ANAFRANIL 10 tbl obd 30x10 mg

dávky sú určené pre pacientov, u ktorých sa nedosiahne plná odpoveď na liečbu v priebehu jedného týždňa. Obalené tablety sa majú zvyčajne podávať ako jedna dávka po večeri, ale deťom, ktoré sa pomočujú na začiatku noci, sa má podať časť dávky skôr (o 16. hodine). Po dosiahnutí želanej odpovede sa má v liečbe pokračovať (1 - 3 mesiace) a postupne znižovať dávku.
Nie sú dostupné skúsenosti s deťmi mladšími ako 5-ročnými.

4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na klomipramín alebo niektorú pomocnú látku, alebo skrížená precitlivenosť na tricyklické antidepresíva dibenzazepínovej skupiny.
Anafranil sa nemá podávať súčasne, ani 14 dní pred alebo po liečbe inhibítorom MAO (pozri časť 4.5). Súčasná liečba selektívnymi reverzibilnými inhibítormi MAO-A, ako je
moklobemid, je tiež kontraindikovaná. Nedávno prekonaný infarkt myokardu.
Vrodený syndróm dlhého intervalu QT.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Riziko samovraždy
S ťažkou depresiou sa spája riziko samovraždy, ktoré môže pretrvávať až do nástupu výraznej remisie. U pacientov s depresívnymi poruchami, dospelých aj detí, môže dôjsť k zhoršeniu depresie a/alebo suicidality alebo iných psychických symptómov bez ohľadu na to, či užívajú alebo neužívajú antidepresíva. Antidepresíva zvýšili riziko suicidálnych myšlienok a správania (suicidalitu) v krátkodobých klinických skúšaniach u detí a adolescentov s depresívnymi poruchami a inými psychickými poruchami.
U všetkých pacientov liečených Anafranilom je pri akejkoľvek indikácii potrebný dôsledný dohľad vzhľadom na možné klinické zhoršenie, suicidalitu a iné psychické symptómy (pozri časť 4.8), najmä počas začiatočnej fázy liečby alebo v období, keď sa mení dávkovanie.
U týchto pacientov sa má uvážiť úprava liečebného režimu vrátane prípadného vysadenia lieku, zvlášť ak sú tieto zmeny závažné, nastupujú náhle alebo neboli súčasťou pôvodných
symptómov pacienta (pozri aj Ukončenie liečby v časti 4.4).
Rodinných príslušníkov a opatrovateľov pediatrických aj dospelých pacientov liečených antidepresívami pre psychiatrické aj nepsychiatrické indikácie je potrebné upozorniť na nutnosť sledovať u pacientov vznik iných psychických symptómov (pozri časť 4.8), ako aj objavenie sa suicidality, a okamžite oznámiť takéto symptómy poskytovateľom zdravotnej starostlivosti.
Má sa predpisovať najmenšie množstvo tabliet Anafranil potrebné na správne vedenie liečby pacienta, aby sa znížilo riziko predávkovania. V porovnaní s inými tricyklickými
antidepresívami sa v súvislosti s Anafranilom zaznamenalo menej úmrtí po predávkovaní.
Iné účinky na psychiku
Mnohí pacienti s príznakmi paniky pociťujú na začiatku liečby Anafranilom zvýšenú úzkosť
(pozri časť 4.2). Toto paradoxné počiatočné zvýšenie úzkosti je najvýraznejšie v prvých dňoch liečby a spravidla ustúpi do dvoch týždňov.
Príležitostne sa pozorovala aktivácia psychózy u pacientov so schizofréniou, ktorí dostávali tricyklické antidepresíva.
U pacientov s cyklickými afektívnymi poruchami sa v depresívnej fáze zaznamenali počas liečby tricyklickými antidepresívami aj hypomanické alebo manické epizódy. V týchto
prípadoch môže byť potrebné znížiť dávkovanie alebo vysadiť Anafranil a podávať neuroleptikum. Po ústupe takýchto epizód možno pokračovať v liečbe nízkymi dávkami
Anafranilu, ak je to potrebné.
U predisponovaných a starších pacientov môžu tricyklické antidepresíva vyvolať hlavne v noci farmakogénne (delirantné) psychózy, ktoré zmiznú v priebehu niekoľkých dní po
vysadení lieku.
Poruchy srdca a ciev
Anafranil sa má podávať mimoriadne opatrne pacientom s kardiovaskulárnymi poruchami, zvlášť pri kardiovaskulárnej insuficiencii, poruchách prevodu (napr. átrioventrikulárnej

blokáde I. až III. stupňa), alebo arytmiách. U takýchto, ako aj u starších pacientov je indikované monitorovanie činnosti srdca a EKG.
Riziko predĺženia intervalu QTc a arytmie typu torsade de pointes môže vzniknúť najmä pri vyšších ako terapeutických dávkach alebo vyšších ako terapeutických koncentráciách
klomipramínu v plazme, aké sa vyskytujú pri súčasnom podávaní so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) alebo inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu
a noradrenalínu (SNRI). Preto je potrebné vyvarovať sa súčasného podávania liečiv, ktoré môžu spôsobiť akumuláciu klomipramínu. Rovnako je potrebné vyvarovať sa súčasného
podávania liečiv, ktoré môžu predĺžiť interval QTc (pozri časť 4.5). Je dokázané, že hypokaliémia je rizikovým faktorom predĺženia intervalu QTc a arytmie typu torsade de
pointes. Preto sa má hypokaliémia liečiť pred začatím liečby Anafranilom (pozri časti 4.2 a
4.5).
Pred začatím liečby Anafranilom sa odporúča skontrolovať krvný tlak, pretože u pacientov s posturálnou hypotenziou alebo nestabilným krvným obehom môže dôjsť k poklesu krvného tlaku.
Sérotonínový syndróm
Vzhľadom na riziko sérotonínergnej toxicity sa odporúča dodržať odporúčané dávky. Sérotonínový syndróm s príznakmi ako hyperpyrexia, myoklónia, agitovanosť, epileptické záchvaty, delírium a kóma sa môže vyskytnúť pri súčasnom podávaní klomipramínu so sérotonínergnými liečivami, ako sú SSRI, SNRI, tricyklické antidepresíva alebo lítium (pozri časti 4.2 a 4.5). Pri fluoxetíne sa odporúča dvoj- až trojtýždňové obdobie na elimináciu liečiva pred a po liečbe fluoxetínom.
Kŕče
Je známe, že tricyklické antidepresíva znižujú prah kŕčov a Anafranil sa má preto podávať s mimoriadnou opatrnosťou pacientom s epilepsiou a inými predisponujúcimi faktormi, napr.
poškodením mozgu rôznej etiológie, pri súčasnom podávaní neuroleptík, vysadení liekov s
antikonvulzívnymi vlastnosťami (napr. benzodiazepínov) alebo alkoholu. Zdá sa, že výskyt záchvatov závisí od dávky. Preto sa odporúčaná celková denná dávka Anafranilu nemá prekročiť.
Tak ako príbuzné tricyklické antidepresíva sa má Anafranil podávať pri elektrokonvulzívnej liečbe len pod starostlivým dohľadom.
Anticholínergné účinky
Pre svoje anticholínergné vlastnosti sa Anafranil má podávať opatrne pacientom, ktorí majú v anamnéze zvýšený vnútroočný tlak, glaukóm s úzkym uhlom alebo retenciu moču (napr. ochorenia prostaty).
Znížená lakrimácia a hromadenie mukoidného sekrétu následkom anticholínergných vlastností tricyklických antidepresív môžu poškodiť epitel rohovky u pacientov, ktorí
používajú kontaktné šošovky.
Populácie s osobitnou liečbou
Opatrnosť sa vyžaduje pri podávaní tricyklických antidepresív pacientom so závažným ochorením pečene a nádormi drene nadobličky (napr. feochromocytóm, neuroblastóm), u
ktorých môžu vyvolať hypertenznú krízu.
Vzhľadom na možný toxický vplyv na srdce je potrebná opatrnosť u pacientov s hypertyreoidizmom alebo u pacientov, ktorí dostávajú lieky obsahujúce hormóny štítnej žľazy.
U pacientov s ochorením pečene sa odporúča pravidelné sledovanie aktivity pečeňových enzýmov.
Opatrnosť je potrebná u pacientov s chronickou zápchou. Tricyklické antidepresíva môžu
vyvolať paralytický ileus predovšetkým u starších pacientov a pacientov pripútaných na lôžko.
Pri dlhodobej liečbe tricyklickými antidepresívami sa zaznamenal zvýšený výskyt zubného kazu. Preto sa počas dlhodobej liečby odporúčajú pravidelné kontroly chrupu.
Kontrola krvného obrazu

Hoci zmeny počtu leukocytov sa zaznamenali počas liečby Anafranilom len v ojedinelých prípadoch, je potrebné predovšetkým v prvých mesiacoch liečby a počas dlhodobej liečby pravidelne kontrolovať krvný obraz a sledovať príznaky ako horúčka a bolesti v hrdle. Anestézia
Pred celkovou alebo miestnou anestéziou je potrebné anesteziológa upozorniť na to, že pacient dostáva Anafranil (pozri časť 4.5).
Ukončenie liečby
Je potrebné vyhnúť sa náhlemu ukončeniu podávania kvôli možným nežiaducim účinkom. Ak sa rozhodne o ukončení liečby, dávkovanie sa má znižovať tak rýchlo, ako je to možné,
pričom je potrebné vziať do úvahy, že náhle vysadenie lieku sa môže spájať s niektorými
symptómami (pozri opis rizík pri ukončení liečby Anafranilom v časti 4.8).
Laktóza a sacharóza
Obalené tablety Anafranil obsahujú laktózu a sacharózu. Pacienti so zriedkavými vrodenými problémami intolerancie galaktózy, intolerancie fruktózy, závažného deficitu laktázy, insuficiencie sacharázo-izomaltázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať obalené tablety Anafranil.

4.5 Liekové a iné interakcie Farmakodynamické interakcie Blokátory adrenergných neurónov
Anafranil môže zoslabiť alebo zabrániť antihypertenzívnym účinkom guanetidínu, betanidínu, rezerpínu, klonidínu a alfa-metyldopy. Pacientom, u ktorých sa vyžaduje súčasná liečba hypertenzie, sa preto majú podávať antihypertenzíva iného typu (napr. vazodilatanciá alebo betablokátory).
Anticholínergné látky
Tricyklické antidepresíva môžu potenciovať účinky týchto liečiv (napr. fenotiazín, antiparkinsoniká, antihistaminiká, atropín, biperidén) na oko, centrálny nervový systém, črevá
a močový mechúr.
Látky tlmiace CNS
Tricyklické antidepresíva môžu potenciovať účinky alkoholu a iných látok s centrálnym tlmivým účinkom (napr. barbituráty, benzodiazepíny alebo celkové anestetiká).
Diuretiká
Diuretiká môžu vyvolať hypokaliémiu, ktorá následne zvyšuje riziko predĺženia intervalu QTc a arytmie typu torsade de pointes. Preto je potrebné liečiť hypokaliémiu pred podaním Anafranilu (pozri časti 4.2 a 4.4).
Inhibítory MAO
Anafranil sa nesmie podávať aspoň dva týždne po ukončení liečby inhibítormi MAO (pre riziko závažných symptómov ako hypertenzná kríza a hyperpyrexia a symptómov zodpovedajúcich sérotonínovému syndrómu, napr. myoklónie, záchvatov agitovanosti, delíria a kómy). To isté platí, keď sa podáva inhibítor MAO po predchádzajúcej liečbe Anafranilom. V oboch prípadoch sa má Anafranil alebo inhibítor MAO podávať spočiatku v nízkych, postupne sa zvyšujúcich dávkach, a majú sa sledovať ich účinky (pozri časť 4.3).
Na základe jestvujúcich údajov možno predpokladať, že Anafranil sa môže podávať už 24 hodín po reverzibilnom inhibítore MAO-A, ako je moklobemid, ale ak sa podáva inhibítor MAO-A po predchádzajúcom užívaní Anafranilu, musí sa dodržať dvojtýždňové obdobie na elimináciu liečiva.
Selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI)
Súčasné podávanie so SSRI môže viesť k aditívnym účinkom na sérotonínergný systém (pozri sérotonínergné látky).
Sérotonínergné látky
Sérotonínový syndróm sa môže vyskytnúť pri súčasnom podávaní klomipramínu so sérotonínergnými liečivami, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI), tricyklické antidepresíva alebo lítium (pozri časti 4.2 a 4.4). Pri fluoxetíne sa odporúča dvoj- až trojtýždňové obdobie na elimináciu liečiva pred a po liečbe fluoxetínom.

Sympatikomimetiká
Anafranil môže potenciovať kardiovaskulárne účinky adrenalínu, noradrenalínu, izoprenalínu, efedrínu a fenylefrínu (napr. lokálne anestetiká).
Farmakokinetické interakcie
Anafranil (klomipramín) sa eliminuje prevažne metabolizmom. Primárna metabolická dráha je demetylácia, pri ktorej vzniká aktívny metabolit N-desmetylklomipramín, po ktorej nasleduje hydroxylácia a ďalšia konjugácia N-desmetylklomipramínu aj nezmeneného liečiva. Na demetylácii sa podieľa niekoľko enzýmov cytochrómu P450, najmä CYP3A4, CYP2C19 a CYP1A2. Obe aktívne zložky sa eliminujú hydroxyláciou, ktorú katalyzuje CYP2D6.
Súčasné podávanie inhibítorov CYP2D6 môže mať za následok zvýšenie koncentrácie oboch aktívnych zložiek až na ~3-násobok u pacientov s fenotypom extenzívneho metabolizátora debrizochínu/sparteínu, čím sa zmenia na fenotyp slabého metabolizátora. Pri súčasnom podávaní inhibítorov CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4 sa očakáva zvýšenie koncentrácií klomipramínu a zníženie koncentrácií N-desmetylklomipramínu, čo nemusí nevyhnutne ovplyvniť celkovú farmakológiu.
Podávanie inhibítorov MAO, ktoré sú aj účinnými inhibítormi CYP2D6 in vivo, napr. moklobemidu, súčasne s klomipramínom je kotraindikované (pozri časť 4.3).
Antiarytmiká (napr. chinidín a propafenón), ktoré sú účinnými inhibítormi CYP2D6, sa nemajú používať v kombinácii s tricyklickými antidepresívami.
SSRI, ktoré sú inhibítormi CYP2D6, napr. fluoxetín, paroxetín alebo sertralín, a iných enzýmov vrátane CYP1A2 a CYP2C19 (napr. fluvoxamín), môžu tiež zvyšovať koncentrácie klomipramínu v plazme, so zodpovedajúcimi nežiaducimi účinkami. Rovnovážne hladiny klomipramínu v sére sa zvýšili ~4-násobne súčasným podávaním s fluvoxamínom (N-desmetylklomipramín ~2-násobne nižší). Pozri časti 4.2 a 4.4.
Súčasné podávanie s neuroleptikami (napr. fenotiazíny) môže mať za následok zvýšenie hladín tricyklických antidepresív v plazme, zníženie prahu pre kŕče a epileptické záchvaty. Kombinácia s tioridazínom môže vyvolať závažné srdcové arytmie.
Súčasné podávanie s blokátorom receptorov H2 cimetidínom (inhibítor niekoľkých enzýmov P450 vrátane CYP2D6 a CYP3A4) môže zvýšiť koncentrácie tricyklických antidepresív plazme, preto je potrebné znížiť ich dávkovanie.
Nie je doložená interakcia medzi chronickým užívaním perorálnych kontraceptív (15 alebo 30 mikrogramov etinylestradiolu denne) a Anafranilu (25 mg denne). Estrogény nie sú známe ako inhibítory CYP2D6, hlavného enzýmu podieľajúceho sa na klírense klomipramínu, preto sa neočakáva žiadna interakcia. Hoci sa v niekoľkých prípadoch zaznamenalo zvýšenie nežiaducich účinkov a terapeutickej odpovede pri vysokých dávkach estrogénu (50 mikrogramov denne) a tricyklickom antidepresíve imipramíne, nie je jasná významnosť týchto prípadov vzhľadom na klomipramín a režimy s nižšími dávkami estrogénu. Odporúča sa sledovať terapeutickú odpoveď na tricyklické antidepresíva pri režimoch vysokých dávok estrogénov (50 mikrogramov denne) a v prípade potreby upraviť dávkovanie.
Metylfenidát (napr. Ritalin) tiež môže zvýšiť koncentrácie tricyklických antidepresív prípadnou inhibíciou ich metabolizmu, takže môže byť potrebné znížiť dávku tricyklického antidepresíva.
Niektoré tricyklické antidepresíva môžu potenciovať antikoagulačný účinok kumarínových liečiv, napr. warfarínu, prípadnou inhibíciou ich metabolizmu (CYP2C9). Nie sú dôkazy o schopnosti klomipramínu inhibovať metabolizmus antikoagulancií, napr. warfarínu, pri tejto skupine liečiv sa však odporúčalo starostlivé monitorovanie protrombínu v plazme.
Súčasné podávanie liečiv so známym indukčným účinkom na enzýmy cytochrómu P450, najmä CYP3A4, CYP2C19 a/alebo CYP1A2, môže zrýchliť metabolizmus a znížiť účinnosť Anafranilu.
Induktory CYP3A a CYP2C, ako je rifampicín alebo antikonvulzíva (napr. barbituráty, karbamazepín, fenobarbital a fenytoín), môžu znížiť koncentrácie klomipramínu.

Známe induktory CYP1A2 (napr. nikotín/zložky cigaretového dymu) znižujú koncentrácie tricyklických liečiv v plazme. U fajčiarov cigariet boli rovnovážne koncentrácie klomipramínu v plazme ~2-násobne nižšie v porovnaní s nefajčiarmi (žiadna zmena N-desmetylklomipramínu).
Klomipramín je tiež inhibítor aktivity CYP2D6 (oxidácia sparteínu) in vitro (Ki = 2,2 µmol)
a in vivo a preto môže vyvolať zvýšenie koncentrácií súčasne podávaných látok, ktoré sú u extenzívnych metabolizátorov primárne eliminované CYP2D6.

4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Skúsenosti s Anafranilom v gravidite sú obmedzené. Pretože sú ojedinelé správy o možnej súvislosti medzi použitím tricyklických antidepresív a nežiaducimi účinkami na plod
(poruchy vývoja), je potrebné vyhnúť sa v gravidite liečbe Anafranilom, pokiaľ
predpokladaná prospešnosť liečby nevyváži možné riziko pre plod.
U novorodencov, ktorých matky až do pôrodu užívali tricyklické antidepresíva, sa počas prvých hodín alebo dní prejavili abstinenčné príznaky ako dyspnoe, letargia, kolika,
podráždenosť, hypotenzia alebo hypertenzia a tremor/spazmy/kŕče. Aby sa predišlo takýmto
prejavom, podávanie Anafranilu sa má, ak je to možné, postupne ukončiť aspoň 7 týždňov pred vypočítaným termínom pôrodu.
Laktácia
Pretože liečivo prestupuje do materského mlieka, má sa Anafranil postupne vysadiť, ak pacientka dojčí, alebo ukončiť dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pacientov užívajúcich Anafranil je potrebné varovať pred možným výskytom neostrého videnia, ospalosti a iných symptómov CNS (pozri časť 4.8), kedy by nemali viesť vozidlo,
obsluhovať stroje alebo vykonávať činnosti, ktoré vyžaduje zvýšenú pozornosť. Pacientov je
potrebné tiež varovať, že alkohol alebo iné lieky môžu potenciovať tieto účinky (pozri časť
4.5).

4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky sú zvyčajne slabé a prechodné a zmiznú počas ďalšej liečby alebo pri znížení dávkovania. Nie vždy korelujú s hladinami liečiva v plazme alebo dávkou. Často je ťažké odlíšiť určité nežiaduce účinky od prejavov depresie, ako je únava, poruchy spánku, agitovanosť, úzkosť, zápcha a suchosť v ústach.
Ak vzniknú závažné neurologické alebo psychické reakcie, Anafranil sa má vysadiť.
Starší pacienti sú zvlášť citliví na anticholínergné, neurologické alebo kardiovaskulárne účinky a na účinky na psychiku. Ich schopnosť metabolizovať a vylučovať liečivá môže byť
znížená, čo má za následok riziko zvýšených koncentrácií v plazme pri terapeutických
dávkach.
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa výskytu, najčastejšie ako prvé, podľa nasledujúcich
dohodnutých kritérií: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, < 1/10), menej časté ( 1/1 000,
< 1/100), zriedkavé ( 1/10 000, < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) vrátane ojedinelých hlásení.
Centrálny nervový systém
Účinky na psychiku
Veľmi časté: ospalosť, únava, nepokoj, zvýšená chuť do jedenia.
Časté: zmätenosť, dezorientácia, halucinácie (zvlášť u starších pacientov a pacientov s Parkinsonovou chorobou), stavy úzkosti, agitovanosť, poruchy spánku, mánia, hypománia, agresivita, zhoršená pamäť, depersonalizácia, zhoršenie depresie, poruchy koncentrácie, nespavosť, zlé sny, zívanie.
Menej časté: aktivácia psychotických symptómov.
Neurologické účinky
Veľmi časté: závraty, tremor, bolesť hlavy, myoklónia.

Časté: delírium, poruchy reči, parestézie, svalová slabosť, zvýšenie svalového tonusu. Menej časté: kŕče, ataxia.
Veľmi zriedkavé: zmeny EEG, hyperpyrexia.
Anticholínergné účinky
Veľmi časté: suchosť v ústach, potenie, zápcha, poruchy akomodácie, neostré videnie, poruchy mikcie.
Časté: návaly tepla, mydriáza.
Veľmi zriedkavé: glaukóm, retencia moču.
Kardiovaskulárny systém'
Časté: sínusová tachykardia, palpitácie, posturálna hypotenzia, klinicky nevýznamné zmeny
EKG (napr. zmeny ST a T) u pacientov s normálnym stavom srdca. Menej časté: arytmie, zvýšenie krvného tlaku.
Veľmi zriedkavé: poruchy srdcového prevodu (napr. rozširovanie komplexu QRS, predĺženie intervalu QT, zmeny PQ, blokáda Tawarovho ramienka, arytmia typu torsade de pointes
najmä u pacientov s hypokaliémiou).
Gastrointestinálny trakt
Veľmi časté: nauzea.
Časté: vracanie, brušné ťažkosti, hnačka, nechutenstvo.
Pečeň
Časté: zvýšenie aktivity aminotransferáz.
Veľmi zriedkavé: hepatitída so žltačkou alebo bez nej.
Koža
Časté: alergické kožné reakcie (exantém, urtikária), fotosenzitivita, svrbenie. Veľmi zriedkavé: edém (miestny alebo generalizovaný), vypadávanie vlasov. Endokrinný systém a metabolizmus
Veľmi časté: zvýšenie hmotnosti, poruchy libida a potencie. Časté: galaktorea, zväčšenie prsníkov.
Veľmi zriedkavé: SIADH (syndróm neprimeraného vylučovania antidiuretického hormónu).
Precitlivenosť
Veľmi zriedkavé: alergická alveolitída (pneumonitída) s eozinofíliou alebo bez nej, systémové anafylaktické/anafylaktoidné reakcie vrátane hypotenzie.
Krv
Veľmi zriedkavé: leukopénia, agranulocytóza, trombocytopénia, eozinofília, purpura.
Zmyslové orgány
Časté: poruchy chuti, tinitus.
Abstinenčné symptómy
Nasledujúce príznaky sa často vyskytujú po náhlom vysadení alebo znížení dávok: nauzea, vracanie, bolesť brucha, hnačka, nespavosť, bolesť hlavy, nervozita a úzkosť (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie
Príznaky a prejavy predávkovania Anafranilu sú podobné ako pri iných tricyklických antidepresívach. Hlavnými komplikáciami sú srdcové abnormality a neurologické poruchy. U detí sa má považovať náhodné požitie akéhokoľvek množstva za vážne a potenciálne smrteľné.
Príznaky a prejavy
Príznaky sa obvykle objavujú v priebehu 4 hodín po požití a dosiahnu najväčšiu závažnosť po
24 hodinách. Následkom spomalenej resorpcie (anticholínergný účinok), dlhého polčasu a enterohepatálnej cirkulácie liečiva môže riziko pre pacienta pretrvávať až 4 - 6 dní.
Môžu sa vyskytnúť nasledujúce príznaky a prejavy:
Centrálny nervový systém: ospalosť, stupor, kóma, ataxia, nepokoj, agitovanosť, zvýšené reflexy, svalová stuhnutosť a choreoatetoidné pohyby, kŕče. Môžu sa pozorovať aj symptómy
zodpovedajúce sérotonínovému syndrómu (napr. hyperpyrexia, myoklónia, delírium a kóma).
Kardiovaskulárny systém: hypotenzia, tachykardia, predĺženie intervalu QTc a arytmie vrátane torsade de pointes, poruchy prevodu, šok, zlyhanie srdca; vo veľmi zriedkavých prípadoch zastavenie srdca.

Môže sa tiež vyskytnúť útlm dýchania, cyanóza, vracanie, horúčka, mydriáza, potenie a oligúria alebo anúria.
Liečba
Nie je špecifické antidotum, liečba je predovšetkým symptomatická a podporná.
Pri každom podozrení na požitie príliš vysokej dávky Anafranilu, hlavne u detí, je potrebné pacienta hospitalizovať a dôsledne sledovať aspoň 72 hodín.
Ak je pacient pri vedomí, má sa čo najskôr vykonať výplach žalúdka alebo vyvolať vracanie. Ak pacient nie je pri vedomí, majú sa pred výplachom žalúdka zabezpečiť dýchacie cesty
endotracheálnou trubicou s manžetou, a nevyvolávať vracanie. Tieto opatrenia sa odporúča vykonať až do 12 hodín alebo aj dlhšie po predávkovaní, pretože anticholínergný účinok
liečiva môže spomaliť vyprázdňovanie žalúdka. Podanie aktívneho uhlia môže pomôcť pri znížení resorpcie liečiva.
Liečba symptómov je založená na moderných metódach intenzívnej starostlivosti so stálym monitorovaním funkcie srdca, plynov v krvi a elektrolytov, a ak je to potrebné, okamžitými
opatreniami, ako je antikonvulzívna liečba, riadené dýchanie a resuscitácia. Pretože sú správy o tom, že fyzostigmín môže vyvolať ťažkú bradykardiu, asystóliu a epileptické záchvaty, jeho
použitie v prípadoch predávkovania Anafranilu sa neodporúča. Hemodialýza alebo peritoneálna dialýza nie sú účinné pre príliš nízke koncentrácie klomipramínu v plazme.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: tricyklické antidepresívum, inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu a hlavne sérotonínu (neselektívny inhibítor spätného vychytávania monoamínov), ATC kód: N06AA04.
Mechanizmus účinku
Predpokladá sa, že terapeutická účinnosť Anafranilu je založená na jeho schopnosti inhibovať neurónové spätné vychytávanie noradrenalínu (NA) a sérotonínu (5-HT), ktoré sa uvoľňujú do synaptickej štrbiny, pričom dôležitejším z týchto účinkov je inhibícia spätného vychytávania 5-HT.
Anafranil má aj široké farmakologické spektrum účinkov, ktoré zahŕňa alfa1-adrenolytické, anticholínergné, antihistamínové a antisérotonínergné (blokovanie receptorov 5-HT) vlastnosti.
Farmakodynamické účinky
Anafranil pôsobí na depresívny syndróm ako celok, najmä však na typické črty ako psychomotorická retardácia, depresívna nálada a úzkosť. Klinická odpoveď zvyčajne nastupuje po 2 - 3 týždňoch liečby.
Anafranil má tiež špecifický účinok na obsesívno-kompulzívne poruchy, ktorý sa líši od jeho antidepresívnych účinkov.
Pri chronickej bolesti, so somatickými príčinami alebo bez nich, sa pôsobenie Anafranilu
pravdepodobne zakladá na uľahčení sérotonínovej a noradrenalínovej neurotransmisie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Resorpcia
Klomipramín sa úplne resorbuje z gastrointestinálneho traktu. Premena na aktívny metabolit N-desmetylklomipramín pri prvom prechode pečeňou znižuje systémovú biologickú dostupnosť nezmeneného klomipramínu asi na 50%. Požitie jedla neovplyvňuje výrazne biologickú dostupnosť klomipramínu. Môže sa iba mierne oddialiť začiatok resorpcie a predĺžiť čas do dosiahnutia jej maxima. Obalené tablety a filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním sú vzhľadom na resorbované množstvo bioekvivalentné.
Pri perorálnom podávaní rovnakých denných dávok Anafranilu sa rovnovážne koncentrácie klomipramínu v plazme jednotlivých pacientov veľmi líšia. Denná dávka 75 mg, ktorá sa podáva buď ako obalené tablety 25 mg 3-krát denne, alebo ako filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním 75 mg 1-krát denne, vyvoláva rovnovážne plazmatické koncentrácie v rozmedzí asi 20 - 175 ng/ml.

Rovnovážne plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu N-desmetylklomipramínu majú podobný priebeh. Pri dennej dávke 75 mg Anafranilu sú však o 40 - 85% vyššie ako koncentrácie klomipramínu.
Distribúcia
Na bielkoviny plazmy sa viaže 97,6% klomipramínu. Zdanlivý distribučný objem je asi 12 –
17 l/kg telesnej hmotnosti. Koncentrácie v mozgovomiechovom moku dosahujú asi 2%
koncentrácie v plazme. Klomipramín prestupuje do materského mlieka a jeho koncentrácie sú podobné ako v plazme.
Biotransformácia
Hlavnou metabolickou dráhou klomipramínu je demetylácia za vzniku aktívneho metabolitu
N-desmetylklomipramínu. N-desmetylklomipramín môže vzniknúť pôsobením niekoľkých enzýmov P450, predovšetkým CYP3A4, CYP2C19 a CYP1A2. Klomipramín a N- desmetylklomipramín sú hydroxylované na 8-hydroxyklomipramín alebo 8-hydroxy-N- desmetylklomipramín. Aktivita 8-hydroxymetabolitov in vivo sa nestanovila. Klomipramín je hydroxylovaný aj v polohe 2 a N-desmetylklomipramín môže byť ďalej demetylovaný na didesmetylklomipramín. 2- a 8-hydroxymetabolity sa vylučujú primárne močom ako glukuronidy. Elimináciu aktívnych zložiek, klomipramínu a N-desmetylklomipramínu, premenou na 2- a 8-hydroxyklomipramín katalyzuje CYP2D6.
Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie klomipramínu z krvi je 21 hodín (rozmedzie 12 - 36 hodín) a desmetylklomipramínu 36 hodín.
Po jednorazovom podaní klomipramínu sa asi 2/3 dávky vylúčia močom vo forme konjugátov
rozpustných vo vode a 1/3 stolicou. Močom sa z podanej dávky vylúčia v nezmenenej forme asi 2% klomipramínu a 0,5% desmetylklomipramínu.
Charakteristika u osobitných populácií pacientov
Následkom zníženého metabolického klírensu sú koncentrácie klomipramínu v plazme pri akejkoľvek podanej dávke vyššie u starších pacientov ako u mladších pacientov.
Vplyv zhoršenia funkcie pečene a obličiek na farmakokinetiku klomipramínu sa nestanovil.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Podľa dostupných experimentálnych údajov Anafranil nemá mutagénne, karcinogénne alebo teratogénne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Anafranil 10: lactosum monohydricum, maydis amylum, hypromellosum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, talcum, copovidonum, titanii dioxidum (E171), saccharosum, povidonum, ferri oxidum flavum (E172), macrogolum 8000, cellulosum microcristallinum Anafranil 25: lactosum monohydricum, maydis amylum, hypromellosum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, talcum, copovidonum, titanii dioxidum (E171), saccharosum, povidonum, ferri oxidum flavum (E172), macrogolum 8000, cellulosum microcristallinum, glycerolum (85%), acidum stearicum
Anafranil SR 75: silica colloidalis anhydrica, calcii hydrogenophosphas dihydricus, calcii stearas, copolymerum methacrylatum E, hypromellosum, hydrogenoricinomacrogolum 2000,
ferri oxidum rubrum (E172), titanii dioxidum (E171), talcum.

6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Anafranil 10: bez zvláštnych požiadaviek

Anafranil 25: chrániť pred vlhkom
Anafranil SR 75: bez zvláštnych požiadaviek

6.5 Druh obalu a obsah balenia
Anafranil 10: blister PVC/PE/PVDC/Al; 30 tabliet Anafranil 25: blister PVC/PE/PVDC/Al; 30 tabliet Anafranil SR 75: blister PVC/Al; 20 tabliet

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním sa majú prehĺtať celé. Možno ich deliť na polovice, čo umožňuje individuálnu úpravu dávkovania, ale nemajú sa hrýzť.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Anafranil 10: 30/0006/70-C/S Anafranil 25: 30/0006/70-C/S Anafranil SR 75: 30/0172/91-C/S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Predĺženie registrácie do:
Anafranil 10: Anafranil 25:
Anafranil SR 75:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2007