osti a účinnosti.
4.3Kontraindikácie
- Precitlivenosť na indapamid, iné sulfónamidy alebo na niektorú z pomocných látok.
- Závažné renálne zlyhanie.
- Hepatálna encefalopatia alebo závažné porušenie hepatálnej funkcie.
- Hypokaliémia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Osobitné upozornenia
Pri porušení hepatálnej funkcie môžu tiazidom príbuzné diuretiká spôsobiť hepatálnu encefalopatiu, najmä pri nerovnováhe elektrolytov. V takomto prípade sa musí podávanie diuretika okamžite zastaviť.
Precitlivenosť na svetlo:
Pri použití tiazidových a tiazidom príbuzných diuretík boli zaznamenané prípady reakcií precitlivenosti na svetlo (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne reakcia precitlivenosti na svetlo, odporúča sa liečbu zastaviť. Ak je nevyhnutné opätovné podanie diuretika, odporúča sa chrániť oblasti vystavené slnku alebo umelému UVA žiareniu.
Pomocné látky:
Liek nemajú užívať pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami netolerancie galaktózy, Lappovou deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.
Osobitné opatrenia pri používaní
- Rovnováha vody a elektrolytov:
• Natriémia:
Natriémia musí byť stanovená pred začatím liečby a potom aj následne v pravidelných intervaloch. Každá diuretická liečba môže spôsobiť hyponatriémiu, niekedy s veľmi vážnymi následkami. Pokles hladiny sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, preto je nevyhnutné pravidelné sledovanie, ktoré má byť ešte častejšie u starších pacientov a pacientov s cirhózou (pozri časti 4.8 a 4.9).
• Kaliémia:
Deplécia draslíka s hypokaliémiou predstavuje hlavné riziko podávania tiazidových a im príbuzných diuretík. Vzniku hypokaliémie (<3,4 mmol/l) sa musí predísť v niektorých vysoko rizikových skupinách pacientov, t.j. u starších pacientov, u podvyživených a/alebo u polymedikovaných pacientov, u cirhotických pacientov s opuchmi a s ascitom, u pacientov s koronárnou chorobou srdca a srdcovým zlyhaním. V týchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu digitálisových prípravkov a riziko vzniku arytmií.
Ohrození sú aj jedinci s dlhým QT intervalom, či už je tento kongenitálneho alebo iatrogénneho pôvodu. Hypokaliémia, podobne ako aj bradykardia, je potom predisponujúcim faktorom vzniku závažných arytmií, obzvlášť potenciálne fatálnych torsades de pointes.
Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa vyžaduje častejšie sledovanie kaliémie. Prvé vyšetrenie kaliémie sa má uskutočniť v prvom týždni po začatí liečby.
Zistenie hypokaliémie vyžaduje jej úpravu.
• Kalciémia:
Tiazidové a im príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie hladín vápnika v plazme. Klinická hyperkalciémia môže súvisieť s predtým nediagnostikovaným hyperparatyreoidizmom.
Pred vyšetrením paratyreoidálnych funkcií je potrebné liečbu prerušiť.
- Glykémia:
Sledovanie glykémie je dôležité u diabetikov, najmä s prítomnou hypokaliémiou.
- Urikémia:
U pacientov so zvýšenými hladinami kyseliny močovej môže byť zvýšená tendencia k záchvatom dny.
- Renálna funkcia a diuretiká:
Tiazidové a im príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri normálnej alebo len minimálne porušenej renálnej funkcii (sérový kreatinín pod 25 mg/l, t. j. 220 µmol/l u dospelých osôb). U starších osôb sa musí hodnota sérového kreatinínu upraviť podľa veku, telesnej hmotnosti a pohlavia.
Hypovolémia, sekundárne spôsobená stratou vody a sodíka, ktorá je indukovaná diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže viesť k zvýšeniu hladín urey a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne dôsledky pre jedincov s normálnou renálnou funkciou, ale môže zhoršiť už existujúcu renálnu insuficienciu.
- Športovci:
Pozornosť športovcov je upriamená na fakt, že tento liek obsahuje liečivo, ktoré môže spôsobiť pozitívnu reakciu pri dopingových testoch.
4.5 Liekové a iné interakcie
Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú:
Lítium:
Zvýšené hodnoty plazmatického lítia so známkami predávkovania, ako napríklad pri neslanej diéte (znížené vylučovanie lítia močom). Ak je však použitie diuretika potrebné, vyžaduje sa pozorné monitorovanie plazmatickej koncentrácie lítia a upravovanie dávky lieku.
Kombinácie vyžadujúce zvýšenú opatrnosť:
Lieky vyvolávajúce torsades de pointes:
- antiarytmiká triedy Ia (chinidín, hydrochinidín, disopyramid),
- antiarytmiká triedy III (amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid),
- niektoré antipsychotiká:
fenotiazíny (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín)
benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid)
butyrofenóny (droperidol, haloperidol)
iné: bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, moxifloxacín, vinkamín i.v..
Zvýšené riziko vzniku ventrikulárnych arytmií, obzvlášť torsades de pointes (hypokaliémia je rizikový faktor).
Pred použitím tejto kombinácie vyšetrite, či pacient nemá hypokaliémiu, a ak je to potrebné, upravte hladiny draslíka. Vykonávajte klinické kontroly, kontroly plazmatických elektrolytov a sledujte EKG.
Používajte liečivá, ktoré u pacientov s hypokaliémiou nespôsobujú torsades de pointes.
Nesteroidné antiflogistiká (systémové podanie) vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, vysokých dávok kyseliny salicylovej (≥ 3 g/deň):
Možné zníženie antihypertenzného účinku indapamidu.
Riziko akútneho renálneho zlyhania u dehydratovaných pacientov (znížená glomerulárna filtrácia).
Hydratujte pacienta; na začiatku liečby monitorujte renálne funkcie.
Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE):
Ak sa liečba ACE inhibítorom začne pri súčasne prítomnej deplécii sodíka (najmä u pacientov so stenózou renálnej artérie), existuje riziko vzniku náhlej hypotenzie a/alebo akútneho renálneho zlyhania.
Pri hypertenzii, ak predchádzajúca liečba diuretikami navodila depléciu sodíka, je potrebné:
- buď vysadiť diuretikum 3 dni pred začatím liečby ACE inhibítorom a v prípade potreby znovu začať podávať hypokaliemizujúce diuretikum,
- alebo podávať nízke počiatočné dávky ACE inhibítora a dávky zvyšovať len postupne.
Pri kongestívnom srdcovom zlyhaní začnite liečbu veľmi nízkou dávkou ACE inhibítora, ak je to možné, tak po znížení dávky súbežne podávaného hypokaliemizujúceho diuretika.
V každom prípade počas prvých týždňov liečby ACE inhibítorom monitorujte renálnu funkciu (sérový kreatinín).
Iné hypokaliemizujúce lieky: amfotericín B (i.v.), gluko- a minerálokortikoidy (systémové podanie), tetrakosaktid, stimulačné laxatíva:
Zvýšené riziko hypokaliémie (aditívny účinok).
Je potrebné monitorovať a prípadne upraviť kaliémiu. Musí sa na to myslieť najmä v prípade súbežnej liečby digitálisom. Používajte nestimulačné laxatíva.
Baklofén:
Zvýšený antihypertenzný účinok.
Hydratujte pacienta; na začiatku liečby monitorujte renálnu funkciu.
Prípravky obsahujúce digitális:
Hypokaliémia je predisponujúca k prejaveniu sa toxických účinkov digitálisu.
Monitorujte kaliémiu a EKG a v prípade potreby upravte liečbu.
Kombinácie, ktoré je potrebné brať do úvahy:
Draslík šetriace diuretiká (amilorid, spironolaktón, triamterén):
Hoci sú racionálne kombinácie u niektorých pacientov užitočné, vždy sa môže vyskytnúť hypokaliémia (hlavne u pacientov s renálnym zlyhaním alebo diabetom) alebo hyperkaliémia. Má sa monitorovať kaliémia a EKG a v prípade potreby prehodnotiť liečba.
Metformín:
Zvýšené riziko vzniku metformínom indukovanej laktátovej acidózy pre existujúcu možnosť funkčného renálneho zlyhania spojeného s diuretikami, obzvlášť so slučkovými diuretikami. Nepoužívajte metformín, ak plazmatické hladiny kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 µmol/l) u mužov a 12 mg/l (110 µmol/l) u žien.
Jódované kontrastné látky:
Pri dehydratácii spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko akútneho renálneho zlyhania, obzvlášť pri použití vysokých dávok jódovaných kontrastných látok.
Pred podaním jódovaných zlúčenín je nevyhnutná rehydratácia.
Imipramínové antidepresíva, neuroleptiká:
Zvýšený antihypertenzný účinok a riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).
Vápnik (soli):
Riziko hyperkalciémie v dôsledku zníženého vylučovania vápnika močom.
Cyklosporín, takrolimus:
Riziko zvýšenia plazmatického kreatinínu bez zmeny hladín cirkulujúceho cyklosporínu, a to aj bez deplécie vody/sodíka.
Kortikosteroidy, tetrakosaktid (systémové podanie):
Znížený antihypertenzný účinok (retencia vody/sodíka spôsobená kortikosteroidmi).
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Vo všeobecnosti platí, že u tehotných žien sa má podávaniu diuretík vyhnúť a diuretiká sa nikdy nemajú používať na liečbu fyziologických tehotenských opuchov. Diuretiká môžu spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu s rizikom narušenia fetálneho rastu.
Laktácia:
Dojčenie sa neodporúča (indapamid sa vylučuje do materského mlieka).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Indapamid neovplyvňuje bdelosť, ale v individuálnych prípadoch sa môžu v súvislosti s poklesom tlaku krvi vyskytnúť rôzne reakcie, najmä na začiatku liečby alebo pri pridaní iného antihypertenzíva. Dôsledkom toho môže byť schopnosť viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje narušená.
4.8 Nežiaduce účinky
Väčšina nežiaducich účinkov ovplyvňujúcich klinické alebo laboratórne parametre závisí od dávky.
Tiazidom príbuzné diuretiká, vrátane indapamidu, môžu spôsobiť nasledovné nežiaduce účinky zoradené podľa nasledovnej frekvencie:
veľmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej časté (>1/1 000, <1/100); zriedkavé (>1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Ochorenia krvi a lymfatického systému:
Veľmi zriedkavé: trombocytopénia, leukopénia, agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia
Poruchy nervového systému:
Zriedkavé: závraty, únava, bolesť hlavy, parestézia
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:
Veľmi zriedkavé: arytmia, hypotenzia
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Menej časté: vracanie
Zriedkavé: nauzea, zápcha, suchosť v ústach
Veľmi zriedkavé: pankreatitída
Poruchy obličiek a močovej sústavy:
Veľmi zriedkavé: renálne zlyhanie
Ochorenia pečene a žlčových ciest:
Veľmi zriedkavé: abnormálna hepatálna funkcia
Neznáme: pri hepatálnej insuficiencii je možný vznik hepatálnej encefalopatie (pozri časti 4.3 a 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
U jedincov s predispozíciou na alergické a astmatické prejavy reakcie precitlivenosti, najmä dermatologické:
- Časté: makulopapulózne vyrážky
- Menej časté: purpura
- Veľmi zriedkavé: angioedém a/alebo žihľavka, toxická epidermálna nekrolýza, Steven Johnsonov syndróm
- Neznáme: je možné zhoršenie už existujúceho akútneho diseminovaného lupus erythematosus
Boli zaznamenané prípady reakcií precitlivenosti na svetlo (pozri časť 4.4).'
Laboratórne parametre:
Počas klinických štúdií bola po liečbe trvajúcej 4 až 6 týždňov pozorovaná hypokaliémia (kaliémia < 3,4 mmol/l) u 10 % pacientov a hodnoty < 3,2 mmol/l u 4 % pacientov. Po 12-týždňovej liečbe bol priemerný pokles kaliémie 0,23 mmol/l.
Veľmi zriedkavé: hyperkalciémia
Neznáme:
- Deplécia draslíka s hypokaliémiou, obzvlášť závažná v niektorých vysokorizikových skupinách pacientov (pozri časť 4.4).
- Hyponatriémia s hypovolémiou zodpovedná za dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu. Súbežná strata chloridových iónov môže viesť k sekundárnej kompenzačnej metabolickej alkalóze: incidencia a stupeň tohto účinku sú mierne.
- Zvýšenie urikémie a glykémie počas liečby: vhodnosť týchto diuretík musí byť starostlivo zvážená u pacientov s dnou alebo diabetom.
4.9 Predávkovanie
Pri indapamide sa toxické účinky nepozorovali až do dávky 40 mg, t.j. 27-násobok terapeutickej dávky.
Príznaky akútnej otravy sa prejavujú hlavne ako narušenie rovnováhy vody/elektrolytov (hyponatriémia, hypokaliémia). Z klinických prejavov do úvahy prichádza nauzea, vracanie, hypotenzia, kŕče, závraty, ospalosť, zmätenosť, polyúria alebo oligúria, až anúria (v dôsledku hypovolémie).
Prvá pomoc spočíva v urýchlenej eliminácii užitej látky (látok) gastrickou lavážou a/alebo podaním živočíšneho uhlia s následnou obnovou rovnováhy vody/elektrolytov v špecializovanom zdravotníckom zariadení.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: sulfónamidy, samotné
ATC kód: C03BA11
Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný tiazidovým diuretikám, ktorý pôsobí prostredníctvom inhibície reabsorpcie sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere vylučovanie draslíka a horčíka, čím sa zvyšuje diuréza a prejavuje antihypertenzný účinok.
Štúdie II. a III. fázy s monoterapiou preukázali antihypertenzný účinok trvajúci 24 hodín. Tento účinok sa dosiahol pri dávkach vyvolávajúcich len mierny diuretický účinok.
Antihypertenzný účinok indapamidu súvisí so zlepšením pružnosti artérií a znížením arteriolárnej a celkovej periférnej rezistencie.
Indapamid redukuje hypertrofiu ľavej komory.
Pri tiazidových a im príbuzných diuretikách dosiahne terapeutický účinok pri istej dávke plató, zatiaľ čo výskyt nežiaducich účinkov naďalej so zvyšovaním dávky stúpa. Dávka sa nemá zvyšovať, ak je liečba neúčinná.
U hypertenzných pacientov bolo z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska taktiež dokázané, že indapamid:
. neinterferuje s metabolizmom lipidov: triglyceridov, LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu;
. neinterferuje s metabolizmom karbohydrátov, a to ani u diabetických hypertonikov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Indapamid v dávke 1,5 mg sa dodáva v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním, založenej na matricovom systéme, v ktorom je liečivo rozptýlené v podpornom systéme, čo umožňuje postupné uvoľňovanie indapamidu.
Absorpcia:
Uvoľnená frakcia indapamidu sa rýchlo a úplne absorbuje gastrointestinálnym tráviacim traktom.
Príjem potravy mierne zvyšuje rýchlosť absorpcie, nemá však vplyv na množstvo absorbovaného lieku.
Po užití jednorazovej dávky sa maximálna sérová koncentrácia dosahuje približne o 12 hodín, opakované podanie znižuje variabilitu sérových koncentrácií medzi 2 dávkami. Existuje intraindividuálna variabilita.
Distribúcia:
Väzba indapamidu na plazmatické proteíny je 79 %.
Plazmatický eliminačný polčas je 14 až 24 hodín (priemer 18 hodín).
Rovnovážny stav sa dosiahne po 7 dňoch.
Opakované podávanie nevedie k akumulácii.
Metabolizmus:
Eliminácia je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.
Vysokorizikoví jedinci:
U pacientov s renálnym zlyhaním sa farmakokinetické parametre nemenia.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Najvyššie dávky podané perorálne rôznym živočíšnym druhom (40 až 8000-násobky terapeutickej dávky) potvrdili exacerbáciu diuretických vlastností indapamidu. Hlavné symptómy otravy počas štúdií akútnej toxicity s indapamidom podaným intravenózne alebo intraperitoneálne boli spojené s farmakologickým účinkom indapamidu, t.j. bradypnoe a periférna vazodilatácia.
Testy na mutagénne a karcinogénne vlastnosti indapamidu boli negatívne.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Tableta:
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát
Povidón
Filmotvorná vrstva:
Glycerol
Hypromelóza
Makrogol 6000
Magnéziumstearát
Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10, 14, 15, 20, 30, 50, 60, 90, 100 tabliet v blistroch (PVC/Al).
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
EGIS Pharmaceuticals PLC
Kereszturi ut 30-38
1106 Budapešť
Maďarsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
58/0167/05-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
13.6.2005 / 25.2.2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Február 2010