ALVENTA 75 MG cps pld 250x75 mg (HDPE obal)

po klinickom zhodnotení (pozri časť 4.4). Mala by sa udržiavať najnižšia účinná dávka.

Pacienti by mali byť liečení dostatočne dlhý čas, obyčajne niekoľko mesiacov a viac. Liečba by mala byť pravidelne individuálne prehodnocovaná.

Použitie u starších pacientov
Špecifické úpravy dávky venlafaxínu na základe samotného veku pacienta sa nepovažujú za nevyhnutné.

Avšak, pri liečbe starších pacientov je potrebná opatrnosť (napr. kvôli možnému poškodeniu obličiek, potenciálu pre zmeny v neurotransmiterovej senzitivite a afinite, ktorá sa objavuje so starnutím). Vždy má byť použitá najnižšia účinná dávka a pacienti majú byť pozorne sledovaní, ak je potrebné zvýšenie dávky.

Použitie u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov
Neodporúča sa používať venlafaxín u detí a dospievajúcich.

Kontrolované klinické štúdie u detí a dospievajúcich s epizódou veľkej depresie nepreukázali účinnosť a nepodporujú tak použitie venlafaxínu u týchto pacientov (pozri časti 4.4 a 4.8).

Účinnosť a bezpečnosť venlafaxínu na iné indikácie pre deti a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená.

Použitie u pacientov s poškodenou funkciou pečene
Celková denná dávka venlafaxínu má byť znížená na 50 % u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením pečene. Dávka má byť stanovená na individuálnej báze, kvôli individuálnej variabilite v klírense u týchto pacientov.

Existujú limitované údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie pečene. Odporúča sa opatrnosť a zváženie zníženia dávky o viac ako 50 %. Potenciálny benefit má byť porovnaný s rizikom v liečbe pacientov so silne poškodenou funkciou pečene.

Použitie u pacientov s obličkovým poškodením
U pacientov s glomerulárnou filtráciou 30‑70 ml/min nie je zmena dávkovania nevyhnutná, ale u týchto pacientov je odporučená opatrnosť. U pacientov, ktorí vyžadujú hemodialýzu a u pacientov s vážnym poškodením obličiek (miera glomerulárnej filtrácie <30 ml/min), sa má dávka znížiť o 50 %. Kvôli individuálnej variabilite v klírense u týchto pacientov môže byť potrebná individuálna úprava dávky.

Abstinenčný syndróm po prerušení liečby venlafaxínom
Má sa vyhnúť náhlemu prerušeniu užívania. Ak sa ukončuje liečba venlafaxínom, dávka má byť postupne redukovaná počas obdobia najmenej jedného alebo dvoch týždňov, aby sa znížilo riziko abstinenčného syndrómu (pozri časti 4.4 a 4.8). Ak sa objavia neznesiteľné symptómy po znížení dávky alebo po prerušení liečby, potom sa má zvážiť pokračovanie v predošlej predpísanej dávke. Následne lekár môže pokračovať v znižovaní dávky, ale dávka má byť redukovaná postupne.

Na vnútorné použitie.

Odporúča sa, aby sa kapsula venlafaxínu s predĺženým uvoľňovaním užila spolu s jedlom, každý deň približne v rovnaký čas. Kapsuly musia byť celé prehltnuté s tekutinou, nemajú sa deliť, drviť, hrýzť ani rozpúšťať.

Pacienti liečení tabletami venlafaxínu s okamžitým účinkom môžu prejsť na kapsuly venlafaxínu s predĺženým účinkom s najbližšou ekvivalentnou dennou dávkou. Napríklad 37,5 mg tablety venlafaxínu s okamžitým účinkom podávané dvakrát denne môžu byť nahradené 75 mg kapsulami venlafaxínu s predĺženým účinkom s dávkovaním jedenkrát denne. Môžu byť potrebné individuálne úpravy dávok.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súčasná liečba inhibítormi monaminooxidázy (MAOI) je kontraindikovaná kvôli riziku serotonínového syndrómu so symptómami ako chvenie, tras a hypertermia. Venlafaxín sa nemá užívať najmenej 14 dní po ukončení liečby ireverzibilnými MAOI.

Liečba venlafaxínom musí byť na najmenej 7 dní prerušená, kým sa začne liečba ireverzibilnými MAOI (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražda / samovražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie
Depresia sa dáva do súvislosti so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodením a samovraždou (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do nástupu zjavnej remisie. Nakoľko sa zlepšenie nemusí ukázať počas prvých niekoľkých alebo viacerých týždňov liečby, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní, až kým nenastane zlepšenie. Vo všeobecnosti klinické skúsenosti ukazujú, že riziko samovraždy sa môže zvýšiť v skorých štádiách zotavovania.

Iné psychiatrické stavy, na ktorých liečbu bol venfalaxín predpísaný, môžu byť tiež spojené so zvýšeným rizikom suicidálneho správania. Okrem toho, tieto stavy môžu byť spojené s veľkou depresívnou poruchou. Rovnaké opatrenia dodržiavané pri liečbe pacientov s veľkou depresívnou poruchou sa majú dodržiavať aj pri liečbe pacientov s inými psychiatrickými poruchami.

Pacienti s anamnézou suicidálnych príhod alebo významnými prejavmi samovražedných myšlienok pred začatím liečby majú väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo samovražedných pokusov, a preto majú byť starostlivo sledovaní počas liečby. Meta‑analýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní antidepresívnych liekov u dospelých pacientov s psychiatrickými poruchami preukázala zvýšené riziko samovražedného správania s antidepresívami v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

Pacientov, obzvlášť s vysokým rizikom suicidálnych myšlienok, je potrebné hlavne na začiatku liečby a po zmene dávkovania starostlivo monitorovať. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovať výskyt klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok a neobyčajných zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc hneď, ako sa tieto príznaky objavia.

Používanie u detí a dospievajúcich do 18 rokov
Alventa sa nemá používať na liečbu detí a mladistvých do 18 rokov. Samovražedné správanie (pokusy o samovraždu a samovražedné myšlienky) a hostilita (predovšetkým agresia, protichodné správanie a hnev) boli v klinických štúdiách častejšie pozorované medzi deťmi a dospievajúcimi liečenými antidepresívami, než u tých, ktorí boli liečení placebom. Ak sa na základe objektívnej potreby o liečbe predsa len rozhodne, pacient musí byť starostlivo sledovaný kvôli možnému výskytu samovražedných symptómov. Taktiež chýbajú dlhodobé údaje o bezpečnosti u detí a dospievajúcich týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja.

Serotonínový syndróm
Podobne ako u ostatných serotoninergných látok sa pri liečbe venlafaxínom môže vyskytnúť serotonínový syndróm, potenciálne život-ohrozujúci stav, alebo reakcie podobné neuroleptickému malígnemu syndrómu (NMS) , najmä pri súčasnej liečbe s inými serotonergnými látkami (vrátane SSRI, SNRI a triptánov), s látkami, ktoré zhoršujú metabolizmus serotonínu, ako sú MAO inhibítory, alebo s antipsychotikami alebo inými dopamínovými antagonistami (pozri časti 4.3 a 4.5).

Príznaky serotonínového syndrómu môžu zahŕňať mentálne zmeny (napr. agitácia, halucinácie, kóma) autonómnu nestabilitu (napr. tachykardia, labilný krvný tlak, hypertermia), neuromuskulárne zmeny (napr. hyperreflexia, nekoordinovanosť) a/alebo gastrointestinálne príznaky (napr. nutkanie na zvracanie, zvracanie, hnačka). Serotonínový syndróm vo svojej najzávažnejšej forme môže pripomínať NMS, ktorý zahŕňa hypertermiu, svalovú rigiditu, vegetatívnu labilitu s možným rýchlym kolísaním životných funkcií a zmeny mentálneho stavu.

Ak je súčasná liečba venlafaxínom a ďalšími liekmi, ktoré môžu ovplyvniť serotonergné a/alebo dopaminergné neurotransmiterové systémy, klinicky oprávnená, pacienti by mali byť v priebehu liečby starostlivo sledovaní, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávky.

Súčasné užívanie venlafaxínu s prekurzormi serotonínu (akú sú doplnky s obsahom triptofánu) sa
neodporúča.

Glaukóm s ostrým uhlom
V súvislosti s venlaflaxínom sa môže objaviť myadráza. Pacienti so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacienti s rizikom glaukómu s ostrým uhlom (glaukómu s uzavretým uhlom) by mali byť starostlivo sledovaní.

Vysoký krvný tlak
Pri užívaní venlafaxínu sa môže často, v závislosti od dávky, prejaviť zvýšenie krvného tlaku. V niektorých prípadoch sa pri postmarketingovom sledovaní pozorovalo závažné zvýšenie krvného tlaku vyžadujúce okamžitú liečbu. U všetkých pacientov preto treba sledovať, či sa u nich nevyskytne hypertenzia a už existujúcu hypertenziu treba regulovať ešte pred začiatkom liečby. Krvný tlak treba pravidelne sledovať po začatí liečby a pri zvýšení dávky. Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých by základné ochorenie mohol zhoršiť zvýšený krvný tlak, napríklad u pacientov s poruchou srdcovej funkcie.

Srdcová frekvencia
Môže sa vyskytnúť zvýšená srdcová frekvencia, najmä pri podávaní vyšších dávok. Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých by zvýšená srdcová frekvencia mohla zhoršiť základné ochorenie.

Ochorenia srdca a riziko arytmie
Podávanie venlafaxínu sa nehodnotilo u pacientov, ktorí v nedávnej dobe prekonali infarkt myokardu alebo majú nestabilné srdcové ochorenie. Preto sa u týchto pacientov má liek používať s opatrnosťou.

Počas postmarketingového sledovania sa zaznamenali fatálne prípady srdcovej arytmie v súvislosti s užívaním venlafaxínu, najmä pri predávkovaní. Pred podaním venlafaxínu pacientom s vysokým rizikom srdcovej arytmie je potrebné zvážiť pomer rizika a benefitu.

Kŕče
Pri liečbe venlafaxínom sa môžu vyskytnúť kŕče. Podobne, ako pri iných antidepresívach, sa má venlafaxín u pacientov s anamnézou kŕčov zavádzať opatrne a pod starostlivým lekárskym dohľadom. Liečba sa musí prerušiť u každého pacienta, u ktorého sa vyskytne epileptický záchvat.

Hyponatriémia
Pri liečbe venlafaxínom sa môžu vyskytnúť prípady hyponatriémie a/alebo syndrómu nedostatočnej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH). Tieto príznaky boli najčastejšie zaznamenané u pacientov s depléciou objemu alebo u dehydratovaných pacientov. Zvýšené riziko výskytu týchto prípadov možno predpokladať u starších pacientov, pacientov užívajúcich diuretiká a u pacientov s depléciou objemu rôzneho pôvodu.

Abnormálne krvácanie
Lieky, ktoré inhibujú vychytávanie serotonínu, môžu spôsobiť zníženie funkcie krvných doštičiek. U pacientov užívajúcich venlafaxín môže byť zvýšené riziko krvácania do kože a slizníc, vrátane gastrointestinálnej hemorágie. Tak ako v prípade iných látok, ktoré inhibujú spätné vychytávanie serotonínu, venlafaxín sa má podávať s opatrnosťou pacientom so zvýšeným rizikom vzniku krvácania, vrátane pacientov užívajúcich antikoagulanciá a inhibítory krvných doštičiek.

Sérový cholesterol
Klinicky významné zvýšenie sérového cholesterolu sa zaznamenalo u 5,3% pacientov liečených venlafaxínom a u 0,0% pacientov, ktorým sa podávalo placebo počas najmenej 3 mesiacov v placebom kontrolovanej klinickej štúdii. Pri dlhodobej liečbe treba zvážiť kontrolovanie sérových hladín cholesterolu.

Súbežné podávanie s liekmi znižujúcimi telesnú hmotnosť
Bezpečnosť a účinnosť liečby venlafaxínom v kombinácii s liekmi na redukciu telesnej hmotnosti, vrátane fentermínu, neboli stanovené. Súbežné podávanie venlafaxínu a liekov na zníženie telesnej hmotnosti sa neodporúča. Venlafaxín nie je indikovaný na redukciu telesnej hmotnosti samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi.

Mánia/hypománia
Mánia/hypománia sa môžu vyskytnúť u malej skupiny pacientov trpiacich poruchami nálad, ktorí užívajú antidepresíva, vrátane venlafaxínu. Podobne, ako u iných antidepresív, venlafaxín sa má podávať s opatrnosťou pacientom s bipolárnou poruchou v anamnéze alebo v rodinnej anamnéze.

Agresia
U malej skupiny pacientov, ktorí užívajú antidepresíva, vrátane venlafaxínu, sa môže vyskytnúť agresia. Tento výskyt sa zaznamenal na začiatku liečby, pri zmenách dávkovania a pri skončení liečby.

Podobne, ako u iných antidepresív, venlafaxín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s agresiou v anamnéze.

Ukončenie liečby
Abstinenčné príznaky, ak sa liečba ukončí, sú časté, najmä ak je ukončenie liečby náhle (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách sa zaznamenali nežiaduce udalosti pri vysadení lieku (počas znižovania dávky alebo po vysadení) približne u 31% pacientov liečených venlafaxínom a u 17% pacientov užívajúcich placebo.

Riziko abstinenčných príznakov môže závisieť od niekoľkých faktorov, vrátane dĺžky liečby a dávky použitej v liečbe a od rýchlosti znižovania dávky. Medzi najčastejšie hlásené reakcie patria závraty, zmyslové poruchy (vrátane parestézie), poruchy spánku (vrátane nespavosti a intenzívnych snov), agitácia alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, triaška a bolesť hlavy; vo všeobecnosti sú tieto symptómy mierne až stredne závažné; no u niektorých pacientov môže byť ich intenzita závažná. Zvyčajne sa vyskytujú počas niekoľkých prvých dní po prerušení liečby, ale vyskytli sa aj veľmi zriedkavé hlásenia o týchto príznakoch u pacientov, ktorí neúmyselne vynechali dávku. Tieto symptómy sú vo všeobecnosti prechodné a zvyčajne spontánne vymiznú do dvoch týždňov, hoci u niektorých pacientov môžu pretrvávať aj dlhšie (2‑3 mesiace alebo dlhšie). Preto sa odporúča, aby sa pri ukončovaní liečby dávky venlafaxínu znižovali postupne v priebehu niekoľkých týždňov alebo mesiacov, a to v závislosti od potrieb pacienta (pozri časť 4.2).

Akatízia /psychmotorický nepokoj
Užívanie venlafaxínu je spojené so vznikom akatízie, ktorá je charakterizovaná subjektívne nepríjemným alebo úzkostným nepokojom a potrebou hýbať sa, často spojenou s neschopnosťou pokojne sedieť alebo stáť. Tieto príznaky sa najčastejšie vyskytujú počas niekoľkých prvých týždňov liečby. U pacientov, u ktorých sa rozvinuli tieto príznaky, môže byť zvyšovanie dávky škodlivé.

Sucho v ústach
Sucho v ústach sa zaznamenalo u 10% pacientov liečených venlafaxínom. To môže zvýšiť riziko zubného kazu a pacienti majú byť upozornení na dôležitosť dentálnej hygieny.

Diabetes
U pacientov s diabetom môže liečba s SSRI alebo venlafaxínom ovplyvniť kontrolu glykémie. Môže byť potrebné upraviť dávkovanie inzulínu a/alebo perorálnych antidiabetík.

Kapsuly Alventy obsahujú sacharózu. Pacienti so vzácnymi dedičnými problémami s fruktózovou intoleranciou, glukózo-galaktózovou malabsorpciou alebo sacharázo-izomaltázovou nedostatočnosťou nemajú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory monoaminooxidázy(MAOI)

Ireverzibilné neselektívne IMAO
Venlafaxín sa nemá podávať súčasne s ireverzibilne neselektívnym IMAO. Venlafaxín sa nesmie podať skôr ako 14 dní po ukončení liečby ireverzibilným neselektívnym inhibítorom MAO. Venlafaxín sa musí vysadiť najmenej 7 dní pred začatím liečby ireverzibilným neselektívnym inhibítorom MAO (pozri časti 4.3 a 4.4).

Reverzibilný selektívny inhibítor MAO-A (moklobemid)
Vzhľadom k existujúcemu riziku vzniku serotonínového syndrómu sa kombinácia venlafaxínu s reverzibilným selektívnym inhibítorom MAO, napr. moklobemidom, neodporúča. Pred začiatkom liečby venlafaxínom sa môže vysadiť reverzibilný selektívny inhibítor MAO v odstupe kratšom ako 14 dní. Odporúča sa, aby sa liečba venlafaxínom ukončila najmenej 7 dní pred začiatkom liečby reverzibilným inhibítorom MAO (pozri časť 4.4).

Reverzibilný neselektívny inhibítor MAO (linezolid)
Antibiotikum linezolid je slabý reverzibilný a neselektívny inhibítor MAO a nemá sa podávať pacientom liečeným venlafaxínom (pozri časť 4.4).

Závažné nežiaduce reakcie sa zaznamenali u pacientov, u ktorých sa nedávno vysadil inhibítor MAO a začala sa liečba venlafaxínom alebo ktorí skončili liečbu venlafaxínom pred začatím liečby inhibítorom MAO. Tieto reakcie zahŕňali tremor, myoklonus, diaforézu, nauzeu, vracanie, návaly, závraty a hypertemiu so znakmi podobnými malígnemu neuroleptickemu syndrómu, záchvaty a smrť.

Serotonínový syndróm
Podobne, ako pri iných sérotonínergných látkach, pri užívaní venlafaxínu môže vzniknúť serotonínový syndróm, potenciálne život ohrozujúci stav, najmä pri jeho súbežnom užívaní s inými látkami, ktoré pôsobia na systém serotonergného neurotransmiteru (vrátane triptánov, inhibítorov SSRI, SNRI, lítia, sibutramínu, tramadolu alebo ľubovníka bodkovaného [Hypericum perforatum]) s liekmi, ktoré ovplyvňujú metabolizmus serotonínu (ako napr. inhibítory MAO), alebo s prekurzormi serotonínu (napr. doplnky obsahujúce tryptofán).

Ak je z klinického hľadiska odôvodnené súbežne podávať venlafaxín s SSRI, SNRI alebo agonistom serotonínového receptora (triptánom), odporúča sa starostlivo sledovať pacienta, zvlášť počas iniciálnej fázy liečby a počas zvyšovania dávok. Súbežné užívanie venlafaxínu s prekurzormi serotonínu (napríklad s doplnkami obsahujúcimi tryptofán) sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Lieky pôsobiace na CNS
Riziko podávania venlafaxínu v kombinácii s inými liekmi pôsobiacimi na CNS nebolo systematicky hodnotené. Z týchto dôvodov sa pri súbežnom podávaní venlafaxínu s liekmi pôsobiacimi na CNS vyžaduje opatrnosť.

Etanol
Ukázalo sa, že venlafaxín nezhoršuje poškodenie mentálnych a motorických schopností spôsobených etanolom. Napriek tomu, podobne ako pri iných liekoch pôsobiacich na CNS, pacientov treba upozorniť, aby sa počas liečby vyvarovali konzumácii alkoholu.

Účinok iných liekov na venlafaxín

Ketokonazol (inhibítor CYP3A4)
Výsledkom farmakokinetickej štúdie vplyvu ketokonazolu u extenzívnych (EM) a slabých (PM) metabolizérov za katalýzy CYP2D6 boli vyššie hodnoty AUC venlafaxínu (70% u EM a 21% u PM) a O‑demetylvenlafaxínu (33% u EM a 23% u PM). Súbežné užívanie inhibítorov CYP3A4 (napr. atazanavir, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycín) a venlafaxínu môže viesť ku zvýšeniu hladín venlafaxínu a O‑demetylvenlafaxínu. Preto je potrebná opatrnosť, ak sa pacient lieči súbežne inhibítorom CYP3A4 a venlafaxínom.

Účinok venlafaxínu na iné lieky

Lítium
Pri súbežnom podávaní venlafaxínu a lítia sa môže vyskytnúť serotonínový syndróm (pozri Serotonínový syndróm).

Diazepam
Venlafaxín nemá žiadny vplyv na farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti diazepamu a jeho aktívneho metabolitu, demetyldiazepamu. Nezdá sa, že diazepam ovplyvňuje farmakokinetiku buď venlafaxínu, alebo O‑demetylvenlafaxínu. Nie je známe, či existuje akákoľvek farmakokinetická a/alebo farmakodynamická interakcia s inými liekmi zo skupiny benzodiazepínov.

Imipramín
Venlafaxín neovplyvňuje farmakokinetiku imipramínu a 2‑OH‑imipramínu. Pri podávaní venlafaxínu v dávke 75 mg až 150 mg denne sa zistilo 2,5 až 4,5-násobné zvýšenie AUC pre 2‑OH‑desipramín v závislosti od dávky. Imipramín neovplyvňuje farmakokinetiku venlafaxínu a O‑demetylvenlafaxínu. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Pri súbežnom podávaní venlafaxínu a imipramínu sa odporúča opatrnosť.

Haloperidol
Farmakokinetická štúdia s haloperidolom ukázala pokles celkového perorálneho klírensu o 42%, zvýšenie AUC o 70%, zvýšenie C_max o 88%, zatiaľ čo biologický polčas haloperidolu sa nezmenil. Toto treba brať do úvahy u pacientov liečených súbežne venlafaxínom a haloperidolom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy.

Risperidon
Venlafaxín zvýšil hodnotu AUC risperidonu o 50%, ale nezmenil významne farmakokinetický profil celkovej aktívne pôsobiacej substancie (risperidon plus 9‑hydroxyrisperidon). Klinický význam tejto interakcie nie je známy.

Metoprolol
Súbežné podávanie venlafaxínu a metoprololu zdravým dobrovoľníkom vo farmakokinetickej interakčnej štúdii s obidvoma liekmi malo za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií metoprololu približne o 30‑40% bez zmeny plazmatických koncentrácií jeho aktívneho metabolitu, a‑hydroxymetoprololu. Klinický význam tohto zistenia u hypertenzných pacientov nie je známy. Metoprolol neovplyvnil farmakokinetický profil venlafaxínu ani jeho aktívneho metabolitu, O-demetylvenlafaxínu. Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní venlafaxínu a metoprololu.

Indinavir
Pri farmakokinetickej štúdii s indinavirom sa zistilo zníženie AUC o 28% a zníženie C_max o 36% pre indinavir. Indinavir nemal žiadny vplyv na farmakokinetické vlastnosti venlafaxínu a O‑demetylvenlafaxínu. Klinický význam tejto interakcie nie je známy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní venlafaxínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách ukázali na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Venlafaxín sa môže podať gravidným ženám len ak očakávaný prínos prevýši akékoľvek možné riziko.

Epidemiologické údaje naznačili, že by používanie SSRI počas gravidity, najmä v poslednej fáze gravidity, mohlo zvýšiť riziko perzistujúcej pľúcnej hypertenzie novorodenca (PPHN). Hoci sa nerobili žiadne štúdie potvrdzujúce spojitosť PPHN s liečbou SNRI, nemožno vylúčiť možné riziko spojené s užívaním Alventy, vzhľadom na podobný mechanizmus účinku (inhibícia spätného vychytávania serotonínu).

Podobne ako pri iných inhibítoroch spätného vychytávania serotonínu (SSRI/SNRI), u novorodencov sa môžu vyskytnúť abstinenčné príznaky, ak sa matke podával venlafaxín do pôrodu alebo tesne pred pôrodom. U niektorých novorodencov, ktorí boli vystavení účinkom venlafaxínu v poslednej fáze tretieho trimestra, sa vyskytli komplikácie vyžadujúce enterálnu výživu, podporu dýchania alebo predĺženú hospitalizáciu. Takéto komplikácie môžu vznikúť hneď po pôrode.

Nasledovné symptómy sa môžu pozorovať u novorodencov, ak matka v poslednom štádiu gravidity užívala SSRI/ SNRI: podráždenosť, tremor, hypotonia, pretrvávajúci plač a problémy pri saní alebo zaspávaní.

Tieto symptómy sa môžu vyskytnúť v dôsledku sérotonínergných účinkov alebo aj symptómov expozície. Vo väčšine prípadov sa tieto komplikácie objavia hneď alebo do 24 hodín po pôrode.

Laktácia
Venlafaxín a jeho aktívny metabolit, O‑demetylvenlafaxín, sa vylučujú do materského mlieka. Boli zaznamenané postmarketingové hlásenia u dojčených detí, u ktorých sa vyskytol plač, podráždenosť a abnormálne spánkové vzorce. Po ukončení dojčenia boli tiež hlásené symptómy zhodné s vysadením venlafaxínu. Riziko pre dojčatá nie je možné vylúčiť. Z týchto dôvodov je pri rozhodovaní, či pokračovať/prerušiť dojčenie, alebo či pokračovať/prerušiť terapiu Alventou, nutné zvážiť prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby Alventou pre ženu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Každý psychoaktívny liek môže nepriaznivo ovplyvniť úsudok, uvažovanie a motorické schopnosti. Preto je potrebné každého pacienta upozorniť, že jeho schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje je znížená.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené (>1/10) nežiaduce účinky v klinických štúdiách boli nauzea, sucho v ústach, bolesť hlavy a potenie (vrátane nočného potenia).

Nežiaduce účinky nižšie uvedené v tabuľke sú rozdelené podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu.

Podľa frekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000) a neznáme (frekvenciu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Orgánový systém	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému			Ekchymóza, gastrointestinál-na hemorágia		Krvácanie do slizníc, predĺžená doba krvácania, trombocytopénia, krvná dyskrázia (vrátane agranulocytózy, aplastickej anémie, neutropénie a pancytopénie)
Poruchy metabolizmu a výživy		Zvýšený sérový cholesterol, pokles hmotnosti	Prírastok hmotnosti		Abnormálne funkčné pečeňové testy, hyponatriémia, hepatitída, syndróm nedostatočnej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH), zvýšený prolaktín
Poruchy nervového systému	Sucho v ústach (10,0%), bolesť hlavy (30,3%)*	Abnormálne sny, znížené libido, závraty, zvýšené svalové napätie (hypertonia), nespavosť, nervozita, parestézia, sedácia, tremor, zmätenosť, depersonalizá-cia	Apatia, halucinácie, myoklonus, agitácia, poruchy koordinácie a rovnováhy	Akatízia/Psy-chomotorický nepokoj, konvulzie, mánické reakcie	Malígny neuroleptický syndróm (NMS), sérotonínergný syndróm, delírium, extrapyramidálne reakcie (vrátane dystónie a dyskinézy), oneskorená dyskinéza, suicidálne predstavy a správanie**, vertigo, agresia***
Poruchy zmyslov		Abnormality akomodácie, mydriáza, poruchy videnia	Zmeny chuti, tinitus		Glaukóm so zatvoreným uhlom
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Hypertenzia, vazodilatácia (prevažne návaly horúčavy/sčer-venanie), palpitácie	Posturálna hypotenzia, synkopa, tachykardia		Hypotenzia, predĺženie QT, ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia (vrátane torsade de pointes)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Zívanie			Pľúcna eozinofília
Poruchy gastrointestinál-neho traktu	Nauzea (20,0%)	Znížená chuť do jedla (anorexia), zápcha, vracanie	Škrípanie zubami, hnačka		Pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Potenie (vrátane nočného potenia) [12,2%]		Vyrážka, alopécia		Erythema multiforme, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov‑Johnso-nov syndróm, pruritus, žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva					Rabdomyolýza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Abnormálna ejakulácia/ orgazmus (muži), anorgazmia, erektilná dysfunkcia (impotencia), porucha močenia (najmä nutkanie na močenie), poruchy menštruácie spojené so zvýšeným alebo nepravidelným krvácaním (napr. menorágia, metrorágia), polakizúria	Abnormálny orgazmus (ženy), retencia moču	Inkontinencia moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Asténia (únava), triaška	Angioedém, fotosenzitívna reakcia		Anafylaxia

* Pri zhrnutí výsledkov všetkých klinických štúdií bol výskyt bolesti hlavy 30,3% pri podávaní venlafaxínu v porovnaní s placebom 31,3%.
** Prípady suicidálnych predstáv a suicidálneho správania boli hlásené počas liečby venlafaxínom alebo krátko po ukončení liečby (pozri časť 4.4).'
*** Pozri časť 4.4.

Ukončenie liečby venlafaxínom (najmä pokiaľ je náhle) často vedie k abstinenčným príznakom. Medzi najčastejšie zaznamenané reakcie patria závraty, poruchy zmyslov (vrátane parestézie), poruchy spánku (vrátane nespavosti a intenzívnych snov), agitácia alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tremor, vertigo, bolesť hlavy a chrípkový syndróm. Vo všeobecnosti sú tieto príhody mierne až stredne závažné a spontánne vymiznú; u niektorých pacientov však môžu byť závažné a/alebo trvať dlhšie. Preto sa odporúča, ak už liečba venlafaxínom nie je potrebná, liek postupne vysadiť znižovaním denných dávok (pozri časti 4.2 a 4.4).

Deti a dospievajúci
Vo všeobecnosti bol profil nežiaducich reakcií pri podávaní venlafaxínu (v placebom kontrolovaných klinických štúdiách) u detí a dospievajúcich (vek 6-17 rokov) podobný profilu zistenému u dospelých. Podobne, ako u dospelých, boli pozorované znížená chuť do jedla, úbytok telesnej hmotnosti, zvýšený krvný tlak a zvýšená hladina cholesterolu v sére (pozri časť 4.4).

V pediatrických klinických štúdiách sa pozorovali suicidálne predstavy ako nežiaduca reakcia. Zaznamenalo sa tiež viac správ o výskyte nepriateľského správania a, zvlášť pri veľkej depresívnej poruche, sebapoškodenie.

U pediatrických pacientov sa pozorovali predovšetkým nasledovné nežiaduce reakcie: bolesť brucha, agitácia, dyspepsia, ekchymóza, epistaxia a myalgia.

4.9 Predávkovanie

Počas postmarketingového sledovania sa zaznamenali prípady predávkovania venlafaxínom prevažne v kombinácii s alkoholom a/alebo inými liekmi. Najčastejšie zaznamenané reakcie pri predávkovaní sú tachykardia, zmeny na úrovni vedomia (od spavosti po kómu), mydriáza, kŕče a vracanie. Medzi ďalšie hlásené príznaky patria zmeny EKG (napr. predĺženie QT intervalu, blokáda ramienka, prolongácia QRS), ventrikulárna tachykardia, bradykardia, hypotenzia, vertigo a smrť.

Publikované retrospektívne štúdie hlásili, že predávkovanie venlafaxínom môže byť spojené so zvýšeným rizikom fatálnych následkov porovnateľným s rizikom zisteným u SSRI antidepresív, ale nižším ako u tricyklických antidepresív. Pri epidemiologických štúdiách sa zistilo, že pacienti liečení venlafaxínom sú pod vyššou záťažou suicidálnych rizikových faktorov ako pacienti liečení SSRI. Miera, do akej možno nález zvýšeného rizika fatálnych následkov prisúdiť toxicite pri predávkovaní venlafaxínu v protiklade k niektorým charakteristikám pacientov liečených venlafaxínom, nie je jasná. Aby sa znížilo riziko predávkovania, je potrebné vždy predpisovať venlafaxín v najmenších množstvách zodpovedajúcich jeho liečebnému účinku.

Odporúčaná liečba
Odporúčané sú všeobecné podporné a symptomatické opatrenia; musí sa monitorovať srdcový rytmus a vitálne znaky. Pri riziku aspirácie sa neodporúča vyvolávať vracanie. Výplach žalúdka sa môže indikovať ak sa vykoná krátko po požití lieku alebo u symptomatických pacientov. Absorpciu liečiva možno tiež obmedziť podaním aktívneho uhlia. Nútená diuréza, dialýza, hemoperfúzia a transfúzia krvi pravdepodobne nebudú užitočné. nie budú pravdepodobne prospešné. Nie je známe špecifické antidotum venlafaxínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antidepresíva, ATC kód: N06AX16.

Predpokladá sa, že mechanizmus antidepresívneho účinku venlafaxínu u ľudí je spojený so zosilnením neurotransmiterovej aktivity v centrálnom nervovom systéme. Predklinické štúdie ukázali, že venlafaxín a jeho hlavný metabolit O‑demetylvenlafaxín (ODV) sú inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu. Venlafaxín taktiež slabo inhibuje spätné vychytávanie dopamínu. Venlafaxín a jeho aktívny metabolit znižujú β‑adrenergnú odpoveď po jeho akútnom (jednorazovom) ako aj chronickom podávaní. Venlafaxín a ODV sú veľmi podobné vzhľadom k ich celkovému pôsobeniu na spätné vychytávanie neurotransmiterov a väzbe na receptory.

Venlafaxín nemá v skutočnosti žiadnu afinitu in vitro k muskarínovému, cholinergnému, H₁‑histaminergnému alebo a₁‑adrenergnému receptoru v mozgu krýs. Farmakologická aktivita u týchto receptorov môže byť spojená s rôznymi vedľajšími účinkami – anticholinergný, sedatívny a kardiovaskulárny – pozorovanými u iných antidepresív.

Venlafaxín nevykazuje žiaden inhibičný účinok na monoaminooxidázu (MAO).

Štúdie in vitro ukázali, že venlafaxín nemá v skutočnosti žiadnu afinitu k receptorom citlivým na opiáty alebo benzodiazepín.

Epizódy veľkej depresie
Účinnosť venlafaxínu v liekovej forme s okamžitým uvoľňovaním pri liečbe epizód veľkej depresie bola demonštrovaná v piatich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných krátkodobých klinických štúdií trvajúcich od 4 do 6 týždňov, s dávkami do 375 mg denne. Účinnosť venlafaxínu v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním sa stanovila v dvoch placebom kontrolovaných krátkodobých klinických štúdiách, trvajúcich 8 a 12 týždňov, s rozpätím dávok od 75 do 225 mg/deň.

V jednej dlhodobej štúdii boli dospelí ambulantní pacienti, u ktorých sa zaznamenávala odpoveď na liečbu v 8‑týždňovej otvorenej štúdii s venlafaxínom s predĺženým uvoľňovaním (dávka 75, 150 alebo 225 mg), randomizovaní do skupín, v ktorých sa pokračovalo podávaním rovnakej dávky alebo sa podávalo placebo, štúdia pokračovala 26 týždňov, a pozorovalo sa, či nastane relaps.

V druhej dlhodobej štúdii bola účinnosť venlafaxínu pri prevencii rekurencie depresívnych epizód počas 12 mesiacov stanovená pomocou dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie u dospelých ambulantných pacientov s rekurentnými epizódami veľkej depresie, ktorí odpovedali na liečbu venlafaxínom (100 až 200 mg denne, v režime dvoch dávok denne) pri poslednej epizóde depresie.

Generalizovaná anxiózna porucha
Účinnosť venlafaxínu podávaného vo forme kapsúl s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe generalizovanej anxióznej poruchy (GAD) sa stanovila v dvoch 8‑týždňových, placebom kontrolovaných štúdiách s fixnou dávkou (75 až 225 mg denne), v jednej 6‑mesačnej, placebom kontrolovanej štúdii s fixnou dávkou (75 až 225 mg denne) a v jednej 6‑mesačnej, placebom kontrolovanej štúdii s flexibilnou dávkou (37,5; 75 a 150 mg denne) u dospelých ambulatných pacientov.

Aj keď sa dokázala prevaha v porovnaní s placebom aj pri dávke 37,5 mg denne, táto dávka nebola taká účinná ako vyššie dávky.

Sociálna anxiózna porucha
Účinnosť venlafaxínu podávaného vo forme kapsúl s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe sociálnej anxióznej poruchy bola demonštrovaná v štyroch dvojito zaslepených 12‑týžňových multicentrických, placebom kontrolovaných klinických štúdiách s flexibilnými dávkami a s paralelnou skupinou a v jednej dvojito zaslepenej 6-mesačnej placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami a fixnou/flexibilnou dávkou u dospelých ambulantných pacientov. Pacienti užívali dávky v intervale 75 až 225 mg denne.
V 6‑mesiačnej štúdii v skupine s podávanými dávkami od 150 do 225 mg denne nebola dokázaná vyššia účinnosť ako v skupine s podávanou dávkou 75 mg denne.

Panická porucha
Účinnosť venlafaxínu podávaného vo forme kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v liečbe panickej poruchy sa stanovila v dvoch dvojito zaslepených, 12‑týždňových, multicentrických, placebom kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých ambulantných pacientov s panickou poruchou s agorafóbiou alebo bez nej. Počiatočná dávka v štúdiách s panickou poruchou bola 37,5 mg denne počas 7 dní. Potom pacienti dostávali fixné dávky 75 alebo 150 mg denne v jednej štúdii a 75 alebo 225 mg denne v druhej štúdii.

Účinnosť sa tiež stanovila v jednej dlhodobej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami zameranej na dlhodobú bezpečnosť, účinnosť a prevenciu relapsu u dospelých ambulantných pacientov, ktorí odpovedali na otvorenú liečbu. Pacienti ďalej pokračovali v užívaní rovnakej dávky venlafaxínu s predĺženým uvoľňovaním, ktorú dostávali už predtým na konci otvorenej fázy (75, 150 alebo 225 mg).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Venlafaxín sa extenzívne metabolizuje, primárne na aktívny metabolit, O‑demetylvenlafaxín (ODV). Stredná ± SD hodnota biologického polčasu venlafaxínu je (5 ± 2) hodiny a ODV (11 ± 2) hodiny. Rovnovážne koncentrácie venlafaxínu a ODV sa dosahujú za 3 dni po opakovanom perorálnom podaní. Venlafaxín a ODV preukazujú v intervale dávok 75 až 450 mg denne lineárnu kinetiku.

Absorpcia
Po jednorazovom perorálnom podaní liekovej formy s okamžitým uvoľňovaním sa absorbuje najmenej 92% venlafaxínu. Absolútna biologická dostupnosť je 40 až 45% v dôsledku presystémového metabolizmu. Po podaní venlafaxínu v liekovej forme s okamžitým uvoľňovaním sa dosahujú maximálne plazmatické koncentrácie venlafaxínu za 2 hodiny a ODV za 3 hodiny. Po podaní venlafaxínu vo forme kapsúl s predĺženým uvoľňovaním sa dosahujú maximálne plazmatické koncentrácie venlafaxínu za 5,5 hodiny a ODV za 9 hodín. Pokiaľ sa podávajú rovnaké dávky venlafaxínu v tabletách s okamžitým uvoľňovaním alebo v kapsulách s predĺženým uvoľňovaním, kapsuly s predĺženým uvoľňovaním preukazujú nižšiu rýchlosť, avšak rovnaký stupeň absorpcie ako tablety s okamžitým uvoľňovaním. Príjem potravy neovplyvňuje biologickú dostupnosť venlafaxínu ani ODV.

Distribúcia
Venlafaxín a ODV sa pri terapeutických koncentráciách minimálne viažu na ľudské plazmatické proteíny (27% venlafaxínu a 30% ODV). Distribučný objem venlafaxínu po intravenóznom podaní je v rovnovážnom stave 4,4 ± 1,6 l/kg.

Metabolizmus
Venlafaxín sa extenzívne metabolizuje v pečeni. Štúdie in vitro a in vivo ukazujú, že venlafaxín sa transformuje na hlavný aktívny metabolit, ODV, prostredníctvom CYP2D6. Podľa in vitro a in vivo štúdií sa predpokladá, že sa venlafaxín metabolizuje na minoritný, menej účinný metabolit N-demetylvenlafaxín prostredníctvom CYP3A4. V štúdiach in vitro a in vivo sa ukázalo, že venlafaxín je slabým inhibítorom CYP2D6. Venlafaxín neinhiboval CYP1A2, CYP2C9 a CYP3A4.

Eliminácia
Venlafaxín a jeho metabolity sa vylučujú primárne obličkami. Približne 87% podanej dávky venlafaxínu sa spätne vychytáva z moču do 48 hodín ako nezmenený venlafaxín (5%), nekonjugovaný ODV (29%), konjugovaný ODV (26%) alebo ostatné minoritné inaktívne metabolity (27%). Priemerný ± SD rovnovážny plazmatický klírens venlafaxínu je 1,3 ± 0,6 l/h/kg a ODV 0,4 ± 0,2 l/h/kg.

Špeciálne populácie

Vek a pohlavie
Vek a pohlavie pacienta neovplyvňujú významne farmakokinetické vlastnosti venlafaxínu a ODV.

Pacienti s extenzívnym/slabým metabolizmom CYP2D6
U pacientov so slabým metabolizmom katalyzovaným CYP2D6 sú vyššie koncentrácie venlafaxínu v plazme ako u pacientov so silným metabolizmom. Pretože celková expozícia (AUC) venlafaxínu a ODV je podobná u obidvoch skupín pacientov, nie sú potrebné rozdielne dávkovacie režimy.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Pacienti s Child‑Pughovým skóre A (mierna porucha funkcie pečene) a Child‑Pughovým skóre B (stredne závažná porucha funkcie pečene) mali predĺžené biologické polčasy venlafaxínu v porovnaní s normálnymi pacientmi. Hodnoty perorálneho klírensu boli znížené pre venlafaxín, aj pre ODV. Zaznamenal sa vysoký stupeň variability medzi pacientmi. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii len obmedzené údaje (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov na dialýze bol polčas eliminácie venlafaxínu predĺžený približne o 180% a klírens znížený o 57% v porovnaní s normálnymi pacientmi, zatiaľ čo polčas eliminácie ODV bol predĺžený približne o 142% a klírens znížený o 56%. U pacientov so závažným poškodením obličkovej funkcie a u pacientom vyžadujúcich hemodialýzu je potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie s venlafaxínom u myší a potkanov nedokázali karcinogenézu. Pri širokom spektre vykonaných testov in vitro a in vivo nebola dokázaná mutagenicita venlafaxínu.

V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách bola zistená u potomstva potkanov znížená hmotnosť, zvýšený počet mŕtvo narodených potomkov a zvýšenie úmrtnosti počas prvých 5 dní laktácie. Príčina týchto úmrtí nie je známa. Tieto účinky sa pozorovali pri dávkach 30 mg/kg/deň, čo je 4‑násobok dávky 375 mg venlafaxínu pre ľudských pacientov (mg/kg). Dávka, ktorá nevyvolávala žiadne účinky na plod, zodpovedala 1,3-násobku dávky pre ľudských pacientov. Potenciálne riziko týchto zistení pre ľudí nie je známe.

Znížená fertilita sa pozorovala v štúdii u samčekov aj samičiek potkanov vystavených ODV. Táto expozícia bola približne 1 až 2 násobná v porovnaní s dávkou venlafaxínu 375 mg/deň používanou u ľudí. Význam tohto zistenia pre ľudí nie je známy.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsúl:
· Zrnený cukor (sacharóza a kukuričný škrob)
· Hyprolóza (E463)
· Povidón K-30 (E1201)
· Etylcelulóza
· Dibutylsebakát
· Mastenec (E553B)

Obal kapsuly:
· Želatina
· Červený oxid železitý (E172)
· Oxid titaničitý (E171)
· Žltý oxid železitý (E172) – iba 75 mg a 150 mg kapsuly

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (Al/PVC/PVDC fólia): 7 (iba 37,5 mg kapsuly), 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 98 alebo 100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v škatuľke.
HDPE obal na tablety: 50, 100 a 250 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Alventa 37,5 mg: 30/0073/07-S
Alventa 75 mg: 30/0074/07-S
Alventa 150 mg: 30/0075/07-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26.2.2007
Dátum posledného predĺženia:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2013