AMLATOR 20 MG/10 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x20 mg/10 mg (blis.PA/Al/PVC/Al)

arakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt CK (> 10‑krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť k zlyhaniu obličiek.


Pred liečbou
Pred použitím Amlatoru, na začiatku atorvastatínu ako monokomponentu, sa má liek predpísať opatrne pacientom s predispozičnými faktormi pre rabdomyolýzu. Hodnoty CK sa majú vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch/situáciách:
· Poškodenie obličiek
· Hypotyreoidizmus
· Výskyt dedičných svalových porúch/ochorení v osobnej alebo rodinnej anamnéze
· Pozitívna anamnéza výskytu svalovej toxicity v súvislosti so statínmi alebo fibrátmi
· Pozitívna anamnéza výskytu choroby pečene a/alebo nadmernej konzumácie alkoholu
· U starších pacientov (vek > 70 rokov), potreba tohto vyšetrenia by mala byť zvážená podľa výskytu iných predispozičných faktorov pre rabdomyolýzu.
· Situácie keď môže dôjsť k zvýšeniu hodnôt v plazme, ako napr. interakcie (pozri časť 4.5) a u špeciálnych populácií vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).
V takýchto situáciách sa má riziko liečby posúdiť vo vzťahu k možným prínosom a odporúča sa klinické monitorovanie. Pokiaľ sú hodnoty CK významne zvýšené na začiatku (>5-krát ULN), liečba sa nemá začať.

Stanovenie hladiny kreatínkinázy
Kreatínkináza (CK) sa nemá stanoviť po namáhavom cvičení alebo v prípade prítomnosti akejkoľvek hodnovernej alternatívnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu výsledkov. Ak sú hodnoty CK na začiatku sledovania významne zvýšené (> 5‑krát ULN), musia sa jej hodnoty opäť stanoviť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

Počas liečby
· Pacientov treba požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť ak sú sprevádzané nevoľnosťou alebo horúčkou.
· Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta, musia sa stanoviť jeho hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú významne zvýšené (> 5‑krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
· Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú každodenné ťažkosti, dokonca aj keď sú hodnoty CK zvýšené na £ 5-krát ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.
· Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie Amlatoru v najnižšej dávke a s prísnym monitorovaním.
· Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť pokiaľ nastane klinicky významné zvýšenie hodnôt CK (> 10-krát ULN), alebo pokiaľ je diagnostikovaná alebo je podozrenie na rabdomyolýzu.

Súbežná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy je zvýšené pokiaľ sa atorvastatín súčasne podáva s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť koncentráciu atorvastatínu v plazme ako možné silné inhibítory CYP3A4 alebo prenášačové proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteázy zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, a pod.). Riziko myopatie sa môže taktiež zvýšiť pri súčasnom použití gemfibrozilu a iných derivátov kyseliny fibrovej, erytromycín, niacín a ezetimib. Namiesto týchto liekov sa majú zvážiť podľa možností iné alternatívne liečby (neinteragujúce).
 
V prípade že súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom je nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súčasnej liečby. Pokiaľ pacienti užívajú lieky ktoré zvyšujú koncentráciu atorvastatínu v plazme, odporúča sa zníženie maximálnej dávky atorvastatínu. Okrem toho, v prípade silných inhibítorov CYP3A4, sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa príslušné klinické monitorovanie (pozri časť 4.5).

Súčasné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa má zvážiť dočasné vysadenie atorvastatínu počas liečby kyselinou fusidovou (pozri časť 4.5).

Intersticiálna choroba pľúc
Boli hlásené výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc s istými statínmi, obzvlášť pri dlhotrvajúcej liečbe (pozri časť 4.8). Prítomné vlastnosti môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravia (únava, strata váhy a horúčka). Pokiaľ je podozrenie že sa u pacienta vyvinula intersticiálna choroba pľúc, liečba statínmi má byť zrušená.

4.5 Liekové a iné interakcie

V štúdii zaoberajúcej sa liekovými interakciami, súčasné podanie 80 mg atorvastatínu a 10 mg amlodipínu vyústilo do zvýšenia AUC atorvastatínu o 18 %. Súčasné podávanie mnohonásobných 10 mg dávok amlodipínu s 80 mg atorvastatínom nevyústilo do žiadnej významnej zmeny farmakokinetických parametrov atorvastatínu v rovnovážnom stave. Nebola vykonaná žiadna štúdia zaoberajúca sa liekovými interakciami kombinácie atorvastatínu a amlodipínu s inými liekmi, aj keď boli vykonané štúdie zaoberajúce sa jednotlivo zložkami amlodipínom a atorvastatínom, ako je popísane nižšie:

Interakcie s amlodipínom

Účinky iných liekov na amlodipín

CYP3A4 inhibítory: Pri súčasnom použití s CYP3A4 inhibítorom erytromycínom u mladších pacientov respektíve diltiazemom u starších pacientov sa zvýšila koncentrácia amlodipínu v plazme o 22 respektíve o 50%. Avšak, klinický význam tohto zistenia je neistý. Nedá sa prehliadnuť že silné inhibítory CYP3A4 (t.j. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) môžu zvýšiť koncentráciu amlodipínu v plazme viac ako diltiazem. Amlodipín sa má používať opatrne spolu s inhibítormi CYP3A4. Neboli avšak hlásené žiadne nežiaduce účinky prisúditeľné tejto interakcii.

CYP3A4 induktory: Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa účinku CYP3A4 induktorov na amlodipín. Súčasné použitie CYP3A4 induktorov (t.j. rifampicín, Hypericum perforatum) môže spôsobiť zníženie koncentrácie amlodipínu v plazme. Amlodipín sa má používať opatrne spolu s CYP3A4 induktormi.

Grapefruitová šťava, cimetidín, hliník/horčík (antacidá) a sildenafil nemali žiaden účinok na farmakokinetiku amlodipínu v štúdii zaoberajúcej sa klinickými interakciami.

Účinok amlodipínu na iné lieky

Účinok amlodipínu na zníženie krvného tlaku sa spája s účinkom na zníženie krvného tlaku iných antihypertenzív.

V štúdiách zaoberajúcich sa klinickými interakciami, amlodipín nemal účinok na farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, etanolu (alkoholu), warfarínu alebo cyklosporínu.

Amlodipín nemá účinok na laboratórne parametre.

Interakcie s atorvastatínom

Účinok súčasne podaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre prenos proteínov napr. transportér pečeňového vychytávania OATP1B1. Súčasné podanie liekov ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť k zvýšeniu koncentrácie atorvastatínu v plazme a zvyšuje riziko myopatie. Riziko môže byť taktiež zvýšené pri súčasnom podaní atorvastatínu s inými liekmi ktoré môžu spôsobovať myopatiu, ako deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib (pozri časť 4.4).

CYP3A4 inhibítory
Bolo preukázané že silné inhibítory CYP3A4 vedú k značne zvýšenej koncentrácii atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a špecifické informácie nižšie). Pokiaľ je to možné treba sa vyhnúť súčasnému podávaniu inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atď.). V prípade kde sa súčasnému podaniu týchto liekov nedá vyhnúť, treba zvážiť zníženie začiatočnej a maximálnej dávky atorvastatínu a odporúča sa príslušné klinické monitorovanie (pozri tabuľku 1).
Stredné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť koncentráciu atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Pri použití erytromycínu v kombinácii so statínmi bolo pozorované zvýšené riziko myopatie. Nebola vykonaná štúdia interakcie zhodnocujúca účinok amiodaronu a verapamilu na atorvastatín. Amiodaron a verapamil sú oba známe pre znižovanie činnosti CYP3A4 a súčasné podávanie s atorvastatínom by mohlo viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínu. Preto treba zvážiť zníženie maximálnej dávky atorvastatínu a odporúča sa príslušné klinické monitorovanie pacienta pri súčasnom použití stredných inhibítorov CYP3A4. Príslušné klinické monitorovanie sa odporúča po začatí alebo nasledujúcej úprave dávky inhibítora.

CYP3A4 induktory
Súčasné podanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A (napr. efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť k rôznym zníženiam koncentrácií atorvastatínu v plazme. Z dôvodu dvojitého mechanizmu interakcie rifampicínu, (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia transportéra pečeňového vychytávania OATP1B1) sa odporúča simultánne podávanie atorvastatínu a rifampicínu, keďže oneskorené podanie atorvastatínu po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením koncentrácie atorvastatínu v plazme. Účinok rifampicínu na koncentráciu atorvastatínu v hepatocytoch je avšak neznámy a pokiaľ sa nedá vyhnúť súčasnému podávaniu, účinnosť treba u pacientov pozorne sledovať.

Inhibítory transportných proteínov
Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Účinok inhibície transportérov pečeňového vychytávania na koncentráciu atorvastatínu v hepatocytoch je neznámy. Pokiaľ sa nedá vyhnúť súčasnému podávaniu, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil / deriváty kyseliny fibrovej
Použitie fibrátov samotných sa príležitostne spája so svalovými príhodami, zahŕňajúcimi rabdomyolýzu. Riziko týchto príhod môže byť zvýšené pri súčasnom použití derivátov kyseliny fibrovej a atorvastatínu. Pokiaľ sa nedá vyhnúť súčasnému podávaniu, má sa použiť najnižšia dávka na dosiahnutie liečebného cieľa a pacienti majú byť príslušne monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib
Použitie ezetimibu samotného je spojené so svalovými príhodami, zahŕňajúcimi rabdomyolýzu. Riziko týchto príhod môže preto byť zvýšené pri súčasnom použití ezetimibu a atorvastatínu. Odporúča sa príslušné klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (približne o 25 %), keď sa kolestipol podával súčasne s atorvastatínom. Avšak účinky na lipidy boli väčšie, keď atorvastatín a kolestipol podávali súčasne, ako keď sa každý liek užíval samostatne.

Kyselina fusidová
Neboli vykonané štúdie interakcií atorvastatínu a kyseliny fusidovej. Tak ako u iných statínov, svalové príhody zahŕňajúce rabdomyolýzu boli hlásené v postmarketingových skúsenostiach pri súbežnom podaní atorvastatínu a kyseliny fusidovej. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacientov treba pozorne sledovať a je vhodné dočasné ukončenie liečby atorvastatínom.

Účinok atorvastatínu na súčasne podávané lieky

Digoxín
Keď bola súbežne podávaná mnohonásobná dávka digoxínu a 10 mg atorvastatínu, koncentrácia digoxínu v rovnovážnom stave sa mierne zväčšila. Pacientov užívajúcich digoxín treba príslušne sledovať.

Perorálna antikoncepcia
Súbežné podanie atorvastatínu s perorálnou antikoncepciou spôsobilo zvýšenie noretindrónu a etinylestradiolu v plazme.

Warfarín
V klinickej štúdii u pacientov dlhodobo liečených warfarínom, súbežné podanie 80 mg atorvastatínu denne spolu s warfarínom spôsobilo zmenšenie o 1,7 sekundy v protrombínovom čase počas prvých 4 dní dávkovania, čo sa po ďalších 15 dňoch liečby atorvastatínom vrátilo do normálu. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných interakcií antikoagulancií, pred začatím liečby atorvastatínom treba u pacientov, užívajúcich kumarínové antikoagulanciá stanoviť protrombínový čas a merať ho počas nasledujúcej liečby dostatočne často, aby sa predišlo významným zmenám protrombínového času. Akonáhle sa zachytí stabilný protrombínový čas, môže sa protrombínový čas monitorovať v intervaloch zvyčajne odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa zmení dávka alebo ak sa atorvastatín vysadí, treba zopakovať tú istú procedúru. Liečba atorvastatínom sa nespájala s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov neužívajúcich antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

Súbežne podávaný liek a dávkovací režim	atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie#
tipranavir 500 mg BID/ ritonavir 200 mg BID, 8 dní (dni 14 až 21)	40 mg na 1. deň, 10 mg na 20. deň	↑ 9,4 násobok	V prípadoch kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, neprekračujte 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov
cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stála dávka	10 mg OD na 28 dní	↑ 8,7 násobok
lopinavir 400 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg OD na 4 dni	↑ 5,9 násobok	V prípadoch kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, sú odporúčané nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávke atorvastatínu prevyšujúcej 20 mg sa odporúča klinické monitorovanie týchto pacientov
klaritromycín 500 mg BID, 9 dní	80 mg OD na 8 dní	↑ 4,4 násobok
sakvinavir 400 mg BID/ ritonavir 300 mg BID počas dní 5-7, zvýšené na 400 mg BID v deň 8, dni 5-18, 30 minút po dávke atorvastatínu	40 mg OD na 4 dni	↑ 3,9 násobok	V prípadoch kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, sú odporúčané nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávke atorvastatínu prevyšujúcej 40 mg sa odporúča klinické monitorovanie týchto pacientov
darunavir 300 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 3,3 násobok
itrakonazol 200 mg OD, 4 dni	40 mg SD	↑ 3,3 násobok
fosamprenavir 700 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 2,5 násobok
fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní	10 mg OD na 4 dni	↑ 2,3 násobok
nelfinavir 1250 mg BID, 14 dní	10 mg OD na 28 dní	↑ 1,7 násobok ^	Žiadne špecifické odporúčanie
grapefruitová šťava, 240 ml OD *	40 mg, SD	↑ 37 %	Nie je odporúčaný súbežný príjem veľkých množstiev grapefruitovej šťavy a atorvastatínu.
diltiazem 240 mg OD, 28 dní	40 mg, SD	↑ 51 %	Po začatí liečby alebo po úprave dávky diltiazemu sa odporúča príslušné klinické monitorovanie týchto pacientov.
erytromycín 500 mg QID, 7 dní	10 mg, SD	↑ 33 %^	Je odporučené zníženie maximálnej dávky a klinické monitorovanie týchto pacientov.
amlodipín 10 mg, jedna dávka	80 mg, SD	↑ 18 %	Žiadne špecifické odporúčanie
cimetidín 300 mg QID, 2 týždne	10 mg OD na 4 týždne	↓ menej ako 1 %^	Žiadne špecifické odporúčanie
antacidná suspenzia s horčíkom alebo hydroxidom hlinitým, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg OD na 4 týždne	↓ 35 %^	Žiadne špecifické odporúčanie
efavirenz 600 mg OD, 14 dní	10 mg na 3 dni	↓ 41 %	Žiadne špecifické odporúčanie
rifampicín 600 mg OD, 7 dní (súbežne podané)	40 mg SD	↑ 30 %	Pokiaľ sa nedá vyhnúť súbežnému podaniu, je potrebné súčasné podanie atorvastatínu s rifampicínom klinicky monitorovať
rifampicín 600 mg OD, 5 dní (dávky oddelené)	40 mg SD	↓ 80 %
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg SD	↑ 35 %	Je odporučené zníženie začiatočnej dávky a klinické monitorovanie týchto pacientov.
fenofibrát 160 mg OD, 7 dní	40 mg SD	↑ 3 %	Odporúča sa zníženie počiatočnej dávky a klinické monitorovanie týchto pacientov.

^& Údaje dané ako x-násobok zmeny reprezentujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a samotným atorvastatínom (t.j., 1-násobok = žiadna zmena). Údaje dané ako % zmeny predstavujú % rozdiel vo vzťahu so samotným atorvastatínom (t.j., 0 % = žiadna zmena).
^# Pre klinický význam pozri časti 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môže zvýšiť plazmatické koncentrácie lieku metabolizovaného CYP3A4. Príjem 240 ml pohára grapefruitovej šťavy tiež viedol k zníženiu AUC o 20,4 % u aktívneho ortohydroxy metabolitu. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (viac ako 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5 násobne a AUC aktívnych látok (atorvastatínu a metabolitov).
** Jedna vzorka odobraná 8-16 h po dávke.
^ Celková aktivita ekvivalentná atorvastatínu.
Zvýšenie je označené ako "↑", zníženie ako "↓".
OD = jedenkrát denne; SD = jedna dávka; BID = dvakrát denne; QID = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Účinok atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

atorvastatín a dávkovací režim	súčasne podávaný liek
	liek/dávka (mg)	zmena AUC&	klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15 %	pacientov užívajúcich digoxín treba vhodne monitorovať
40 mg OD počas 22 dní	perorálne kontraceptíva OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg - etinylestradiol 35 μg	↑ 28 % ↑ 19 %	žiadne zvláštne odporúčania
80 mg OD počas 15 dní	*fenazón, 600 mg SD	↑ 3 %	žiadne zvláštne odporúčania

^& Údaje dané ako % zmeny predstavujú % rozdielu vo vzťahu k atorvastatínu samotnému (t.j., 0 % = žiadna zmena)
* Súčasné podávanie viacerých dávok atorvastatínu a fenazónu vykázalo malý až nezistiteľný účinok na klírens fenazónu.
Zvýšenie je označené ako "↑", zníženie ako "↓"
OD = jedenkrát denne; SD = jedna dávka

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Amlator je kontraindikovaný počas tehotenstva a dojčenia (pozri časť 4.3).

Ženy v plodnom veku

Plodné ženy majú počas liečby používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.3).

Gravidita

Bezpečnosť atorvastatínu a amlodipínu pri ľudskej gravidite nebola stanovená.

Reprodukčné štúdie s amlodipínom u potkanov nepreukázali žiadnu toxicity okrem oneskoreného pôrodu a dlhšie trvajúceho pôrodu pri dávkach 50 krát vyšších ako sú maximálne odporúčané dávky u ľudí.

Atorvastatín je kontraindikovaný počas tehotenstva (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u tehotných žien nebola stanovená. U tehotných žien neboli s atorvastatínom uskutočnené žiadne kontrolované klinické skúšania. Vyskytli sa iba zriedkavé hlásenia o vrodených anomáliách po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Liečba matiek atorvastatínom môže znížiť hladiny mevalonátu u plodu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces, takže bežné prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas tehotenstva má iba malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.
Pre tieto príčiny sa atorvastatín nemá podávať tehotným ženám, ženám, ktoré sa pokúšajú otehotnieť alebo majú podozrenie na tehotenstvo. Počas tehotenstva alebo pokiaľ sa nevylúči u ženy gravidita, sa má liečba atorvastatínom prerušiť (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sú amlodipín, atorvastatín a ich metabolity vylučované do ľudského materského mlieka. U potkanov sú koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v plazme podobné koncentráciám v mlieku (pozri časť 5.3). Kvôli potenciálu pre závažné nežiaduce reakcie nemajú ženy, užívajúce Amlator dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny vplyv na plodnosť samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nebola uskutočnená žiadna štúdia za účelom stanovenia účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Amlodipín môže mať mierny až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacient, užívajúci amlodipín trpí závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nauzeou, schopnosť reagovať môže byť zhoršená.

Atorvastatín nemá takmer žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, pozorované pri samotnom atorvastatíne alebo amlodipíne môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami Amlatoru.

V databáze 16 066 pacientov z klinických štúdií s atorvastatínom, kontrolovaných placebom (8 755 atorvastatín vs. 7 311 placebo) boli pacienti liečení priemerne 53 týždňov; 5,2 % pacientov liečených atorvastatínom prerušilo liečbu pre nežiaduce reakcie v porovnaní s 4,0 % pacientov užívajúcich placebo.
Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov atorvastatínu podložený údajmi z klinických štúdií a rozsiahlymi postmarketingovými skúsenosťami.

Odhadované frekvencie reakcií sú zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1.000 až <1/100); zriedkavé (>1/10.000 až <1/1.000); veľmi zriedkavé (<1/10.000).

MedDRA triedy orgánových systémov 12.0	Frekvencia	nežiaduce účinky atorvastatínu	nežiaduce účinky amlodipínu
Infekcie a nákazy	časté	nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému	zriedkavé	trombocytopénia
	veľmi zriedkavé		trombocytopénia, leukopénia
Poruchy imunitného systému	časté	alergické reakcie
	veľmi zriedkavé	anafylaxia	hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	časté menej časté	hyperglykémia hypoglykémia, anorexia
	veľmi zriedkavé		hyperglykémia
Psychické poruchy	menej časté	nespavosť, nočné mory	nespavosť, zmeny nálady (vrátane úzkosti), depresia
	zriedkavé		zmätenosť
Poruchy nervového systému	časté	bolesť hlavy	ospanlivosť, závrat, bolesť hlavy (najmä na začiatku liečby)
	menej časté	závrat, parestézia, hypestézia, dysgeuzia, amnézia	synkopa, tremor, dysgeuzia, hypestézia, parestézia
	zriedkavé	periférna neuropatia NOS
	veľmi zriedkavé		hypertónia (v svaloch), periférna neuropatia
Poruchy oka	menej časté	rozmazané videnie	zhoršenie zraku (vrátane diplopie)
	zriedkavé	poruchy zraku
Poruchy ucha a labyrintu	menej časté	tinitus	tinitus
	veľmi zriedkavé	strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	menej časté		palpitácie
	veľmi zriedkavé		infarkt myokardu, arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a fibrilácia predsiení)
Poruchy ciev	časté		horúce návaly
	menej časté		hypotenzia
	veľmi zriedkavé		vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	časté	faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa
	menej časté		dyspnoe, rinitída
	veľmi zriedkavé		kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	časté	hnačka, zápcha, plynatosť, nauzea, dyspepsia	bolesť brucha, nauzea
	menej časté	vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída	vracanie, dyspepsia, zmena správania sa čriev (vrátane hnačky a zápchy), sucho v ústach
	veľmi zriedkavé		pankreatitída, gastritída, hyperplázia ďasien
Poruchy pečene a žlčových ciest	menej časté	hepatitída
	zriedkavé	cholestáza
	veľmi zriedkavé	zlyhanie pečene	hepatitída, žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	menej časté	žihľavka, alopécia, kožná vyrážka, svrbenie	alopécia, purpura, zmena farby kože, hyperhidróza, svrbenie, vyrážka, exantém
	zriedkavé	angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane erythema multiforme, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy
	veľmi zriedkavé		angioedém, erythema multiforme, žihľavka, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, Quinckeho edém, fotosenzitívne reakcie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	časté	myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové spazmy, opuch kĺbov, bolesť chrbta	opuch členkov
	menej časté	bolesť šije, svalová únava	artralgia, myalgia, svalové spazmy, bolesť chrbta
	zriedkavé	myopatia, myozitída, rabdomyolýza, poruchy šliach niekedy skomplikované ruptúrou šľachy
Poruchy obličiek a močových ciest	menej časté		poruchy močenia, nočné močenie, nočné močenie, časté močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	menej časté		erektilná dysfunkcia, gynekomastia
	veľmi zriedkavé	gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	časté		edém, únava
	menej časté	malátnosť, asténia, bolesť hrudníka, periférny edém, únava, pyrexia	bolesť hrudníka, asténia, bolesť, malátnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	časté	abnormálne pečeňové funkčné testy*, zvýšená kreatín fosfokináza v krvi**
	menej časté	prírastok telesnej hmotnosti, pozitívne biele krvinky v moči	zvýšenie telesnej hmotnosti, zníženie telesnej hmotnosti
	veľmi zriedkavé		zvýšenie pečeňových enzýmov***

* Ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy boli u pacientov, užívajúcich atorvastatín hlásené zvýšené sérové transaminázy. Tieto zmeny sú zvyčajne mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky závažné (> 3 krát viac ako normálna horná hranica) zvýšenia sérových transamináz sa vyskytli u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Tieto zvýšenia boli závislé od dávky a u všetkých pacientov boli reverzibilné.

** Zvýšené hladiny kreatínkinázy (CK) viac ako 3 krát nad normál sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom, podobné iným inhibítorom HMG-CoA reduktázy v klinických skúšaniach. Hladiny nad 10 násobkom normálnej hornej hranice sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

*** najčastejšie v spojitosti s cholestázou.

Pri niektorých statínoch boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky: sexuálna dysfunkcia, depresia a výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.

Amlodipín

Symptómy:
Dostupné informácie naznačujú, že veľké predávkovanie môže viesť k rozsiahlej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne protrahovaná systémová hypotenzia vrátane šoku s následnou smrťou.

Liečba:
Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním amlodipínu vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú starostlivosť vrátane častého monitoringu funkcie srdca a pľúc, zvýšenú polohu končatín, sledovanie objemu tekutín v cirkulácii a diurézu.

Vazokonstrikčné látky môžu pomôcť udržať cievny tonus a tlak krvi, ak ich podanie nie je kontraindikované. Kalciumglukonát aplikovaný intravenózne môže pomôcť zrušiť blokádu kalciových kanálov.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. Ukázalo sa, že požitie živočíšneho uhlia zdravými dobrovoľníkmi do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo absorpciu amlodipínu.

Keďže sa amlodipín extenzívne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná.

Atorvastatín
Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, inhibítory HMG CoA reduktázy, kombinácie (atorvastatín a amlodipín). ATC kód: C10BX03
 
Atorvastatín

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy, rýchlosť obmedzujúci enzým, zodpovedný za konverziu 3‑hydroxy‑3‑metyl‑glutaryl‑koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triglyceridy a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteín s nízkou hustotou (LDL) sa tvorí z VLDL a je primárne katabolizovaný receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG‑CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet pečeňových LDL receptorov na povrchu bunky pre zrýchlenie vychytávania a katabolizmu LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL‑cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 – 46 %), LDL‑cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % – 50 %) a triglyceridov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL‑cholesterolu a apolipoproteínu A1.
Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým na inzulíne.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Do multicentrickej 8 týždňovej, otvorenej štúdii liečby poslednej voľby s voliteľnou dlhodobou fázou ľubovoľnej dĺžky bolo zahrnutých 335 pacientov, z ktorých bola u 89 identifikovaná homozygótna familiárna hypercholesterolémia. U týchto 89 pacientov bolo stredné percentuálne zníženie LDL-C približne 20 %. Atorvastatín bol podávaný v dávkach do 80 mg/day.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom v dávke 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V skupine atorvastatínu (n = 253) nedošlo k žiadnej progresii aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania ‑ 0,4 % (p = 0,98) v skupine atorvastatínu a + 2,7 % (p = 0,001) v skupine pravastatínu (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne parametre (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V skupine atorvastatínu sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v skupine pravastatínu sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež významne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu o 34,1 % (pravastatín: ‑ 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triglyceridov o 20 % (pravastatín: ‑ 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: ‑ 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL‑C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nevýznamné). V skupine atorvastatínu bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v skupine pravastatínu (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho znižovania lipidov na hlavné kardiovaskulárne ukazovatele. Preto je klinický význam týchto obrazných výsledkov pre primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod neznámy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT‑LLA (Anglo‑ Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm = Anglo‑škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 ‑ 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC: HDL‑C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda'	Zníženie relatívneho rizika (%)	Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	Zníženie absolútneho rizika 1 (%)	hodnota p
Fatálna ICHS plus nefatálny IM	36	100 vs 154	1,1	0,0005
Všetky kardiovaskulárne príhody a revaskularizačné zákroky	20	389 vs 483	1,9	0,0008
Všetky koronárne príhody	29	178 vs 247	1,4	0,0006
1 Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa významne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) bol pozorovaný pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Bola zaznamenaná významná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa významne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby bol tiež posudzovaný v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 ‑ 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL‑C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.
Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.
Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika  (%)	Zníženie absolútneho rizika (%)	Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	hodnota p
Závažné kardiovaskulárne príhody (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM, akútna smrť pri ICHS, nestabilná angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizácia, mŕtvica)	37	3,2	83 vs. 127	0,0010
IM (fatálny a nefatálny akútny IM, tichý IM)	42	1,9	38 vs. 64	0,0070
Mŕtvica (fatálna a nefatálna)	48	1,3	21 vs. 39	0,0163

¹ Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nebol dokázaný žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL‑C v úvode štúdie. Priaznivý trend bol pozorovaný v zmysle výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) bol hodnotený účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL‑C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V post hoc analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365; 9,2 % oproti 274/2366; 11,6 %; p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365; 2,3 % oproti 33/2366; 1,4 %; p = 0,02) v porovnaní s placebom.

Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS; 0,27 – 9,82).

Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS; 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS; 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Amlodipín

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov ciev a srdcovej svaloviny.
Mechanizmom antihypertenzívneho účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami.
· Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.
· Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris) a uvoľňujekoronárnu vazokonstrikciu indukovanú fajčením.

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky významnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24‑hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.
U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objaveniasa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania nitroglycerínu.
Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním:
Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie s využitím záťažových testov u pacientov so zlyhaním srdca II. – IV. stupňa podľa NYHA preukázali, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické zhoršenie stavu.
Výsledky placebom kontrolovanej štúdie (PRAISE), v ktorej boli sledovaní pacienti so zlyhaním srdca III. – IV. stupňa podľa NYHA užívajúci digoxín, diuretikum a inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) ukázali, že podávanie amlodipínunezvyšuje riziko mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.
V následne vykonanej (follow-up) placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) pri dlhodobom sledovaní pacientov so srdcovým zlyhaním III. a IV. stupňa podľa NYHA bez klinických symptómov a objektívneho nálezu svedčiaceho pre ischemickú chorobu, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, srdcových glykozidov a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú alebo kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej skupine bolo podávanie amlodipínu spojené s vyšším výskytom pľúcneho edému napriek nesignifikantnému rozdielu v incidencii zhoršenia srdcového zlyhania pri porovnaní s placebom.
Randomizovaná dvojito‑zaslepená morbiditno‑mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenzívnu a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT = Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) bola vykonaná na porovnanie terapie novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.
Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (ICHS) vrátane infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody prekonanej pred viac ako 6 mesiacmi alebo dokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl = 0,91 mmol/l (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).
Primárne sledovaný parameter (endpoint) bol kombináciou fatálne končiacej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárne sledovanom parametri nebol signifikantný rozdiel medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom: RR 0,98 95 % CI [0,90 – 1,07] p = 0,65. Medzi sekundárne sledovanými parametrami bol výskyt zlyhania srdca (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho sledovaného parametra) významne vyšší v skupine amlodipínu v porovnaní so skupinou chlórtalidónu (10,2% vs 7,7%; RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Navyše nebol žiadny signifikantný rozdiel v celkovej mortalite z akejkoľvek príčiny medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom: RR 0,96 95 % CI [0,89 – 1,02] p = 0,20.
V prospektívnej randomizovanej štúdii PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of NORVASC Trial) s cieľom posúdiť vaskulárne účinky NORVASCu sa sledoval vplyv amlodipínu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu, progresiu koronárnej aterosklerózy a aterosklerózu karotíd.
V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 3 roky sledovaných 825 pacientov s angiograficky definovanou ischemickou chorobou srdca. Súbor zahrnoval pacientov s predchádzajúcim infarktom myokardu (IM) (45 %), perkutánnou transluminálnou koronárnou angioplastikou (PTCA) na začiatku štúdie (42 %) alebo anamnézou stenokardie (69 %). Stupeň závažnosti ICHS siahal od jednocievneho postihnutia (45 %) až po postihnutie troch a viac ciev (21 %). Zo štúdie boli vylúčení pacienti s nekontrolovanou hypertenziou (dTK > 95 mmHg). Väčšinu kardiovaskulárnych príhod posudzovala na záver komisia zaslepeným spôsobom. Hoci sa nepotvrdil efekt amlodipínu na stupeň progresie aterosklerotických lézií na koronárnych tepnách, amlodipín zastavil progresiu hrubnutia intímy a médie v karotických cievach. V skupine pacientov liečených amplodipínom sa zistilo významné zníženie (– 31 %) kombinovaného parametra zahrnujúceho smrť z kardiovaskulárnych príčin, infarkt myokardu, cievnu mozgovú príhodu, perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA), aortokoronárny bypass (CABG), hospitalizáciu pre nestabilnú angínu pektoris a zhoršenie kongestívneho srdcového zlyhania.
V skupine s amlodipínom bolo tiež pozorované významné zníženie (– 42 %) revaskularizačných výkonov (PTCA a CABG). V skupine s amlodipínom bolo menej hospitalizácií pre nestabilnú angínu pektoris (– 33 %) v porovnaní s placebovou skupinou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Atorvastatín

Absorpcia:
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje; maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa dosahujú za 1 až 2 hodiny. Miera absorpcie je priamo úmerná dávke atorvastatínu. Po perorálnom podaní sú filmom obalené tablety s atorvastatínom biologicky dostupné z 95 až 99 % v porovnaní a perorálnym roztokom. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity reduktázy HMG‑CoA je približne 30 %. approximately 30%. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo metabolizmu prvého prechodu v pečeni.

Distribúcia:
Stredný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže z ³ 95 % na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia:
Atorvastatín sa metabolizuje cytochrómom P450 3A4 na orto‑ a parahydroxylované deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem ďalších metabolických dráh sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronizáciou. In vitro je inhibícia HMG‑CoA reduktázy orto‑ a parahydroxylovými metabolitmi rovnocenná s inhibíciou atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Vylučovanie:
Atorvastatín a jeho metabolity sa primárne vylučujú žlčou po hepatálnom a/alebo extrahepatálnom metabolizme. Nezdá sa však, že by liek prechádzal výraznou enterohepatálnou recirkuláciou. Stredná hodnota eliminačného polčasu atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 hodín. Polčas inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy je približne 20 až 30 hodín v dôsledku príspevku aktívnych metabolitov.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti:
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú u zdravých starších osôb vyššie ako u mladých dospelých, kým účinky na lipidy boli porovnateľné s tými, ktoré boli pozorované u mladších skupín pacientov.

Deti:
Farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie nie sú dostupné.

Pohlavie:
Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sa medzi ženami a mužmi líšia (ženy: približne o 20 % vyššia C_max a približne o 10 % nižšia AUC). Tieto rozdiely nemajú klinický význam a nevedú ku klinicky významným rozdielom v účinkoch na lipidy medzi mužmi a ženami.
 
Obličková nedostatočnosť:
Ochorenie obličiek nemá žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinok na lipidy u atorvastatínu ani jeho aktívnych metabolitov.

Pečeňová nedostatočnosť:
U pacientov s chronickým alkoholickým ochorením pečene (Child-Plugh B) sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov výrazne zvýšené (C_max približne 16 násobne a AUC približne 11 násobne).

Polymorfizmus SLOC1B1:
Vychytávanie všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy, vrátane atorvastatínu, pečeňou zahrnuje prenášač OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 hrozí riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, čo môže viesť k zvýšeniu rizika rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus génu kódujúceho OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) sa spája s 2,4 násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto variantu genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné genetické poškodenie vychytávania atorvastatínu pečeňou. Môžné vplyvy na účinnosť nie sú známe.

Amlodipín

Absorpcia:
Po perorálnom podaní sa amlodipín dobre absorbuje a maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne medzi 6‑12 hodinami. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje v rozmedzí 64-80 %. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom potravy.

Distribúcia:
Distribučný objem je asi 21 l/kg. Približne 97 % cirkulujúcej látky je naviazaných na plazmatické bielkoviny. Stabilizované plazmatické hladiny amlodipínu sa dosahujú za 7 až 8 dní nepretržitého podávania.

Metabolizmus a eliminácia:
Amlodipín sa metabolizmom v pečeni rozsiahlo mení na neúčinné metabolity a 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje do moču. Eliminácia z plazmy je dvojfázová s koncovým polčasom vylučovania asi 30-50 hodín.
Špeciálne skupiny pacientov
Účinky veku a stavu ochorenia na farmakokinetiku

Starší pacienti:
Čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodopínu je u starších a mladších jedincov podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu sa znižovať s výslednou rastúcou AUC a eliminačným polčasom u starších pacientov. Zvýšenia AUC a eliminačného polčasu boli u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca v tejto študovanej skupine očakávané.
Poškodenie funkcie obličiek:
Farmakokinetika amlodipínu nie je významne ovplyvnená poškodením funkcie obličiek. Pacienti so zlyhaním obličiek preto môžu dostávať zvyčajnú počiatočnú dávku.

Poškodenie funkcie pečene:
Ak pri všetkých kalciových antagonistoch je polčas amlodipínu u pacientov s poškodením funkcie pečene predĺžený a odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. U týchto pacientov sa má preto liečivo podávať opatrne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín

Mutagénny a klastogénny potenciál atorvastatínu bol v súbore 4 in vitro testov a 1 in vivo overovaní negatívny. Atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale pri vysokých dávkach (vedúcich k 6-11 násobku AUC_0-24h dosiahnutých u ľudí pri najvyšších odporúčaných dávkach) sa u myší objavili hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc. Zo štúdií na zvieratách sú dôkazy, že inhibíroty HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiadny vplyv na plodnosť a nebol teratogénny, u potkanov a králikov bola pri dávkach, toxických pre matku pozorovaná fetálna toxicita. Počas vystavenia potkaních samíc vysokým dávkam atorvastatínu bol vývoj potomstva spomalený a post-natálne prežívanie znížené. U potkanov nie je dôkaz o prestupe plaventou. U potkanov je plazmatická koncentrácia atorvastatínu podobná koncentrácii v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Amlodipín

V dvojročných predklinických štúdiách na potkanoch a myšiach, ktorým bol amlodipín podávaný v dávkach 0,5 mg; 1,25 mg; 2,5 mg na kg telesnej hmotnosti nebol amlodipín karcinogénny. U myší bola najvyššia dávka podobná odporúčanej maximálnej denne dávke u ľudí, 10 mg počítané v mg/m², pokým u potkanov to bol dvojnásobok. Táto dávka bola blízka maximálnej tolerovanej dávke u myší, kým u potkanov bola nižšia.
Amlodipín nebol mutagénny ani v chromozómovej ani v génovej štúdii.
Do dávky 10 mg/kg telesnej hmotnosti, čo je osemnásobok maximálnej humánnej dávky v prepočte podľa povrchu tela nemal amlodipínu potkanov vplyv na plodnosť.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
uhličitan vápenatý,
mikrokryštalická celulóza,
predželatínovaný škrob (kukuričný),
sodná soľ kroskarmelózy,
oxid vápenatý,
glykolát sodnej soli škrobu, typ A,
hydroxypropylcelulóza,
polysorbát 80,
koloidný oxid kremičitý, bezvodý,
magnéziumstearát

Filmový obal:
poly(vinyl alkohol)-čiastočne hydrolyzovaný,
oxid titaničitý (E171),
makrogol 4000,
mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 a 90 filmom obalených tabliet v bielych, nepriehľadných PA/Al/PVC/Al blistroch v kartónových škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
1103 Budapešť,
Gyömrői út 19-21.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Amlator 10 mg/5 mg filmom obalené tablety: 58/0381/11-S
Amlator 10 mg/10 mg filmom obalené tablety: 58/0382/11-S
Amlator 20 mg/5 mg filmom obalené tablety: 58/0383/11-S
Amlator 20 mg/10 mg filmom obalené tablety: 58/0384/11-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU