie z pôvodnych hodnôt v primárnej účinnosti kolísavé, ustálený systolický krvný tlak (SeSBP) bol 11,7 mmHg (nízka dávka),
9,3 mmHg (stredná dávka), 13,2 mmHg (vysoká dávka).Medzi týmito dávkami nie je zrejmý signifikantný rozdiel. Dosiahnutá priemerná zmena ustáleného diastolického krvného tlaku (SeDBP) bola nasledovná: 3,8 mmHg (nízka dávka), 3,2 mmHg (stredná dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka). Počas nasledujúceho dvojtýždňového obdobia boli pacienti randomizovaní buď na liečivo, alebo placebo, pacienti užívajúci placebo mali zvýšenie 2,4 a 2,0 mmHg u SeSBP a SeDBP v porovnaní s
+0,1 a -0,3 mmHg zmenami u týchto všetkých dávok irbesartanu (pozri časť 4.2).
Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek
Štúdia „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu ochorenia obličiek u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou. IDNT bola dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala Aprovel, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1715 hypertenzných pacientov s diabetom 2. typu, proteinúriou ≥ 900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0-3,0 mg/dl, u ktorých sa skúmali dlhodobé
účinky (v priemere 2,6 roka) Aprovelu na progresiu ochorenia obličiek a celkovú mortalitu. Pacientom bol titrovaný Aprovel v dávke od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do
10 mg alebo placebo podľa tolerancie. Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzíva (napr. diuretiká, betablokátory, alfablokátory), z dôvodu dosiahnutia cieľových hodnôt krvného tlaku ≤ 135/85 mmHg alebo redukcie systolického tlaku o 10 mmHg, ak boli východzie hodnoty > 160 mmHg. Cieľové hodnoty krvného tlaku dosiahlo v placebo skupine šesťdesiat percent (60%) pacientov, zatiaľ čo v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto hodnota dosiahnutá u 76% a 78%. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho
kombinovaného koncového ukazovateľa, zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne
štádium ochorenia obličiek (ESRD) alebo celkovej mortality. Približne 33% pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny renálny kombinovaný ukazovateľ v porovnaní s 39% a 41% pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20% redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,024) a 23% redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p = 0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho koncového ukazovateľa analyzované samostatne, nebol pozorovaný účinok na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend
v znížení ESRD a významné zníženie zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére.
Liečebný efekt bol posudzovaný v podskupinách rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, východiskových hodnôt krvného tlaku, sérového kreatinínu a miery exkrécie albumínu. V ženskej a podskupine pacientov čiernej pleti , ktoré z celkovej populácie zúčastňujúcej sa štúdie predstavovali 32% a 26%, renálny benefit nebol zrejmý, hoci sa pri hodnotení intervalov spoľahlivosti nedal úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho koncového ukazovateľa, výskytu
fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod, nebol v celej sledovanej populácii medzi troma skupinami pozorovaný žiadny rozdiel. V irbesartanovej skupine bol však pozorovaný zvýšený výskyt nefatálneho IM u žien a znížený výskyt nefatálneho IM u mužov oproti placebu. Zvýšený výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom. V celkovej populácii sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Pre tieto zistenia u žien sa nenašlo žiadne primerané vysvetlenie.
Štúdia „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v dávke 300 mg odďaľuje progresiu mikroalbuminúrie do zjavnej proteinúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2.typu , mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň) a normálnou funkciou obličiek (hodnota kreatinínu v sére ≤ 1,5 mg/dl u mužov a ≤ 1,1 mg/dl u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) Aprovelu na progresiu mikroalbuminúrie do klinickej (zjavnej) proteinúrie (miera exkrécie močového albumínu (UAER) > 300 mg/deň a zvýšenie v UAER najmenej o 30% od východiskovej hodnoty). Cieľová hodnota krvného tlaku bola ≤ 135/85 mmHg. Ďalšie antihypertenzíva (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II
a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Vo všetkých liečebných skupinách boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku, v skupine liečenej irbesartanom s dávkou 300 mg dosiahlo sledovaný ukazovateľ klinickej proteinúrie menej jedincov (5,2%) ako v skupine s placebom (14,9%) alebo irbesartanom
v dávke 150 mg (9,7%), čo predstavuje 70% zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,0004)
v prípade vyššej dávky. Počas prvých troch mesiacov liečby nebolo pozorované sprievodné zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR). Spomalenie progresie do klinickej proteinúrie bolo zjavné už v
prvých troch mesiacoch a pokračovalo počas nasledujúcich 2 rokov. Regresia k normoalbumínúrii
(< 30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine s Aprovelom 300 mg (34%), v porovnaní so skupinou s placebom (21%).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom užití sa irbesartan dobre absorbuje: štúdie absolútnej biologickej dostupnosti ukázali hodnoty približne 60-80%. Súčasný príjem potravy biologickú dostupnosť irbesartanu významne neovplyvňuje. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem je 53-93 litrov. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značenom14C, 80-85% cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripočítať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje v pečeni konjugáciou s kyselinou glukurónovou a oxidáciou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartan glukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má zanedbateľný efekt.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dávky); mechanizmus je neznámy. Maximum plazmatickej koncentrácie sa dosiahne 1,5-2 hodiny po perorálnom podaní. Celkový telesný a renálny klírens je
157-176 a 3-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní od začiatku dávkovania raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20%). V štúdii bola zistená u žien s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými (18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa však významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávky potrebná.
Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20% rádioaktivity našlo v moči, zostatok v stolici. Menej ako 2% dávky sa vylúčili močom ako nezmenený irbesartan.
Farmakokinetika irbesartanu sa hodnotila u 23 hypertenzívnych detí po podaní jednotlivej alebo viacnásobnej dennej dávky irbesartanu (2 mg/kg) až do maximálnej dennej dávky 150 mg počas štyroch týždňov. Z týchto 23 detí bolo 21 hodnotených na porovnávanie farmakokinetiky s dospelými (dvanásť detí bolo viac ako 12 ročných, deväť detí bolo od 6 do 12 rokov). Výsledky poukazujú na to, že pomer Cmax, AUC a klírensu bol porovnateľný ako u dospelých pacientov užívajúcich 150 mg irbesartanu denne. Limitovaná akumulácia irbesartanu (18%) v plazme sa pozorovala po opakovaní jednej dennej dávky.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené.
Nie sú klinické skúsenosti s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň u potkanov
a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu), ktoré sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov ≥ 90 mg/kg/deň, u makakov
≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Terapeutické dávky irbesartanu u ľudí nespôsobujú relevantnú hyperpláziu/hypertrofiu renálnych juxtaglomerulárnych buniek.
Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodný toxický účinok (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení.
U králikov boli abortus alebo skorá rezorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Monohydrát laktózy Magnéziumstearát
Koloidný hydratovaný oxid kremičitý Predželatínovaný kukuričný škrob Poloxamér 188
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaŠkatuľa obsahujúca 14 tabliet: 1 blister obsahujúci 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkovom blistri. Škatuľa obsahujúca 28 tabliet: 2 blistre obsahujúce 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 56 tabliet: 4 blistre obsahujúce 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 98 tabliet: 7 blistrov obsahujúcich 14 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch. Škatuľa obsahujúca 56 x 1 tablety: 7 blistrov obsahujúcich 8 x 1 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIISANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
174 avenue de France
F-75013 Paris - Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/97/046/007-009
EU/1/97/046/012
EU/1/97/046/015
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 27. august 1997
Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. august 2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU
Aprovel 75 mg filmom obalené tablety.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg irbesartanu.
Pomocná látka: 25,50 mg monohydrátu laktózy v jednej filmom obalenej tablete. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalené tablety.
Biele až sivobiele, bikonvexné a oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2871 vyrytým na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Liečba ochorenia obličiek u pacientov s hypertenziou a diabetes mellitus 2.typu ako súčasť
antihypertenzívneho liekového režimu (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Zvyčajná odporúčaná počiatočná a udržiavacia dávka je 150 mg raz denne, užitá s jedlom alebo bez jedla. Aprovel v dávke 150 mg raz denne poskytuje lepšiu 24 hodinovú kontrolu krvného tlaku ako
75 mg. O začatí liečby so 75 mg možno uvažovať najmä u hemodialyzovaných pacientov a u starších
ľudí nad 75 rokov.
U pacientov nedostatočne kontrolovaných dávkou 150 mg raz denne je možné dávku Aprovelu zvýšiť na 300 mg alebo pridať iné antihypertenzívum. Preukázalo sa, že pridanie diuretika, ako napríklad hydrochlórotiazidu k Aprovelu má aditívny účinok (pozri časť 4.5).
U pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu sa má začať dávkou 150 mg irbesartanu raz denne
a postupne sa má zvyšovať na 300 mg raz denne, čo predstavuje uprednostňovanú udržiavaciu dávku pri liečbe ochorení obličiek.
Renálny úžitok Aprovelu u pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu bol preukázaný v štúdiách, v ktorých sa irbesartan používal súčasne s inými antihypertenzívami, ak bol potrebný na dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku (pozri časť 5.1).
Poškodenie funkcie obličiek: nie je potrebné upravovať dávkovanie u pacientov s porušenou funkciou obličiek. U pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časť 4.4) sa má zvážiť nižšia úvodná dávka (75 mg).
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebné upravovať dávkovanie. Nie sú klinické skúsenosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.
Starší pacienti: u pacientov starších ako 75 rokov je možné uvažovať o úvodnej dávke 75 mg, zvyčajne však nie je potrebné dávkovanie u starších ľudí upravovať.
Pediatrickí pacienti: irbesartan sa neodporúča používať u detí a mladistvých kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1). Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Deplécia intravaskulárneho objemu: symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke, sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo zvracaní. Tieto stavy sa majú korigovať pred podaním Aprovelu.
Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jedinej funkčnej obličky, ak sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti s Aprovelom, podobný účinok sa pri receptorových antagonistoch angiotenzínu-II dá predpokladať.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Aprovel používa u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Aprovelu u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.
Hypertenzní pacienti s diabetom 2. typu a ochorením obličiek: účinky irbesartanu na výskyt renálnych a kardiovaskulárnych príhod neboli rovnaké u všetkých podskupín podrobených analýze, ktorá sa uskutočnila v rámci štúdie u pacientov s pokročilým ochorením obličiek. Obzvlášť sa účinky javili ako menej priaznivé u žien a u jedincov inej ako bielej rasy (pozri časť 5.1).
Hyperkaliémia: ako pri terapii inými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, počas liečby s Aprovelom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, obzvlášť pri renálnom poškodení, vrátane zjavnej proteinúrie spôsobenej diabetickým ochorením obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní. U rizikových pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).
Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Aprovelom (pozri časť 4.5).
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia: tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzívne lieky pôsobiace prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Aprovel.
Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo receptorovými antagonistami angiotenzínu-II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
Tak, ako to bolo pozorované pri inhibítoroch enzýmu konvertujúceho angiotenzín, irbesartan a iní antagonisty angiotenzínu sú zrejme menej účinní pri znížení krvného tlaku u ľudí čiernej pleti než u príslušníkov iných rás, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii nízko-renínovej hypertenzie v tejto populácii (pozri časť 5.1).
Gravidita: Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).
Laktóza: tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavým dedičným ochorením galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.
Pediatrickí pacienti: irbesartan bol skúmaný v detskej populácii vo veku 6 až 16 rokov, ale súčasné údaje sú nedostatočné, aby dokázali rozšírenie použitia u detí, kým budú dostupné ďalšie údaje (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Diuretiká a iné antihypertenzíva: iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzné účinky irbesartanu; avšak Aprovel bol bezpečne podávaný s inými antihypertenzívami, akými sú betablokátory, dlhodobo pôsobiace blokátory kalciových kanálov a tiazidové diuretiká. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziko hypotenzie sa zvyšuje v prípade úvodnej terapie Aprovelom.
Náhrady draslíka a draslík šetriace diuretiká: na základe skúseností s užívaním iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, súčasné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, substitúcia solí obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu hladiny sérového draslíka, a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Lítium: pri súčasnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zaznamenané reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicity. Podobné účinky s irbesartanom boli doteraz veľmi zriedkavo zaznamenané. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.
Nesteroidové protizápalové lieky: ak sa antagonisty angiotenzínu-II zároveň podávajú s nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku.
Ako u ACE inhibítorov, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu-II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a potom, po zahájení sprievodnej terapie, sa musí zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Použitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je
v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého
trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika Inhibítorov Receptora Angiotenzínu II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu.
Je známe, že expozícia AIIRA liečbe indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).
Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého trimestra gravidity.
Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časť 4.3
a 4.4).
Laktácia:Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia Aprovelu počas dojčenia, Aprovel sa
neodporúča používať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch irbesartanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinkyV placebo-kontrolovaných štúdiách s hypertenziou nebol rozdiel v celkovom výskyte nežiaducich účinkov medzi skupinami na irbesartane (56,2%) a placebe (56,5%). Ukončenie terapie vzhľadom na nejaký klinický alebo laboratórny nežiaduci účinok malo nižší výskyt u pacientov liečených irbesartanom (3,3%) ako placebom liečených pacientov (4,5%). Výskyt nežiaducich účinkov nesúvisel s dávkou (v rozmedzí odporučenej dávky), pohlavím, vekom, rasou alebo dĺžkou liečby.
U diabetických pacientov s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa ortostatický závrat alebo ortostatická hypotenzia vyskytli u 0,5% pacientov (t.j. menej často) ale prevyšujúc placebo.
Nasledujúca tabuľka prezentuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v placebo-kontrolovaných štúdiách, v ktorých 1 965 hypertenzných pacientov používalo irbesartan. Údaje označené hviezdičkou (*) sa vzťahujú na nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli naviac u > 2% diabetických hypertenzných pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou a ktoré prevyšovali placebo.
Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Veľmi časté: Hyperkaliémia* sa vyskytla častejšie u diabetických pacientov liečených irbesartanom než placebom. U diabetických pacientov s hypertenziou s
mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funckiou sa hyperkaliémia (≥ 5,5 mEq/l)
vyskytla u 29,4% pacientov v skupine na irbesartane v dávke 300 mg a u 22% pacientov v skupine na placebe. U diabetických pacientov s hypertenziou s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou sa hyperkaliémia
(≥ 5,5 mEq/l) vyskytla u 46,3% pacientov v skupine na irbesartane a 26,3%
pacientov v skupine na placebe.
Časté: významné zvýšenia plazmatickej kreatínkinázy boli často pozorované u jedincov liečených irbesartanom (1,7%). Žiadne z týchto zvýšení nebolo spojené s identifikovateľnými klinickými muskuloskeletálnymi udalosťami. U 1,7% hypertenzných pacientov s pokročilým diabetickým ochorením obličiek liečených irbesartanom sa vyskytol pokles hemoglobínu*, ktorý nebol klinicky významný.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Menej časté: tachykardia
Poruchy nervového systému:
Časté: závrat, ortostatický závrat*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Menej časté: kašeľ
Poruchy gastrointestinálne traktu:
Časté: nauzea/vracanie
Menej časté: hnačka, dyspepsia/pyróza
Poruchy kostrovej a svalovej sustavy a spojivového tkaniva:
Časté: muskuloskeletálna bolesť*
Poruchy ciev:
Časté: ortostatická hypotenzia* Menej časté: sčervenanie pokožky
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: únava
Menej časté: bolesť na hrudníku
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: sexuálna dysfunkcia
Nasledujúce dodatočné nežiaduce účinky boli hlásené počas post-marketingových skúseností;
boli získané zo spontánnych hlásení a preto častosť týchto nežiaducich účinkov nie je známa:
Poruchy nervového systému:
Bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu:
Tinnitus
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Porucha chuti
Poruchy obličiek a močových ciest:
Porušená funkcia obličiek zahŕňajúca prípady obličkového zlyhania u rizikových pacientov (pozri
časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Leukocytoklastická vaskulitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Artralgia, myalgia (v niektorých prípadoch spájaná so zvýšenými plazmatickými hladinami kreatínkinázy), svalové kŕče
Poruchy metabolizmu a výživy:
Hyperkaliémia
Poruchy imunitného systému:
Hypersenzitívne reakcie ako sú angioedém, vyrážka, urtikária
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Hepatitída, abnormálna funkcia pečene
Pediatrickí pacienti: v randomizovanom skúšaní 318 hypertenzívnych detí a mladistvých vo veku od
6 do 16 rokov sa vyskytli nasledujúce súvisiace nežiaduce udalosti v 3 týždňovej dvojito zaslepenej fáze: bolesť hlavy (7,9%), hypotenzia (2,2%), závrat (1,9%), kašeľ (0,9%). V 26 týždňovom otvorenom období tohto skúšania sa najčastejšie vyskytli laboratórne abnormality ako zvýšenie kreatinínu (6,5%) a zvýšenie hodnôt CK o 2% u detských príjemcov.
4.9 Predávkovanie
Skúsenosti u dospelých osôb vystavených dávkam až do 900 mg/deň počas 8 týždňov, neodhalili žiadnu toxicitu. Ako najpravdepodobnejšie prejavy predávkovania sa predpokladajú hypotenzia a tachykardia a môže sa vyskytnúť aj bradykardia. O liečbe predávkovania Aprovelom nie sú dostupné špecifické informácie. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri predávkovaní môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty Angiotenzínu-II, samotné. ATC kód C09C A04.
Mechanizmus účinku: Irbesartan je účinný, perorálne aktívny, selektívny receptorový antagonista angiotenzínu-II (typ AT1).Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu-II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu-II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu-II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu-II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka. Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza-II), enzým tvoriaci angiotenzín-II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Klinická účinnosť: Hypertenzia
Irbesartan znižuje tlak krvi s minimálnou zmenou srdcovej frekvencie. Zníženie tlaku krvi je závislé od dávky s tendenciou smerovať k plateau pri dávkach nad 300 mg raz denne. Dávky 150-300 mg raz denne znižujú tlak krvi v sediacej alebo ležiacej polohe v najnižšom bode účinku (t.j. 24 hodín po podaní) v priemere o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) viac ako placebo.
Vrchol poklesu krvného tlaku sa dosiahne do 3-6 hodín po užití a antihypertenzný účinok pretrváva aspoň 24 hodín. Po 24 hodinách bola redukcia krvného tlaku pri odporúčaných dávkach 60-70% maximálnej diastolickej a systolickej odpovede. Najnižšia a priemerná odpoveď po 24 hodinách pri dávke 150 mg raz denne bola podobná, ako pri tej istej celkovej dávke podanej v dvoch denných dávkach.
Evidentné zníženie krvného tlaku Aprovelom nastane do 1-2 týždňov s maximálnym účinkom do
4-6 týždňov po zahájení liečby. Počas dlhodobej liečby antihypertenzívny účinok pretrváva. Po prerušení liečby sa krvný tlak postupne vracia na pôvodne hodnoty. Rebound fenomén hypertenzie nebol pozorovaný.
Tiazidové diuretiká majú pri liečbe irbesartanom aditívny účinok na zníženie krvného tlaku. U pacientov nedostatočne kontrolovaných samotným irbesartanom vedie pridanie nízkej dávky hydrochlórotiazidu (12,5 mg) raz denne k irbesartanu k ďalšej redukcii tlaku krvi v najnižšom bode účinku o 7-10/3-6 mm Hg (systolický/diastolický) v porovnaní s placebom.
Účinnosť Aprovelu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak, ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, pacienti čiernej pleti s hypertenziou odpovedali na
monoterapiu irbesartanom v menšej miere. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlórotiazidu (napr. 12,5 mg denne), antihypertenzívna odpoveď sa u pacientov čiernej pleti približuje účinku u belošských pacientov.
Irbesartan nemá klinicky významný účinok na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo na sekréciu kyseliny močovej močom.
Zníženie krvného tlaku s 0,5 mg/kg (nízkymi), 1,5 mg/kg (strednými) a 4,5 mg/kg (vysokými) cieľovými titrovanými dávkami irbesartanu sa pozorovalo u 318 hypertenzívnych alebo rizikových (diabetických, rodinná anamnéza hypertenzie) detí a mladistvých vo veku 6 az 16 rokov počas trojtýždňového obdobia. Na konci troch týždňov bolo priemerné zníženie z pôvodných hodnôt v primárnej účinnosti kolísavé, ustálený systolický krvný tlak (seated systolic blood pressure, SeSBP) bol 11,7 mmHg (nízka dávka), 9,3 mmHg (stredná dávka), 13,2 mmHg (vysoká dávka). Medzi týmito dávkami nie je zrejmý signifikantný rozdiel. Dosiahnutá priemerná zmena ustáleného diastolického krvného tlaku (SeDBP) bola nasledovná: 3,8 mmHg (nízka dávka), 3,2 mmHg (stredná dávka),
5,6 mmHg (vysoká dávka). Počas nasledujúceho dvojtýždňového obdobia boli pacienti randomizovaní buď na liečivo, alebo placebo, pacienti užívajúci placebo mali zvýšenie 2,4 a 2,0 mmHg u SeSBP a SeDBP v porovnaní s +0,1 a -0,3 mmHg zmenami u týchto všetkých dávok irbesartanu (pozri
časť 4.2).
Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek
Štúdia „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu ochorenia obličiek u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou. IDNT bola dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala Aprovel, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1 715 hypertenzných pacientov s diabetom 2. typu, proteinúriou ≥ 900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0-3,0 mg/dl, u ktorých sa skúmali dlhodobé
účinky (v priemere 2,6 roka) Aprovelu na progresiu ochorenia obličiek a celkovú mortalitu. Pacientom bol titrovaný Aprovel v dávke od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do
10 mg alebo placebo podľa tolerancie. Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzíva (napr. diuretiká, betablokátory, alfablokátory), z dôvodu dosiahnutia cieľových hodnôt krvného tlaku ≤ 135/85 mmHg alebo redukcie systolického tlaku o 10 mmHg, ak boli východzie hodnoty > 160 mmHg. Cieľové hodnoty krvného tlaku dosiahlo v placebo skupine šesťdesiat percent (60%) pacientov, zatiaľ čo v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto
hodnota dosiahnutá u 76% a 78%. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho
kombinovaného koncového ukazovateľa, zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne štádium ochorenia obličiek (ESRD) alebo celkovej mortality. Približne 33% pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny renálny kombinovaný ukazovateľ v porovnaní s 39% a 41% pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20% redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,024) a 23% redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p = 0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho koncového ukazovateľa analyzované samostatne, nebol pozorovaný účinok na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend v znížení ESRD a významné zníženie zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére.
Liečebný efekt bol posudzovaný v podskupinách rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, východiskových hodnôt krvného tlaku, sérového kreatinínu a miery exkrécie albumínu. V ženskej a podskupine pacientov čiernej pleti, ktoré z celkovej populácie zúčastňujúcej sa štúdie predstavovali 32% a 26%, renálny úžitok nebol zrejmý, hoci sa pri hodnotení intervalov spoľahlivosti nedal úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho koncového ukazovateľa, výskytu fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod, nebol v celej sledovanej populácii medzi troma skupinami pozorovaný žiadny rozdiel. V irbesartanovej skupine bol však pozorovaný zvýšený výskyt nefatálneho IM u žien a znížený výskyt nefatálneho IM u mužov oproti placebu. Zvýšený výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom. V celkovej populácii sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Pre tieto zistenia u žien sa nenašlo žiadne primerané vysvetlenie.
Štúdia „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v dávke 300 mg odďaľuje progresiu mikroalbuminúrie do zjavnej proteinúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2. typu, mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň) a normálnou funkciou obličiek (hodnota kreatinínu v sére ≤ 1,5 mg/dl u mužov a ≤ 1,1 mg/dl u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) Aprovelu na progresiu mikroalbuminúrie do klinickej (zjavnej) proteinúrie (miera exkrécie močového albumínu (UAER) > 300 mg/deň a zvýšenie v UAER najmenej o 30% od východiskovej hodnoty). Cieľová hodnota krvného tlaku bola ≤ 135/85 mmHg. Ďalšie antihypertenzíva (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Vo všetkých liečebných skupinách boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku, v skupine liečenej irbesartanom s dávkou 300 mg dosiahlo sledovaný ukazovateľ klinickej proteinúrie menej jedincov (5,2%) ako v skupine s placebom (14,9%) alebo irbesartanom v dávke
150 mg (9,7%), čo predstavuje 70% zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,0004) v prípade vyššej dávky. Počas prvých troch mesiacov liečby nebolo pozorované sprievodné zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR). Spomalenie progresie do klinickej proteinúrie bolo zjavné už v
prvých troch mesiacoch a pokračovalo počas nasledujúcich 2 rokov. Regresia k normoalbumínúrii
(< 30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine s Aprovelom 300 mg (34%), v porovnaní so skupinou s placebom (21%).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom užití sa irbesartan dobre absorbuje: štúdie absolútnej biologickej dostupnosti ukázali hodnoty približne 60-80%. Súčasný príjem potravy biologickú dostupnosť irbesartanu významne neovplyvňuje. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem je 53-93 litrov. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značenom14C, 80-85% cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripočítať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje v pečeni konjugáciou s kyselinou glukurónovou a oxidáciou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartan glukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má zanedbateľný efekt.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dávky); mechanizmus je neznámy. Maximum plazmatickej koncentrácie sa dosiahne 1,5-2 hodiny po perorálnom podaní. Celkový telesný a renálny klírens je
157-176 a 3-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní od začiatku dávkovania raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20%). V štúdii bola zistená u žien s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými subjektami
(18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa však významne nezmenil. U starších pacientov nie je
úprava dávky potrebná.
Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20% rádioaktivity našlo v moči, zostatok v stolici. Menej ako 2% dávky sa vylúčili močom ako nezmenený irbesartan.
Farmakokinetika irbesartanu sa hodnotila u 23 hypertenzívnych detí po podaní jednotlivej alebo viacnásobnej dennej dávky irbesartanu (2 mg/kg) až do maximálnej dennej dávky 150 mg počas štyroch týždňov. Z týchto 23 detí bolo 21 hodnotených na porovnávanie farmakokinetiky s dospelými (dvanásť detí bolo viac ako 12 ročných, deväť detí bolo od 6 do 12 rokov). Výsledky poukazujú na to, že pomer Cmax, AUC a klírensu bol porovnateľný ako u dospelých pacientov užívajúcich 150 mg irbesartanu denne. Limitovaná akumulácia irbesartanu (18%) v plazme sa pozorovala po opakovaní jednej dennej dávky.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené.
Nie sú klinické skúsenosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V
predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň u potkanov
a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu), ktoré sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov ≥ 90 mg/kg/deň, u makakov
≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Terapeutické dávky irbesartanu u ľudí nespôsobujú relevantnú hyperpláziu/hypertrofiu renálnych juxtaglomerulárnych buniek.
Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite alebo karcinogenite.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodný toxický účinok (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení. U králikov boli abortus alebo skorá rezorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Hypromelóza
Hydratovaný oxid kremičitý
Magnéziumstearát.
Filmotvorný povlak: Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3000
Karnaubský vosk.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Škatuľa obsahujúca 14 filmom obalenýchtabliet: 1 blister obsahujúci 14 filmom obalených tablietv
PVC/PVDC/hliníkovom blistri.
Škatuľa obsahujúca 28 filmom obalených tabliet: 2 blistre obsahujúce 14 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 30 filmom obalených tabliet: 2 blistre obsahujúce 15 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 filmom obalených tabliet: 4 blistre obsahujúce 14 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 84 filmom obalených tabliet: 6 blistrov obsahujúcich 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 90 filmom obalených tabliet: 6 blistrov obsahujúcich 15 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 98 filmom obalených tabliet: 7 blistrov obsahujúcich 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 x 1 filmom obalených tabliet; 7 blistrov obsahujúcich 8 x 1 filmom obalených tabliet každý v PVC/PVDC/hliníkových blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
174 avenue de France
F-75013 Paris - Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/97/046/016-020
EU/1/97/046/031
EU/1/97/046/034
EU/1/97/046/037
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 27. august 1997
Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. august 2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU
Aprovel 150 mg filmom obalené tablety.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg irbesartanu.
Pomocná látka: 51,00 mg monohydrátu laktózy v jednej filmom obalenej tablete. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalené tablety.
Biele až sivobiele, bikonvexné a oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2872 vyrytým na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Liečba ochorenia obličiek u pacientov s hypertenziou a diabetes mellitus 2.typu ako súčasť
antihypertenzívneho liekového režimu (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Zvyčajná odporúčaná počiatočná a udržiavacia dávka je 150 mg raz denne, užitá s jedlom alebo bez jedla. Aprovel v dávke 150 mg raz denne poskytuje lepšiu 24 hodinovú kontrolu krvného tlaku ako
75 mg. O začatí liečby so 75 mg možno uvažovať najmä u hemodialyzovaných pacientov a u starších
ľudí nad 75 rokov.
U pacientov nedostatočne kontrolovaných dávkou 150 mg raz denne je možné dávku Aprovelu zvýšiť na 300 mg alebo pridať iné antihypertenzívum. Preukázalo sa, že pridanie diuretika, ako napríklad hydrochlórotiazidu k Aprovelu má aditívny účinok (pozri časť 4.5).
U pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu sa má začať dávkou 150 mg irbesartanu raz denne
a postupne sa má zvyšovať na 300 mg raz denne, čo predstavuje uprednostňovanú udržiavaciu dávku pri liečbe ochorení obličiek.
Renálny úžitok Aprovelu u pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu bol preukázaný v štúdiách, v ktorých sa irbesartan používal súčasne s inými antihypertenzívami, ak bol potrebný na dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku (pozri časť 5.1).
Poškodenie funkcie obličiek: nie je potrebné upravovať dávkovanie u pacientov s porušenou funkciou obličiek. U pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časť 4.4) sa má zvážiť nižšia úvodná dávka (75 mg).
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebné upravovať dávkovanie. Nie sú klinické skúsenosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.
Starší pacienti: u pacientov starších ako 75 rokov je možné uvažovať o úvodnej dávke 75 mg, zvyčajne však nie je potrebné dávkovanie u starších ľudí upravovať.
Pediatrickí pacienti: irbesartan sa neodporúča používať u detí a mladistvých kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1). Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Deplécia intravaskulárneho objemu: symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke, sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo zvracaní. Tieto stavy sa majú korigovať pred podaním Aprovelu.
Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jedinej funkčnej obličky, ak sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti s Aprovelom, podobný účinok sa pri receptorových antagonistoch angiotenzínu-II dá predpokladať.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Aprovel používa u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Aprovelu u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.
Hypertenzní pacienti s diabetom 2. typu a ochorením obličiek: účinky irbesartanu na výskyt renálnych a kardiovaskulárnych príhod neboli rovnaké u všetkých podskupín podrobených analýze, ktorá sa uskutočnila v rámci štúdie u pacientov s pokročilým ochorením obličiek. Obzvlášť sa účinky javili ako menej priaznivé u žien a u jedincov inej ako bielej rasy (pozri časť 5.1).
Hyperkaliémia: ako pri terapii inými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, počas liečby s Aprovelom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, obzvlášť pri renálnom poškodení, vrátane zjavnej proteinúrie spôsobenej diabetickým ochorením obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní. U rizikových pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).
Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Aprovelom (pozri časť 4.5).
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia: tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzívne lieky pôsobiace prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Aprovel.
Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo receptorovými antagonistami angiotenzínu-II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
Tak, ako to bolo pozorované pri inhibítoroch enzýmu konvertujúceho angiotenzín, irbesartan a iní antagonisty angiotenzínu sú zrejme menej účinní pri znížení krvného tlaku u ľudí čiernej pleti než u príslušníkov iných rás, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii nízko-renínovej hypertenzie v tejto populácii (pozri časť 5.1).
Gravidita: Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).
Laktóza: tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavým dedičným ochorením galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.
Pediatrickí pacienti: irbesartan bol skúmaný v detskej populácii vo veku 6 až 16 rokov, ale súčasné údaje sú nedostatočné, aby dokázali rozšírenie použitia u detí, kým budú dostupné ďalšie údaje (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Diuretiká a iné antihypertenzíva: iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzné účinky irbesartanu; avšak Aprovel bol bezpečne podávaný s inými antihypertenzívami, akými sú betablokátory, dlhodobo pôsobiace blokátory kalciových kanálov a tiazidové diuretiká. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziko hypotenzie sa zvyšuje v prípade úvodnej terapie Aprovelom.'
Náhrady draslíka a draslík šetriace diuretiká: na základe skúseností s užívaním iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, súčasné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, substitúcia solí obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu hladiny sérového draslíka, a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Lítium: pri súčasnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zaznamenané reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicity. Podobné účinky s irbesartanom boli doteraz veľmi zriedkavo zaznamenané. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.
Nesteroidové protizápalové lieky: ak sa antagonisty angiotenzínu-II zároveň podávajú s nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku.
Ako u ACE inhibítorov, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu-II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a potom, po zahájení sprievodnej terapie, sa musí zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Použitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je
v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého
trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika Inhibítorov Receptora Angiotenzínu II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu.
Je známe, že expozícia AIIRA liečbe indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).
Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého trimestra gravidity.
Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časť 4.3
a 4.4).
Laktácia:Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia Aprovelu počas dojčenia, Aprovel sa
neodporúča používať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch irbesartanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinkyV placebo-kontrolovaných štúdiách s hypertenziou nebol rozdiel v celkovom výskyte nežiaducich účinkov medzi skupinami na irbesartane (56,2%) a placebe (56,5%). Ukončenie terapie vzhľadom na nejaký klinický alebo laboratórny nežiaduci účinok malo nižší výskyt u pacientov liečených irbesartanom (3,3%) ako placebom liečených pacientov (4,5%). Výskyt nežiaducich účinkov nesúvisel s dávkou (v rozmedzí odporučenej dávky), pohlavím, vekom, rasou alebo dĺžkou liečby.
U diabetických pacientov s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa ortostatický závrat alebo ortostatická hypotenzia vyskytli u 0,5% pacientov (t.j. menej často) ale prevyšujúc placebo.
Nasledujúca tabuľka prezentuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v placebo-kontrolovaných štúdiách, v ktorých 1 965 hypertenzných pacientov používalo irbesartan. Údaje označené hviezdičkou (*) sa vzťahujú na nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli naviac u > 2% diabetických hypertenzných pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou a ktoré prevyšovali placebo.
Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Veľmi časté: Hyperkaliémia* sa vyskytla častejšie u diabetických pacientov liečených irbesartanom než placebom. U diabetických pacientov s hypertenziou s
mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funckiou sa hyperkaliémia (≥ 5,5 mEq/l)
vyskytla u 29,4% pacientov v skupine na irbesartane v dávke 300 mg a u 22% pacientov v skupine na placebe. U diabetických pacientov s hypertenziou s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou sa hyperkaliémia
(≥ 5,5 mEq/l) vyskytla u 46,3% pacientov v skupine na irbesartane a 26,3%
pacientov v skupine na placebe.
Časté: významné zvýšenia plazmatickej kreatínkinázy boli často pozorované u jedincov liečených irbesartanom (1,7%). Žiadne z týchto zvýšení nebolo spojené s identifikovateľnými klinickými muskuloskeletálnymi udalosťami. U 1,7% hypertenzných pacientov s pokročilým diabetickým ochorením obličiek liečených irbesartanom sa vyskytol pokles hemoglobínu*, ktorý nebol klinicky významný.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Menej časté: tachykardia
Poruchy nervového systému:
Časté: závrat, ortostatický závrat*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Menej časté: kašeľ
Poruchy gastrointestinálne traktu:
Časté: nauzea/vracanie
Menej časté: hnačka, dyspepsia/pyróza
Poruchy kostrovej a svalovej sustavy a spojivového tkaniva:
Časté: muskuloskeletálna bolesť*
Poruchy ciev:
Časté: ortostatická hypotenzia* Menej časté: sčervenanie pokožky
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: únava
Menej časté: bolesť na hrudníku
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: sexuálna dysfunkcia
Nasledujúce dodatočné nežiaduce účinky boli hlásené počas post-marketingových skúseností;
boli získané zo spontánnych hlásení a preto častosť týchto nežiaducich účinkov nie je známa:
Poruchy nervového systému:
Bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu:
Tinnitus
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Porucha chuti
Poruchy obličiek a močových ciest:
Porušená funkcia obličiek zahŕňajúca prípady obličkového zlyhania u rizikových pacientov (pozri
časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Leukocytoklastická vaskulitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Artralgia, myalgia (v niektorých prípadoch spájaná so zvýšenými plazmatickými hladinami kreatínkinázy), svalové kŕče
Poruchy metabolizmu a výživy:
Hyperkaliémia
Poruchy imunitného systému:
Hypersenzitívne reakcie ako sú angioedém, vyrážka, urtikária
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Hepatitída, abnormálna funkcia pečene
Pediatrickí pacienti: v randomizovanom skúšaní 318 hypertenzívnych detí a mladistvých vo veku od
6 do 16 rokov sa vyskytli nasledujúce súvisiace nežiaduce udalosti v 3 týždňovej dvojito zaslepenej fáze: bolesť hlavy (7,9%), hypotenzia (2,2%), závrat (1,9%), kašeľ (0,9%). V 26 týždňovom otvorenom období tohto skúšania sa najčastejšie vyskytli laboratórne abnormality ako zvýšenie kreatinínu (6,5%) a zvýšenie hodnôt CK o 2% u detských príjemcov.
4.9 Predávkovanie
Skúsenosti u dospelých osôb vystavených dávkam až do 900 mg/deň počas 8 týždňov, neodhalili žiadnu toxicitu. Ako najpravdepodobnejšie prejavy predávkovania sa predpokladajú hypotenzia a tachykardia a môže sa vyskytnúť aj bradykardia. O liečbe predávkovania Aprovelom nie sú dostupné špecifické informácie. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri predávkovaní môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty Angiotenzínu-II, samotné. ATC kód C09C A04.
Mechanizmus účinku: Irbesartan je účinný, perorálne aktívny, selektívny receptorový antagonista angiotenzínu-II (typ AT1).Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu-II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu-II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu-II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu-II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka. Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza-II), enzým tvoriaci angiotenzín-II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Klinická účinnosť: Hypertenzia
Irbesartan znižuje tlak krvi s minimálnou zmenou srdcovej frekvencie. Zníženie tlaku krvi je závislé od dávky s tendenciou smerovať k plateau pri dávkach nad 300 mg raz denne. Dávky 150-300 mg raz denne znižujú tlak krvi v sediacej alebo ležiacej polohe v najnižšom bode účinku (t.j. 24 hodín po podaní) v priemere o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) viac ako placebo.
Vrchol poklesu krvného tlaku sa dosiahne do 3-6 hodín po užití a antihypertenzný účinok pretrváva aspoň 24 hodín. Po 24 hodinách bola redukcia krvného tlaku pri odporúčaných dávkach 60-70% maximálnej diastolickej a systolickej odpovede. Najnižšia a priemerná odpoveď po 24 hodinách pri dávke 150 mg raz denne bola podobná, ako pri tej istej celkovej dávke podanej v dvoch denných dávkach.
Evidentné zníženie krvného tlaku Aprovelom nastane do 1-2 týždňov s maximálnym účinkom do
4-6 týždňov po zahájení liečby. Počas dlhodobej liečby antihypertenzívny účinok pretrváva. Po prerušení liečby sa krvný tlak postupne vracia na pôvodne hodnoty. Rebound fenomén hypertenzie nebol pozorovaný.
Tiazidové diuretiká majú pri liečbe irbesartanom aditívny účinok na zníženie krvného tlaku. U pacientov nedostatočne kontrolovaných samotným irbesartanom vedie pridanie nízkej dávky hydrochlórotiazidu (12,5 mg) raz denne k irbesartanu k ďalšej redukcii tlaku krvi v najnižšom bode účinku o 7-10/3-6 mm Hg (systolický/diastolický) v porovnaní s placebom.
Účinnosť Aprovelu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak, ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, pacienti čiernej pleti s hypertenziou odpovedali na
monoterapiu irbesartanom v menšej miere. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlórotiazidu (napr. 12,5 mg denne), antihypertenzívna odpoveď sa u pacientov čiernej pleti približuje účinku u belošských pacientov.
Irbesartan nemá klinicky významný účinok na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo na sekréciu kyseliny močovej močom.
Zníženie krvného tlaku s 0,5 mg/kg (nízkymi), 1,5 mg/kg (strednými) a 4,5 mg/kg (vysokými) cieľovými titrovanými dávkami irbesartanu sa pozorovalo u 318 hypertenzívnych alebo rizikových (diabetických, rodinná anamnéza hypertenzie) detí a mladistvých vo veku 6 az 16 rokov počas trojtýždňového obdobia. Na konci troch týždňov bolo priemerné zníženie z pôvodných hodnôt v primárnej účinnosti kolísavé, ustálený systolický krvný tlak (seated systolic blood pressure, SeSBP) bol 11,7 mmHg (nízka dávka), 9,3 mmHg (stredná dávka), 13,2 mmHg (vysoká dávka). Medzi týmito dávkami nie je zrejmý signifikantný rozdiel. Dosiahnutá priemerná zmena ustáleného diastolického krvného tlaku (SeDBP) bola nasledovná: 3,8 mmHg (nízka dávka), 3,2 mmHg (stredná dávka),
5,6 mmHg (vysoká dávka). Počas nasledujúceho dvojtýždňového obdobia boli pacienti randomizovaní buď na liečivo, alebo placebo, pacienti užívajúci placebo mali zvýšenie 2,4 a 2,0 mmHg u SeSBP a SeDBP v porovnaní s +0,1 a -0,3 mmHg zmenami u týchto všetkých dávok irbesartanu (pozri
časť 4.2).
Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek
Štúdia „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu ochorenia obličiek u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou. IDNT bola dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala Aprovel, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1 715 hypertenzných pacientov s diabetom 2. typu, proteinúriou ≥ 900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0-3,0 mg/dl, u ktorých sa skúmali dlhodobé
účinky (v priemere 2,6 roka) Aprovelu na progresiu ochorenia obličiek a celkovú mortalitu. Pacientom bol titrovaný Aprovel v dávke od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do
10 mg alebo placebo podľa tolerancie. Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzíva (napr. diuretiká, betablokátory, alfablokátory), z dôvodu dosiahnutia cieľových hodnôt krvného tlaku ≤ 135/85 mmHg alebo redukcie systolického tlaku o 10 mmHg, ak boli východzie hodnoty > 160 mmHg. Cieľové hodnoty krvného tlaku dosiahlo v placebo skupine šesťdesiat percent (60%) pacientov, zatiaľ čo v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto
hodnota dosiahnutá u 76% a 78%. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho
kombinovaného koncového ukazovateľa, zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne štádium ochorenia obličiek (ESRD) alebo celkovej mortality. Približne 33% pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny renálny kombinovaný ukazovateľ v porovnaní s 39% a 41% pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20% redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,024) a 23% redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p = 0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho koncového ukazovateľa analyzované samostatne, nebol pozorovaný účinok na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend v znížení ESRD a významné zníženie zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére.
Liečebný efekt bol posudzovaný v podskupinách rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, východiskových hodnôt krvného tlaku, sérového kreatinínu a miery exkrécie albumínu. V ženskej a podskupine pacientov čiernej pleti, ktoré z celkovej populácie zúčastňujúcej sa štúdie predstavovali 32% a 26%, renálny úžitok nebol zrejmý, hoci sa pri hodnotení intervalov spoľahlivosti nedal úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho koncového ukazovateľa, výskytu fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod, nebol v celej sledovanej populácii medzi troma skupinami pozorovaný žiadny rozdiel. V irbesartanovej skupine bol však pozorovaný zvýšený výskyt nefatálneho IM u žien a znížený výskyt nefatálneho IM u mužov oproti placebu. Zvýšený výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom. V celkovej populácii sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Pre tieto zistenia u žien sa nenašlo žiadne primerané vysvetlenie.
Štúdia „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v dávke 300 mg odďaľuje progresiu mikroalbuminúrie do zjavnej proteinúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2. typu, mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň) a normálnou funkciou obličiek (hodnota kreatinínu v sére ≤ 1,5 mg/dl u mužov a ≤ 1,1 mg/dl u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) Aprovelu na progresiu mikroalbuminúrie do klinickej (zjavnej) proteinúrie (miera exkrécie močového albumínu (UAER) > 300 mg/deň a zvýšenie v UAER najmenej o 30% od východiskovej hodnoty). Cieľová hodnota krvného tlaku bola ≤ 135/85 mmHg. Ďalšie antihypertenzíva (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Vo všetkých liečebných skupinách boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku, v skupine liečenej irbesartanom s dávkou 300 mg dosiahlo sledovaný ukazovateľ klinickej proteinúrie menej jedincov (5,2%) ako v skupine s placebom (14,9%) alebo irbesartanom v dávke
150 mg (9,7%), čo predstavuje 70% zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,0004) v prípade vyššej dávky. Počas prvých troch mesiacov liečby nebolo pozorované sprievodné zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR). Spomalenie progresie do klinickej proteinúrie bolo zjavné už v
prvých troch mesiacoch a pokračovalo počas nasledujúcich 2 rokov. Regresia k normoalbumínúrii
(< 30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine s Aprovelom 300 mg (34%), v porovnaní so skupinou s placebom (21%).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom užití sa irbesartan dobre absorbuje: štúdie absolútnej biologickej dostupnosti ukázali hodnoty približne 60-80%. Súčasný príjem potravy biologickú dostupnosť irbesartanu významne neovplyvňuje. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem je 53-93 litrov. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značenom14C, 80-85% cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripočítať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje v pečeni konjugáciou s kyselinou glukurónovou a oxidáciou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartan glukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má zanedbateľný efekt.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dávky); mechanizmus je neznámy. Maximum plazmatickej koncentrácie sa dosiahne 1,5-2 hodiny po perorálnom podaní. Celkový telesný a renálny klírens je
157-176 a 3-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní od začiatku dávkovania raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20%). V štúdii bola zistená u žien s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými subjektami
(18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa však významne nezmenil. U starších pacientov nie je
úprava dávky potrebná.
Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20% rádioaktivity našlo v moči, zostatok v stolici. Menej ako 2% dávky sa vylúčili močom ako nezmenený irbesartan.
Farmakokinetika irbesartanu sa hodnotila u 23 hypertenzívnych detí po podaní jednotlivej alebo viacnásobnej dennej dávky irbesartanu (2 mg/kg) až do maximálnej dennej dávky 150 mg počas štyroch týždňov. Z týchto 23 detí bolo 21 hodnotených na porovnávanie farmakokinetiky s dospelými (dvanásť detí bolo viac ako 12 ročných, deväť detí bolo od 6 do 12 rokov). Výsledky poukazujú na to, že pomer Cmax, AUC a klírensu bol porovnateľný ako u dospelých pacientov užívajúcich 150 mg irbesartanu denne. Limitovaná akumulácia irbesartanu (18%) v plazme sa pozorovala po opakovaní jednej dennej dávky.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené.
Nie sú klinické skúsenosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V
predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň u potkanov
a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu), ktoré sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov ≥ 90 mg/kg/deň, u makakov
≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Terapeutické dávky irbesartanu u ľudí nespôsobujú relevantnú hyperpláziu/hypertrofiu renálnych juxtaglomerulárnych buniek.
Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite alebo karcinogenite.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodný toxický účinok (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení. U králikov boli abortus alebo skorá rezorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Hypromelóza
Hydratovaný oxid kremičitý
Magnéziumstearát.
Filmotvorný povlak: Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3000
Karnaubský vosk.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Škatuľa obsahujúca 14 filmom obalenýchtabliet: 1 blister obsahujúci 14 filmom obalených tablietv
PVC/PVDC/hliníkovom blistri.
Škatuľa obsahujúca 28 filmom obalených tabliet: 2 blistre obsahujúce 14 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 30 filmom obalených tabliet: 2 blistre obsahujúce 15 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 filmom obalených tabliet: 4 blistre obsahujúce 14 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 84 filmom obalených tabliet: 6 blistrov obsahujúcich 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 90 filmom obalených tabliet: 6 blistrov obsahujúcich 15 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 98 filmom obalených tabliet: 7 blistrov obsahujúcich 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 x 1 filmom obalených tabliet; 7 blistrov obsahujúcich 8 x 1 filmom obalených tabliet každý v PVC/PVDC/hliníkových blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
174 avenue de France
F-75013 Paris - Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/97/046/021-025
EU/1/97/046/032
EU/1/97/046/035
EU/1/97/046/038
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 27. august 1997
Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. august 2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU
Aprovel 300 mg filmom obalené tablety.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg irbesartanu.
Pomocná látka: 102,00 mg monohydrátu laktózy v jednej filmom obalenej tablete. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalené tablety.
Biele až sivobiele, bikonvexné a oválne, s vytlačeným srdcom na jednej strane a číslom 2873 vyrytým na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Liečba ochorenia obličiek u pacientov s hypertenziou a diabetes mellitus 2.typu ako súčasť
antihypertenzívneho liekového režimu (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Zvyčajná odporúčaná počiatočná a udržiavacia dávka je 150 mg raz denne, užitá s jedlom alebo bez jedla. Aprovel v dávke 150 mg raz denne poskytuje lepšiu 24 hodinovú kontrolu krvného tlaku ako
75 mg. O začatí liečby so 75 mg možno uvažovať najmä u hemodialyzovaných pacientov a u starších
ľudí nad 75 rokov.
U pacientov nedostatočne kontrolovaných dávkou 150 mg raz denne je možné dávku Aprovelu zvýšiť na 300 mg alebo pridať iné antihypertenzívum. Preukázalo sa, že pridanie diuretika, ako napríklad hydrochlórotiazidu k Aprovelu má aditívny účinok (pozri časť 4.5).
U pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu sa má začať dávkou 150 mg irbesartanu raz denne
a postupne sa má zvyšovať na 300 mg raz denne, čo predstavuje uprednostňovanú udržiavaciu dávku pri liečbe ochorení obličiek.
Renálny úžitok Aprovelu u pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu bol preukázaný v štúdiách, v ktorých sa irbesartan používal súčasne s inými antihypertenzívami, ak bol potrebný na dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku (pozri časť 5.1).
Poškodenie funkcie obličiek: nie je potrebné upravovať dávkovanie u pacientov s porušenou funkciou obličiek. U pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časť 4.4) sa má zvážiť nižšia úvodná dávka (75 mg).
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebné upravovať dávkovanie. Nie sú klinické skúsenosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.
Starší pacienti: u pacientov starších ako 75 rokov je možné uvažovať o úvodnej dávke 75 mg, zvyčajne však nie je potrebné dávkovanie u starších ľudí upravovať.
Pediatrickí pacienti: irbesartan sa neodporúča používať u detí a mladistvých kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1). Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Deplécia intravaskulárneho objemu: symptomatická hypotenzia, obzvlášť po prvej dávke, sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo zvracaní. Tieto stavy sa majú korigovať pred podaním Aprovelu.
Renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jedinej funkčnej obličky, ak sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Hoci horeuvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti s Aprovelom, podobný účinok sa pri receptorových antagonistoch angiotenzínu-II dá predpokladať.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličiek: ak sa Aprovel používa u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním Aprovelu u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.
Hypertenzní pacienti s diabetom 2. typu a ochorením obličiek: účinky irbesartanu na výskyt renálnych a kardiovaskulárnych príhod neboli rovnaké u všetkých podskupín podrobených analýze, ktorá sa uskutočnila v rámci štúdie u pacientov s pokročilým ochorením obličiek. Obzvlášť sa účinky javili ako menej priaznivé u žien a u jedincov inej ako bielej rasy (pozri časť 5.1).
Hyperkaliémia: ako pri terapii inými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém, počas liečby s Aprovelom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia, obzvlášť pri renálnom poškodení, vrátane zjavnej proteinúrie spôsobenej diabetickým ochorením obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní. U rizikových pacientov sa odporúča starostlivé monitorovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).
Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s Aprovelom (pozri časť 4.5).
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia: tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.
Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzívne lieky pôsobiace prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúča používať Aprovel.
Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo receptorovými antagonistami angiotenzínu-II, ktoré pôsobia na tento systém, bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.
Tak, ako to bolo pozorované pri inhibítoroch enzýmu konvertujúceho angiotenzín, irbesartan a iní antagonisty angiotenzínu sú zrejme menej účinní pri znížení krvného tlaku u ľudí čiernej pleti než u príslušníkov iných rás, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii nízko-renínovej hypertenzie v tejto populácii (pozri časť 5.1).
Gravidita: Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRAs) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).
Laktóza: tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavým dedičným ochorením galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.
Pediatrickí pacienti: irbesartan bol skúmaný v detskej populácii vo veku 6 až 16 rokov, ale súčasné údaje sú nedostatočné, aby dokázali rozšírenie použitia u detí, kým budú dostupné ďalšie údaje (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Diuretiká a iné antihypertenzíva: iné antihypertenzíva môžu zvýšiť hypotenzné účinky irbesartanu; avšak Aprovel bol bezpečne podávaný s inými antihypertenzívami, akými sú betablokátory, dlhodobo pôsobiace blokátory kalciových kanálov a tiazidové diuretiká. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziko hypotenzie sa zvyšuje v prípade úvodnej terapie Aprovelom.
Náhrady draslíka a draslík šetriace diuretiká: na základe skúseností s užívaním iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, súčasné podávanie draslík šetriacich diuretík, náhrad draslíka, substitúcia solí obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu hladiny sérového draslíka, a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Lítium: pri súčasnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zaznamenané reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicity. Podobné účinky s irbesartanom boli doteraz veľmi zriedkavo zaznamenané. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.
Nesteroidové protizápalové lieky: ak sa antagonisty angiotenzínu-II zároveň podávajú s nesteroidovými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku.
Ako u ACE inhibítorov, sprievodné podávanie antagonistov angiotenzínu-II a NSAIDs môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnych funkcií, zahrňujúcich možné akútne renálne zlyhanie a zvýšenie sérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä v pokročilom veku. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a potom, po zahájení sprievodnej terapie, sa musí zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií.
Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiach nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochlorotiazidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom
rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podaním irbesartanu zmenená.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Použitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je
v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého
trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika Inhibítorov Receptora Angiotenzínu II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu.
Je známe, že expozícia AIIRA liečbe indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia lebečnej osifikácie) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).
Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhého trimestra gravidity.
Dojčatá matiek užívajúcich AIIRAs sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časť 4.3
a 4.4).
Laktácia:Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia Aprovelu počas dojčenia, Aprovel sa
neodporúča používať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch irbesartanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a únava.
4.8 Nežiaduce účinkyV placebo-kontrolovaných štúdiách s hypertenziou nebol rozdiel v celkovom výskyte nežiaducich účinkov medzi skupinami na irbesartane (56,2%) a placebe (56,5%). Ukončenie terapie vzhľadom na nejaký klinický alebo laboratórny nežiaduci účinok malo nižší výskyt u pacientov liečených irbesartanom (3,3%) ako placebom liečených pacientov (4,5%). Výskyt nežiaducich účinkov nesúvisel s dávkou (v rozmedzí odporučenej dávky), pohlavím, vekom, rasou alebo dĺžkou liečby.
U diabetických pacientov s mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funkciou sa ortostatický závrat alebo ortostatická hypotenzia vyskytli u 0,5% pacientov (t.j. menej často) ale prevyšujúc placebo.
Nasledujúca tabuľka prezentuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v placebo-kontrolovaných štúdiách, v ktorých 1 965 hypertenzných pacientov používalo irbesartan. Údaje označené hviezdičkou (*) sa vzťahujú na nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli naviac u > 2% diabetických hypertenzných pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou a ktoré prevyšovali placebo.
Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Veľmi časté: Hyperkaliémia* sa vyskytla častejšie u diabetických pacientov liečených irbesartanom než placebom. U diabetických pacientov s hypertenziou s
mikroalbuminúriou a normálnou renálnou funckiou sa hyperkaliémia (≥ 5,5 mEq/l)
vyskytla u 29,4% pacientov v skupine na irbesartane v dávke 300 mg a u 22% pacientov v skupine na placebe. U diabetických pacientov s hypertenziou s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou sa hyperkaliémia
(≥ 5,5 mEq/l) vyskytla u 46,3% pacientov v skupine na irbesartane a 26,3%
pacientov v skupine na placebe.
Časté: významné zvýšenia plazmatickej kreatínkinázy boli často pozorované u jedincov liečených irbesartanom (1,7%). Žiadne z týchto zvýšení nebolo spojené s identifikovateľnými klinickými muskuloskeletálnymi udalosťami. U 1,7% hypertenzných pacientov s pokročilým diabetickým ochorením obličiek liečených irbesartanom sa vyskytol pokles hemoglobínu*, ktorý nebol klinicky významný.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Menej časté: tachykardia
Poruchy nervového systému:
Časté: závrat, ortostatický závrat*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Menej časté: kašeľ
Poruchy gastrointestinálne traktu:
Časté: nauzea/vracanie
Menej časté: hnačka, dyspepsia/pyróza
Poruchy kostrovej a svalovej sustavy a spojivového tkaniva:
Časté: muskuloskeletálna bolesť*
Poruchy ciev:
Časté: ortostatická hypotenzia* Menej časté: sčervenanie pokožky
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: únava
Menej časté: bolesť na hrudníku
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: sexuálna dysfunkcia
Nasledujúce dodatočné nežiaduce účinky boli hlásené počas post-marketingových skúseností;
boli získané zo spontánnych hlásení a preto častosť týchto nežiaducich účinkov nie je známa:
Poruchy nervového systému:
Bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu:
Tinnitus
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Porucha chuti
Poruchy obličiek a močových ciest:
Porušená funkcia obličiek zahŕňajúca prípady obličkového zlyhania u rizikových pacientov (pozri
časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Leukocytoklastická vaskulitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Artralgia, myalgia (v niektorých prípadoch spájaná so zvýšenými plazmatickými hladinami kreatínkinázy), svalové kŕče
Poruchy metabolizmu a výživy:
Hyperkaliémia
Poruchy imunitného systému:
Hypersenzitívne reakcie ako sú angioedém, vyrážka, urtikária
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Hepatitída, abnormálna funkcia pečene
Pediatrickí pacienti: v randomizovanom skúšaní 318 hypertenzívnych detí a mladistvých vo veku od
6 do 16 rokov sa vyskytli nasledujúce súvisiace nežiaduce udalosti v 3 týždňovej dvojito zaslepenej fáze: bolesť hlavy (7,9%), hypotenzia (2,2%), závrat (1,9%), kašeľ (0,9%). V 26 týždňovom otvorenom období tohto skúšania sa najčastejšie vyskytli laboratórne abnormality ako zvýšenie kreatinínu (6,5%) a zvýšenie hodnôt CK o 2% u detských príjemcov.
4.9 Predávkovanie
Skúsenosti u dospelých osôb vystavených dávkam až do 900 mg/deň počas 8 týždňov, neodhalili žiadnu toxicitu. Ako najpravdepodobnejšie prejavy predávkovania sa predpokladajú hypotenzia a tachykardia a môže sa vyskytnúť aj bradykardia. O liečbe predávkovania Aprovelom nie sú dostupné špecifické informácie. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri predávkovaní môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty Angiotenzínu-II, samotné. ATC kód C09C A04.
Mechanizmus účinku: Irbesartan je účinný, perorálne aktívny, selektívny receptorový antagonista angiotenzínu-II (typ AT1).Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu-II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu-II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu-II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu-II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka. Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza-II), enzým tvoriaci angiotenzín-II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.
Klinická účinnosť: Hypertenzia
Irbesartan znižuje tlak krvi s minimálnou zmenou srdcovej frekvencie. Zníženie tlaku krvi je závislé od dávky s tendenciou smerovať k plateau pri dávkach nad 300 mg raz denne. Dávky 150-300 mg raz denne znižujú tlak krvi v sediacej alebo ležiacej polohe v najnižšom bode účinku (t.j. 24 hodín po podaní) v priemere o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) viac ako placebo.
Vrchol poklesu krvného tlaku sa dosiahne do 3-6 hodín po užití a antihypertenzný účinok pretrváva aspoň 24 hodín. Po 24 hodinách bola redukcia krvného tlaku pri odporúčaných dávkach 60-70% maximálnej diastolickej a systolickej odpovede. Najnižšia a priemerná odpoveď po 24 hodinách pri dávke 150 mg raz denne bola podobná, ako pri tej istej celkovej dávke podanej v dvoch denných dávkach.
Evidentné zníženie krvného tlaku Aprovelom nastane do 1-2 týždňov s maximálnym účinkom do
4-6 týždňov po zahájení liečby. Počas dlhodobej liečby antihypertenzívny účinok pretrváva. Po prerušení liečby sa krvný tlak postupne vracia na pôvodne hodnoty. Rebound fenomén hypertenzie nebol pozorovaný.
Tiazidové diuretiká majú pri liečbe irbesartanom aditívny účinok na zníženie krvného tlaku. U pacientov nedostatočne kontrolovaných samotným irbesartanom vedie pridanie nízkej dávky hydrochlórotiazidu (12,5 mg) raz denne k irbesartanu k ďalšej redukcii tlaku krvi v najnižšom bode účinku o 7-10/3-6 mm Hg (systolický/diastolický) v porovnaní s placebom.
Účinnosť Aprovelu nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak, ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, pacienti čiernej pleti s hypertenziou odpovedali na
monoterapiu irbesartanom v menšej miere. Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlórotiazidu (napr. 12,5 mg denne), antihypertenzívna odpoveď sa u pacientov čiernej pleti približuje účinku u belošských pacientov.
Irbesartan nemá klinicky významný účinok na koncentráciu kyseliny močovej v sére alebo na sekréciu kyseliny močovej močom.
Zníženie krvného tlaku s 0,5 mg/kg (nízkymi), 1,5 mg/kg (strednými) a 4,5 mg/kg (vysokými) cieľovými titrovanými dávkami irbesartanu sa pozorovalo u 318 hypertenzívnych alebo rizikových (diabetických, rodinná anamnéza hypertenzie) detí a mladistvých vo veku 6 az 16 rokov počas trojtýždňového obdobia. Na konci troch týždňov bolo priemerné zníženie z pôvodných hodnôt v primárnej účinnosti kolísavé, ustálený systolický krvný tlak (seated systolic blood pressure, SeSBP) bol 11,7 mmHg (nízka dávka), 9,3 mmHg (stredná dávka), 13,2 mmHg (vysoká dávka). Medzi týmito dávkami nie je zrejmý signifikantný rozdiel. Dosiahnutá priemerná zmena ustáleného diastolického krvného tlaku (SeDBP) bola nasledovná: 3,8 mmHg (nízka dávka), 3,2 mmHg (stredná dávka),
5,6 mmHg (vysoká dávka). Počas nasledujúceho dvojtýždňového obdobia boli pacienti randomizovaní buď na liečivo, alebo placebo, pacienti užívajúci placebo mali zvýšenie 2,4 a 2,0 mmHg u SeSBP a SeDBP v porovnaní s +0,1 a -0,3 mmHg zmenami u týchto všetkých dávok irbesartanu (pozri
časť 4.2).
Hypertenzia a diabetes 2. typu s ochorením obličiek
Štúdia „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ ukazuje, že irbesartan znižuje progresiu ochorenia obličiek u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou a zjavnou proteinúriou. IDNT bola dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia sledujúca morbiditu a mortalitu, ktorá porovnávala Aprovel, amlodipín a placebo. Štúdie sa zúčastnilo 1 715 hypertenzných pacientov s diabetom 2. typu, proteinúriou ≥ 900 mg/deň a hladinou kreatinínu v sére 1,0-3,0 mg/dl, u ktorých sa skúmali dlhodobé
účinky (v priemere 2,6 roka) Aprovelu na progresiu ochorenia obličiek a celkovú mortalitu. Pacientom bol titrovaný Aprovel v dávke od 75 mg až po udržiavaciu dávku 300 mg, amlodipín od 2,5 mg do
10 mg alebo placebo podľa tolerancie. Pacientom zo všetkých liečených skupín boli typicky podané 2 až 4 antihypertenzíva (napr. diuretiká, betablokátory, alfablokátory), z dôvodu dosiahnutia cieľových hodnôt krvného tlaku ≤ 135/85 mmHg alebo redukcie systolického tlaku o 10 mmHg, ak boli východzie hodnoty > 160 mmHg. Cieľové hodnoty krvného tlaku dosiahlo v placebo skupine šesťdesiat percent (60%) pacientov, zatiaľ čo v irbesartanovej a v amlodipínovej skupine bola táto
hodnota dosiahnutá u 76% a 78%. Irbesartan významne znížil relatívne riziko výskytu primárneho
kombinovaného koncového ukazovateľa, zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne štádium ochorenia obličiek (ESRD) alebo celkovej mortality. Približne 33% pacientov v skupine liečenej irbesartanom dosiahlo primárny renálny kombinovaný ukazovateľ v porovnaní s 39% a 41% pacientov v placebovej a amlodipínom liečenej skupine [20% redukcia relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,024) a 23% redukcia relatívneho rizika v porovnaní s amlodipínom (p = 0,006)]. Ak boli jednotlivé komponenty primárneho koncového ukazovateľa analyzované samostatne, nebol pozorovaný účinok na celkovú mortalitu, avšak na druhej strane bol pozorovaný pozitívny trend v znížení ESRD a významné zníženie zdvojnásobenia hladín kreatinínu v sére.
Liečebný efekt bol posudzovaný v podskupinách rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku, dĺžky trvania diabetu, východiskových hodnôt krvného tlaku, sérového kreatinínu a miery exkrécie albumínu. V ženskej a podskupine pacientov čiernej pleti, ktoré z celkovej populácie zúčastňujúcej sa štúdie predstavovali 32% a 26%, renálny úžitok nebol zrejmý, hoci sa pri hodnotení intervalov spoľahlivosti nedal úplne vylúčiť. Čo sa týka sekundárneho koncového ukazovateľa, výskytu fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod, nebol v celej sledovanej populácii medzi troma skupinami pozorovaný žiadny rozdiel. V irbesartanovej skupine bol však pozorovaný zvýšený výskyt nefatálneho IM u žien a znížený výskyt nefatálneho IM u mužov oproti placebu. Zvýšený výskyt nefatálneho IM a cievnej mozgovej príhody bol pozorovaný u žien liečených irbesartanom oproti liečbe amlodipínom. V celkovej populácii sa znížil počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Pre tieto zistenia u žien sa nenašlo žiadne primerané vysvetlenie.
Štúdia „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ ukazuje, že irbesartan v dávke 300 mg odďaľuje progresiu mikroalbuminúrie do zjavnej proteinúrie. IRMA 2 bola placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia sledujúca morbiditu, ktorej sa zúčastnilo 590 pacientov s diabetom 2. typu, mikroalbuminúriou (30-300 mg/deň) a normálnou funkciou obličiek (hodnota kreatinínu v sére ≤ 1,5 mg/dl u mužov a ≤ 1,1 mg/dl u žien). Štúdia skúmala dlhodobé účinky (2 roky) Aprovelu na progresiu mikroalbuminúrie do klinickej (zjavnej) proteinúrie (miera exkrécie močového albumínu (UAER) > 300 mg/deň a zvýšenie v UAER najmenej o 30% od východiskovej hodnoty). Cieľová hodnota krvného tlaku bola ≤ 135/85 mmHg. Ďalšie antihypertenzíva (s vylúčením ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II a kalciových blokátorov dihydropyridínového typu) boli pridané podľa potreby na dosiahnutie cieľovej hodnoty krvného tlaku. Vo všetkých liečebných skupinách boli dosiahnuté podobné hodnoty krvného tlaku, v skupine liečenej irbesartanom s dávkou 300 mg dosiahlo sledovaný ukazovateľ klinickej proteinúrie menej jedincov (5,2%) ako v skupine s placebom (14,9%) alebo irbesartanom v dávke
150 mg (9,7%), čo predstavuje 70% zníženie relatívneho rizika oproti placebu (p = 0,0004) v prípade vyššej dávky. Počas prvých troch mesiacov liečby nebolo pozorované sprievodné zlepšenie glomerulárnej filtrácie (GFR). Spomalenie progresie do klinickej proteinúrie bolo zjavné už v
prvých troch mesiacoch a pokračovalo počas nasledujúcich 2 rokov. Regresia k normoalbumínúrii
(< 30 mg/deň) sa oveľa častejšie vyskytovala v skupine s Aprovelom 300 mg (34%), v porovnaní so skupinou s placebom (21%).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom užití sa irbesartan dobre absorbuje: štúdie absolútnej biologickej dostupnosti ukázali hodnoty približne 60-80%. Súčasný príjem potravy biologickú dostupnosť irbesartanu významne neovplyvňuje. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 96% s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem je 53-93 litrov. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značenom14C, 80-85% cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripočítať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje v pečeni konjugáciou s kyselinou glukurónovou a oxidáciou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartan glukuronid (približne 6%). In vitro štúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má zanedbateľný efekt.
Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg (dvojnásobok maximálnej odporúčanej dávky); mechanizmus je neznámy. Maximum plazmatickej koncentrácie sa dosiahne 1,5-2 hodiny po perorálnom podaní. Celkový telesný a renálny klírens je
157-176 a 3-3,5 ml/min. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11-15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní od začiatku dávkovania raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20%). V štúdii bola zistená u žien s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (≥ 65 rokov), v porovnaní s mladými subjektami
(18-40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa však významne nezmenil. U starších pacientov nie je
úprava dávky potrebná.
Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo i.v. podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20% rádioaktivity našlo v moči, zostatok v stolici. Menej ako 2% dávky sa vylúčili močom ako nezmenený irbesartan.
Farmakokinetika irbesartanu sa hodnotila u 23 hypertenzívnych detí po podaní jednotlivej alebo viacnásobnej dennej dávky irbesartanu (2 mg/kg) až do maximálnej dennej dávky 150 mg počas štyroch týždňov. Z týchto 23 detí bolo 21 hodnotených na porovnávanie farmakokinetiky s dospelými (dvanásť detí bolo viac ako 12 ročných, deväť detí bolo od 6 do 12 rokov). Výsledky poukazujú na to, že pomer Cmax, AUC a klírensu bol porovnateľný ako u dospelých pacientov užívajúcich 150 mg irbesartanu denne. Limitovaná akumulácia irbesartanu (18%) v plazme sa pozorovala po opakovaní jednej dennej dávky.
Poškodenie funkcie obličiek: u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.
Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené.
Nie sú klinické skúsenosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V
predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/deň u potkanov
a ≥ 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu), ktoré sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov ≥ 90 mg/kg/deň, u makakov
≥ 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Terapeutické dávky irbesartanu u ľudí nespôsobujú relevantnú hyperpláziu/hypertrofiu renálnych juxtaglomerulárnych buniek.
Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite alebo karcinogenite.
Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodný toxický účinok (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení. U králikov boli abortus alebo skorá rezorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadny teratogénny účinok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Hypromelóza
Hydratovaný oxid kremičitý
Magnéziumstearát.
Filmotvorný povlak: Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3000
Karnaubský vosk.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Škatuľa obsahujúca 14 filmom obalenýchtabliet: 1 blister obsahujúci 14 filmom obalených tablietv
PVC/PVDC/hliníkovom blistri.
Škatuľa obsahujúca 28 filmom obalených tabliet: 2 blistre obsahujúce 14 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 30 filmom obalených tabliet: 3 blistre obsahujúce 10 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 filmom obalených tabliet: 4 blistre obsahujúce 14 filmom obalených tabliet v
PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 84 filmom obalených tabliet: 6 blistrov obsahujúcich 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 90 filmom obalených tabliet: 9 blistrov obsahujúcich 10 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 98 filmom obalených tabliet: 7 blistrov obsahujúcich 14 filmom obalených tabliet v PVC/PVDC/hliníkových blistroch.
Škatuľa obsahujúca 56 x 1 filmom obalených tabliet; 7 blistrov obsahujúcich 8 x 1 filmom obalených tabliet každý v PVC/PVDC/hliníkových blistroch umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
174 avenue de France
F-75013 Paris - Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/97/046/026-030
EU/1/97/046/033
EU/1/97/046/036
EU/1/97/046/039
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 27. august 1997
Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. august 2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/