kcie pečene
AGOMED je kontraindikovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť AGOMEDU u detí od 2 rokov veku pokračujúcich v liečbe epizód veľkej depresie neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 4.4).
Použitie AGOMEDU u detí vo veku od narodenia do 2 rokov na liečbu epizód veľkej depresie nie je opodstatnené.

Spôsob podávania
Na vnútorné použitie.
Filmom obalené tablety AGOMEDU sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Porucha funkcie pečene (napr. cirhóza alebo aktívne ochorenie pečene) alebo zvýšenie sérových transamináz presahujúce 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (pozri časti 4.2 a 4.4).
Súbežné používanie silných inhibítorov CYP1A2 (napr. fluvoxamín, ciprofloxacín) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovanie funkcií pečene
Po uvedení lieku na trh boli u pacientov liečených AGOMEDOM hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane zlyhania pečene (u pacientov s rizikovými faktormi poškodenia pečene bolo výnimočne hlásených niekoľko prípadov s fatálnym následkom alebo transplantáciou pečene), zvýšenie hladín pečeňových enzýmov presahujúcich 10-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia, hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8). Väčšina z nich sa vyskytla počas prvých mesiacov liečby. Forma poškodenia pečene je prevažne hepatocelulárna so sérovými transaminázami, ktoré sa obvykle vrátia k normálnym hladinám po prerušení liečby AGOMEDOM.
Pred začatím liečby je potrebná opatrnosť a v priebehu liečby sa má u všetkých pacientovvykonávať dôsledné sledovanie, najmä ak sú prítomné rizikové faktory poškodenia pečene alebopri súbežnej liečbe liekmi spojenými s rizikom poškodenia pečene.

· Pred začatím liečby
Liečba AGOMEDOM sa má predpísať len po starostlivom zvážení prínosu a rizika u pacientov s rizikovými faktormi poškodenia pečene napr.:
- obezitou/nadváhou/nealkoholovým tukovým ochorením pečene, diabetom,
- poruchou užívania alkoholu a/alebo konzumáciou veľkého množstva alkoholu a u pacientov súbežne užívajúcich lieky spojené s rizikom poškodenia pečene.
Počiatočné testy pečeňových funkcií sa majú vykonať u všetkých pacientov a liečba sa nesmie začať u pacientov, u ktorých počiatočné hodnoty ALT a/alebo AST > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (pozri časť 4.3). Pri podávaní AGOMEDU pacientom so zvýšenými transaminázami pred liečbou (> horná hranica normálneho rozmedzia a ≤ 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia) je potrebná opatrnosť.

· Frekvencia testov pečeňových funkcií - pred začatím liečby - a potom: - po približne 3 týždňoch, - po približne 6 týždňoch (koniec akútnej fázy), - po približne 12 a 24 týždňoch (koniec udržiavacej fázy) - a neskôr, keď je to klinicky indikované. - Testy pečeňových funkcií sa majú opäť vykonávať pri zvýšení dávky, a to s rovnakou frekvenciou ako na začiatku liečby. U každého pacienta, u ktorého dôjde k zvýšeniu sérových transamináz, sa majú testy pečeňových funkcií zopakovať do 48 hodín.

· Počas liečby
Liečba AGOMEDOM sa má okamžite ukončiť:
- ak sa objavia príznaky alebo prejavy možného poškodenia pečene (ako tmavý moč, svetlo sfarbená stolica, zožltnutie kože/očí, bolesť v pravej hornej časti brucha, pretrvávajúca vzniknutá a nevysvetliteľná únava).
- ak zvýšenie sérových transamináz presiahne 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia.

Po ukončení liečby AGOMEDOM sa majú testy pečeňových funkcií opakovať, až kým sa sérové transaminázy nevrátia do normálu.

Pediatrická populácia
AGOMED sa neodporúča na liečbu depresie u pacientov mladších ako 18 rokov, keďže bezpečnosť a účinnosť agomelatínu v tejto vekovej skupine neboli stanovené. V klinických štúdiách u detí a dospievajúcich liečených inými antidepresívami sa pozorovalo častejšie suicidálne správanie (pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky) a hostilita (hlavne agresia, protichodné správanie a hnev) v porovnaní s tými, ktorí boli liečení placebom (pozri časť 4.2).

Staršie osoby
U pacientov ≥ 75 rokov nebol preukázaný účinok agomelatínu, preto agomelatín nemá byť používaný u pacientov tejto vekovej skupiny (pozri tiež časti 4.2 a 5.1).

Použitie u starších osôb s demenciou
AGOMED sa nemá používať na liečbu epizód veľkej depresie u starších pacientov s demenciou, vzhľadom na to, že bezpečnosť a účinnosť agomelatínu u týchto pacientov nebola stanovená.




Bipolárna porucha/ mánia/ hypománia
AGOMED sa má používať s opatrnosťou u pacientov s bipolárnou poruchou, mániou alebo hypomániou v anamnéze a liečba sa má ukončiť, ak sa u pacienta prejavia manické symptómy (pozri časť 4.8).

Samovražda/samovražedné myšlienky
Depresia sa dáva do súvislosti so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodením a samovraždou (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do nástupu zjavnej remisie. Nakoľko sa zlepšenie nemusí ukázať počas prvých alebo viacerých týždňov liečby, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní, až kým nenastane zlepšenie. Vo všeobecnosti klinické skúsenosti ukazujú, že riziko samovraždy sa môže zvýšiť v skorých štádiách zotavovania.
Pacienti s anamnézou suicidálnych príhod alebo s významnými prejavmi samovražedných myšlienok pred začatím liečby majú väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu, a preto majú byť počas liečby starostlivo sledovaní. Meta-analýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní antidepresívnych liekov u dospelých pacientov s psychiatrickými poruchami preukázala zvýšené riziko samovražedného správania s antidepresívami, v porovnaní s placebom, u pacientov mladších ako 25 rokov.
Pacientov, obzvlášť s vysokým rizikom suicidálnych myšlienok, je potrebné hlavne na začiatku liečby a po zmene dávkovania starostlivo monitorovať. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovania výskytu klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo samovražedných myšlienok a neobyčajných zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc hneď, ako sa tieto príznaky objavia.

Kombinácia s inhibítormi CYP1A2 (pozri časti 4.3 a 4.5)
Pri predpisovaní AGOMEDU so stredne silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. propranolol, enoxacín), ktoré môžu viesť k zvýšenej expozícii agomelatínu, je potrebná opatrnosť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potenciálne interakcie ovplyvňujúce agomelatín
Agomelatín je metabolizovaný hlavne cytochrómom P450 1A2 (CYP1A2) (90 %) a CYP2C9/19 (10 %). Lieky, ktoré interagujú s týmito izoenzýmami, môžu znižovať alebo zvyšovať biologickú dostupnosť agomelatínu.
Fluvoxamín, silný CYP1A2 a stredne silný CYP2C9 inhibítor, významne inhibuje metabolizmus agomelatínu, výsledkom čoho je 60-násobné (rozmedzie 12-412) zvýšenie expozície agomelatínu. Preto súbežné podanie agomelatínu so silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. fluvoxamín, ciprofloxacín) je kontraindikované.
Kombinácia agomelatínu s estrogénmi (stredne silné inhibítory CYP1A2) má za následok niekoľkonásobnú zvýšenú expozíciu agomelatínu. Zatiaľ čo u 800 pacientov liečených v kombinácii s estrogénmi neboli zaznamenané žiadne špecifické bezpečnostné signály, pri predpisovaní agomelatínu s inými stredne silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. propranolol, enoxacín) je potrebná opatrnosť, dokiaľ sa nezíska viac skúseností (pozri časť 4.4).
Rifampicín, induktor všetkých troch cytochrómov, podieľajúci sa na metabolizme agomelatínu, môže znížiť biologickú dostupnosť agomelatínu.
Fajčenie indukuje CYP1A2 a bolo preukázané, že znižuje biologickú dostupnosť agomelatínu, najmä u ťažkých fajčiarov (≥ 15 cigariet/deň) (pozri časť 5.2).

Potenciál agomelatínu ovplyvňovať iné lieky
In vivo agomelatín neindukuje izoenzýmy CYP450. Agomelatín neinhibuje ani CYP1A2 in vivo, ani ostatné CYP450 in vitro, preto agomelatín nemodifikuje expozíciu liekov metabolizovaných CYP 450.

Lieky s vysokou väzbou na plazmatické proteíny
Agomelatín nemodifikuje voľné koncentrácie liekov s vysokou väzbou na plazmatické proteíny alebo vice versa.



Iné lieky
S liekmi, ktoré môžu byť predpisované v cieľovej populácii súbežne s AGOMEDOM: benzodiazepíny, lítium, paroxetín, flukonazol a teofylín, neboli v klinických skúšaniach 1. fázy zistené žiadne dôkazy o farmakokinetických alebo farmakodynamických interakciách.

Alkohol
Kombinácia AGOMEDU s alkoholom sa neodporúča.

Elektrokonvulzívna terapia (ECT)
Nie sú žiadne skúsenosti so súbežným používaním agomelatínu a ECT. Štúdie na zvieratách nepreukázali prokonvulzívne vlastnosti (pozri časť 5.3), preto sa klinické dôsledky súbežnej liečby
ECT s AGOMEDOM považujú za nepravdepodobné.

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití agomelatínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je lepšie sa vyhnúť užívaniu AGOMEDU počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či sa agomelatín/metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie agomelatínu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko pre novorodencov/dojčatá nemôže byť vylúčené. Musí sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/zdržať sa liečby AGOMEDOM, pričom treba brať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita
Reprodukčné štúdie u potkana a králika preukázali, že agomelatín nemá žiadny účinok na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Avšak vzhľadom na to, že závraty a ospalosť sú častými nežiaducimi účinkami, je potrebné upozorniť pacientov na možnosť ovplyvnenia ich schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách užívalo agomelatín viac ako 8 000 pacientov s depresiou.
Nežiaduce účinky boli zvyčajne mierne alebo stredne závažné a vyskytovali sa v priebehu prvých dvoch týždňoch liečby. Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli bolesť hlavy, nauzea a závraty.
Tieto nežiaduce účinky boli obvykle prechodné a spravidla neviedli k prerušeniu liečby.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Nežiaduce účinky v nižšie uvedenej tabuľke boli pozorované v placebom kontrolovaných a aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach.
Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie za použitia nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Frekvencie neboli upravené vzhľadom na placebo.

Trieda orgánového systému	Frekvencia	Preferované pomenovanie
Psychické poruchy	Časté	Úzkosť
		Abnormálne sny*
	Menej časté	Samovražedné myšlienky alebo správanie (pozri časť 4.4)
		Agitácia a súvisiace symptómy* (ako sú podráždenosť a únava)
		Agresivita*
		Nočné mory*
		Mánia/hypománia* Tieto symptómy môžu byť tiež spôsobené základným ochorením (pozri časť 4.4).
		Stav zmätenosti*
	Zriedkavé	Halucinácie*
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
	Časté	Závrat
		Ospalosť
		Nespavosť
	Menej časté	Migréna
		Parestézia Syndróm nepokojných nôh*
	Zriedkavé	Akatízia
Poruchy oka	Menej časté	Rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté	Tinnitus*
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Nauzea
		Hnačka
		Zápcha
		Bolesť brucha
		Vracanie*
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Zvýšené hladiny ALT a/alebo AST (v klinických skúškach, zvýšenia > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia pre ALT a/alebo AST sa pozorovali u 1,2 % pacientov liečených agomelatínom v dávke 25 mg denne a 2,6 % pacientov liečených agomelatínom v dávke 50 mg denne vs. 0,5 % pacientov, ktorí dostávali placebo).
	Menej časté	Zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy* (GGT) (> 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia)
	Zriedkavé	Hepatitída
		Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy* (> 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia)
		Zlyhanie pečene* (1)
		Žltačka*
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Zvýšené potenie
		Ekzém
		Pruritus*
		Urtikária*
	Zriedkavé	Erytematózna vyrážka
		Edém tváre a angioedém*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest	Zriedkavé	Retencia moču*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Únava
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Zvýšenie telesnej hmotnosti*
	Menej časté	Zníženie telesnej hmotnosti*

* Frekvencia stanovená z klinických skúšaní na nežiaduce účinky, ktoré boli zistené zo spontánneho
hlásenia.
(1) U pacientov s rizikovými faktormi poškodenia pečene bolo výnimočne hlásených niekoľko prípadov s fatálnym následkom alebo transplantáciou pečene.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
S predávkovaním agomelatínom sú len obmedzené skúsenosti. Skúsenosti s predávkovaním agomelatínom naznačujú, že boli hlásené bolesť v epigastriu, somnolencia, únava, agitácia, úzkosť, tenzia, závrat, cyanóza alebo nevoľnosť. Jeden jedinec, ktorý užil 2 450 mg agomelatínu, sa uzdravil spontánne bez kardiovaskulárnych a biologických abnormalít.

Liečba
Pre agomelatín nie sú známe žiadne špecifické antidotá. Liečba predávkovania má pozostávať z liečby klinických symptómov a rutinného monitorovania.
Odporúča sa lekárske sledovanie v špecializovanom zariadení.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká, iné antidepresíva, ATC kód: N06AX22

Mechanizmus účinku
Agomelatín je melatonínergický agonista (MT1 a MT2 receptorov) a 5-HT2C antagonista. Štúdie zisťujúce väzbu naznačujú, že agomelatín nemá účinok na vychytávanie monoamínov a nemá afinitu k α, β, adrenergným, histaminergným, cholinergným, dopaminergným a benzodiazepínovým receptorom.
Agomelatín resynchronizuje cirkadiánne rytmy na zvieracích modeloch narušeného cirkadiánneho rytmu.
Agomelatín zvyšuje uvoľňovanie noradrenalínu a dopamínu špecificky vo frontálnej kôre a nemá žiadny vplyv na extracelulárne hladiny serotonínu.

Farmakodynamickéúčinky
Agomelatín preukázal účinok podobný antidepresívnemu na zvieracích modeloch depresie (test naučenej bezmocnosti, test zúfalstva, chronický mierny stres), ako aj na modeloch desynchronizácie cirkadiánneho rytmu a na modeloch súvisiacich so stresom a úzkosťou.
U ľudí pôsobí agomelatín pozitívne na fázový posun; navodzuje fázový posun spánku, znižovanie telesnej teploty a uvoľňovanie melatonínu.


Klinickáúčinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť agomelatínu pri epizódach veľkej depresie boli skúmané v klinickom programe zahŕňajúcom 7 900 pacientov liečených agomelatínom.
Desať placebom kontrolovaných skúšok bolo vykonaných na zistenie krátkodobej účinnosti agomelatínu pri epizódach veľkej depresie u dospelých s fixnou dávkou a/alebo s titráciou dávky nahor. Na konci liečby (po 6 až 8 týždňoch) bola preukázaná signifikantná účinnosť agomelatínu 25-50 mg v šiestich z desiatich krátkodobých dvojito slepých placebom kontrolovaných skúškach. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena skóre v HAM-D oproti počiatočným hodnotám. Agomelatín sa neodlišoval od placeba v dvoch skúškach, kde aktívna kontrola paroxetín alebo fluoxetín preukázala citlivosť testu. Agomelatín nebol priamo porovnaný s paroxetínom a fluoxetínom, keďže tieto komparátory boli pridané za účelom zabezpečenia citlivosti testu v štúdii. V dvoch iných skúškach nebolo možné dospieť k žiadnym záverom, pretože aktívne kontroly, paroxetín alebo fluoxetín, sa neodlišovali od placeba. Avšak, v týchto skúškach nebolo dovolené zvýšiť začiatočnú dávku agomelatínu, paroxetínu, ani fluoxetínu, aj keď odpoveď nebola adekvátna.
Účinnosť bola tiež preukázaná u viacerých pacientov s ťažkou depresívnou epizódou (počiatočná HAM-D ≥ 25) vo všetkých pozitívnych placebom kontrolovaných skúškach.
Miera terapeutickej odozvy bola štatisticky významne vyššia pri agomelatíne v porovnaní s placebom.
Superiorita (2 skúšky) a non-inferiorita (4 skúšky) boli preukázané v šiestich zo siedmych skúšok účinnosti u heterogénnej populácie depresívnych dospelých pacientov v porovnaní s SSRI/SNRI (sertralín, escitalopram, fluoxetín, venlafaxín alebo duloxetín). Antidepresívny účinok bol hodnotený pomocou HAMD- 17 skóre buď ako primárny alebo sekundárny koncový ukazovateľ.'
Zachovanie antidepresívnej účinnosti bolo preukázané v skúške zameranej na prevenciu relapsov. Pacienti odpovedajúci na 8/10-týždňovú akútnu open-label liečbu agomelatínom 25-50 mg raz denne boli randomizovaní buď na agomelatín 25-50 mg raz denne alebo na placebo počas ďalších 6 mesiacov. Agomelatín 25-50 mg raz denne preukázal štatisticky významnú prevahu v porovnaní s placebom (p = 0,0001) v primárnom výstupnom kritériu, v prevencii relapsov depresie, hodnotených ako čas do relapsu. Incidencia relapsu počas 6-mesačného obdobia dvojito slepého sledovania bola 22 % pri agomelatíne a 47 % pri placebe.

U zdravých dobrovoľníkov agomelatín nemení dennú bdelosť a pamäť. U pacientov s depresiou liečba agomelatínom 25 mg zvýšila pomalovlnný spánok bez zmeny zastúpenia REM (Rapid Eye Movement) alebo REM latencie spánku. Agomelatín 25 mg tiež indukoval časový posun nástupu spánku a minimalizáciu srdcovej frekvencie. Podľa hodnotenia pacientov sa od prvého týždňa liečby nástup a kvalita spánku signifikantne zlepšili bez dennej ťažkopádnosti.

V špecifickej skúške sexuálnej dysfunkcie porovnávajúcej skóre sexuálnej túžby alebo orgazmu pomocou stupnice SEXFX (Sex Effects Scale) bol u pacientov s depresiou v remisii liečených agomelatínom zistený číselný trend (štatisticky nie významný) smerom k nižšiemu výskytu sexuálnych dysfunkcií ako u pacientov užívajúcich venlafaxín. Súhrnná analýza skúšok pomocou stupnice ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) ukázala, že užívanie agomelatínu nebolo spojené so sexuálnou dysfunkciou. U zdravých dobrovoľníkov agomelatín zachoval sexuálne funkcie v porovnaní s paroxetínom.

V klinických skúškach mal agomelatín neutrálny vplyv na srdcovú frekvenciu a krvný tlak.

V skúške určenej na zhodnotenie symptómov ukončenia liečby pomocou dotazníka Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u pacientov s depresiou v remisii agomelatín neindukoval syndróm ukončenia liečby po náhlom prerušení liečby.
Agomelatín nemá žiadny potenciál pre abúzus, ako bolo zistené v štúdiách u zdravých dobrovoľníkov pomocou špecifickej vizuálnej analógovej stupnice alebo pomocou dotazníka ARCI (Addiction Research Center Inventory 49 check-list).
Placebom kontrolovaná 8-týždňová skúška agomelatínu 25-50 mg/deň u starších pacientov s depresiou (≥ 65 rokov, N=222, z toho 151 liečených agomelatínom) preukázala štatisticky významný rozdiel 2,67 bodov celkového skóre HAM-D, primárneho sledovaného ukazovateľa. Odpovedajúca hodnota analýzy favorizuje agomelatín. Žiadne zlepšenie sa nepozorovalo u veľmi starých pacientov (≥ 75 rokov, N=69, z toho 48 liečených agomelatínom). Tolerancia agomelatínu u starších pacientov bola porovnateľná s pozorovanou u mladších dospelých.

Špecifické kontrolované 3-týždňové skúšanie sa vykonalo u pacientov trpiacich veľkou depresívnou poruchou, u ktorých nedošlo k dostatočnému zlepšeniu paroxetínom (SSRI) alebo venlafaxínom (SNRI). Keď sa prechádza z týchto antidepresív na agomelatín, príznaky z vysadenia sa objavujú po ukončení liečby SSRI alebo SNRI, buď po náhlom ukončení alebo po postupnom ukončení predchádzajúcej liečby. Tieto príznaky z vysadenia môžu byť zamenené s nedostatočným skorým účinkom agomelatínu.
Percento pacientov s najmenej jedným príznakom z vysadenia jeden týždeň po ukončení liečby SSRI/SNRI bolo nižšie v skupine s dlhou dobou znižovania dávky (postupné ukončenie predchádzajúcej liečby SSRI/SNRI počas 2 týždňov) ako v skupine s krátkou dobou znižovania dávky (postupné ukončenie predchádzajúcej liečby SSRI/SNRI počas 1 týždňa), a ako v skupine s náhlou substitúciou (náhle ukončenie): 56,1 %, 62,6 % a 79,8 %, v danom poradí.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s agomelatínom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe epizód veľkej depresie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a biologická dostupnosť
Agomelatín sa po perorálnom podaní rýchlo a dobre (≥ 80 %) absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť je nízka (< 5 % pri terapeutickej perorálnej dávke) a interindividuálna variabilita je významná. Biologická dostupnosť je zvýšená u žien v porovnaní s mužmi. Biologická dostupnosť sa zvyšuje užívaním perorálnych kontraceptív a znižuje fajčením. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 až 2 hodín.
V terapeutickom rozmedzí dávok sa systémová expozícia agomelatínu proporcionálne zvyšuje s dávkou. Pri vyšších dávkach sa vyskytuje saturácia first-pass efektu.
Príjem potravy (štandardné jedlo alebo jedlo s vysokým obsahom tuku) nemodifikuje biologickú dostupnosť alebo rýchlosť absorpcie. Variabilita je zvýšená s potravou s vysokým obsahom tuku.

Distribúcia
Distribučný objem v ustálenom stave je približne 35 l a väzba na plazmatické bielkoviny je 95 % bez ohľadu na koncentráciu a nemení sa s vekom, ani u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ale voľná frakcia je dvojnásobná u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Biotransformácia
Po perorálnom podaní sa agomelatín rýchlo metabolizuje hlavne hepatálnym izoenzýmom CYP1A2; CYP2C9 a CYP2C19 izoenzýmy sú tiež zahrnuté, ale majú menší podiel.
Hlavné metabolity, hydroxylovaný a demetylovaný agomelatín nie sú aktívne a rýchlo sa konjugujú a vylučujú močom.

Eliminácia
Vylučovanie je rýchle, stredný plazmatický polčas je medzi 1 až 2 hodinami a klírens je vysoký (okolo 1100 ml/min), a v podstate metabolické.
Exkrécia je hlavne (80 %) močom a vo forme metabolitov, zatiaľ čo množstvo nezmeneného liečiva v moči je zanedbateľné.
Kinetika sa po opakovanom podávaní nemení.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nepozorovala (n=8, jednorázová dávka 25 mg) žiadna relevantná zmena farmakokinetických parametrov, ale u pacientov s ťažkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek je potrebná opatrnosť, pretože u týchto pacientov sú dostupné iba obmedzené klinické údaje (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene
V špecifickej štúdii zahŕňajúcej cirhotických pacientov s chronickou miernou (Child-Pugh typ A) alebo stredne ťažkou (Child-Pugh typ B) poruchou funkcie pečene bola expozícia agomelatínu 25 mg podstatne zvýšená (70-násobne a 140-násobne, v danom poradí) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (vek, hmotnosť a fajčiarsky návyk) bez zlyhania funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3, 4.4).

Staršie osoby
Vo farmakokinetickej štúdii u starších pacientov (≥ 65 rokov) bolo preukázané, že pri dávke 25 mg boli medián AUC a medián Cmax asi 4-násobne a 13-násobne vyšší u pacientov vo veku ≥ 75 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku <75 rokov. Celkový počet pacientov užívajúcich 50 mg bol príliš nízky na vyvodenie akéhokoľvek záveru.
Nie je potrebná úprava dávky u starších pacientov.

Etnické skupiny
Neexistujú žiadne údaje o vplyve rasy na farmakokinetiku agomelatínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Sedatívne účinky boli pozorované u myší, potkanov a opíc po jednorazovom a opakovanom podávaní vysokých dávok.
U hlodavcov bola pozorovaná výrazná indukcia CYP2B a stredne silná indukcia CYP1A a CYP3A od 125 mg/kg/deň, zatiaľ čo u opíc bola slabá indukcia CYP2B a CYP3A pri 375 mg/kg/deň.
V štúdiách toxicity opakovanej dávky u hlodavcov a u opíc nebola pozorovaná hepatotoxicita.
Agomelatín prechádza placentou a do plodov brezivých samíc potkanov.
Reprodukčné štúdie u potkana a králika preukázali, že agomelatín nemá žiadny účinok na fertilitu, embryofetálny vývoj, ani na pre-a postnatálny vývoj.
Séria štandardných testov genotoxicity in vitro a in vivo došla k záveru, že agomelatín nemá žiadny mutagénny alebo klastogénny potenciál.

V štúdiách karcinogenity indukoval agomelatín vzostup incidencie nádorov pečene u potkanov a myší pri dávke najmenej 110-násobne vyššej ako terapeutická dávka. Nádory pečene sú najpravdepodobnejšie spojené s enzýmovou indukciou špecifickou pre hlodavce. Frekvencia benígnych fibroadenómov prsníka pozorovaná u potkanov bola zvýšená pri vysokých expozíciách (60-násobok expozície pri terapeutickej dávke), ale ostáva v rozsahu kontroly.

Štúdie farmakologickej bezpečnosti nepreukázali účinok agomelatínu na hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) prúd alebo akčný potenciál Purkyňových buniek u psa. Agomelatín nepreukázal prokonvulzívne vlastnosti pri dávke do 128 mg/kg i.p. u myší a potkanov.

Neboli pozorované žiadne účinky agomelatínu na prejavy správania juvenilných zvierat, vizuálne a reprodukčné funkcie. Boli pozorované mierne zníženia telesnej hmotnosti nezávislé na dávke súvisiace s farmakologickými vlastnosťami a niektoré slabšie účinky na mužský reprodukčný systém bez akéhokoľvek poškodenia reprodukčných schopností.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
silicifikovaná mikrokryštalická celulóza (Prosolv SMCC90) (E460)
manitol (Parteck M200) (E421)
povidón 30 (E1201)
oxid kremičitý, koloidný (Aerosil 200) (E551)
krospovidón (E1201)
stearylfumaran sodný (E365)
stearan horečnatý (E570)
kyselina stearová (E570)

Filmová vrstva:
hypromelóza 2910/5 (E464)
makrogol 6000
oxid titaničitý (E171)
mastenec (E553b)
oxid železitý, žltý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Alu/PVC//Alu blistre s kalendárom, zabalené v škatuliach.
Balenia obsahujú 7, 14, 28, 42, 56, 84 alebo 98 filmom obalených tabliet. Balenia obsahujúce 100 tabliet sú určené pre použitie v nemocniciach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

CANDE s.r.o.
E. Belluša 6752/4
921 01 Piešťany
Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

30/0375/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2018