AMLESSA 4 MG/5 MG TABLETY tbl 14x4 mg/5 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Amlessa sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak má pacient preexistujúcu poruchu funkcie obličiek. U niektorých týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa Amlessa používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akýkoľvek prejav infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženej funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Primárny aldosteronizmus:
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom všeobecne nebudú reagovaťna antihypertenzíva účinkujúce prostredníctvom inhibície systému renín-angiotenzín. Z toho dôvodu sa použitie tohto lieku neodporúča.

Gravidita:
Liečba Amlessou sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračujúca liečba Amlessou nevyhnutná, pacientkam, ktoré plánujú graviditu, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je gravidita potvrdená, liečba Amlessou sa má ihneď ukončiť, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek:
Amlessa je kontraindikovaná u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min) (pozri časť 4.3).

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu medzi 30 ml/min až 60 ml/min) je odporúčaná začiatočná dávka Amlessy 2,85 mg/2,5 mg každý druhý deň (pozri časť 4.2). Bežné lekárske sledovanie zahŕňa u týchto pacientov monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu (pozri časti 4.4 a 5.2).

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení inhibítormi ACE, boli pozorované zvýšenia urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré boli zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Je to obzvlášť pravdepodobné u pacientov s obličkovou insuficienciou. Pri súčasnej renovaskulárnej hypertenzii je zvýšené riziko vzniku závažnej hypotenzie a obličkovej insuficiencie. U niektorých hypertonikov bez zjavného preexistujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvýšeniu urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré boli zvyčajne mierne a prechodné, a to najmä, ak bol perindopril podávaný súbežne s diuretikom. Pravdepodobnejšie sa to môže vyskytnúť u pacientov s preexistujúcou poruchou funkcie obličiek.

Amlodipín môže byť u pacientov s renálnym zlyhaním použitý v bežných dávkach. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nesúvisia so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Transplantácia obličky:
Liečba Amlessou sa neodporúča u pacientov s nedávnou transplantáciou obličky vzhľadom na to, že neexistujú žiadne skúsenosti s podávaním Amlessy u týchto pacientov.

Renovaskulárna hypertenzia:
Riziko hypotenzie a obličkovej insuficiencie je zvýšené, ak sú pacienti s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jedinej funkčnej obličky liečení inhibítormi ACE (pozri časť 4.3). Liečba diuretikami môže byť prispievajúci faktor. Pokles funkcie obličiek sa môže vyskytnúť len s menšími zmenami sérového kreatinínu aj u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene:
Užívanie inhibítorov ACE bolo zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začínal cholestatickou žltačkou a progredoval do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti užívajúci Amlessu, u ktorých sa rozvinie žltačka, alebo u ktorých dôjde k výraznému zvýšeniu hepatálnych enzýmov, majú ukončiť užívanie Amlessy a zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).
U pacientov s poruchou funkcie pečene je polčas amlodipínu predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie.

Použitie u starších ľudí:
U starších ľudí sa má začatie liečby a zvyšovanie dávky vykonávať s opatrnosťou, v závislosti od funkcie obličiek. Funkcia obličiek má byť pred zvýšením dávky monitorovaná. Z toho dôvodu má lekárske sledovanie zahrnúť monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Opatrenia pri používaní
Hypertenzná kríza:
Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze neboli stanovené.

Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním:
Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou.

U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním sa má Amlessa používať s opatrnosťou, pretože amlodipín môže zvýšiť riziko ďalších kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Hypotenzia:
Inhibítory ACE môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. Symptomatická hypotenzia je zriedkavá u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou a s väčšou pravdepodobnosťou k nej môže dôjsť u pacientov s hypovolémiou spôsobenou napr. liečbou diuretikami, obmedzením príjmu soli v potrave, dialýzou, hnačkou alebo vracaním, alebo u pacientov so závažnou renín-dependentnou hypertenziou (pozri časti 4.5 a 4.8). U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa majú počas liečby Amlessou dôsledne monitorovať krvný tlak, funkcia obličiek a draslík v sére.

Podobné uváženie sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles krvného tlaku mohol mať za následok infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárnu príhodu.

Ak dôjde k hypotenzii, pacient sa má uložiť do polohy ležmo na chrbte, a ak je to nutné, má dostať intravenóznu infúziu roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou na podávanie ďalších dávok, ktoré je možné podať zvyčajne bez ťažkostí, keď sa krvný tlak po zväčšení objemu zvýši.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia:
Inhibítory ACE sa majú podávať s opatrnosťou pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou prietoku ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Rasa:
Inhibítory ACE spôsobujú vyššie percento angioedému u pacientov čiernej rasy, než u pacientov iných rás.

Inhibítory ACE môžu byť menej účinné v znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu v hypertenznej černošskej populácii.

Kašeľ:
Pri používaní perindoprilu/amlodipínu bol hlásený kašeľ. Tento kašeľ je zvyčajne neproduktívny, pretrvávajúci a ustupuje po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný inhibítorom ACE sa má považovať za súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/Anestézia:
U pacientov, ktorí sa podrobujú závažnému chirurgickému zákroku, alebo počas anestézie látkami vyvolávajúcimi hypotenziu, môže perindopril blokovať sekundárnu tvorbu angiotenzínu II po kompenzačnom uvoľnení renínu. Amlessa sa má vysadiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak sa vyskytne hypotenzia, ktorá je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, je možné ju korigovať zvýšením cirkulujúceho objemu.

Hyperkaliémia:
Zvýšenie draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených inhibítormi ACE vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria obličková insuficiencia, zhoršenie funkcie obličiek, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid, samostatne alebo v kombinácii), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie draslíka v sére (napr. heparín, iné inhibítory ACE, antagonisty angiotenzínu II, kyselina acetylsalicylová ≥ 3 g/deň, COX-2 inhibítory a neselektívne NSA, imunosupresíva ako cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim). Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík, alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súbežné použitie Amlessy a hociktorej z vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a častým monitorovaním draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetickí pacienti:
U pacientov s diabetom mellitus liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa má počas prvého mesiaca liečby Amlessou starostlivo monitorovať glykémia (pozri časť 4.5).

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka:
Kombinácia Amlessy a draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Sodík:
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, čo je v podstate „bez sodíka“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Lieky indukujúce hyperkaliémiu:
Niektoré lieky alebo terapeutické skupiny môžu zvýšiť výskyt hyperkaliémie: aliskirén, soli draslíka, draslík šetriace diuretiká, inhibítory ACE, antagonisty receptorov angiotenzínu II, NSAID, heparíny, imunosupresíva ako cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim a fixná kombinácia so sulfametoxazolom (kotrimoxazol). Kombinácia Amlessy s týmito liekmi zvyšuje riziko hyperkaliémie.

Kontraindikované súbežné použitie (pozri časť 4.3):

Aliskirén:
U diabetických pacientov alebo pacientov s poruchou funkcie obličiek sa zvyšuje riziko hyperkaliémie, zhoršuje funkcia obličiek a kardiovaskulárna morbidita a mortalita.

Extrakorporálne liečby:
Extrakorporálne liečby vedúce ku kontaktu krvi s negatívne nabitými povrchmi ako sú dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysoko priepustnými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteínov s nízkou hustotou so síranom dextránu vzhľadom na zvýšené riziko závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Ak sa táto liečba vyžaduje, tak sa má zvážiť použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo odlišnej skupiny antihypertenzíva.

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča (pozri časť 4.4):

Estramustín:
Riziko zvýšených nežiaducich účinkov, ako angioneurotický edém (angioedém).

Inhibítory mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienti užívajúci súbežnú liečbu inhibítormi mTOR môžu mať zvýšené riziko angioedému
(pozri časť 4.4).

Draslík šetriace diuretiká (napr. triamterén, amilorid), draslík (soli):
Hyperkaliémia (potenciálne smrteľná), najmä v spojení s poruchou funkcie obličiek (aditívne hyperkaliemické účinky). Inhibítory ACE nesmú byť v spojení s hyperkaliemickými látkami, s výnimkou hypokaliémie.

Kombinácia Amlessy s vyššie uvedenými liekmi sa neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie rovnako indikované, majú byť používané s opatrnosťou a s častým monitorovaním draslíka v sére. Pre použitie spironolaktónu u srdcového zlyhania, pozri nižšie.

Lítium:
Počas súbežného podávania lítia a inhibítorov ACE boli hlásené reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Použitie Amlessy s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je potrebná, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Dantrolén (infúzia):
U zvierat sú po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozorované smrteľné komorové fibrilácie a kardiovaskulárny kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri liečbe malígnej hypertermie vyhýbali súčasnému podávaniu Amlessy, obsahujúcej blokátor kalciových kanálov amlodipín.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

Antidiabetiká (inzulín, perorálne hypoglykemiká):
Epidemiologické štúdie naznačili, že súbežné podávanie inhibítorov ACE a antidiabetík (inzulíny, perorálne hypoglykemiká) môže spôsobiť zvýšenie účinku na zníženie hladiny glukózy v krvi s rizikom vzniku hypoglykémie. Tento jav sa zdá byť pravdepodobnejší počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Baklofén:
Zvýšené antihypertenzné účinky. Monitorovanie krvného tlaku a v prípade potreby úprava dávky antihypertenzíva.

Diuretiká nešetriace draslík:
U pacientov užívajúcich diuretiká a najmä u tých, ktorí majú depléciu objemu a/alebo solí, môže dôjsť k nadmernému poklesu krvného tlaku po začatí liečby inhibítorom ACE. Možnosť hypotenzných účinkov sa môže znížiť vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmu solí pred začatím liečby Amlessou.

Pri arteriálnej hypertenzii, keď predchádzajúca liečba diuretikom mohla spôsobiť depléciu solí/objemu, sa musí pred začatím liečby Amlessou vysadiť diuretikum, v takom prípade sa potom môže znovu použiť diuretikum nešetriace draslík.
Počas niekoľkých prvých týždňov liečby Amlessou sa musí monitorovať funkcia obličiek (hladiny kreatinínu).

Draslík šetriace diuretiká (eplerenón, spironolaktón):
Eplerenón a spironolaktón v dávkach medzi 12,5 mg až 50 mg denne a nízke dávky inhibítorov ACE:
Pri liečbe srdcového zlyhania triedy II-IV (NYHA) s ejekčnou frakciou < 40 % a predtým liečbou inhibítormi ACE a slučkovými diuretikami je riziko hyperkaliémie, potenciálne smrteľnej, najmä v prípade nedodržania preskripčných odporúčaní týkajúcich sa tejto kombinácie.

Pred začatím liečby touto kombináciou skontrolujte absenciu hyperkaliémie a poruchy funkcie obličiek. Dôkladné monitorovanie kaliémie a kreatininémie sa odporúča v prvom mesiaci liečby raz týždenne na začiatku liečby, a potom raz za mesiac.

Nesteroidné antiflogistiká (NSAID) vrátane aspirínu ³ 3 g/deň:
Ak sa inhibítory ACE podávajú súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súbežné užívanie Amlessy a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania, a k zvýšeniu sérového draslíka, predovšetkým u pacientov s preexistujúcim oslabením renálnych funkcií. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, predovšetkým u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby, a potom v pravidelných intervaloch.

CYP3A4 induktory:
Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa účinku CYP3A4 induktorov na amlodipín. Súbežným používaním CYP3A4 induktorov (napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže byť znížená plazmatická koncentrácia amlodipínu. Amlessa sa má v kombinácii s CYP3A4 induktormi používať opatrne.

CYP3A4 inhibítory:
Súbežné používanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (inhibítory proteáz, azolové antimykotiká, makrolidy, ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazém) môže viesť k výraznému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický význam týchto farmakokinetických (FK) zmien môže byť viac výrazný u starších pacientov. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky Amlessy.

U pacientov užívajúcich klaritromycín s amlodipínom existuje zvýšené riziko hypotenzie. Ak sa amlodipín podáva súbežne s klaritromycínom, odporúča sa dôkladné sledovanie pacientov.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú starostlivosť:

Antihypertenzíva (ako sú betablokátory) a vazodilatanciá:
Súbežné použitie týchto liekov môže zvyšovať hypotenzné účinky Amlessy. Súbežné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku a preto sa má zvážiť s opatrnosťou.

Gliptíny (linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín):
Zvýšené riziko angioedému, vzhľadom na gliptínom zníženej aktivity dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV), u pacientov súbežne liečených inhibítorom ACE.

Tricyklické antidepresíva/Antipsychotiká/Anestetiká:
Súbežné použitie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík s Amlessou môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku.

Sympatomimetiká:
Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzné účinky Amlessy.

Kortikosteroidy, tetrakozaktid:
Zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).

Alfablokátory (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín, terazosín):
Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie.

Amifostín:
Môže zosilniť antihypertenzný účinok amlodipínu.

Zlato:
Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli zriedkavo hlásené u pacientov liečených injekčným zlatom (aurotiomalát sodný) a súbežne inhibítormi ACE, vrátane perindoprilu.

Grapefruit:
Podávanie Amlessy s grapefruitom alebo grapefruitovým džúsom sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšeniu biologickej dostupnosti amlodipínu s následným zvýšením jeho účinkov na zníženie krvného tlaku.

Takrolimus:
Pri súbežnom podávaní s amlodipínom existuje riziko zvýšených hladín takrolimu v krvi. Aby sa zabránilo toxicite takrolimu, podávanie amlodipínu u pacientov liečených takrolimom vyžaduje monitorovanie hladín takrolimu v krvi a úpravu dávky takrolimu, ak je to vhodné.

Cyklosporín:
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s cyklosporínom a amlodipínom u zdravých dobrovoľníkov alebo iných populácií s výnimkou pacientov po transplantácii obličiek, kde boli pozorované premenlivé zvýšenia minimálnej koncentrácie (priemer 0 % - 40 %) cyklosporínu. U pacientov po transplantácii obličiek, ktorí užívajú amlodipín, je potrebné zvážiť monitorovanie hladín cyklosporínu a ak je to nevyhnutné, dávka cyklosporínu sa má znížiť.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Účinky jednotlivých komponentov v tejto kombinácii lieku na graviditu a laktáciu:
Amlessa sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Amlessa je kontraindikovaná počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Amlessa sa neodporúča počas laktácie. Preto je potrebné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečbu Amlessou, pričom treba brať do úvahy dôležitosť tejto liečby pre matku.

Gravidita

Súvisiace s perindoprilom

Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Neexistujú presvedčivé epidemiologické údaje ohľadne rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v terapii ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má dokázaný bezpečnostný profil pre použitie počas tehotenstva. Pokiaľ je diagnostikovaná gravidita, terapia ACE inhibítormi sa má okamžite prerušiť a prípadne začať alternatívna liečba.

Je známe, že vystavenie účinku ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva humánnu fetotoxicitu (znížené renálne funkcie, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k vystaveniu ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií a lebky.

Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť starostlivo sledované pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s amlodipínom
Bezpečnosť amlodipínu u žien sa počas gravidity nestanovovala.
V štúdiach so zvieratami bola pri vysokých dávkach pozorovaná reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Použitie počas gravidity sa odporúča iba ak nie je bezpečnejšia alternatíva a keď choroba sama o sebe predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

Dojčenie

Súvisiace s perindoprilom
Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní perindoprilu počas dojčenia, užívanie perindoprilu sa neodporúča a je vhodnejšie použiť alternatívnu liečbu s lepšie zavedeným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri starostlivosti o novorodenca alebo predčasne narodené dieťa.

Súvisiace s amlodipínom
Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Pri rozhodovaní o pokračovaní/prerušení dojčenia a o pokračovaní/prerušení liečby amlodipínom sa majú vziať do úvahy výhody dojčenia pre dieťa a výhody liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita

Súvisiace s perindoprilom:
Nepozoroval sa žiadny účinok na reprodukčnú schopnosť alebo fertilitu.

Súvisiace s amlodipínom:
U niektorých pacientov, liečených blokátormi kalciových kanálov, boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch boli pozorované vedľajšie účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch perindoprilu/amlodipínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Perindopril a amlodipín môžu mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti trpia závratom, bolesťou hlavy, únavou, slabosťou alebo nauzeou, ich schopnosť reagovať môže byť znížená. Opatrnosť sa odporúča hlavne na začiatku liečby Amlessou.


4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu:
Bezpečnostný profil perindoprilu/amlodipínu bol vyhodnotený v 6-mesačnej kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 1 771 pacientov, z ktorých 887 dostávalo perindopril/amlodipín, v 6-týždňovej kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 837 pacientov, z ktorých 279 dostávalo perindopril/amlodipín a v 8-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 1 581 pacientov, z ktorých 249 dostávalo perindopril/amlodipín.

V týchto klinických skúšaniach neboli pozorované významné nové nežiaduce účinky u kombinácie liečiv v porovnaní so známymi účinkami jednotlivých monokomponentov.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli počas klinických skúšaní zistené ako najčastejšie: závrat, kašeľ a edém.

Predtým hlásené nežiaduce účinky lieku počas klinických skúšaní a/alebo postmarketingovej skúsenosti s jedným z jednotlivých komponentov perindopril a amlodipín sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, pretože sa môžu vyskytnúť u fixnej kombinácie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií:

Počas liečbyperindoprilom / amlodipínom, perindoprilom alebo amlodipínom boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sú udávané oddelene a sú zoradené v súlade s MedDRA terminológiou podľa telesných sústav a podľa nasledujúcej frekvencie:
veľmi časté (³1/10); časté (³1/100 až <1/10); menej časté (³1/1000 až <1/100); zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

* Frekvencia vypočítaná z klinických skúšaní pre nežiaduce účinky zistené zo spontánnych hlásení

Doplňujúce informácie ku kombinácii perindopril/amlodipín:
Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia počas 8 týždňov preukázala, že zistený vedľajší účinok amlodipínu, periférny edém, bol pozorovaný v nižšom výskyte u pacientov, ktorí dostávali kombináciu perindopril 3,5 mg/amlodipín 2,5 mg ako u tých, ktorí dostávali samostatne amlodipín 5 mg (1,6 % a 4,9 %, v uvedenom poradí).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne informácie o predávkovaní perindoprilom / amlodipínom u ľudí.

Pre amlodipín sú len obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí.
Symptómy: dostupné údaje naznačujú, že ťažké predávkovanie môže viesť k nadmernej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhotrvajúca systémová hypotenzia až šok s fatálnym koncom.

Liečba: klinicky významná hypotenzia po predávkovaní amlodipínom si vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcovej a dýchacej činnosti, zdvihnutie končatín a sledovanie objemu tekutín v obehu a objemu moču.

Podanie vazokonstriktíva môže byť užitočné pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála môže byť prospešné intravenózne podanie glukonátu vápenatého.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. U zdravých dobrovoľníkov bolo dokázané, že použitie aktívneho uhlia do dvoch hodín po podaní 10 mg amlodipínu znižuje absorpciu amlodipínu. Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola prospešná.

Pre perindopril sú dostupné obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Symptómy spojené s predávkovaním inhibítormi ACE môžu zahŕňať hypotenziu, obehový šok, poruchy elektrolytov, renálne zlyhanie, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závrat, úzkosť a kašeľ.

Odporúčanou liečbou predávkovania je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak nastane hypotenzia, pacient má byť uložený do protišokovej polohy. Ak je k dispozícii, môže sa tiež zvážiť liečba infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanie katecholamínov. Perindopril je možné odstrániť zo systémovej cirkulácie hemodialýzou (pozri časť 4.4). Kardiostimulačná terapia je indikovaná pri bradykardii rezistentnej na liečbu. Nepretržite sa majú monitorovať životne dôležité funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácie kreatinínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém, inhibítory ACE a blokátory kalciového kanála, ATC kód: C09BB04

Mechanizmus účinku:
Amlessa kombinuje dve antihypertenzívne liečivá s doplňujúcim mechanizmom na kontrolu krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: amlodipín patrí do liekovej skupiny blokátorov kalciového kanála a perindopril patrí do skupiny inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín.

Kombinácia týchto liečiv má prídavný antihypertenzný účinok.

Farmakodynamické účinky:
Perindopril:
Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín-konvertujúci enzým, ACE). Tento konvertujúci enzým alebo kináza je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II a zároveň spôsobuje rozpad vazodilatačného bradykinínu na neaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE vedie k redukcii angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšenej aktivite plazmatického renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE vedie zároveň k zvýšenej aktivite obehového a lokálneho kalikreín-kinínového systému (a tým aj k aktivácii prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku ACE inhibítorov na zníženie tlaku krvi a čiastočne je zodpovedný za ich niektoré vedľajšie účinky (napr. kašeľ).
Perindopril pôsobí prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity nemajú in vitro žiadnu ACE inhibičnú aktivitu.

Amlodipín:
Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev.

Mechanizmom antihypertenzívneho účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris nie je úplne známy, ale je určený nasledujúcimi dvomi účinkami:
- Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.
- Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris).

Klinická účinnosť a bezpečnosť:
Perindopril/Amlodipín:
V 8-týždňovej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, paralelnej multifaktoriálnej štúdii v skupine 1 581 pacientov s miernou až stredne závažnou hypertenziou, perindopril 3,5 mg/amlodipín 2,5 mg (zodpovedá Amlesse 2,85 mg/2,5 mg) klinicky a štatisticky významne redukovali priemerný systolický/diastolický krvný tlak (STK/DTK) o 22,0/13,6 mmHg v porovnaní s placebom (14,2/9,3 mmHg), perindoprilom 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) a amlodipínom 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p ˂ 0,001 pre všetky porovnania).

V 6-mesačnej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii dostávalo 1774 pacientov s miernou až stredne závažnou hypertenziou buď perindopril 3,5 mg/amlodipín 2,5 mg (zodpovedá Amlesse 2,85 mg/2,5 mg), titrované hore na 7 mg/5 mg (zodpovedá Amlesse 5,7 mg/5 mg)a 14 mg/10 mg, potom na 14 mg/10 mg kombinované s indapamidom 1,5 mg, alebo stratégiu valsartan–amlodipín (valsartan 80 mg titrovaný nahor na 160 mg a na valsartan/amlodipín 160 mg/5 mg, potom na valsartan/amlodipín 160 mg/10 mg).

Po 3 mesiacoch ukázala stratégia perindopril / amlodipín klinicky a štatisticky významné zníženie priemerného STK/DTK (25,9/16,9 mmHg) v porovnaní so stratégiou valsartan/amlodipín (23,6/15,5 mmHg) (p ˂ 0,001 pre všetky porovnania). Krvný tlak bol kontrolovaný u 56,4 % pacientov liečených stratégiou perindopril/amlodipín verzus 49,0 % liečených stratégiou valsartan/amlodipín (p = 0,002) a pomer reagujúcich osôb bol 87,4 % verzus 81,6 %, v uvedenom poradí (p ˂ 0,001). Nadradenosť stratégie perindopril/amlodipín nad stratégiou valsartan/amlodipín na znižovanie krvného tlaku a pomer reagujúcich osôb boli pozorované od 1.mesiaca a udržiavané pri každej návšteve lekára až do 6 mesiacov. Tieto výsledky boli potvrdené 24-hodinovým automatizovaným monitorovaním krvného tlaku vykonaným v podskupine 1 029 pacientov. Po 3 až 6 mesiacoch bolo zníženie priemerného STK a DTK počas 24 hodín väčšie u stratégie perindopril/amlodipín (15,5/9,4 mmHg a 17/10,4 mmHg, v uvedenom poradí) v porovnaní so stratégiou valsartan/amlodipín (12,7/8,0 mmHg a 14,7/9,2 mmHg, v uvedenom poradí) (p ≤ 0,001).

V 8-mesačnej otvorenej následnej štúdii u 1554 pacientov bol bezpečnostný profil perindopril/amlodipín v súlade s bezpečnostnými profilmi perindoprilu a amlodipínu.

V 9-mesačnej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii dostávalo 3 270 pacientov s miernou až závažnou hypertenziou buď perindopril/amlodipín 3 mg/2,5 mg (čo zodpovedá Amlesse 2,85 mg/2,5 mg), titrovaný hore na 7 mg/5 mg (čo zodpovedá Amlesse 5,7 mg/5 mg), 14 mg/5 mg, potom 14 mg/10 mg, alebo stratégiu irbesartan/hydrochlorotiazid (irbesartan 150 mg, potom irbesartan/hydrochlorotiazid 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg a 300 mg/25 mg).

Pomer pacientov s kontrolovaným krvným tlakom sa štatisticky významne zvýšil pri každej perindopril/amlodipínovej terapeutickej dávke počas každej hodnotiacej periódy (p ˂ 0,001 do 3 mesiacov a p ≤ 0,003 do 6 mesiacov).

Po 6 mesiacoch liečby bolo priemerné zníženie krvného tlaku podobné v skupine perindopril/amlodipín (22,0/10,1 mmHg) a v skupine irbesartan/hydrochlorotiazid (22,5/9,6 mmHg) pre oba STK (p = 0,116) a DTK (p = 0,050).

Najčastejšie nežiaduce účinky v klinických skúšaniach boli závrat, kašeľ a edém (pozri časť 4.8).

Nežiaduce účinky hlásené v klinických skúšaniach boli v zhode s tými, ktoré sa očakávajú z bezpečnostného profilu liečiv perindopril a amlodipín.

Údaje z klinických skúšaní duálnej inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie.

Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rýchlosť a miera absorpcie perindoprilu a amlodipínu z kombinácie perindopril/amlodipín nie sú významne rozdielne v porovnaní s rýchlosťou a mierou absorpcie perindoprilu a amlodipínu zo samostatných tabletových foriem.

Perindopril:
Absorpcia:
Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je prekurzor. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biodostupnosť, má sa perindopril podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme bol dokázaný lineárny vzťah.

Distribúcia:
Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín-konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie.

Eliminácia:
Perindoprilát sa eliminuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Amlodipín:
Absorpcia, distribúcia, väzba na plazmatické bielkoviny:
Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6‑12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64‑80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Jeho biologická dostupnosť nie je ovplyvnená súčasným príjmom potravy. Štúdie in vitro ukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je viazaného na plazmatické bielkoviny.
Terminálny plazmatický polčas eliminácie je v rozpätí 35‑50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke.

Biotransformácia, eliminácia:
Terminálny plazmatický polčas eliminácie je asi 35 – 50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity, pričom 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje do moču.

Osobitné skupiny pacientov:
Pediatrická populácia (vo veku do 18 rokov):
K dispozícii nie sú žiadne údaje o farmakokinetike v pediatrickej populácii.

Starší ľudia:
Čas po dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný, klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu polčasu eliminácie u starších pacientov.

Začatie liečby a zvýšenie dávkovania majú prebiehať s opatrnosťou u starších ľudí v závislosti od funkcie obličiek. Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb. Funkcia obličiek sa má pred zvýšením dávkovania monitorovať. Preto bežné lekárske sledovanie zahŕňa monitorovanie kreatinínu a draslíka (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu medzi 30 ml/min až 60 ml/min) je odporúčaná začiatočná dávka Amlessy 2,85 mg/2,5 mg každý druhý deň (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika amlodipínu nie je významne ovplyvnená poruchou funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný. Eliminácia perindoprilátu je znížená u pacientov so srdcovým zlyhaním alebo zlyhaním obličiek. Preto bežné lekárske sledovanie zahŕňa monitorovanie kreatinínu a draslíka (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s ochorením pečene sa má postupovať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 4.4).
Dostupné sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene. Pacienti s poruchou pečene majú znížený klírens amlodipínu, ktorý má za následok predĺženie biologického polčasu a zvýšenie AUC približne o 40 - 60 %.

Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min. Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je nutná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perindopril/Amlodipín:
Predklinické skúšanie bezpečnosti preukázalo, že kombinácia perindoprilu a amlodipínu je dobre tolerovaná u potkanov. Výsledky skúmania z 13-týždňovej štúdie perorálnej toxicity u potkanov boli zhodné s výsledkami perindoprilu a amlodipínu, keď sú obe liečivá podávané samostatne. Neboli zistené žiadne nové toxicity alebo zvýšenie závažnosti toxicít, ktoré sa spájajú s jedným alebo druhým liečivom.

Perindopril
V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky s reverzibilným poškodením.

V in vitro, ani v in vivo štúdiách nebola pozorovaná mutagenita.

Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne známky embryotoxicity alebo teratogenity. Pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu ako skupine sa však potvrdilo, že vyvolávajú nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, čo pri hlodavcoch a králikoch vedie k úmrtiu plodu a vrodeným defektom: boli pozorované renálne lézie a zvýšenie peri- a postnatálnej mortality.
V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita. Fertilita nebola porušená ani u samcov, ani u samíc potkanov.

Amlodipín
Reprodukčná toxikológia:

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený dátum pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50‑krát vyšších ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Poruchy plodnosti:
Nepreukázal sa žiadny účinok na plodnosť potkanov liečených amlodipínom (samce 64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8 násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m² povrchu). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipíniumbesilátom 30 dní dávkou porovnateľnou s dávkou u ľudí vyjadrenou v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu, rovnako ako zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho podporných buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza:
U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v potrave po dobu dvoch rokov v koncentráciách prepočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej^* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m² povrchu) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom ani na génovej, ani na chromozomálnej úrovni.
^* Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydrogenuhličitan sodný
Mikrokryštalická celulóza
Kukuričný škrob, predželatínovaný
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Stearan horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Al/PVC//Al fólia): 10, 30, 60, 90 a 100 tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Amlessa 2,85 mg/2,5 mg tablety: 58/0299/18-S
Amlessa 5,7 mg/5 mg tablety: 58/0300/18-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE

09/2018