APIXABAN ACCORD 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 100x1x2,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al - jednotk.bal.)

T e l esná hmotnosť
Nízka telesná hmotnosť (< 60 kg) môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časť5.2).

Pacienti s poruchou funkciepečene
Apixaban Accord je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 4.3).

Neodporúča sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A
alebo B) sa má používať s opatrnosťou (pozri časti  4.2 a 5.2).

Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov ALT/AST > 2 x ULN alebo celkového bilirubínu
≥ 1,5 x ULN boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa má Apixaban Accord u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2). Pred začatím liečby liekom Apixaban Accord sa má uskutočniť vyšetrenie funkcie pečene ako súčasť štandardného klinického hodnotenia.

Interakcia s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteínu (P-gp)
Použitie lieku Apixaban Accord sa neodporúča u pacientov súbežne užívajúcich systémovú liečbu silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a pozakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir). Tieto liečivá môžu zvýšiť expozíciu apixabánu dvojnásobne (pozri časť 4.5), v prítomnosti ďalších faktorov, ktoré zvyšujú expozíciu apixabánu (napr. ťažká porucha funkcie obličiek), ešte viac.

Interakcia s induktormi CYP3A4 a P-gp
Súbežné použitie lieku Apixaban Accord so silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže viesť k ~50 % zníženiu expozície apixabánu. V klinickom skúšaní u pacientov s atriálnou fibriláciou sa pozorovala znížená účinnosť a vyššie riziko krvácania v porovnaní so samotným podaním apixabánu, ak sa apixabán podával spolu so silnými induktormi CYP3A4 a zároveň P-gp.

Na pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a aj P-gp sa
vzťahujú nasledujúce odporúčania (pozri časť 4.5):

- A. na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu, na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a na prevenciu rekurentnej DVT a PE sa má apixabán používať s opatrnosťou;
- B. na liečbu DVT a liečbu PE sa apixabán nemá používať, pretože sa účinnosť môže oslabiť. Chirurgickývýkonprefraktúrubedrovéhokĺbu
V klinických štúdiách na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti u pacientov, ktorí absolvujú chirurgický
výkon pre fraktúru bedrového kĺbu sa apixabán neskúmal. Preto sa u týchto pacientov neodporúča.

Laboratórne parametre
Testy zrážavosti [napr. protrombínový čas (prothrombin time, PT), INR a aktivovaný čiastočný tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT)] sú ovplyvnené tak, ako sa predpokladá podľa mechanizmu účinku apixabánu. Zmeny pozorované v týchto testoch zrážavosti pri očakávaných terapeutických dávkach sú malé a podliehajú vysokému stupňu variability (pozri časť 5.1).

Informácie o pomocných látkach
Apixaban Accord obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, úplného deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie apixabánu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne), silným inhibítorom
CYP3A4 a P-gp, viedlo ku dvojnásobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabánu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu.

Použitie lieku Apixaban Accord sa neodporúča u pacientov, ktorým sa súbežne podáva systémová liečba silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a pozakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir) (pozri časť 4.4).

Predpokladá sa, že liečivá, ktoré sa nepovažujú za silné inhibítory CYP3A4 ani P-gp (napr. amiodarón, klaritromycín, diltiazem, flukonazol, naproxén, chinidín, verapamil) zvyšujú plazmatickú koncentráciu apixabánu v menšom rozsahu. Nevyžaduje sa úprava dávky apixabánu, keď sa podáva súbežne s látkami, ktoré nie sú silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp. Napríklad diltiazem (360 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4 a slabý inhibítor P-gp, viedol
k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabánu a 1,3-násobnému zvýšeniu Cmax. Naproxén (jednorazová dávka 500 mg), inhibítor P-gp, ale nie inhibítor CYP3A4, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu. Klaritromycín (500 mg dvakrát denne), inhibítor P-gp a silný inhibítor CYP3A4, viedol k 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu.

Induktory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie apixabánu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4 a P-gp, viedlo k približne
54 % zníženiu priemernej AUC a 42 % zníženiu priemernej Cmax apixabánu. Súbežné používanie apixabánu s inými silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže tiež viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií apixabánu. Pri súbežnej liečbe takýmito liekmi sa nevyžaduje úprava dávky apixabánu, avšak u pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a  P-gp sa má apixabán na prevenciu VTE pri elektívnom chirurgickom zákroku na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu, na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a na prevenciu rekurentnej DVT a PE používať s opatrnosťou.

Apixabán sa neodporúča na liečbu DVT a PE u pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu
silnými induktormi CYP3A4 a P-gp, pretože sa účinnosť môže oslabiť (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá, inhibítory agregácie trombocytov, SSRIs/SNRIs a NSAIDs
Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania je súbežná liečba inými antikoagulanciami kontraindikovaná,
s výnimkou špecifických okolností vyžadujúcich zmenu antikoagulačnej liečby, keď sa UFH podáva
v dávkach potrebných na zachovanie otvoreného centrálneho venózneho alebo arteriálneho katétra
alebo keď sa UFH podáva počas katetrizačnej ablácie z dôvodu atriálnej fibrilácie (pozri časť 4.3).

Po kombinovanom podaní enoxaparínu (v jednorazovej dávke 40 mg) s apixabánom (v jednorazovej dávke 5 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa.

Keď sa apixabán podal súbežne s 325 mg ASA jedenkrát denne, farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie neboli zjavné.

Súbežné podanie apixabánu s klopidogrelom (75 mg jedenkrát denne) alebo s kombináciou 75 mg klopidogrelu a 162 mg ASA jedenkrát denne alebo s prasugrelom (60 mg, po ktorých nasledovalo
10 mg jedenkrát denne) v klinických štúdiách fázy I nevykazovalo významný vzostup v čase
krvácania ani ďalšiu inhibíciu agregácie trombocytov v porovnaní s podaním protidoštičkových látok bez apixabánu. Vzostupy testov zrážavosti (PT, INR a aPTT) sa zhodovali s účinkami samotného apixabánu.

Naproxén (500 mg), inhibítor P-gp, spôsobil 1,5-násobné zvýšenie priemernej AUC a 1,6-násobné zvýšenie Cmax apixabánu. Korešpondujúce zvýšenia v testoch zrážavosti sa pozorovali pri apixabáne. Nepozorovali sa zmeny v účinku naproxénu na agregáciu trombocytov indukovanú kyselinou arachidónovou a po súbežnom podaní apixabánu s naproxénom sa nepozorovalo predĺženie času krvácania.

Napriek týmto zisteniam sa môžu vyskytnúť jedinci so silnejšou farmakodynamickou odpoveďou na súbežné podávanie protidoštičkových látok s apixabánom. Pri súbežnom podávaní lieku Apixaban Accord s SSRIs/SNRIs, NSAIDs, ASA a/alebo inhibítormi P2Y12 je potrebná opatrnosť, pretože tieto lieky obvykle zvyšujú riziko krvácania (pozri časť 4.4).

Skúsenosti so súbežným podávaním s inými inhibítormi agregácie trombocytov (ako sú antagonisty receptora GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextrán alebo sulfinpyrazón) alebo trombolytikami sú obmedzené. Keďže takéto liečivá zvyšujú riziko krvácania, neodporúča sa súbežné podávanie týchto liekov
s liekom Apixaban Accord (pozri časť 4.4).

Inésúbežnéliečby
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie pri súbežnom podávaní apixabánu s atenololom alebo famotidínom. Súbežné podávanie 10 mg apixabánu
so 100 mg atenololu nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku apixabánu. Po súbežnom
podaní týchto dvoch liečiv bola priemerná AUC apixabánu nižšia o 15 % a Cmax nižšia 18 %, ako keď sa podali samostatne. Podanie 10 mg apixabánu so 40 mg famotidínu nemalo žiadny účinok na AUC alebo Cmax apixabánu.

Účinokapixabánu na iné lieky
Štúdie in vitro preukázali, že apixabán nemá žiadny inhibičný účinok na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 alebo CYP3A4 (IC50 > 45 µM) a má slabý inhibičný účinok na aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 µM) pri koncentráciách, ktoré sú významne väčšie ako najvyššie plazmatické koncentrácie pozorované u pacientov. Apixabán neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentrácii do 20 µM. Preto sa neočakáva, že by apixabán ovplyvňoval metabolický klírens súbežne podaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami. Apixabán nie je významným inhibítorom P-gp.

V štúdiách so zdravými jedincami (pozri nižšie), apixabán významne nemenil farmakokinetiku digoxínu, naproxénu alebo atenololu.

Digoxín
Súbežné podanie apixabánu (20 mg jedenkrát denne) a digoxínu (0,25 mg jedenkrát denne), substrátu P-gp, neovplyvnilo AUC alebo Cmax digoxínu. Preto apixabán neinhibuje transport substrátu sprostredkovaného P-gp.

Naproxén
Súbežné podanie jednorazovej dávky apixabánu (10 mg) a naproxénu (500 mg), bežne používaného
NSAID, nemalo žiadny účinok na AUC alebo Cmax naproxénu.

Atenolol
Súbežné podanie jednorazovej dávky apixabánu (10 mg) a atenololu (100 mg), bežného betablokátora, nezmenilo farmakokinetiku atenololu.

Aktívne uhlie
Podanie aktívneho uhlia znižuje expozíciu apixabánu (pozri časť 4.9).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití apixabánu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. Neodporúča sa užívať apixabán počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či sa apixabán alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie apixabánu do mlieka. V mlieku potkanov sa zistil vysoký pomer hladiny apixabánu v mlieku voči plazme (Cmax okolo 8, AUC okolo 30), pravdepodobne
z dôvodu aktívneho transportu do mlieka. Riziko pre novorodencov a dojčatá nemožno vylúčiť.
Musí sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu apixabánom. Fertilita
Štúdie na zvieratách, ktorým sa podával apixabán, nepreukázali žiadny účinok na fertilitu (pozri
časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Apixaban Accord nemá, alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť apixabánu sa skúmala v 7 klinických štúdiách fázy III zahŕňajúcich viac ako
21 000 pacientov: viac ako 5 000 pacientov v štúdiách VTEp počas priemernej celkovej expozície
20 dní, viac ako 11 000 pacientov v štúdiách NVAF počas priemernej celkovej expozície 1,7 rokov
a viac ako 4 000 pacientov v štúdiách liečby VTE (VTEt) počas priemernej celkovej expozície 221 dní
(pozri časť 5.1).

Častými nežiaducimi reakciami boli krvácanie, kontúzia, epistaxa a hematóm (profil nežiaducich reakcií a frekvencie podľa indikácie, pozri v tabuľke 2).

V štúdiách VTEp sa celkovo u 11 % z pacientov liečených 2,5 mg apixabánu dvakrát denne objavili nežiaduce reakcie. V štúdiách apixabánu oproti enoxaparínu bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabáne 10 %.

V štúdiách NVAF bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabáne
24,3 % v štúdii apixabánu oproti warfarínu a 9,6 % v štúdii s apixabánom oproti kyseline acetylsalicylovej. V štúdii apixabánu oproti warfarínu bol výskyt závažných ISTH krvácaní
gastrointestinálneho traktu (zahŕňajúcich hornú časť GI, dolnú časť GI a rektálne krvácanie) pri
apixabáne 0,76 %/rok. Výskyt závažného intraokulárneho ISTH krvácania bol pri apixabáne
0,18 %/rok.

V štúdiách VTEt bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabáne 15,6 %
v štúdii apixabánu oproti enoxaparínu/warfarínu a 13,3 % v štúdii apixabánu oproti placebu (pozri
časť 5.1).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Tabuľka 2 uvádza nežiaduce reakcie zoradené do skupín podľa orgánových systémov a podľa
frekvencie vyjadrenej nasledujúcimi kategóriami: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej
časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000);
neznáme (z dostupných údajov) pre VTEp, NVAF a VTEt.

Tabuľka 2

T rieda orgánových systémov	P r evencia VTE u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický z ákrok na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu (VTEp)	P r evencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (NVAF)	L i ečba DVT a PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)
P oruchy krvi a lymfatického systému
Anémia	Časté	Časté	Časté
Trombocytopénia	Menej časté	Menej časté	Časté
P oruchy imunitného systému
Precitlivenosť, alergický edém a anafylaxia	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Pruritus	Menej časté	Menej časté	Menej časté*
P oruchy nervového systému
Krvácanie do mozgu†	Neznáme	Menej časté	Zriedkavé
P oruchy oka
Krvácanie do oka (vrátane spojovkového krvácania)	Zriedkavé	Časté	Menej časté
P oruchy ciev
Krvácanie, hematómy	Časté	Časté	Časté
Hypotenzia (vrátane procedurálnej hypotenzie)	Menej časté	Časté	Menej časté
Intraabdominálne krvácanie	Neznáme	Menej časté	Neznáme
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa	Menej časté	Časté	Časté
Hemoptýza	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Krvácanie do respiračného traktu	Neznáme	Zriedkavé	Zriedkavé
P oruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea	Časté	Časté	Časté
Gastrointestinálne krvácanie	Menej časté	Časté	Časté
Hemoroidálne krvácanie	Neznáme	Menej časté	Menej časté
Krvácanie z úst	Neznáme	Menej časté	Časté
Hematochézia	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Rektálne krvácanie, gingiválne krvácanie	Zriedkavé	Časté	Časté
Retroperitoneálne krvácanie	Neznáme	Zriedkavé	Neznáme
P oruchy pečene a žlčových ciest
Abnormálny test funkcií pečene, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšený bilirubín v krvi	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Zvýšená gamma- glutamyltransferáza	Menej časté	Časté	Časté
Zvýšená alanínaminotransferáza	Menej časté	Menej časté	Časté
P oruchy kože a podkožného tkaniva
Kožná vyrážka	Neznáme	Menej časté	Časté
Alopécia	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté

T rieda orgánových systémov	P r evencia VTE u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický z ákrok na výmenu bedrového alebo kolenného kĺbu (VTEp)	P r evencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (NVAF)	L i ečba DVT a PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Krvácanie do svalov	Zriedkavé	Zriedkavé	Menej časté
P oruchy obličiek a močových ciest
Hematúria	Menej časté	Časté	Časté
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
Abnormálne vaginálne krvácanie, urogenitálne krvácanie	Menej časté	Menej časté	Časté
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Krvácanie v mieste aplikácie	Neznáme	Menej časté	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Pozitívny test na okultné krvácanie	Neznáme	Menej časté	Menej časté
Ú r azy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Kontúzia	Časté	Časté	Časté
Hemorágia po zákroku (vrátane postprocedurálneho hematómu, krvácania z rán, hematómu v mieste prepichnutia cievy a krvácanie v mieste zavedenia katétra), sekrécia z rany, krvácanie v mieste incízie (vrátane hematómu v mieste incízie), operačná hemorágia	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Traumatická hemorágia	Neznáme	Menej časté	Menej časté

* V štúdii CV185057 (dlhodobá prevencia VTE) sa nevyskytol generalizovaný pruritus

†
Termín „krvácanie do mozgu“ zahŕňa všetky intrakraniálne alebo intraspinálne krvácania (napr. hemoragickú mozgovú
príhodu alebo krvácanie do oblasti putamenu či mozočku, vnútrokomorové alebo subdurálne krvácania).

Použitie lieku Apixaban Accord sa môže spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, ktoré môže vyústiť do posthemoragickej anémie. Príznaky a závažnosť sa budú líšiť podľa lokality a stupňa alebo rozsahu krvácania (pozri časti 4.4 a
5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie apixabánom môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. V prípade komplikácií
spôsobených krvácaním sa musí liečba ukončiť a vyšetriť zdroj krvácania. Je potrebné zvážiť začatie

vhodnej liečby, napr. chirurgickej hemostázy alebo transfúzie čerstvej zmrazenej plazmy alebo podávania látky na zvrátenie účinku inhibítorov faktora Xa.

V kontrolovaných klinických štúdiách sa u zdravých jedincov, ktorým sa podával apixabán perorálne v dávkach do 50 mg denne počas 3 – 7 dní (25 mg dvakrát denne (BID) počas 7 dní alebo 50 mg jedenkrát denne (QD) počas 3 dni), neprejavili žiadne klinicky významné nežiaduce udalosti.

U zdravých osôb znížilo podanie aktívneho uhlia 2 a 6 hodín po požití 20 mg dávky apixabánu priemernú AUC apixabánu o 50 % a 27 %, v uvedenom poradí, a nemalo žiadny vplyv na Cmax. Keď bolo aktívne uhlie podané 2 a 6 hodín po apixabáne, priemerný polčas apixabánu klesol z 13,4 hodín, kedy sa apixabán podal samostatne, na 5,3 hodín a 4,9 hodín v uvedenom poradí. Podávanie aktívneho uhlia môže byť teda užitočné pri zvládaní predávkovania apixabánom alebo náhodného požitia.

V situáciách, keď je kvôli život ohrozujúcemu alebo nekontrolovanému krvácaniu potrebné zvrátenie antikoagulácie, je k dispozícii látka na zvrátenie účinku inhibítorov faktora Xa (pozri časť 4.4). Možno zvážiť podanie koncentrátov protrombínového komplexu (prothrombin complex concentrates, PCCs) alebo rekombinantného faktora VIIa. Zrušenie farmakodynamických účinkov lieku Apixaban Accord preukázané zmenami v teste na tvorbu trombínu bolo zrejmé na konci infúzie a začiatočné hodnoty
boli dosiahnuté v priebehu 4 hodín po začatí 30 minútovej infúzie 4-faktorového PCC u zdravých
jedincov. Nie sú však žiadne klinické skúsenosti s použitím 4-faktorových PCCs na zastavenie krvácania u jednotlivcov, ktorí dostali Apixaban Accord. V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti
s použitím rekombinantného faktora VIIa u jedincov užívajúcich apixabán. Môže sa zvážiť opätovné
dávkovanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšenia krvácania.

V závislosti na lokálnej dostupnosti sa v prípade rozsiahleho krvácania môže zvážiť konzultácia
experta na koaguláciu.

Hemodialýza znížila AUC apixabánu o 14 % u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (ESRD), keď sa podávala jednorazová dávka apixabánu 5 mg perorálne. Preto je nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabánom.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF02

Mechanizmusúčinku
Apixabán je silný, perorálny, reverzibilný, priamy a vysoko selektívny inhibítor faktora Xa. Pre svoju antitrombotickú aktivitu si nevyžaduje antitrombín III. Apixabán inhibuje voľný a na krvnú zrazeninu viazaný faktor Xa a aktivitu protrombinázy. Apixabán nemá žiadne priame účinky na agregáciu trombocytov, ale nepriamo inhibuje agregáciu trombocytov vyvolanú trombínom. Inhibíciou faktora Xa apixabán zabraňuje tvorbe trombínu a vzniku trombu. Predklinické štúdie s apixabánom na zvieratách preukázali antitrombotický účinok v prevencii arteriálnej a venóznej trombózy v dávkach, ktoré zachovávajú (umožňujú) hemostázu.

Farmakodynamickéúčinky
Farmakodynamické účinky apixabánu reflektujú mechanizmus účinku (inhibícia FXa). V dôsledku
inhibície FXa apixabán predlžuje testy zrážavosti, ako protrombínový čas (PT), INR a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT). Zmeny pozorované v týchto testoch zrážavosti v očakávaných terapeutických dávkach sú malé a podliehajú vysokému stupňu variability. Neodporúčajú sa
na hodnotenie farmakodynamických účinkov apixabánu. V teste na tvorbu trombínu znížil apixabán potenciál endogénneho trombínu, mieru tvorby trombínu v ľudskej plazme.

Apixabán vykazuje aj anti-FXa aktivitu, čo je zrejmé zo zníženia enzýmovej aktivity faktora Xa

Údaje z klinických štúdií sú dostupné len z chromogénneho testu Rotachrom® Heparin. Anti-FXa
aktivita vykazuje blízky priamy lineárny vzťah s plazmatickou koncentráciou apixabánu,
s maximálnymi hodnotami v čase maximálnych koncentrácií apixabánu v plazme. Vzťah medzi plazmatickými koncentráciami apixabánu a anti-FXa aktivitou je približne lineárny v širokom rozpätí dávkovania apixabánu.

Tabuľka 3 zobrazuje očakávanú expozíciu v rovnovážnom stave a anti-faktorovú Xa aktivitu pre každú indikáciu. U pacientov užívajúcich apixabán na prevenciu VTE po náhrade bedrového alebo kolenného kĺbu výsledky ukazujú menej než 1,6-násobnú fluktuáciu od maximálnej k minimálnej úrovni. U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení užívajúcich apixabán na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie, výsledky ukazujú menej ako 1,7-násobnú fluktuáciu od maximálnej k minimálnej úrovni. U pacientov užívajúcich apixabán na liečbu DVT a PE alebo na prevenciu rekurentnej DVT a PE výsledky ukazujú menej ako 2,2-násobnú fluktuáciu od maximálnej k minimálnej úrovni.

Tabuľka 3: Očakávaná expozícia apixabánu v rovnovážnom stave a anti-faktorová Xa aktivita Apix. Cmax (ng/ml) Apix. Cmin (ng/ml) Apix. Anti-faktorová Xa aktivita, max. (IU/ml) Apix. Anti-faktorová Xa aktivita, min. (IU/ml) Medián [5., 95. percentil] Prevencia VTE: elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu 2,5 mg dvakrát denne 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie: NVAF 2,5 mg dvakrát denne* 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] 5 mg dvakrát denne 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt) 2,5 mg dvakrát denne 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 mg dvakrát denne 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 mg dvakrát denne 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

* Populácia so zníženou dávkou, ktorá je založená na 2 z 3 kritérií zníženia dávky v štúdii ARISTOTLE.

Hoci si liečba apixabánom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kedy znalosť expozície apixabánu môže pomôcť kvalifikovanému klinickému rozhodnutiu (napr. predávkovanie a urgentný chirurgický výkon).

Klinická účinnosť abezpečnosť

Prevencia VTE (VTEp): elektívny chirurgický výkon na nahradeniebedrovéhoalebokolennéhokĺbu
Klinický program s apixabánom bol navrhnutý tak, aby ukázal účinnosť a bezpečnosť apixabánu
v prevencii VTE u širokého spektra dospelých pacientov absolvujúcich elektívny chirurgický výkon
na náhradu bedrového alebo kolenného kĺbu. Celkové množstvo 8 464 pacientov sa randomizovalo do dvoch pivotných, dvojito zaslepených, medzinárodných štúdií porovnávajúcich 2,5 mg apixabánu
podávaného perorálne dvakrát denne (4 236 pacientov) alebo 40 mg enoxaparínu podávaného

jedenkrát denne (4 228 pacientov). Zahrnutých bolo 1 262 (618 v skupine s apixabánom) 75-ročných alebo starších pacientov, 1 004 pacientov (499 v skupine s apixabánom) s nízkou telesnou hmotnosťou (≤ 60 kg), 1 495 pacientov (743 v skupine s apixabánom) s BMI ≥ 33 kg/m2 a 415 pacientov (203
v skupine s apixabánom) so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Štúdie ADVANCE-3 sa zúčastnilo 5 407 pacientov absolvujúcich elektívny chirurgický výkon na náhradu bedrového kĺbu a štúdie ADVANCE-2 sa zúčastnilo 3 057 pacientov absolvujúcich elektívny chirurgický výkon na náhradu kolenného kĺbu. Jedinci dostávali buď 2,5 mg apixabánu perorálne dvakrát denne (p.o. BID), alebo 40 mg enoxaparín subkutánne jedenkrát denne (s.c. QD). Prvá dávka apixabánu sa podávala 12 – 24 hodín po operácii, zatiaľ čo enoxaparín sa začal podávať 9 – 15 hodín pred operáciou. Apixabán aj enoxaparín sa v štúdii ADVANCE-3 podávali 32 – 38 dní a v štúdii ADVANCE-2 10-14 dní.

Podľa anamnestických údajov populácie skúmanej v štúdiách ADVANCE-3 a ADVANCE-2 (8 464 pacientov) malo 46 % hypertenziu, 10 % hyperlipidémiu, 9 % diabetes a 8 % chorobu koronárnych artérií.

V porovnaní s enoxaparínom apixabán pri elektívnej náhrade bedrového alebo kolenného kĺbu preukázal štatisticky vyššie zníženie primárneho koncového ukazovateľa, zloženého zo všetkých VTE (venózneho trombembolizmu)/všetkých prípadov úmrtí a hlavného koncového ukazovateľa VTE, zloženého z proximálnej DVT (distálnej venóznej trombózy), nefatálnej PE (pľúcnej embólie)
a úmrtia v súvislosti s VTE (pozri tabuľku 4).

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z pivotných štúdií fázy III

Štúdia	ADVANCE-3 (bedrový kĺb)			ADVANCE-2 (koleno)
Terapeutická dávka v štúdii Dĺžka liečby	Apixabán 2,5 mg p.o. dvakrát denne 35 ± 3 dni	Enoxaparín 40 mg s.c. jedenkrát denne 35 ± 3 dni	hodnota p	Apixabán 2,5 mg p.o. dvakrát denne 12 ± 2 dni	Enoxaparín 40 mg s.c. jedenkrát denne 12 ± 2 dni	hodnota p
Celkový počet VTE/všetkých prípadov úmrtí
Počet príhod/pacientov Miera výskytu príhod	27/1 949 1,39 %	74/1 917 3,86 %	< 0,0001	147/976 15,06 %	243/997 24,37 %	< 0,0001
Relatívne riziko 95 % CI	0,36 (0,22; 0,54)			0,62 (0,51; 0,74)
Hlavný koncový ukazovateľ VTE
Počet príhod/pacientov Miera výskytu príhod	10/2 199 0,45 %	25/2 195 1,14 %	0,0107	13/1 195 1,09 %	26/1 199 2,17 %	0,0373
Relatívne riziko 95 % CI	0,40 (0,15; 0,80)			0,50 (0,26; 0,97)

Bezpečnostné koncové ukazovatele rozsiahleho krvácania, zložené zo závažného a klinicky
významného nezávažného (clinically relevant non-major, CRNM) krvácania a všetkých príhod krvácania ukazujú podobné hodnoty u pacientov liečených 2,5 mg apixabánu v porovnaní so 40 mg
enoxaparínu (pozri tabuľku 5). Všetky kritériá krvácania zahŕňali krvácanie v mieste zákroku.

Tabuľka 5: Výsledky krvácania z pivotných štúdií fázy III*

	ADVANCE-3		ADVANCE-2
	Apixabán 2,5 mg p.o. dvakrát denne 35 ± 3 dni	Enoxaparín 40 mg s.c. jedenkrát denne 35 ± 3 dni	Apixabán 2,5 mg p.o. dvakrát denne 12 ± 2 dni	Enoxaparín 40 mg s.c. jedenkrát denne 12 ± 2 dni
Všetci liečení	n = 2 673	n = 2 659	n = 1 501	n = 1 508
Obdobie liečby 1
Závažné	22 (0,8 %)	18 (0,7 %)	9 (0,6 %)	14 (0,9 %)
Fatálne	0	0	0	0
Závažné + CRNM	129 (4,8 %)	134 (5,0 %)	53 (3,5 %)	72 (4,8 %)
Všetky	313 (11,7 %)	334 (12,6 %)	104 (6,9 %)	126 (8,4 %)
Pooperačné obdobie liečby 2
Závažné	9 (0,3 %)	11 (0,4 %)	4 (0,3 %)	9 (0,6 %)
Fatálne	0	0	0	0
Závažné + CRNM	96 (3,6 %)	115 (4,3 %)	41 (2,7 %)	56 (3,7 %)
Všetky	261 (9,8 %)	293 (11,0 %)	89 (5,9 %)	103 (6,8 %)

* Všetky kritériá na hodnotenie krvácania zahŕňali aj krvácanie v mieste zákroku.
1 Zahŕňa príhody, ktoré sa objavili po prvej dávke enoxaparínu (pred operáciou).
2 Zahŕňa príhody, ktoré sa objavili po prvej dávke apixabánu (po operácii).

Celkový výskyt nežiaducich reakcií, ako krvácanie, anémia, abnormality hladín transamináz (napr. hladiny ALT) bol v štúdiách fázy II a III, pri elektívnom chirurgickom výkone na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu, u pacientov liečených apixabánom numericky nižšie v porovnaní s enoxaparínom.

V štúdii s pacientmi absolvujúcimi náhradu kolenného kĺbu sa počas plánovaného obdobia liečby diagnostikovali v skupine s apixabánom 4 príhody pľúcnej embólie (PE) oproti žiadnemu prípadu v skupine s enoxaparínom. K tomuto vyššiemu počtu PE nemožno poskytnúť žiadne vysvetlenie.

Prevencia mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení
(NVAF)
Celkovo 23 799 pacientov bolo randomizovaných do klinického programu (ARISTOTLE: porovnanie apixabánu a warfarínu, AVERROES: porovnanie apixabánu a ASA) zahŕňajúc 11 927 pacientov randomizovaných na apixabán. Program bol navrhnutý na preukázanie účinnosti a bezpečnosti apixabánu na prevenciu mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF) a s jedným alebo viacerými ďalšími rizikovými faktormi, ako:
• predchádzajúca mozgová príhoda alebo prechodný ischemický atak (TIA)
• vek ≥ 75 rokov
• hypertenzia
• diabetes mellitus
• symptomatické srdcové zlyhanie (NYHA trieda ≥ II)

ŠTÚDIA ARISTOTLE
V štúdii ARISTOTLE bolo celkovo 18 201 pacientov randomizovaných na dvojito zaslepenú liečbu
apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov [4,7 %], pozri časť 4.2) alebo warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 – 3,0). Pacienti boli v štúdii vystavení skúmanému liečivu v priemere 20 mesiacov. Priemerný vek bol 69,1 rokov, priemerné CHADS2 skóre bolo 2,1 a 18,9 % pacientov malo v minulosti mozgovú príhodu alebo TIA.

Apixabán v štúdii dosiahol štatisticky významnú prevahu v primárnom koncovom ukazovateli prevencie mozgovej príhody (hemoragickej alebo ischemickej) a systémovej embólie (pozri tabuľku 6) v porovnaní s warfarínom.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii ARISTOTLE

	Apixabán N=9 120 n (%/rok)	Warfarín N=9 081 n (%/rok)	Pomer rizika (95 % IS)	p-hodnota
Mozgová príhoda alebo systémová embólia	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Mozgová príhoda
Ischemická alebo nešpecifická	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Hemoragická	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Systémová embólia	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

Medián percenta času, kedy boli pacienti randomizovaní na warfarín v terapeutickom rozsahu (TTR)
(INR 2 - 3), bol 66 %.

Apixabán preukázal zníženie mozgovej príhody a systémovej embólie v porovnaní s warfarínom naprieč rôznymi úrovňami TTR podľa centier; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centier bol pomer rizika pre apixabán oproti warfarínu 0,73 (95 % IS; 0,38; 1,40).

Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele závažného krvácania a úmrtia z akejkoľvek príčiny sa testovali pomocou vopred špecifikovanej hierarchickej testovacej stratégie na kontrolu celkovej chyby typu I v klinickom skúšaní. Štatisticky významná prevaha sa tiež dosiahla v kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľoch závažného krvácania a tiež v úmrtí z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 7). Pri zlepšenom sledovaní INR sa znížili pozorované benefity apixabánu v porovnaní s warfarínom týkajúce sa úmrtia z akejkoľvek príčiny.

Tabuľka 7: Sekundárne koncové ukazovatele u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii ARISTOTLE

	Apixabán N = 9 088 n (%/rok)	Warfarín N = 9 052 n (%/rok)	Pomer rizika (95 % IS)	p-hodnota
Výsledky krvácania
Závažné*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	< 0,0001
Fatálne	10 (0,06)	37 (0,24)
Intrakraniálne	52 (0,33)	122 (0,80)
Závažné + CRNM	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	< 0,0001
Všetky	2 356 (18,1)	3 060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	< 0,0001
Iné koncové ukazovatele
Úmrtie z akejkoľvek príčiny	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Infarkt myokardu	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*Závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (International Society
on Thrombosis and Haemostasis - ISTH).

Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii ARISTOTLE bola 1,8 % pre apixabán a 2,6 % pre warfarín.

Výsledky účinnosti pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane CHADS2 skóre, veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej mozgovej príhody alebo TIA a diabetu, boli zhodné s primárnymi výsledkami účinnosti pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní.

Incidencia ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) definovaných závažných gastrointestinálnych krvácaní (vrátane krvácania do horného GI traktu, do dolného GI traktu
a rektálneho krvácania) bolo 0,76 %/rok na apixabáne a 0,86 %/rok na warfaríne.

Výsledky závažného krvácania pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane CHADS2 skóre, veku,
telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej mozgovej príhody alebo TIA
a diabetu, boli zhodné s výsledkami pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní.

ŠTÚDIA AVERROES
V štúdii AVERROES bolo randomizovaných celkovo 5 598 pacientov, považovaných skúšajúcimi za
nevhodných pre VKA, na liečbu s apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov [6,4 %], pozri časť 4.2) alebo ASA. ASA sa podávala jedenkrát denne
v dávke 81 mg (64%), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %) alebo 324 mg (6,6 %) podľa uváženia skúšajúceho. Pacienti boli vystavení skúmanému lieku v priemere 14 mesiacov. Priemerný vek bol 69,9 rokov, priemerné CHADS2 skóre bolo 2,0 a 13,6 % pacientov malo v minulosti mozgovú príhodu alebo TIA.

Časté dôvody nevhodnosti pre liečbu VKA v štúdii AVERROES zahŕňali neschopnosť/nepravdepodobnosť dosiahnutia INR v požadovaných intervaloch (42,6 %), pacient odmietol liečbu s VKA (37,4 %), CHADS2 skóre = 1 a lekár neodporučil VKA (21,3 %), na pacienta sa nedalo spoľahnúť, že bude užívať liek VKA podľa predpisu (15,0 %) a náročnosť/očakávaná náročnosť kontaktovania pacienta v prípade urgentnej zmeny dávky (11,7 %).

Štúdia AVERROES bola ukončená predčasne na základe odporúčania nezávislého Výboru pre monitorovanie údajov z dôvodu jasného dôkazu zníženia mozgovej príhody a systémovej embólie s prijateľným bezpečnostným profilom.

Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii AVERROES bola 1,5 % pre apixabán a 1,3 % pre ASA.

V štúdii dosiahol apixabán štatisticky významnú prevahu v primárnom koncovom ukazovateli prevencie mozgovej príhody (hemoragickej, ischemickej alebo nešpecifikovanej) alebo systémovej embólie (pozri tabuľku 8) v porovnaní s ASA.

Tabuľka 8: Kľúčové výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES

	Apixabán N = 2 807 n (%/rok)	ASA N = 2 791 n (%/rok)	Pomer rizika (95 % IS)	p- hodnota
Mozgová príhoda alebo systémová embólia*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	< 0,0001
Mozgová príhoda
Ischemická alebo nešpecifická	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Hemoragická	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Systémová embólia	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Mozgová príhoda, systémová embólia, IM alebo vaskulárne úmrtie*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Infarkt myokardu	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Vaskulárne úmrtie	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Úmrtie z akejkoľvek príčiny †	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Hodnotené sekvenčnou testovacou stratégiou navrhnutou na kontrolu celkovej chyby typu I v klinickom skúšaní
† Sekundárny koncový ukazovateľ.

V incidencii závažného krvácania sa nezistil žiadny štatisticky významný rozdiel medzi apixabánom a ASA (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9: Krvácavé udalosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES

	Apixabán N = 2 798 n (%/rok)	ASA N = 2 780 n (%/rok)	Pomer rizika (95 % IS)	p- hodnota
Závažné*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Fatálne, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Intrakraniálne, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Závažné + CRNM†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Všetky	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

* Závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (ISTH).
† Klinicky relevantné, nezávažné

Pacienti s NVAF s ACS a/alebo podstupujúci PCI
Do štúdie AUGUSTUS, otvorenej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie s 2x2 faktoriálnym dizajnovým skúšaním sa zapojilo 4 614 pacientov s NVAF, ktorí mali ACS (43 %) a/alebo podstúpili PCI (56 %). Všetci pacienti dostávali základnú liečbu s inhibítorom P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) predpísanú podľa lokálnych štandardných terapeutických postupov.

Do 14 dní po ACS a/alebo PCI boli pacienti randomizovaní buď do skupiny s apixabánom 5 mg
dvakrát denne (2,5 mg dvakrát denne, ak boli splnené dve alebo viaceré kritériá na zníženie dávky;
10 % dostávalo nižšiu dávku), alebo do skupiny s VKA, ktorým bola podávaná buď ASA (81 mg jedenkrát denne) alebo placebo. Priemerný vek bol 69,9 roka, 94 % randomizovaných pacientov malo skóre CHA2DS2-VASc > 2 a 47 % malo skóre HAS-BLED > 3. U pacientov, ktorí boli randomizovaní na VKA, bol podiel času v terapeutickom rozsahu (TTR) (INR 2-3) 56 %, s 32 % času pod TTR a 12 % času nad TTR.

Primárnym cieľom štúdie AUGUSTUS bolo vyhodnotiť bezpečnosť, pričom primárnym koncovým ukazovateľom bolo ISTH závažné krvácanie alebo CRNM krvácanie. Pri porovnaní apixabánu oproti VKA došlo k primárnemu bezpečnostnému koncovému ukazovateľu ISTH závažného alebo CRNM krvácania v 6. mesiaci u 241 (10,5 %) pacientov v apixabánovom ramene a u 332 (14,7 %) pacientov vo VKA ramene (HR = 0,69, 95 % IS: 0,58, 0,82; 2-stranné p < 0,0001 pre non-inferioritu
a p < 0,0001 pre superioritu). Pre VKA ďalšie analýzy využívajúce podskupiny podľa TTR dokázali,
že najvyššia miera krvácania sa spája s najnižším kvartilom TTR. Miera krvácania bola podobná medzi apixabánom a najvyšším kvartilom TTR.

Pri porovnaní ASA oproti placebu došlo k primárnemu bezpečnostnému koncovému ukazovateľu
ISTH závažného alebo CRNM krvácania v 6. mesiaci u 367 (16,1 %) pacientov v ASA ramene
a u 204 (9,0 %) pacientov v placebo ramene (HR = 1,88, 95 % IS: 1,58, 2,23; dvojstranné p < 0,0001).

Konkrétne u pacientov liečených apixabánom došlo k závažnému krvácaniu alebo k CRNM krvácaniu u 157 (13,7 %) pacientov v ASA ramene a u 84 (7,4 %) pacientov v placebo ramene. U pacientov liečených VKA došlo k závažnému alebo CRNM krvácaniu u 208 (18,5 %) pacientov v ASA ramene
a u 122 (10,8 %) pacientov v placebo ramene.

Ďalšie účinky liečby sa vyhodnocovali ako sekundárny cieľ štúdie so zloženými koncovými ukazovateľmi.

Pri porovnaní apixabánu oproti VKA došlo k zloženému koncovému ukazovateľu úmrtia alebo opakovanej hospitalizácie u 541 (23,5 %) pacientov v apixabánovom ramene a u 632 (27,4 %) pacientov vo VKA ramene. K zloženému koncovému ukazovateľu úmrtia alebo ischemickej udalosti (mozgová príhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu alebo urgentná revaskularizácia) došlo u 170 (7,4 %) pacientov v apixabánovom ramene a u 182 (7,9 %) pacientov vo VKA ramene.

Pri porovnaní ASA oproti placebu došlo k zloženému koncovému ukazovateľu úmrtia alebo
opakovanej hospitalizácie u 604 (26,2 %) pacientov v ASA ramene a u 569 (24,7 %) pacientov

v placebo ramene. K zloženému koncovému ukazovateľu úmrtia alebo ischemickej udalosti (mozgová
príhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu alebo urgentná revaskularizácia) došlo
u 163 (7,1 %) pacientov v ASA ramene a u 189 (8,2 %) pacientov v placebo ramene.

Pacienti podstupujúci kardioverziu
Do štúdie EMANATE, otvorenej, multicentrickej štúdie, bolo zapojených 1 500 pacientov, ktorí
predtým buď neužívali perorálnu antikoagulačnú liečbu, alebo sa ňou liečili menej ako 48 hodín,
a u ktorých bola plánovaná kardioverzia z dôvodu NVAF. Pacienti sa v pomere 1 : 1 randomizovali na apixabán alebo na heparín a/alebo VKA na prevenciu kardiovaskulárnych príhod. Elektrická a/alebo
farmakologická kardioverzia sa uskutočňovala po najmenej 5 dávkach apixabánu 5 mg dvakrát denne
(alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov (pozri časť 4.2)) alebo najmenej 2 hodiny po
10 mg nasycovacej dávke (alebo 5 mg nasycovacej dávke u vybraných pacientov (pozri časť 4.2)), ak bola potrebná skoršia kardioverzia. V skupine s apixabánom dostalo nasycovaciu dávku 342 pacientov
(331 pacientov dostalo 10 mg dávku a 11 pacientov dostalo 5 mg dávku).

V skupine s apixabánom (n = 753) nedošlo k žiadnej mozgovej príhode (0 %) a ku 6 (0,80 %)
mozgovým príhodám došlo v skupine s heparínom a/alebo VKA (n = 747; RR 0,00, 95 % CI 0,00;
0,64). K úmrtiu z akejkoľvek príčiny došlo u 2 pacientov (0,27 %) v skupine s apixabánom a u
1 pacienta (0,13 %) v skupine s heparínom a/alebo VKA. Neboli hlásené žiadne systémové embolické príhody.

V skupine s apixabánom došlo u 3 pacientov (0,41 %) k príhodám závažného krvácania a u 11 (1,50 %) pacientov k príhodám klinicky významného nezávažného (clinically relevant non-major, CRNM) krvácania, v porovnaní so 6 pacientmi (0,83 %), u ktorých došlo k príhodám závažného krvácania, a 13 pacientmi (1,80 %), u ktorých došlo k príhodám klinicky významného nezávažného (clinically relevant non-major, CRNM) krvácania, v skupine s heparínom a/alebo VKA.

Táto prieskumná štúdia dokázala porovnateľnú účinnosť a bezpečnosť liečebnej skupiny s apixabánom a liečebnej skupiny s heparínom a/alebo VKA v podmienkach kardioverzie.

LiečbaDVT,liečbaPEaprevenciarekurentnej DVT a PE (VTEt)
Klinický program (AMPLIFY: apixabán oproti enoxaparínu/warfarínu, AMPLIFY-EXT: apixabán
oproti placebu) bol navrhnutý tak, aby preukázal účinnosť a bezpečnosť apixabánu v liečbe DVT
a/alebo PE (AMPLIFY) a predĺženej terapie na prevenciu rekurentnej DVT a/alebo PE nasledujúcej po
6 až 12 mesiacoch antikoagulačnej liečby DVT a/alebo PE (AMPLIFY-EXT). Obidve štúdie boli randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné skúšania s paralelnými skupinami u pacientov so
symptomatickou proximálnou DVT alebo symptomatickou PE. Všetky kľúčové ukazovatele
bezpečnosti a účinnosti boli posudzované nezávislou zaslepenou komisiou.

ŠTÚDIA AMPLIFY
V štúdii AMPLIFY bolo randomizovaných celkovo 5 395 pacientov liečených apixabánom 10 mg perorálne dvakrát denne počas 7 dní, po ktorých nasledovala liečba apixabánom 5 mg perorálne dvakrát denne počas 6 mesiacov, alebo enoxaparínom v dávke 1 mg/kg dvakrát denne subkutánne počas minimálne 5 dní (do INR ≥ 2) a warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 – 3,0) perorálne počas
6 mesiacov.

Priemerný vek bol 56,9 rokov a 89,8 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody
VTE.

U pacientov randomizovaných na warfarín bolo priemerné percentuálne vyjadrenie času
v terapeutickom rozsahu (INR 2,0 – 3,0) 60,9. Pri apixabáne sa preukázalo zníženie výskytu rekurentnej symptomatickej VTE alebo úmrtia súvisiaceho s VTE naprieč rôznymi úrovňami TTR podľa centier; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centier bolo relatívne riziko pri apixabáne oproti enoxaparínu/warfarínu 0,79 (95 % IS, 0,39; 1,61).

V štúdii sa preukázalo, že apixabán je noninferiórny voči enoxaparínu/warfarínu v kombinovanom primárnom cieľovom ukazovateli posudzovanej rekurentnej VTE (DVT bez fatálneho konca alebo PE bez fatálneho konca) alebo úmrtia súvisiaceho s VTE (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY

	Apixabán N = 2 609 n (%)	Enoxaparín/ warfarín N = 2 635 n (%)	Relatívne riziko (95 % IS)
VTE alebo úmrtie súvisiace s VTE	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18)*
DVT	20 (0,7)	33 (1,2)
PE	27 (1,0)	23 (0,9)
Úmrtie súvisiace s VTE	12 (0,4)	15 (0,6)
VTE alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
Úmrtie súvisiace s VTE alebo CV	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
VTE, úmrtie súvisiace s VTE alebo závažné krvácanie	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* Noniferiórne v porovnaní s enoxaparínom/warfarínom (hodnota p < 0,0001)

Účinnosť apixabánu bola v úvodnej liečbe VTE konzistentná medzi pacientmi, ktorí sa liečili na PE
[relatívne riziko 0,9; 95 % IS (0,5; 1,6)] alebo DVT [relatívne riziko 0,8; 95 % IS (0,5; 1,3)]. Účinnosť v podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, index telesnej hmotnosti (BMI), funkciu obličiek, rozsah
indexu PE, polohu DVT trombu a predchádzajúce používanie parenterálneho heparínu bola vo
všeobecnosti konzistentná.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie. V štúdii bol apixabán
štatisticky superiórny voči enoxaparínu/warfarínu v primárnom cieľovom ukazovateli bezpečnosti
[relatívne riziko 0,31; 95 % interval spoľahlivosti (0,17; 0,55), hodnota p < 0,0001] (pozri tabuľku 11).

Tabuľka 11: Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY

	Apixabán N = 2 676 n (%)	Enoxaparín/ warfarín N = 2 689 n (%)	Relatívne riziko (95 % IS)
Závažné	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Závažné + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Nezávažné	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Všetky	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Posudzované závažné krvácanie a CRNM krvácanie v ktoromkoľvek anatomickom mieste bolo vo
všeobecnosti nižšie v skupine s apixabánom na základe porovnania s enoxaparínom/warfarínom. Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 6 (0,2 %) pacientov liečených
apixabánom a 17 (0,6 %) pacientov liečených enoxaparínom/warfarínom.

ŠTÚDIA AMPLIFY-EXT
V štúdii AMPLIFY-EXT bolo randomizovaných celkovo 2 482 pacientov na liečbu apixabánom
2,5 mg perorálne dvakrát denne, apixabánom 5 mg perorálne dvakrát denne alebo placebom počas

12 mesiacov po dokončení 6 až 12 mesiacov úvodnej antikoagulačnej liečby. Z týchto pacientov sa
836 pacientov (33,7 %) zúčastnilo štúdie AMPLIFY pred zaradením do štúdie AMPLIFY-EXT.

Priemerný vek bol 56,7 rokov a 91,7 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody
VTE.

V štúdii boli obidve dávky apixabánu štatisticky superiórne voči placebu v primárnom cieľovom ukazovateli rekurentnej symptomatickej VTE (DVT bez fatálneho konca alebo PE bez fatálneho konca) alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 12).

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY-EXT

Apixabán Apixabán Placebo Relatívne riziko (95 % IS) 2,5 mg (N = 840) 5,0 mg (N = 813) (N = 829) Apix 2,5 mg oproti placebu Apix 5,0 mg oproti placebu n (%) Rekurentná VTE alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15; 0,40)¥ 0,19 (0,11; 0,33)¥ DVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) PE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Úmrtie z akej- koľvek príčiny 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Rekurentná VTE alebo úmrtie súvisiace s VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11; 0,33) 0,20 (0,11; 0,34) Rekurentná VTE alebo úmrtie súvisiace s CV 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10; 0,32) 0,19 (0,11; 0,33) DVT bez fatálneho konca† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 (0,05; 0,26) 0,15 (0,07; 0,32) PE bez fatálneho konca† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22; 1,21) 0,27 (0,09; 0,80) Úmrtie súvisiace s VTE 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71)

¥  hodnota p < 0,0001
* U pacientov s viac ako jednou príhodou prispievajúcou ku kompozitnému cieľovému ukazovateľu sa hlásila len prvá
príhoda (napr. ak sa u jedinca objavila DVT a potom aj PE, hlásila sa len DVT)
† U konkrétnych jednotlivcov sa mohla objaviť viac ako jedna udalosť a mohla byť uvedená v obidvoch klasifikáciách.

Účinnosť apixabánu na prevenciu rekurentnej VTE sa naprieč podskupinami zahŕňajúcimi vek,
pohlavie, BMI a funkciu obličiek zachovala.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie počas obdobia liečby. Výskyt závažného krvácania pri obidvoch dávkach apixabánu sa v štúdii štatisticky neodlišoval od placeba. Neobjavil sa žiadny štatisticky významný rozdiel vo výskyte závažného + CRNM krvácania, nezávažného krvácania a všetkých krvácaní medzi pacientami  liečenými 2,5 mg apixabánu dvakrát denne a pacientami užívajúcimi placebo (pozri tabuľku 13).

Tabuľka 13: Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY-EXT

	Apixabán	Apixabán	Placebo	Relatívne riziko (95 % IS)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 811)	(N = 826)	Apix 2,5 mg oproti placebu	Apix 5,0 mg oproti placebu
		n (%)
Závažné	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Závažné + CRNM	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Nezávažné	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Všetky	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 1 (0,1 %) pacienta liečeného
apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne, v dávke 2,5 mg dvakrát denne sa táketo krvácanie neobjavilo u žiadneho pacienta a objavilo sa u 1 (0,1 %) pacienta užívajúceho placebo.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Apixaban
Accord v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prípade venóznej alebo arteriálnej embólie a trombózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť apixabánu je približne 50 % pri dávkach do 10 mg. Apixabán sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 3 až 4 hodiny po užití tablety. Pri dávke 10 mg užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax. Apixabán sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Apixabán vykazuje lineárnu farmakokinetiku so zvyšovaním expozície priamo úmerne k dávke pri perorálnych dávkach do 10 mg. Pri dávkach ≥ 25 mg apixabán vykazuje disolučne limitovanú absorpciu so zníženou biologickou dostupnosťou. Parametre expozície apixabánu vykazujú nízku až strednú variabilitu. čo sa odráža v inraindividuálnej (~ 20 % CV) a interindividuálnej variabilite
(~ 30 % CV).

Po podaní 10 mg apixabánu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozpustených v 30 ml vody
bola expozícia porovnateľná s expozíciou po perorálnom podaní 2 celých 5 mg tabliet. Po podaní
10 mg apixabánu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozmiešaných v 30 g jablčného pyré bola Cmax o 21 % nižšia a AUC o 16 % nižšia v porovnaní s podaním 2 celých 5 mg tabliet. Zníženie expozície sa nepovažuje za klinicky relevantné.

Po podaní rozdrvenej 5 mg tablety apixabánu rozpustenej v 60 ml G5W a podanej cez nazogastrickú trubicu bola expozícia podobná ako expozícia pozorovaná v iných klinických štúdiách zahŕňajúcich zdravých jedincov dostávajúcich jednorazovú dávku apixabánu 5 mg perorálne.

Na základe predpokladaného farmakokinetického profilu apixabánu v závislosti od dávky sú výsledky biologickej dostupnosti z vykonaných štúdií použiteľné pri nižších dávkach apixabánu.

Distribúcia
Väzba na plazmatické proteíny u ľudí je približne 87 %. Distribučný objem (Vss) je približne 21 litrov.

Biotransformácia a eliminácia
Apixabán má viacero spôsobov eliminácie. Z podanej dávky apixabánu u ľudí sa približne 25 % mení
na metabolity, väčšina metabolitov sa vylučuje stolicou. Renálna exkrécia apixabánu tvorí približne
27 % celkového klírensu. V klinických a predklinických štúdiách sa pozorovali ďalšie spôsoby
exkrécie – biliárna a priama intestinálna.

Apixabán má celkový klírens okolo 3,3 l/h a eliminačný polčas približne 12 hodín.

O-demetylácia a hydroxylácia na mieste 3-oxopiperidinylu sú hlavnými miestami biotransformácie. Apixabán sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4/5, s miernym prispením CYP1A2, 2C8,
2C9, 2C19 a 2J2. V ľudskej plazme je najdôležitejšou zložkou nezmenený apixabán bez prítomnosti aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Apixabán je substrátom transportných proteínov, P-gp a proteínu
zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP).

Porucha funkcieobličiek
Nepozoroval sa žiadny vplyv porušenej funkcie obličiek na maximálnu plazmatickú koncentráciu
apixabánu. Stanovením klírensu kreatinínu sa zistilo, že zvýšenie expozície apixabánu korelovalo
so znížením funkcie obličiek. U jedincov s ľahkým (klírens kreatinínu 51 – 80 ml/min), stredne ťažkou
(klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) poruchou funkcie
obličiek sa plazmatické koncentrácie (AUC) apixabánu, v porovnaní s jedincami s normálnym klírensom kreatinínu, zvýšili o 16, 29 a 44 % v uvedenom poradí. Porucha funkcie obličiek nemala žiadny evidentný vplyv na vzťah medzi plazmatickou koncentráciou apixabánu a anti-FXa aktivitou.

U osôb s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease - ESRD) sa AUC apixabánu zvýšila o 36 %, keď sa podávala jednorazová dávka apixabánu 5 mg bezprostredne po hemodialýze v porovnaní s AUC pozorovanou u osôb s normálnou funkciou obličiek. Hemodialýza, ktorá začala dve hodiny po podaní jednorazovej dávky 5 mg apixabánu, znížila AUC apixabánu o
14 % u týchto pacientov s ESRD, čo zodpovedá klírensu apixabánu dialýzou 18 ml/min. Preto je nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabánu.

Porucha funkciepečene
V štúdii, ktorá porovnávala 8 jedincov s ľahkou poruchou funkcie pečene, Childovo-Pughovo skóre 5 (n = 6) a 6 (n = 2), a 8 jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, Childovo–Pughovo skóre B 7 (n = 6) a 8 (n = 2), so 16 zdravými jedincami kontrolnej skupiny sa farmakokinetika
a farmakodynamika dávky 5 mg apixabánu u jedincov s poruchou funkcie pečene nezmenila. Zmeny
v anti-FXa aktivite a INR boli medzi jedincami s ľahkým až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene
a zdravými jedincami porovnateľné.

Starší ľudia
Starší pacienti (nad 65 rokov) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie ako mladší pacienti s priemernými hodnotami AUC vyššími približne o 32 % a žiadny rozdiel v Cmax.

Pohlavie
Expozícia apixabánu bola približne o 18 % vyššia u žien ako u mužov.

E t nický pôvod a rasa
Výsledky v štúdiách fázy I neukázali odlíšiteľné rozdiely vo farmakokinetike medzi belochmi, aziatmi a černochmi. Závery z analýzy farmakokinetiky u pacientov, ktorým sa podal apixabán boli zvyčajne konzistentné s výsledkami fázy I.

Telesnáhmotnosť
V porovnaní s expozíciou apixabánu u jedincov s telesnou hmotnosťou 65 až 85 kg, u jedincov s telesnou hmotnosťou > 120 kg bola expozícia apixabánu približne o 30 % nižšia a u jedincov
s hmotnosťou < 50 kg bola expozícia približne o 30 % vyššia.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
Vzťah farmakokinetiky/farmakodynamiky (FK/FD) medzi koncentráciou apixabánu v plazme
a niekoľkými farmakodynamickými koncovými ukazovateľmi (anti-FXa aktivita, INR, PT, aPTT) sa hodnotil po podaní širokého rozpätia dávok (0,5 – 50 mg). Vzťah medzi koncentráciou apixabánu
v plazme a anti-FXa aktivitou sa najlepšie popísal lineárnym modelom. Vzťah FK/FD pozorovaný
u pacientov bol konzistentný s výsledkami u zdravých jedincov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, fertility a embryo-fetálneho vývoja a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Najvýznamnejšie pozorované účinky v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli také, ktoré súviseli s farmakologickým pôsobením apixabánu na koagulačné parametre krvi. V štúdiách toxicity sa zistilo malé až žiadne zvýšenie tendencie ku krvácavosti. Keďže to môže byť spôsobené nižšou citlivosťou druhov použitých predklinických štúdiách v porovnaní s ľuďmi, pri extrapolácii na ľudí sa má tento výsledok interpretovať s opatrnosťou.



6. FARAMCEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Laktóza
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ kroskarmelózy Nátriumlaurylsulfát Magnéziumstearát

Filmový obal:

Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E 171) Triacetín
Žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia



PVC/PVdC hliníkové blistre sú dostupné po 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 112, 168 a 200 filmom obalených tabliet.

PVC/PVdC hliníkové blistre sú dostupné v perforovaných blistroch s oddelenými jednotlivými dávkami s obsahom 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1 and 168 x 1 filmom obalených tabliet.

HDPE fľaša s polypropylénovým bezpečnostným/závitovým uzáverom typu CRC s obsahom 60, 100,
168, 180, 200 a 1000 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, 08039
Španielsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1458/001
EU/1/20/1458/003
EU/1/20/1458/004
EU/1/20/1458/006
EU/1/20/1458/008
EU/1/20/1458/010
EU/1/20/1458/012
EU/1/20/1458/014
EU/1/20/1458/041
EU/1/20/1458/043

EU/1/20/1458/002
EU/1/20/1458/005
EU/1/20/1458/007
EU/1/20/1458/009
EU/1/20/1458/011
EU/1/20/1458/013
EU/1/20/1458/042

EU/1/20/1458/015
EU/1/20/1458/016
EU/1/20/1458/017
EU/1/20/1458/018
EU/1/20/1458/019
EU/1/20/1458/020



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Apixaban Accord 5 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 5 mg apixabánu.

Pomocnélátkysoznámymúčinkom
Každá 5 mg filmom obalená tableta obsahuje 103,95 mg laktózy (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)
Ružové ovalne bikonvexné filmom obalené tablety približne 9,8 mm dlhé a 5,2 mm široké na jednej
strane označené „IU2“ a hladké na strane druhej.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia mozgovej príhody a systémovej embólie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (non-valvular atrial fibrillation - NVAF) s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi, ako napríklad prekonaná cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak (TIA); vek
≥ 75 rokov; hypertenzia; diabetes mellitus; symptomatické srdcové zlyhanie (NYHA trieda ≥ II).

Liečba hlbokej venóznej trombózy (deep vein thrombosis, DVT) a pľúcnej embólie (PE) a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE, pozri časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Prevencia mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení
(NVAF)
Odporúčaná dávka je 5 mg apixabánu, ktorá sa užíva perorálne dvakrát denne.

Zníženie dávky
U pacientov s NVAF a minimálne s dvoma nasledujúcimi charakteristikami: vek ≥ 80 rokov, telesná
hmotnosť ≤ 60 kg alebo sérový kreatinín ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) je odporúčaná dávka apixabánu
2,5 mg užívaná perorálne dvakrát denne.

Liečba má pokračovať dlhodobo.

LiečbaDVT,liečbaPEaprevenciarekurentnej DVT a PE (VTEt)
Odporúčaná dávka apixabánu na liečbu akútnej DVT a liečbu PE je 10 mg užívaných perorálne dvakrát denne počas prvých 7 dní, po ktorých nasleduje 5 mg užívaných perorálne dvakrát denne. Na základe dostupných lekárskych odporúčaní sa má krátke trvanie liečby (minimálne 3 mesiace) zakladať na prítomnosti dočasných rizikových faktorov (napr. chirurgický zákrok v nedávnej minulosti, trauma, imobilizácia).

Odporúčaná dávka apixabánu na prevenciu rekurentnej DVT a PE je 2,5 mg užívaných perorálne dvakrát denne. Ak sa indikuje na prevenciu rekurentnej DVT a PE, dávka 2,5 mg dvakrát denne sa má začať podávať po ukončení 6-mesačnej liečby apixabánom dávkou 5 mg dvakrát denne alebo iným antikoagulantom, ako je to vyznačené v tabuľke 1 nižšie (pozri tiež časť 5.1).

Tabuľka 1:

	Dávkovací režim	Maximálna denná dávka
Liečba DVT alebo PE	10 mg dvakrát denne počas prvých 7 dní,	20 mg
	po ktorých nasleduje 5 mg dvakrát denne	10 mg
Prevencia  rekurentnej DVT a/alebo PE po ukončení 6- mesačnej liečby DVT alebo PE	2,5 mg dvakrát denne	5 mg

Celkové trvanie liečby má byť individuálne nastavené po starostlivom zhodnotení prínosu liečby
oproti riziku krvácania (pozri časť 4.4).

Vynechanie dávky
Ak sa vynechá dávka, pacient má užiť Apixaban Accord okamžite a potom pokračovať v užívaní dvakrát denne ako predtým.

Zmenaliečby
Zmena liečby z parenterálnych antikoagulancií na Apixaban Accord (a naopak) sa môže uskutočniť pri ďalšej plánovanej dávke (pozri časť 4.5). Tieto lieky sa nemajú podávať súbežne.

Zmena liečby antagonistom vitamínu K (VKA) na Apixaban Accord
Pri zmene liečby z antagonistu vitamínu K (VKA) na Apixaban Accord sa má prerušiť liečba
warfarínom alebo iná liečba s VKA a liečba liekom Apixaban Accord sa má začať vtedy, keď je medzinárodný normalizovaný index (INR) < 2.

Zmena liečby z lieku Apixaban Accord na liečbu VKA
Pri zmene liečby z lieku Apixaban Accord na liečbu VKA sa má pokračovať v podávaní lieku
Apixaban Accord minimálne 2 dni po začatí liečby VKA. Po 2 dňoch súbežného podávania lieku Apixaban Accord s liečbou VKA, sa má vyšetriť INR pred ďalšou plánovanou dávkou lieku Apixaban Accord. Súbežné podávanie lieku Apixaban Accord a liečby VKA má pokračovať, dokiaľ sa nedosiahne hodnota INR ≥ 2.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúčajú nasledujúce
úpravy dávky:

- na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

- na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF
a u pacientov so sérovým kreatinínom ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), čo súvisí
s vekom ≥ 80 rokov alebo telesnou hmotnosťou ≤ 60 kg, je potrebné zníženie dávky opísané vyššie. V neprítomnosti ostatných kritérií na zníženie dávky (vek, telesná hmotnosť) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Na pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) sa vzťahujú
nasledujúce odporúčania (pozri časti 4.4 a 5.2):

- na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) sa má apixabán používať
s opatrnosťou;

- na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF, pacienti majú dostávať nižšiu dávku apixabánu 2,5 mg dvakrát denne.

U pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti, preto sa apixabán u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
Apixaban Accord je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 4.3).

Neodporúča sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A alebo B) sa má používať s opatrnosťou. U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa úprava dávky nevyžaduje (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov alanínaminotransferázy (ALT)/aspartátaminotransferázy (AST) > 2 x ULN (ULN – upper limit of normal, horná hranica referenčného rozpätia) alebo celkového bilirubínu ≥ 1,5 x ULN boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa má Apixaban Accord u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). Pred
začatím liečby liekom Apixaban Accord sa má uskutočniť vyšetrenie funkcie pečene ako súčasť
štandardného klinického hodnotenia.

Telesnáhmotnosť
VTEt – Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časti 4.4 a 5.2).

NVAF – Úprava dávky sa nevyžaduje, pokiaľ nevyhovuje kritériám pre zníženie dávky (pozri
Zníženie dávky na začiatku časti 4.2).

Pohlavie
Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 5.2).

Starší ľudia
VTEt – Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časti 4.4 a 5.2).
NVAF – Úprava dávky sa nevyžaduje, pokiaľ nevyhovuje kritériám pre zníženie dávky (pozri
Zníženie dávky na začiatku časti 4.2).

Pacientipodstupujúcikatetrizačnúabláciu(NVAF)
Pacienti môžu pokračovať v užívaní apixabánu, keď podstupujú katetrizačnú abláciu (pozri časti 4.3,
4.4 a 4.5).

Pacienti podstupujúci kardioverziu
Apixabán sa môže začať užívať alebo sa v jeho užívaní môže pokračovať u pacientov s NVAF, ktorí
môžu vyžadovať kardioverziu.

U pacientov, ktorí predtým neužívali antikoagulačnú liečbu, sa má zvážiť vylúčenie ľavého atriálneho trombu použitím snímkami navádzaného prístupu (napr. transezofágová echokardiografia (TEE) alebo počítačový tomografický sken (CT)) priamo pred kardioverziou, v súlade so zavedenými lekárskymi odporúčaniami.

U pacientov, ktorí začínajú s liečbou apixabánom, sa má podávať 5 mg dvakrát denne najmenej
2,5 dňa (5 jednotlivých dávok) pred kardioverziou, aby sa zabezpečila adekvátna antikoagulácia (pozri časť 5.1). Dávkovací režim sa má zredukovať na 2,5 mg apixabánu dvakrát denne najmenej 2,5 dňa
(5 jednotlivých dávok), ak pacient spĺňa kritériá na zníženie dávky (pozri vyššie uvedené časti
Zníženie dávky a Porucha funkcie obličiek).

Ak je kardioverzia nutná pred tým, ako sa môže podať 5 dávok apixabánu, má sa podať 10 mg nasycovacia dávka a po nej 5 mg dvakrát denne. Ak pacient spĺňa kritériá na zníženie dávky (pozri vyššie časti Zníženie dávky a Porucha funkcie obličiek), dávkovací režim sa má redukovať na 5 mg nasycovaciu dávku, po ktorej nasleduje 2,5 mg dvakrát denne. Podanie nasycovacej dávky sa má realizovať najmenej 2 hodiny pred kardioverziou (pozri časť 5.1).

U všetkých pacientov podstupujúcich kardioverziu sa má pred kardioverziou overiť, či pacient užíval apixabán podľa predpisu. Pri rozhodovaní o začatí a trvaní liečby sa majú brať do úvahy zavedené odporúčania pre antikoagulačnú liečbu u pacientov, ktorí podstupujú kardioverziu.

Pacienti s NVAF a akútnym koronárnym syndrómom (acute coronary syndrome, ACS) a/aleboperkutánnou koronárnou intervenciou (percutaneous coronary intervention, PCI)
Existujú len obmedzené skúsenosti s liečbou apixabánom v odporúčanej dávke pre NVAF v
kombinácii s protidoštičkovou liečbou u pacientov s ACS a/alebo u pacientov, ktorí podstúpili PCI po
dosiahnutí hemostázy (pozri časti 4.4, 5.1).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Apixaban Accord u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov sa nestanovila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.
Apixaban Accord sa má prehltnúť a zapiť vodou, s jedlom alebo bez jedla.

Pacienti, ktorí nedokážu prehltnúť celé tablety, môžu tablety lieku Apixaban Accord rozdrviť a rozpustiť vo vode, v 5 % roztoku glukózy vo vode (G5W) alebo v jablkovom džúse alebo rozmiešať v jablkovom pyré a podať perorálne (pozri časť 5.2). Alternatívne sa tablety lieku Apixaban Accord môžu rozdrviť a rozpustiť v 60 ml vody alebo G5W a ihneď podať cez nazogastrickú trubicu (pozri časť 5.2).

Rozdrvené tablety lieku Apixaban Accord sú stabilné vo vode, G5W, jablkovo džúse a jablkovom pyré do 4 hodín.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Aktívne klinicky významné krvácanie.
• Ochorenie pečene spojené s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri
časť 5.2).
• Lézia alebo ochorenie, ak sa považuje za významný rizikový faktor závažného krvácania. To môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, mieche alebo očiach, nedávnu intrakraniálnu hemorágiu, známe alebo suspektné ezofagové varixy, artériovenózne malformácie, vaskulárne aneuryzmy alebo významné intraspinálne alebo intracerebrálne vaskulárne abnormality.
• Súbežná liečba s akoukoľvek inou antikoagulačnou látkou napr. nefrakcionovaným heparínom (unfractionated heparin - UFH), heparínmi s nízkou molekulárnou hmotnosťou (enoxaparín, dalteparín atď.), derivátmi heparínu (fondaparín atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, rivaroxabán, dabigatrán atď.) okrem špecifických okolností vyžadujúcich zmenu
antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2), alebo keď sa UFH podáva v dávkach potrebných na udržanie priechodného centrálneho žilového alebo arteriálneho katétra alebo keď sa UFH
podáva počas katetrizačnej ablácie z dôvodu atriálnej fibrilácie (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

R i z i ko k r v ácania
Tak ako pri iných antikoagulanciách, aj pri podávaní lieku Apixaban Accord je potrebné pacientov
pozorne sledovať kvôli príznakom krvácania. V prípadoch, kde je zvýšené riziko krvácania sa
odporúča opatrnosť. Ak sa objaví závažné krvácanie, podávanie lieku Apixaban Accord sa má prerušiť
(pozri časti 4.8 a 4.9).

Hoci si liečba apixabánom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kedy znalosť expozície apixabánu môže pomôcť kvalifikovanému klinickému rozhodnutiu, napr. predávkovanie a urgentný chirurgický výkon (pozri časť 5.1).
K dispozícii je látka na zvrátenie účinku apixabánu pôsobiaceho proti faktoru Xa. Interakcia s inýmiliekmiovplyvňujúcimihemostázu
Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania je súbežná liečba inými antikoagulanciami kontraindikovaná
(pozri časť 4.3).

Súbežné používanie lieku Apixaban Accord s protidoštičkovými liečivami zvyšuje riziko krvácania
(pozri časť 4.5).

Opatrnosť je nutná, ak sú pacienti súbežne liečení selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) alebo inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs), alebo nesteroidovými antiflogistikami (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs), vrátane kyseliny acetylsalicylovej.

Po chirurgickom zákroku sa neodporúča použiť iné inhibítory agregácie krvných doštičiek súbežne
s liekom Apixaban Accord (pozri časť 4.5).

U pacientov s  atriálnou fibriláciou a ochoreniami, ktoré si vyžadujú protidoštičkovú liečbu jedným alebo dvoma liečivami, sa majú starostlivo posúdiť potenciálne prínosy a potenciálne riziká pred kombinovaním tejto liečby s liekom Apixaban Accord.

V klinickom skúšaní u pacientov s atriálnou fibriláciou zvýšilo súbežné použitie acetylsalicylovej kyseliny (ASA) riziko závažného krvácania pri apixabáne z 1,8 % za rok na 3,4 % za rok a zvýšilo riziko krvácania pri warfaríne z 2,7 % za rok na 4,6 % za rok. V tomto klinickom skúšaní bolo obmedzené (2,1 %) použitie súbežnej duálnej protidoštičkovej liečby (pozri časť 5.1).

Do klinického skúšania boli zapojení pacienti s atriálnou fibriláciou a ACS a/alebo PCI, u ktorých bola plánovaná liečba inhibítorom P2Y12, s alebo bez ASA a perorálnou antikoagulačnou liečbou (buď apixabánom alebo VKA) na obdobie 6 mesiacov. Súbežné podávanie ASA zvýšilo riziko ISTH (International society of Thrombosis and Hemostasis) závažného krvácania alebo klinicky
relevantného nezávažného krvácania (Clinically Relevant Non-Major, CRNM) u pacientov liečených apixabánom zo 16,4 % ročne na 33,1 % ročne (pozri časť 5.1).

V klinickom skúšaní u vysokorizikových pacientov po akútnom koronárnom syndróme charakterizovaných viacerými srdcovými a nesrdcovými komorbiditami, ktorí dostávali ASA alebo kombináciu ASA a klopidogrelu, sa zaznamenalo významné zvýšenie rizika ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) závažného krvácania pri apixabáne (5,13 % za rok)
v porovnaní s placebom (2,04 % za rok).

Použitietrombolytíknaliečbuakútnejischemickejmozgovejpríhody
S použitím trombolytík na liečbu akútnej ischemickej mozgovej príhody u pacientov, ktorým sa podáva apixabán, existujú len veľmi obmedzené skúsenosti.

Pacienti s p r o t etickými sr dcovými chlopňami
Bezpečnosť a účinnosť lieku Apixaban Accord sa neskúmali u pacientov s protetickými srdcovými chlopňami s atriálnou fibriláciou alebo bez nej. Z tohto dôvodu sa u týchto pacientov použitie lieku Apixaban Accord neodporúča.

Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC), ako je apixabán, sa
neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové
protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou
rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Chirurgický zákrok a invazívne procedúry
Užívanie lieku Apixaban Accord sa má ukončiť najmenej 48 hodín pred elektívnym chirurgickým zákrokom alebo invazívnymi procedúrami so stredným alebo vysokým rizikom krvácania. To zahŕňa zákroky, pre ktoré nemožno vylúčiť pravdepodobnosť klinicky významného krvácania alebo pre ktoré by bolo riziko krvácania neprípustné.

Užívanie lieku Apixaban Accord sa má ukončiť najmenej 24 hodín pred elektívnym chirurgickým
zákrokom alebo invazívnymi procedúrami s nízkym rizikom krvácania. To zahŕňa zákroky, pri
ktorých sa očakáva akékoľvek minimálne alebo ľahko zvládnuteľné krvácanie v nekritickým miestach.

Ak chirurgický zákrok alebo invazívne procedúry nie je možné odložiť, je potrebná primeraná opatrnosť s prihliadnutím na zvýšené riziko krvácania. Toto riziko krvácania sa má zvážiť oproti naliehavosti zákroku.

Apixaban Accord sa môže začať znovu užívať čo najskôr po invazívnej procedúre alebo chirurgickom zákroku za podmienky, že to dovolí klinický stav a ak je ustálená primeraná hemostáza (informácie o kardioverzii pozri časť 4.2).

U pacientov podstupujúcich katetrizačnú abláciu z dôvodu atriálnej fibrilácie sa nemusí prerušovať liečba liekom Apixaban Accord (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5).

Dočasnéprerušenieliečby
Prerušenie podávania antikoagulancií, vrátane lieku Apixaban Accord, pre aktívne krvácanie, elektívny chirurgický zákrok alebo invazívne procedúry, vystavuje pacientov zvýšenému riziku
trombózy. Prerušeniam liečby sa má zabrániť, a ak sa musí z akéhokoľvek dôvodu podávanie
antikoagulancia lieku Apixaban Accord dočasne prerušiť, liečba sa má čo najskôr znovu začať.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE alebo pacienti, u ktorých sa vyžaduje trombolýza alebo
pľúcnaembolektómia
Apixaban Accord sa neodporúča ako alternatíva k nefrakcionovanému heparínu u pacientov s pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu podstúpiť trombolýzu alebo pľúcnu
embolektómiu, pretože sa bezpečnosť a účinnosť apixabánu v týchto klinických situáciách nestanovili.

Pacienti s aktívnou formou rakoviny
Účinnosť a bezpečnosť apixabánu pri liečbe DVT, liečbe PE a na prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt) u pacientov s aktívnou formou rakoviny neboli stanovené.

Pacienti s poruchou funkcieobličiek
Obmedzené klinické údaje naznačujú, že plazmatické koncentrácie apixabánu sú zvýšené u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min), ktorá môže viesť
k zvýšenému riziku krvácania. Na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurentnej DVT a PE (VTEt)
apixabán používať s opatrnosťou u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
15 – 29 ml/min) (pozri časti 4.2 a 5.2).

Na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF majú pacienti
s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) a pacienti so sérovou hladinou
kreatinínu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) súvisiacou s vekom ≥ 80 rokov alebo telesnou hmotnosťou
≤ 60 kg dostávať nižšiu dávku apixabánu 2,5 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

U pacientov s klírensom kreatinínu ≤ 15 ml/min alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu neexistujú žiadne klinické skúsenosti, preto sa apixabán neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Starší pacienti
Zvyšujúci sa vek môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Tiež súbežné podávanie lieku Apixaban Accord s ASA u starších pacientov sa má používať opatrne z
dôvodu potenciálne vyššieho rizika krvácania.

Telesnáhmotnosť
Nízka telesná hmotnosť (< 60 kg) môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Pacieti s poruchou funkciepečene
Apixaban Accord je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania (pozri časť 4.3).

Neodporúča sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A
alebo B) sa má používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov ALT/AST > 2 x ULN alebo celkového bilirubínu
≥ 1,5 x ULN boli vylúčení z klinických štúdií. Preto sa má Apixaban Accord u týchto pacientov
používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2). Pred začatím liečby liekom Apixaban Accord sa má
uskutočniť vyšetrenie funkcie pečene ako súčasť štandardného klinického hodnotenia.

Interakcia s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteínu (P-gp)
Použitie lieku Apixaban Accord sa neodporúča u pacientov súbežne užívajúcich systémovú liečbu
silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a pozakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir). Tieto liečivá môžu zvýšiť expozíciu apixabánu dvojnásobne (pozri časť 4.5), v prítomnosti ďalších faktorov, ktoré zvyšujú expozíciu apixabánu (napr. ťažká porucha funkcie obličiek), ešte viac.

Interakcia s induktormi CYP3A4 a P-gp
Súbežné použitie lieku Apixaban Accord so silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže viesť k ~50 % zníženiu expozície apixabánu. V klinickom skúšaní u pacientov s atriálnou fibriláciou sa pozorovala znížená účinnosť a vyššie riziko krvácania v porovnaní so samotným podaním apixabánu, ak sa apixabán podával spolu so silnými induktormi CYP3A4 a zároveň P-gp.

Na pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a aj P-gp sa
vzťahujú nasledujúce odporúčania (pozri časť 4.5):

- C. na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a na prevenciu rekurentnej DVT a PE sa má apixabán používať s opatrnosťou;

- D. na liečbu DVT a liečbu PE sa apixabán nemá používať, pretože sa účinnosť môže oslabiť.

Laboratórne parametre
Testy zrážavosti [napr. protrombínový čas (prothrombin time,PT), INR a aktivovaný čiastočný tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT)] sú ovplyvnené tak, ako sa
predpokladá podľa mechanizmu účinku apixabánu. Zmeny pozorované v týchto testoch zrážavosti

pri očakávaných terapeutických dávkach sú malé a podliehajú vysokému stupňu variability (pozri časť 5.1).

Informácie o pomocných látkach
Apixaban Accord obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, úplného deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento
liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie apixabánu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne), silným inhibítorom
CYP3A4 a P-gp, viedlo ku dvojnásobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabánu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu.

Použitie lieku Apixaban Accord sa neodporúča u pacientov, ktorým sa súbežne podáva systémová liečba silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp, ako azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a pozakonazol) a inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir) (pozri časť 4.4).

Predpokladá sa, že liečivá, ktoré sa nepovažujú za silné inhibítory CYP3A4 ani P-gp (napr. amiodarón, klaritromycín, diltiazem, flukonazol, naproxén, chinidín, verapamil) zvyšujú plazmatickú koncentráciu apixabánu v menšom rozsahu. Nevyžaduje sa úprava dávky apixabánu, keď sa podáva súbežne so slabšími inhibítormi CYP3A4 a P-gp. Napríklad diltiazem (360 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4 a slabý inhibítor P-gp, viedol k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC apixabánu a 1,3-násobnému zvýšeniu Cmax. Naproxén (jednorazová dávka
500 mg), inhibítor P-gp, ale nie inhibítor CYP3A4, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC
a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu. Klaritromycín (500 mg dvakrát denne), inhibítor P-gp a silný inhibítor CYP3A4, viedol k 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a 1,3- násobnému zvýšeniu priemernej Cmax apixabánu.

Induktory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie apixabánu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4 a P-gp, viedlo k približne
54 % zníženiu priemernej AUC a 42 % zníženiu priemernej Cmax apixabánu. Súbežné používanie apixabánu s inými silnými induktormi CYP3A4 a P-gp (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže tiež viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií apixabánu. Pri súbežnej liečbe takýmito liekmi sa nevyžaduje úprava dávky apixabánu, avšak u pacientov užívajúcich súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a aj P-gp sa má apixabán na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a na prevenciu rekurentnej DVT a PE používať s opatrnosťou. Apixabán sa neodporúča na liečbu DVT a PE u pacientov užívajúcich
súbežnú systémovú liečbu silnými induktormi CYP3A4 a P-gp, pretože sa účinnosť môže oslabiť
(pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá, inhibítory agregácie trombocytov, SSRIs/SNRIs a NSAIDs
Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania je súbežná liečba inými antikoagulanciami kontraindikovaná,
s výnimkou špecifických okolností vyžadujúcich zmenu antikoagulačnej liečby, keď sa UFH podáva v dávkach potrebných na zachovanie otvoreného centrálneho venózneho alebo arteriálneho katétra alebo keď sa UFH podáva počas katetrizačnej ablácie z dôvodu atriálnej fibrilácie (pozri časť 4.3).

Po kombinovanom podaní enoxaparínu (v jednorazovej dávke 40 mg) s apixabánom (v jednorazovej dávke 5 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa.

Keď sa apixabán podal súbežne s 325 mg ASA jedenkrát denne, farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie neboli zjavné.

Súbežné podanie apixabánu s klopidogrelom (75 mg jedenkrát denne) alebo s kombináciou 75 mg klopidogrelu a 162 mg ASA jedenkrát denne alebo s prasugrelom (60 mg, po ktorých nasledovalo
10 mg jedenkrát denne) v klinických štúdiách fázy I nevykazovalo významný vzostup v čase
krvácania ani ďalšiu inhibíciu agregácie trombocytov v porovnaní s podaním protidoštičkových látok bez apixabánu. Vzostupy testov zrážavosti (PT, INR a aPTT) sa zhodovali s účinkami samotného apixabánu.

Naproxén (500 mg), inhibítor P-gp, spôsobil 1,5-násobné zvýšenie priemernej AUC a 1,6-násobné zvýšenie Cmax apixabánu. Korešpondujúce zvýšenia v testoch zrážavosti sa pozorovali pri apixabáne. Nepozorovali sa zmeny v účinku naproxénu na agregáciu trombocytov indukovanú kyselinou arachidónovou a po súbežnom podaní apixabánu s naproxénom sa nepozorovalo predĺženie času krvácania.

Napriek týmto zisteniam sa môžu vyskytnúť jedinci so silnejšou farmakodynamickou odpoveďou na súbežné podávanie protidoštičkových látok s apixabánom. Pri súbežnom podávaní lieku Apixaban Accord s SSRIs/SNRIs, NSAIDs, ASA a/alebo inhibítormi P2Y12 je potrebná opatrnosť, pretože tieto lieky obvykle zvyšujú riziko krvácania (pozri časť 4.4).

Skúsenosti so súbežným podávaním s inými inhibítormi agregácie trombocytov (ako sú antagonisty receptora GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextrán alebo sulfinpyrazón) alebo trombolytikami sú obmedzené. Keďže takéto liečivá zvyšujú riziko krvácania, neodporúča sa súbežné podávanie týchto liekov s liekom Apixaban Accord (pozri časť 4.4).

Iné súbežnéliečby
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie pri súbežnom podávaní apixabánu s atenololom alebo famotidínom. Súbežné podávanie 10 mg apixabánu
so 100 mg atenololu nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku apixabánu. Po súbežnom
podaní týchto dvoch liečiv bola priemerná AUC apixabánu nižšia o 15 % a Cmax nižšia 18 %, ako keď sa podali samostatne. Podanie 10 mg apixabánu so 40 mg famotidínu nemalo žiadny účinok na AUC alebo Cmax apixabánu.

Účinok apixabánu na iné lieky
Štúdie in vitro preukázali, že apixabán nemá žiadny inhibičný účinok na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 alebo CYP3A4 (IC50 > 45 µM) a má slabý inhibičný účinok
na aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 µM) pri koncentráciách, ktoré sú významne väčšie ako najvyššie
plazmatické koncentrácie pozorované u pacientov. Apixabán neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 pri koncentrácii do 20 µM. Preto sa neočakáva, že by apixabán ovplyvňoval metabolický klírens súbežne podaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami. Apixabán nie je významným inhibítorom P-gp.

V štúdiách so zdravými jedincami (pozri nižšie), apixabán významne nemenil farmakokinetiku digoxínu, naproxénu alebo atenololu.

Digoxín
Súbežné podanie apixabánu (20 mg jedenkrát denne) a digoxínu (0,25 mg jedenkrát denne), substrátu P-gp, neovplyvnilo AUC alebo Cmax digoxínu. Preto apixabán neinhibuje transport substrátu sprostredkovaného P-gp.

Naproxén
Súbežné podanie jednorazovej dávky apixabánu (10 mg) a naproxénu (500 mg), bežne používaného
NSAID, nemalo žiadny účinok na AUC alebo Cmax naproxénu.

Atenolol
Súbežné podanie jednorazovej dávky apixabánu (10 mg) a atenololu (100 mg), bežného betablokátora, nezmenilo farmakokinetiku atenololu.

A k tí v ne uhlie
Podanie aktívneho uhlia znižuje expozíciu apixabánu (pozri časť 4.9).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití apixabánu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. Neodporúča sa užívať apixabán počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe či sa apixabán alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie apixabánu do mlieka. V mlieku potkanov sa zistil vysoký
pomer hladiny apixabánu v mlieku voči plazme (Cmax okolo 8, AUC okolo 30), pravdepodobne z dôvodu aktívneho transportu do mlieka. Riziko pre novorodencov a dojčatá nemožno vylúčiť.
Musí sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu apixabánom. Fertilita
Štúdie na zvieratách, ktorým sa podával apixabán, nepreukázali žiadny účinok na fertilitu (pozri
časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Apixaban Accord nemá, alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť apixabánu sa skúmala v 4 klinických štúdiách fázy III zahŕňajúcich viac ako
15 000 pacientov: viac ako 11 000 pacientov v štúdiách NVAF a viac ako 4 000 pacientov v štúdiách
liečby VTE (VTEt) počas priemernej celkovej expozície 1,7 rokov a  221 dní (pozri časť 5.1).

Častými nežiaducimi reakciami bolo krvácanie, kontúzia, epistaxa a hematóm (profil nežiaducich reakcií a frekvencie podľa indikácie, pozri v tabuľke 2).

V štúdiách NVAF bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabáne
24,3 % v štúdii apixabánu oproti warfarínu a 9,6 % v štúdii s apixabánom oproti kyseline acetylsalicylovej. V štúdii apixabánu oproti warfarínu bol výskyt závažných ISTH krvácaní
gastrointestinálneho traktu (zahŕňajúcich hornú časť GI, dolnú časť GI a rektálne krvácanie) pri
apixabáne 0,76 %/rok. Výskyt závažného intraokulárneho ISTH krvácania bol pri apixabáne
0,18 %/rok.

V štúdiách VTEt bol celkový výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s krvácaním pri apixabáne 15,6 %
v štúdii apixabánu oproti enoxaparínu/warfarínu a 13,3 % v štúdii apixabánu oproti placebu (pozri
časť 5.1).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Tabuľka 2 uvádza nežiaduce reakcie zoradené do skupín podľa orgánových systémov a podľa frekvencie vyjadrenej nasledujúcimi kategóriami: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000);'
neznáme (z dostupných údajov) pre NVAF a VTEt.

Tabuľka 2

Trieda orgánových systémov	Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (NVAF)	Liečba DVT a PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Anémia	Časté	Časté
Trombocytopénia	Menej časté	Časté
Poruchy imunitného systému
Precitlivenosť, alergický edém a anafylaxia	Menej časté	Menej časté
Pruritus	Menej časté	Menej časté*
Poruchy nervového systému
Krvácanie do mozgu†	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy oka
Krvácanie do oka (vrátane spojovkového krvácania)	Časté	Menej časté
Poruchy ciev
Krvácanie, hematómy	Časté	Časté
Hypotenzia (vrátane procedurálnej hypotenzie)	Časté	Menej časté
Intraabdominálne krvácanie	Menej časté	Neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa	Časté	Časté
Hemoptýza	Menej časté	Menej časté
Krvácanie do respiračného traktu	Zriedkavé	Zriedkavé
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea	Časté	Časté
Gastrointestinálne krvácanie	Časté	Časté
Hemoroidálne krvácanie	Menej časté	Menej časté
Krvácanie z úst	Menej časté	Časté
Hematochézia	Menej časté	Menej časté
Rektálne krvácanie, gingiválne krvácanie	Časté	Časté
Retroperitoneálne krvácanie	Zriedkavé	Neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest
Abnormálny test funkcií pečene, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšený bilirubín v krvi	Menej časté	Menej časté
Zvýšená gamma-glutamyltransferáza	Časté	Časté
Zvýšená alanínaminotransferáza	Menej časté	Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Kožná vyrážka	Menej časté	Časté
Alopécia	Menej časté	Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Krvácanie do svalov	Zriedkavé	Menej časté
Poruchy obličiek a močových ciest
Hematúria	Časté	Časté

T rieda orgánových systémov	P r evencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi (NVAF)	L i ečba DVT a PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
Abnormálne vaginálne krvácanie, urogenitálne krvácanie	Menej časté	Časté
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Krvácanie v mieste aplikácie	Menej časté	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Pozitívny test na okultné krvácanie	Menej časté	Menej časté
Ú r azy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Kontúzia	Časté	Časté
Hemorágia po zákroku (vrátane postprocedurálneho hematómu, krvácania z rán, hematómu v mieste prepichnutia cievy a krvácanie v mieste zavedenia katétra) sekrécia z rany, krvácanie v mieste incízie (vrátane hematómu v mieste incízie), operačná hemorágia	Menej časté	Menej časté
Traumatická hemorágia,	Menej časté	Menej časté

* V štúdii CV185057 (dlhodobá prevencia VTE) sa nevyskytol generalizovaný pruritus

†
Termín „krvácanie do mozgu“ zahŕňa všetky intrakraniálne alebo intraspinálne krvácania (napr. hemoragickú mozgovú
príhodu alebo krvácanie do oblasti putamenu či mozočku, vnútrokomorové alebo subdurálne krvácania).

Použitie lieku Apixaban Accord sa môže spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, ktoré môže vyústiť do posthemoragickej anémie. Príznaky a závažnosť sa budú líšiť podľa lokality a stupňa alebo rozsahu krvácania (pozri časti 4.4 a
5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie apixabánom môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. V prípade komplikácií spôsobených krvácaním sa musí liečba ukončiť a vyšetriť zdroj krvácania. Je potrebné zvážiť začatie vhodnej liečby, napr. chirurgickej hemostázy alebo transfúzie čerstvej zmrazenej plazmy alebo podávania látky na zvrátenie účinku inhibítorov faktora Xa.

V kontrolovaných klinických štúdiách sa u zdravých jedincov, ktorým sa podával apixabán perorálne v dávkach do 50 mg denne počas 3 – 7 dní (25 mg dvakrát denne (BID) počas 7 dní alebo 50 mg jedenkrát denne (QD) počas 3 dni), neprejavili žiadne klinicky významné nežiaduce udalosti.

U zdravých osôb znížilo podanie aktívneho uhlia 2 a 6 hodín po požití 20 mg dávky apixabánu priemernú AUC apixabánu o 50 % a 27 %, v uvedenom poradí, a nemalo žiadny vplyv na Cmax. Keď bolo aktívne uhlie podané 2 a 6 hodín po apixabáne, priemerný polčas apixabánu klesol z 13,4 hodín

na 5,3 hodín a 4,9 hodín, v uvedenom poradí, keď sa apixabán podal samotne. Podávanie aktívneho
uhlia môže byť teda užitočné pri zvládaní predávkovania apixabánom alebo náhodného požitia.

V situáciách, keď je kvôli život ohrozujúcemu alebo nekontrolovanému krvácaniu potrebné zvrátenie antikoagulácie, je k dispozícii látka na zvrátenie účinku inhibítorov faktora Xa (pozri časť 4.4). Možno zvážiť podanie koncentrátov protrombínového komplexu (prothrombin complex concentrates, PCCs) alebo rekombinantného faktora VIIa. Zrušenie farmakodynamických účinkov lieku Apixaban Accord preukázané zmenami v teste na tvorbu trombínu bolo zrejmé na konci infúzie a začiatočné hodnoty
boli dosiahnuté v priebehu 4 hodín po začatí 30 minútovej infúzie 4-faktorového PCC u zdravých jedincov. Nie sú však žiadne klinické skúsenosti s použitím 4-faktorových PCCs na zastavenie krvácania u jednotlivcov, ktorí dostali Apixaban Accord. V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti
s použitím rekombinantného faktora VIIa u jedincov užívajúcich apixabán. Môže sa zvážiť opätovné
dávkovanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšenia krvácania.

V závislosti na lokálnej dostupnosti sa v prípade rozsiahleho krvácania môže zvážiť konzultácia
experta na koaguláciu.

Hemodialýza znížila AUC apixabánu o 14 % u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (ESRD), keď sa podávala jednorazová dávka apixabánu 5 mg perorálne. Preto je nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabánom.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF02

Mechanizmusúčinku
Apixabán je silný, perorálny, reverzibilný, priamy a vysoko selektívny inhibítor faktora Xa. Pre svoju antitrombotickú aktivitu si nevyžaduje antitrombín III. Apixabán inhibuje voľný a na krvnú zrazeninu
viazaný faktor Xa a aktivitu protrombinázy. Apixabán nemá žiadne priame účinky na agregáciu
trombocytov, ale nepriamo inhibuje agregáciu trombocytov vyvolanú trombínom. Inhibíciou faktora Xa apixabán zabraňuje tvorbe trombínu a vzniku trombu. Predklinické štúdie s apixabánom na zvieratách preukázali antitrombotický účinok v prevencii arteriálnej a venóznej trombózy v dávkach, ktoré zachovávajú (umožňujú) hemostázu.

Farmakodynamickéúčinky
Farmakodynamické účinky apixabánu reflektujú mechanizmus účinku (inhibícia FXa). V dôsledku
inhibície FXa apixabán predlžuje testy zrážavosti, ako protrombínový čas (PT), INR a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT). Zmeny pozorované v týchto testoch zrážavosti v očakávaných
terapeutických dávkach sú malé a podliehajú vysokému stupňu variability. Neodporúčajú sa
na hodnotenie farmakodynamických účinkov apixabánu. V teste na tvorbu trombínu znížil apixabán potenciál endogénneho trombínu, mieru tvorby trombínu v ľudskej plazme.
Apixabán vykazuje aj anti-FXa aktivitu, čo je zrejmé zo zníženia enzýmovej aktivity faktora Xa
v mnohých komerčných súpravách anti-FXa, avšak výsledky medzi jednotlivými súpravami sa líšia. Údaje z klinických štúdií sú dostupné len z chromogénneho testu Rotachrom® Heparin. Anti-FXa aktivita vykazuje blízky priamy lineárny vzťah s plazmatickou koncentráciou apixabánu,
s maximálnymi hodnotami v čase maximálnych koncentrácií apixabánu v plazme. Vzťah medzi plazmatickými koncentráciami apixabánu a anti-FXa aktivitou je približne lineárny v širokom rozpätí dávkovania apixabánu.

Tabuľka 3 zobrazuje očakávanú expozíciu v rovnovážnom stave a anti-faktorovú Xa aktivitu pre každú indikáciu. U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení užívajúcich apixabán na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie výsledky ukazujú menej ako 1,7-násobnú fluktuáciu od maximálnej k minimálnej úrovni. U pacientov užívajúcich apixabán na liečbu DVT a PE alebo na

prevenciu rekurentnej DVT a PE, výsledky ukazujú menej ako 2,2-násobnú fluktuáciu od maximálnej k minimálnej úrovni.

Tabuľka 3: Očakávaná expozícia apixabánu v rovnovážnom stave a anti-faktorová Xa aktivita
		Apix. Cmax (ng/ml)		Apix. Cmin (ng/ml)		Apix. Anti-faktorová Xa aktivita, max. (IU/ml)		Apix. Anti-faktorová Xa aktivita, min. (IU/ml)
		Medián [5., 95. percentil]
Prevencia mozgovej príhody a systémovej embólie: NVAF
2,5 mg dvakrát denne*		123 [69; 221]		79 [34; 162]		1,8 [1,0; 3,3]		1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dvakrát denne		171 [91; 321]		103 [41; 230]		2,6 [1,4; 4,8]		1,5 [0,61; 3,4]
Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)
2,5 mg dvakrát denne	67 [30; 153]		32 [11; 90]		1,0 [0,46; 2,5]		0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dvakrát denne	132 [59; 302]		63 [22; 177]		2,1 [0,91; 5,2]		1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dvakrát denne	251 [111; 572]		120 [41; 335]		4,2 [1,8; 10,8]		1,9 [0,64; 5,8]

*Populácia so zníženou dávkou, ktorá je založená na 2 z 3 kritérií zníženia dávky v štúdii ARISTOTLE

Hoci si liečba apixabánom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kedy znalosť expozície apixabánu môže pomôcť kvalifikovanému klinickému rozhodnutiu (napr. predávkovanie a urgentný chirurgický výkon).

Klinická účinnosť abezpečnosť

Prevencia mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení
(NVAF)
Celkovo 23 799 pacientov bolo randomizovaných do klinického programu (ARISTOTLE: porovnanie apixabánu a warfarínu, AVERROES: porovnanie apixabánu a ASA) zahŕňajúc 11 927 pacientov randomizovaných na apixabán. Program bol navrhnutý na preukázanie účinnosti a bezpečnosti apixabánu na prevenciu mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF) a s jedným alebo viacerými ďalšími rizikovými faktormi, ako:
• predchádzajúca mozgová príhoda alebo prechodný ischemický atak (TIA)
• vek ≥ 75 rokov
• hypertenzia
• diabetes mellitus
• symptomatické srdcové zlyhanie (NYHA trieda ≥ II)

ŠTÚDIA ARISTOTLE
V štúdii ARISTOTLE bolo celkovo 18 201 pacientov randomizovaných na dvojito zaslepenú liečbu
apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov [4,7 %], pozri časť 4.2) alebo warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 – 3,0). Pacienti boli v štúdii vystavení skúmanému liečivu v priemere 20 mesiacov. Priemerný vek bol 69,1 rokov, priemerné CHADS2 skóre bolo 2,1 a 18,9 % pacientov malo v minulosti mozgovú príhodu alebo TIA.

Apixabán v štúdii dosiahol štatisticky významnú prevahu v primárnom koncovom ukazovateli prevencie mozgovej príhody (hemoragickej alebo ischemickej) a systémovej embólie (pozri tabuľku 4) v porovnaní s warfarínom.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii ARISTOTLE

	Apixabán N=9 120 n (%/rok)	Warfarín N=9 081 n (%/rok)	Pomer rizika (95 % IS)	p-hodnota
Mozgová príhoda alebo systémová embólia	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Mozgová príhoda
Ischemická alebo nešpecifická	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Hemoragická	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Systémová embólia	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

Medián percenta času, kedy boli pacienti randomizovaní na warfarín v terapeutickom rozsahu (TTR)
(INR 2 - 3), bol 66 %.

Apixabán preukázal zníženie mozgovej príhody a systémovej embólie v porovnaní s warfarínom naprieč rôznymi úrovňami TTR podľa centier; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centier bol pomer rizika pre apixabán oproti warfarínu 0,73 (95 % IS; 0,38; 1,40).

Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele závažného krvácania a úmrtia z akejkoľvek príčiny sa testovali pomocou vopred špecifikovanej hierarchickej testovacej stratégie na kontrolu celkovej chyby typu I v klinickom skúšaní. Štatisticky významná prevaha sa tiež dosiahla v kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľoch závažného krvácania a tiež v úmrtí z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 5). Pri zlepšenom sledovaní INR sa znížili pozorované benefity apixabánu v porovnaní s warfarínom týkajúce sa úmrtia z akejkoľvek príčiny.

Tabuľka 5: Sekundárne koncové ukazovatele u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii ARISTOTLE

	Apixabán N = 9 088 n (%/rok)	Warfarín N = 9 052 n (%/rok)	Pomer rizika (95 % IS)	p-hodnota
Výsledky krvácania
Závažné*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	< 0,0001
Fatálne	10 (0,06)	37 (0,24)
Intrakraniálne	52 (0,33)	122 (0,80)
Závažné + CRNM†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	< 0,0001
Všetky	2 356 (18,1)	3 060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	< 0,0001
Iné koncové ukazovatele
Úmrtie z akejkoľvek príčiny	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Infarkt myokardu	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*Závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (International Society
on Thrombosis and Haemostasis - ISTH).
†klinicky relevantné,  nezávažné

Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii ARISTOTLE bola 1,8 % pre apixabán a 2,6 % pre warfarín.

Výsledky účinnosti pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane CHADS2 skóre, veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej mozgovej príhody alebo TIA a diabetu, boli zhodné s primárnymi výsledkami účinnosti pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní.

Incidencia ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) definovaných závažných gastrointestinálnych krvácaní (vrátane krvácania do horného GI traktu, do dolného GI traktu
a rektálneho krvácania) bolo 0,76 %/rok na apixabáne a 0,86 %/rok na warfaríne.

Výsledky závažného krvácania pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane CHADS2 skóre, veku,
telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej mozgovej príhody alebo TIA
a diabetu, boli zhodné s výsledkami pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní.

ŠTÚDIA AVERROES
V štúdii AVERROES bolo randomizovaných celkovo 5 598 pacientov, považovaných skúšajúcimi za
nevhodných pre VKA, na liečbu s apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov [6,4 %], pozri časť 4.2) alebo ASA. ASA sa podávala jedenkrát denne
v dávke 81 mg (64%), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %) alebo 324 mg (6,6 %) podľa uváženia skúšajúceho. Pacienti boli vystavení skúmanému lieku v priemere 14 mesiacov. Priemerný vek bol 69,9 rokov, priemerné CHADS2 skóre bolo 2,0 a 13,6 % pacientov malo v minulosti mozgovú príhodu alebo TIA.

Časté dôvody nevhodnosti pre liečbu VKA v štúdii AVERROES zahŕňali neschopnosť/nepravdepodobnosť dosiahnutia INR v požadovaných intervaloch (42,6 %), pacient odmietol liečbu s VKA (37,4 %), CHADS2 skóre = 1 a lekár neodporučil VKA (21,3 %), na pacienta sa nedalo spoľahnúť, že bude užívať liek VKA podľa predpisu (15,0 %) a náročnosť/očakávaná náročnosť kontaktovania pacienta v prípade urgentnej zmeny dávky (11,7 %).

Štúdia AVERROES bola ukončená predčasne na základe odporúčania nezávislého Výboru pre monitorovanie údajov z dôvodu jasného dôkazu zníženia mozgovej príhody a systémovej embólie s prijateľným bezpečnostným profilom.

Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii AVERROES bola 1,5 % pre apixabán a 1,3 % pre ASA.

V štúdii dosiahol apixabán štatisticky významnú prevahu v primárnom koncovom ukazovateli prevencie mozgovej príhody (hemoragickej, ischemickej alebo nešpecifikovanej) alebo systémovej embólie (pozri tabuľku 6) v porovnaní s ASA.

Tabuľka 6: Kľúčové výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES

	Apixabán N = 2 807 n (%/rok)	ASA N = 2 791 n (%/rok)	Pomer rizika (95 % IS)	p- hodnota
Mozgová príhoda alebo systémová embólia*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	< 0,0001
Mozgová príhoda
Ischemická alebo nešpecifická	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Hemoragická	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Systémová embólia	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Mozgová príhoda, systémová embólia, IM alebo vaskulárne úmrtie*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Infarkt myokardu	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Vaskulárne úmrtie	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Úmrtie z akejkoľvek príčiny †	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Hodnotené sekvenčnou testovacou stratégiou navrhnutou na kontrolu celkovej chyby typu I v klinickom skúšaní
† Sekundárny koncový ukazovateľ.

V incidencii závažného krvácania sa nezistil žiadny štatisticky významný rozdiel medzi apixabánom a ASA (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7: Krvácavé udalosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES

	Apixabán N = 2 798 n (%/rok)	ASA N = 2 780 n (%/rok)	Pomer rizika (95 % IS)	p- hodnota
Závažné*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Fatálne, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Intrakraniálne, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Závažné + CRNM†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Všetky	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

* Závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (ISTH).
†klinicky relevantné,  nezávažné

Pacienti s NVAF s ACS a/alebo podstupujúci PCI
Do štúdie AUGUSTUS, otvorenej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie s 2 x 2 faktoriálnym dizajnovým skúšaním sa zapojilo 4 614 pacientov s NVAF, ktorí mali ACS (43 %) a/alebo podstúpili PCI (56 %). Všetci pacienti dostávali základnú liečbu s inhibítorom P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) predpísanú podľa lokálnych štandardných terapeutických postupov.

Do 14 dní po ACS a/alebo PCI boli pacienti randomizovaní buď do skupiny s apixabánom 5 mg
dvakrát denne (2,5 mg dvakrát denne, ak boli splnené dve alebo viaceré kritériá na zníženie dávky;
10 % dostávalo nižšiu dávku), alebo do skupiny s VKA, ktorým bola podávaná buď ASA (81 mg jedenkrát denne) alebo placebo. Priemerný vek bol 69,9 roka, 94 % randomizovaných pacientov malo skóre CHA2DS2-VASc > 2 a 47 % malo skóre HAS-BLED > 3. U pacientov, ktorí boli randomizovaní na VKA, bol podiel času v terapeutickom rozsahu (TTR) (INR 2-3) 56 %, s 32 % času pod TTR a 12 % času nad TTR.

Primárnym cieľom štúdie AUGUSTUS bolo vyhodnotiť bezpečnosť, pričom primárnym koncovým ukazovateľom bolo ISTH závažné krvácanie alebo CRNM krvácanie. Pri porovnaní apixabánu oproti VKA došlo k primárnemu bezpečnostnému koncovému ukazovateľu ISTH závažného alebo CRNM krvácania v 6. mesiaci u 241 (10,5 %) pacientov v apixabánovom ramene a u 332 (14,7 %) pacientov vo VKA ramene (HR = 0,69, 95 % IS: 0,58, 0,82; 2-stranné p < 0,0001 pre non-inferioritu
a p < 0,0001 pre superioritu). Pre VKA ďalšie analýzy využívajúce podskupiny podľa TTR dokázali,
že najvyššia miera krvácania sa spája s najnižším kvartilom TTR. Miera krvácania bola podobná medzi apixabánom a najvyšším kvartilom TTR.

Pri porovnaní ASA oproti placebu došlo k primárnemu bezpečnostnému koncovému ukazovateľu
ISTH závažného alebo CRNM krvácania v 6. mesiaci u 367 (16,1 %) pacientov v ASA ramene
a u 204 (9,0 %) pacientov v placebo ramene (HR = 1,88, 95 % IS: 1,58, 2,23; dvojstranné p < 0,0001).

Konkrétne u pacientov liečených apixabánom došlo k závažnému krvácaniu alebo k CRNM krvácaniu u 157 (13,7 %) pacientov v ASA ramene a u 84 (7,4 %) pacientov v placebo ramene. U pacientov liečených VKA došlo k závažnému alebo CRNM krvácaniu u 208 (18,5 %) pacientov v ASA ramene
a u 122 (10,8 %) pacientov v placebo ramene.

Ďalšie účinky liečby sa vyhodnocovali ako sekundárny cieľ štúdie so zloženými koncovými ukazovateľmi.

Pri porovnaní apixabánu oproti VKA došlo k zloženému koncovému ukazovateľu úmrtia alebo opakovanej hospitalizácie u 541 (23,5 %) pacientov v apixabánovom ramene a u 632 (27,4 %) pacientov vo VKA ramene. K zloženému koncovému ukazovateľu úmrtia alebo ischemickej udalosti (mozgová príhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu alebo urgentná revaskularizácia) došlo u 170 (7,4 %) pacientov v apixabánovom ramene a u 182 (7,9 %) pacientov vo VKA ramene.
Pri porovnaní ASA oproti placebu došlo k zloženému koncovému ukazovateľu úmrtia alebo
opakovanej hospitalizácie u 604 (26,2 %) pacientov v ASA ramene a u 569 (24,7 %) pacientov
v placebo ramene. K zloženému koncovému ukazovateľu úmrtia alebo ischemickej udalosti (mozgová
príhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu alebo urgentná revaskularizácia) došlo u 163 (7,1 %)
pacientov v ASA ramene a u 189 (8,2 %) pacientov v placebo ramene.

P acienti podstupujúci kardioverziu
Do štúdie EMANATE, otvorenej, multicentrickej štúdie, bolo zapojených 1 500 pacientov, ktorí
predtým buď neužívali perorálnu antikoagulačnú liečbu, alebo sa ňou liečili menej ako 48 hodín,
a u ktorých bola plánovaná kardioverzia z dôvodu NVAF. Pacienti sa v pomere 1 : 1 randomizovali na apixabán alebo na heparín a/alebo VKA na prevenciu kardiovaskulárnych príhod. Elektrická a/alebo
farmakologická kardioverzia sa uskutočňovala po najmenej 5 dávkach apixabánu 5 mg dvakrát denne
(alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov (pozri časť 4.2)) alebo najmenej 2 hodiny po
10 mg nasycovacej dávke (alebo 5 mg nasycovacej dávke u vybraných pacientov (pozri časť 4.2)), ak bola potrebná skoršia kardioverzia. V skupine s apixabánom dostalo nasycovaciu dávku 342 pacientov (331 pacientov dostalo 10 mg dávku a 11 pacientov dostalo 5 mg dávku).

V skupine s apixabánom (n = 753) nedošlo k žiadnej mozgovej príhode (0 %) a ku 6 (0,80 %)
mozgovým príhodám došlo v skupine s heparínom a/alebo VKA (n = 747; RR 0,00, 95 % CI 0,00,
0,64). K úmrtiu z akejkoľvek príčiny došlo u 2 pacientov (0,27 %) v skupine s apixabánom a u
1 pacienta (0,13 %) v skupine s heparínom a/alebo VKA. Neboli hlásené žiadne systémové embolické príhody.

V skupine s apixabánom došlo u 3 pacientov (0,41 %) k príhodám závažného krvácania a u 11 (1,50 %) pacientov k príhodám klinicky významného nezávažného (clinically relevant non-major, CRNM) krvácania, v porovnaní so 6 pacientmi (0,83 %), u ktorých došlo k príhodám závažného krvácania, a 13 pacientmi (1,80 %), u ktorých došlo k príhodám klinicky významného nezávažného (clinically relevant non-major, CRNM) krvácania, v skupine s heparínom a/alebo v skupine s VKA.

Táto prieskumná štúdia dokázala porovnateľnú účinnosť a bezpečnosť liečebnej skupiny s apixabánom a liečebnej skupiny s heparínom a/alebo VKA v podmienkach kardioverzie.

LiečbaDVT,liečbaPEaprevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt)
Klinický program (AMPLIFY: apixabán oproti enoxaparínu/warfarínu, AMPLIFY-EXT: apixabán
oproti placebu) bol navrhnutý tak, aby preukázal účinnosť a bezpečnosť apixabánu v liečbe DVT
a/alebo PE (AMPLIFY) a predĺženej terapie na prevenciu rekurentnej DVT a/alebo PE nasledujúcej po
6 až 12 mesiacoch antikoagulačnej liečby DVT a/alebo PE (AMPLIFY-EXT). Obidve štúdie boli randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné skúšania s paralelnými skupinami u pacientov so
symptomatickou proximálnou DVT alebo symptomatickou PE. Všetky kľúčové ukazovatele
bezpečnosti a účinnosti boli posudzované nezávislou zaslepenou komisiou.

ŠTÚDIA AMPLIFY
V štúdii AMPLIFY bolo randomizovaných celkovo 5 395 pacientov liečených apixabánom10 mg perorálne dvakrát denne počas 7 dní, po ktorých nasledovala liečba apixabánom 5 mg perorálne dvakrát denne počas 6 mesiacov, alebo enoxaparínom v dávke 1 mg/kg dvakrát denne subkutánne počas minimálne 5 dní (do INR ≥ 2) a warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 – 3,0) perorálne počas
6 mesiacov.

Priemerný vek bol 56,9 rokov a 89,8 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody
VTE. U pacientov randomizovaných na warfarín bolo priemerné percentuálne vyjadrenie času
v terapeutickom rozsahu (INR 2,0 – 3,0) 60,9. Pri apixabáne sa preukázalo zníženie výskytu rekurentnej symptomatickej VTE alebo úmrtia súvisiaceho s VTE naprieč rôznymi úrovňami TTR podľa centier; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centier bolo relatívne riziko pri apixabáne oproti enoxaparínu/warfarínu 0,79 (95 % IS, 0,39; 1,61).

V štúdii sa preukázalo, že apixabán je noninferiórny voči enoxaparínu/warfarínu v kombinovanom primárnom cieľovom ukazovateli posudzovanej rekurentnej symptomatickej VTE (DVT bez fatálneho konca alebo PE bez fatálneho konca) alebo úmrtia súvisiaceho s VTE (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY

	Apixabán N = 2 609 n (%)	Enoxaparín/ warfarín N = 2 635 n (%)	Relatívne riziko (95 % IS)
VTE alebo úmrtie súvisiace s VTE	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18)*
DVT	20 (0,7)	33 (1,2)
PE	27 (1,0)	23 (0,9)
Úmrtie súvisiace s VTE	12 (0,4)	15 (0,6)
VTE alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
Úmrtie súvisiace s VTE alebo CV	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
VTE, úmrtie súvisiace s VTE alebo závažné krvácanie	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* Noniferiórne v porovnaní s enoxaparínom/warfarínom (hodnota p < 0,0001)

Účinnosť apixabánu bola v úvodnej liečbe VTE konzistentná medzi pacientmi, ktorí sa liečili na PE
[relatívne riziko 0,9; 95 % IS (0,5; 1,6)] alebo DVT [relatívne riziko 0,8; 95 % IS (0,5; 1,3)]. Účinnosť v podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, index telesnej hmotnosti (BMI), funkciu obličiek, rozsah
indexu PE, polohu DVT trombu a predchádzajúce používanie parenterálneho heparínu bola vo
všeobecnosti konzistentná.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie. V štúdii bol apixabán
štatisticky superiórny voči enoxaparínu/warfarínu v primárnom cieľovom ukazovateli bezpečnosti
[relatívne riziko 0,31; 95 % interval spoľahlivosti (0,17; 0,55), hodnota p < 0,0001] (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9: Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY

	Apixabán N = 2 676 n (%)	Enoxaparín/ warfarín N = 2 689 n (%)	Relatívne riziko (95 % IS)
Závažné	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Závažné + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Nezávažné	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Všetky	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Posudzované závažné krvácanie a CRNM krvácanie v ktoromkoľvek anatomickom mieste bolo vo
všeobecnosti nižšie v skupine s apixabánom na základe porovnania s enoxaparínom/warfarínom. Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 6 (0,2 %) pacientov liečených
apixabánom a 17 (0,6 %) pacientov liečených enoxaparínom/warfarínom.

ŠTÚDIA AMPLIFY-EXT
V štúdii AMPLIFY-EXT bolo randomizovaných celkovo 2 482 pacientov na liečbu apixabánom
2,5 mg perorálne dvakrát denne, apixabánom 5 mg perorálne dvakrát denne alebo placebom počas

12 mesiacov po dokončení 6 až 12 mesiacov úvodnej antikoagulačnej liečby. Z týchto pacientov sa
836 pacientov (33,7 %) zúčastnilo štúdie AMPLIFY pred zaradením do štúdie AMPLIFY-EXT. Priemerný vek bol 56,7 rokov a 91,7 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody VTE.

V štúdii boli obidve dávky apixabánu štatisticky superiórne voči placebu v primárnom cieľovom ukazovateli rekurentnej symptomatickej VTE (DVT bez fatálneho konca alebo PE bez fatálneho konca) alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY-EXT

Apixabán Apixabán Placebo Relatívne riziko (95 % IS) 2,5 mg (N = 840) 5,0 mg (N = 813) (N = 829) Apix 2,5 mg oproti placebu Apix 5,0 mg oproti placebu n (%) Rekurentná VTE alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15; 0,40)¥ 0,19 (0,11; 0,33)¥ DVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) PE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Úmrtie z akej- koľvek príčiny 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Rekurentná  VTE alebo úmrtie súvisiace s VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11; 0,33) 0,20 (0,11; 0,34) Rekurentná VTE alebo úmrtie súvisiace s CV 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10; 0,32) 0,19 (0,11; 0,33) DVT bez † fatálneho konca 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 (0,05; 0,26) 0,15 (0,07; 0,32) PE bez fatálneho konca† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22; 1,21) 0,27 (0,09; 0,80) Úmrtie súvisiace s VTE 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71)

¥  hodnota p < 0,0001
*  U pacientov s viac ako jednou príhodou prispievajúcou ku kompozitnému cieľovému ukazovateľu sa hlásila len prvá
príhoda (napr. ak sa u jedinca objavila DVT a potom aj PE, hlásila sa len DVT)
† U konkrétnych jednotlivcov sa mohla objaviť viac ako jedna udalosť a mohla byť uvedená v obidvoch klasifikáciách.

Účinnosť apixabánu na prevenciu rekurentnej VTE sa naprieč podskupinami zahŕňajúcimi vek, pohlavie, BMI a funkciu obličiek zachovala.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie počas obdobia liečby. Výskyt závažného krvácania pri obidvoch dávkach apixabánu sa v štúdii štatisticky neodlišoval od placeba. Neobjavil sa žiadny štatisticky významný rozdiel vo výskyte závažného + CRNM krvácania, nezávažného krvácania a všetkých krvácaní medzi pacientami  liečenými 2,5 mg apixabánu dvakrát denne a pacientami užívajúcimi placebo (pozri tabuľku 11).

Tabuľka 11: Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY-EXT

	Apixabán	Apixabán	Placebo	Relatívne riziko (95 % IS)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 811)	(N = 826)	Apix 2,5 mg oproti placebu	Apix 5,0 mg oproti placebu
		n (%)
Závažné	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Závažné + CRNM	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Nezávažné	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Všetky	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 1 (0,1 %) pacienta liečeného
apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne, v dávke 2,5 mg dvakrát denne sa táketo krvácanie neobjavilo u žiadneho pacienta a objavilo sa u 1 (0,1 %) pacienta užívajúceho placebo.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Apixaban
Accord v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prípade venóznej alebo arteriálnej embólie a trombózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť apixabánu je približne 50 % pri dávkach do 10 mg. Apixabán sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 3 až 4 hodiny po užití tablety. Pri dávke 10 mg užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax. Apixabán sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Apixabán vykazuje lineárnu farmakokinetiku so zvyšovaním expozície priamo úmerne k dávke pri perorálnych dávkach do 10 mg. Pri dávkach ≥ 25 mg apixabán vykazuje disolučne limitovanú absorpciu so zníženou biologickou dostupnosťou. Parametre expozície apixabánu vykazujú nízku až strednú variabilitu. čo sa odráža v inraindividuálnej (~ 20 % CV) a interindividuálnej variabilite
(~ 30 % CV).

Po podaní 10 mg apixabánu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozpustených v 30 ml vody
bola expozícia porovnateľná s expozíciou po perorálnom podaní 2 celých 5 mg tabliet. Po podaní
10 mg apixabánu perorálne vo forme 2 rozdrvených 5 mg tabliet rozmiešaných v 30 g jablčného pyré bola Cmax o 21 % nižšia a AUC o 16 % nižšia v porovnaní s podaním 2 celých 5 mg tabliet. Zníženie expozície sa nepovažuje za klinicky relevantné.

Po podaní rozdrvenej 5 mg tablety apixabánu rozpustenej v 60 ml G5W a podanej cez nazogastrickú trubicu bola expozícia podobná ako expozícia pozorovaná v iných klinických štúdiách zahŕňajúcich zdravých jedincov dostávajúcich jednorazovú dávku apixabánu 5 mg perorálne.

Na základe predpokladaného farmakokinetického profilu apixabánu v závislosti od dávky sú výsledky
biologickej dostupnosti z vykonaných štúdií použiteľné pri nižších dávkach apixabánu.

D is t ri b úcia
Väzba na plazmatické proteíny u ľudí je približne 87 %. Distribučný objem (Vss) je približne 21 litrov.

Biotransformácia a eliminácia
Apixabán má viacero spôsobov eliminácie. Z podanej dávky apixabánu u ľudí sa približne 25 % mení
na metabolity, väčšina metabolitov sa vylučuje stolicou. Renálna exkrécia apixabánu tvorí približne
27 % celkového klírensu. V klinických a predklinických štúdiách sa pozorovali ďalšie spôsoby
exkrécie – biliárna a priama intestinálna.

Apixabán má celkový klírens okolo 3,3 l/h a eliminačný polčas približne 12 hodín.

O-demetylácia a hydroxylácia na mieste 3-oxopiperidinylu sú hlavnými miestami biotransformácie. Apixabán sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4/5, s miernym prispením CYP1A2, 2C8,
2C9, 2C19 a 2J2. V ľudskej plazme je najdôležitejšou zložkou nezmenený apixabán bez prítomnosti aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Apixabán je substrátom transportných proteínov, P-gp a proteínu
zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP).

Porucha funkcieobličiek
Nepozoroval sa žiadny vplyv porušenej funkcie obličiek na maximálnu plazmatickú koncentráciu
apixabánu. Stanovením klírensu kreatinínu sa zistilo, že zvýšenie expozície apixabánu korelovalo
so znížením funkcie obličiek. U jedincov s ľahkou (klírens kreatinínu 51 – 80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa plazmatické koncentrácie (AUC) apixabánu, v porovnaní s jedincami s normálnym klírensom kreatinínu, zvýšili o 16, 29 a 44 % v uvedenom poradí. Porucha funkcie obličiek nemala žiadny evidentný vplyv na vzťah medzi plazmatickou koncentráciou apixabánu a anti-FXa aktivitou.

U osôb s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease - ESRD) sa AUC apixabánu zvýšila o 36 %, keď sa podávala jednorazová dávka apixabánu 5 mg bezprostredne po hemodialýze v porovnaní s AUC pozorovanou u osôb s normálnou funkciou obličiek. Hemodialýza, ktorá začala dve hodiny po podaní jednorazovej dávky 5 mg apixabánu, znížila AUC apixabánu o
14 % u týchto pacientov s ESRD, čo zodpovedá klírensu apixabánu dialýzou 18 ml/min. Preto je nepravdepodobné, že by hemodialýza bola účinným prostriedkom pri liečbe predávkovania apixabánu.

Porucha funkciepečene
V štúdii, ktorá porovnávala 8 jedincov s ľahkou poruchou funkcie pečene, Childovo-Pughovo skóre 5 (n = 6) a 6 (n = 2), a 8 jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, Childovo–Pughovo skóre
B 7 (n = 6) a 8 (n = 2), so 16 zdravými jedincami kontrolnej skupiny sa farmakokinetika
a farmakodynamika dávky 5 mg apixabánu u jedincov s poruchou funkcie pečene nezmenila. Zmeny v anti-FXa aktivite a INR boli medzi jedincami s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými jedincami porovnateľné.

Starší ľudia
Starší pacienti (nad 65 rokov) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie ako mladší pacienti s priemernými hodnotami AUC vyššími približne o 32 % a žiadny rozdiel v Cmax.

Pohlavie
Expozícia apixabánu bola približne o 18 % vyššia u žien ako u mužov.

Etnický pôvod a rasa
Výsledky v štúdiách fázy I neukázali odlíšiteľné rozdiely vo farmakokinetike medzi belochmi, aziatmi a černochmi. Závery z analýzy farmakokinetiky u pacientov, ktorým sa podal apixabán boli zvyčajne
konzistentné s výsledkami fázy I.

Telesnáhmotnosť
V porovnaní s expozíciou apixabánu u jedincov s telesnou hmotnosťou 65 až 85 kg, u jedincov s telesnou hmotnosťou > 120 kg bola expozícia apixabánu približne o 30 % nižšia a u jedincov s hmotnosťou < 50 kg bola expozícia približne o 30 % vyššia.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Vzťah farmakokinetiky/farmakodynamiky (FK/FD) medzi koncentráciou apixabánu v plazme
a niekoľkými farmakodynamickými koncovými ukazovateľmi (anti-FXa aktivita, INR, PT, aPTT) sa hodnotil po podaní širokého rozpätia dávok (0,5 – 50 mg). Vzťah medzi koncentráciou apixabánu
v plazme a anti-FXa aktivitou sa najlepšie popísal lineárnym modelom. Vzťah FK/FD pozorovaný
u pacientov bol konzistentný s výsledkami u zdravých jedincov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, fertility a embryo-fetálneho vývoja a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Najvýznamnejšie pozorované účinky v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli také, ktoré súviseli s farmakologickým pôsobením apixabánu na koagulačné parametre krvi. V štúdiách toxicity sa zistilo malé až žiadne zvýšenie tendencie ku krvácavosti. Keďže to môže byť spôsobené nižšou citlivosťou druhov použitých predklinických štúdiách v porovnaní s ľuďmi, pri extrapolácii na ľudí sa má tento výsledok interpretovať s opatrnosťou.



6. FARAMCEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Laktóza
Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Nátriumlaurylsulfát
Magnéziumstearát

Filmový obal: Hypromelóza Monohydrát laktózy Oxid titaničitý (E 171) Triacetín
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC hliníkové blistre sú dostupné po 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 112, 168 a 200 filmom obalených tabliet.

PVC/PVdC hliníkové blistre sú dostupné v perforovaných blistroch s oddelenými jednotlivými dávkami s obsahom 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1 and 168 x 1 filmom obalených tabliet.

HDPE fľaša s polypropylénovým bezpečnostným/závitovým uzáverom typu CRC s obsahom 60, 100,
168, 180, 200 a 1000 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, 08039
Španielsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1458/021
EU/1/20/1458/023
EU/1/20/1458/024
EU/1/20/1458/026
EU/1/20/1458/028
EU/1/20/1458/030
EU/1/20/1458/032
EU/1/20/1458/034
EU/1/20/1458/044
EU/1/20/1458/046

EU/1/20/1458/022
EU/1/20/1458/025
EU/1/20/1458/027
EU/1/20/1458/029
EU/1/20/1458/031
EU/1/20/1458/033
EU/1/20/1458/045

EU/1/20/1458/035
EU/1/20/1458/036
EU/1/20/1458/037
EU/1/20/1458/038
EU/1/20/1458/039

EU/1/20/1458/040



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.