ADEMPAS 1 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 294x1 mg (blis.PP/Al)

Tabuľka 2: Účinky riociguátu na 6MWD v skúšaní CHEST-1 pri poslednej návšteve

Celková populácia pacientov Riociguát
(n=173)

Placebo
(n=88)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI, [hodnota p]

342
[82]
39
[79]






46
25 až 67 [< 0,0001]

356
[75]
-6
[84]

Pacienti s funkčnou triedou III Riociguát
(n =107)

Placebo
(n=68)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

326
[81]
38
[75]






56
29 až 83

345
[73]
-17
[95]

Pacienti s funkčnou triedou II Riociguát
(n=55)

Placebo
(n=25)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

387
[59]
45
[82]






25
-10 to 61

386
[64]
20
[51]

Populácia neoperovateľných pacientov Riociguát
(n=121)
Východisková hodnota (m)[SD] 335
[83]

Placebo
(n=68)
351
[75]

Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

44
[84]




54
29 až 79

-8
[88]

Populácia pacientov s CTEPH po PEA Riociguát
(n=52)

Placebo
(n=20)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

360
[78]
27
[68]






27
-10 až 63

374
[72]
1,8
[73]

Zlepšenie tolerancie záťaže bolo sprevádzané zlepšením viacerých klinicky významných
sekundárnych koncových ukazovateľov. Tieto nálezy boli v súlade so zlepšeniami ďalších hemodynamických parametrov.

Tabuľka 3: Účinky riociguátu v skúšaní CHEST-1 na PVR, NT-proBNP a funkčnú triedu WHO pri poslednej návšteve

PVR
Východisková hodnota (dyn·s·cm–5)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty
(dyn·s·cm–5)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (dyn·s·cm–5)

Riociguát
(n=151)
790,7
[431,6]
-225,7

[247,5]










-246,4

Placebo
(n=82)
779,3
[400,9]
23,1

[273,5]

95 % CI, [hodnota p]

-303,3 až -189,5 [< 0,0001]

NT-pro BNP Riociguát
(n=150)

Placebo
(n=73)

Východisková hodnota (ng/l)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty
(ng/l) [SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (ng/l)

1 508,3
[2 337,8]
-290,7
[1 716,9]






-444,0

1 705,8
[2 567,2]
76,4
[1 446,6]

95 % CI, [hodnota p]

-843,0 až -45,0 [< 0,0001]

Z m ena funkčnej triedy podľa WHO Riociguát
(n=173)

Placebo
(n=87)

Zlepšená 57 (32,9 %) 13 (14,9 %) Stabilná 107 (61,8 %) 68 (78,2 %) Zhoršená 9 (5,2 %) 6 (6,9 %) Hodnota p 0,0026
PVR= pľúcna vaskulárna rezistencia
NT-proBNP = N-terminálny fragment natriuretického propeptidu typu B

Nežiaduce udalosti vedúce k predčasnému ukončeniu liečby sa vyskytovali s podobnou frekvenciou v oboch liečebných skupinách (individuálna titrácia dávky (ITD) riociguátu 1,0-2,5 mg: 2,9 %, placebo:
2,3 %).

Dlhodobá liečba

Otvorené pokračujúce skúšanie (CHEST-2) zahŕňalo 237 pacientov, ktorí ukončili skúšanie CHEST-1.
V skúšaní CHEST-2 dostávali všetci pacienti individuálne titrovanú dávku riociguátu maximálne
2,5 mg trikrát denne.
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty po 12. týždeň (posledné pozorovanie do 12. týždňa) v skúšaní CHEST-2 (28 týždňov v rámci skúšania CHEST-1 + CHEST-2) bola 63 m v skupine predtým liečenej 1,0-2,5 mg riociguátu a 35 m v skupine predtým liečenej placebom.

Pravdepodobnosť ročného prežívania bola 97 %, dvojročného 94 % a trojročného 88 %. Ročné prežívanie pacientov s funkčnou triedou II (podľa WHO) na začiatku liečby bolo 97 %, dvojročné
94 % a trojročné 88 %, a u pacientov s funkčnou triedou III (podľa WHO) na začiatku liečby bolo
97 %, 94 % a 87 %.

Účinnosť u pacientov s PAH

Vykonalo sa randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné, placebom kontrolované skúšanie fázy III (PATENT-1) u 443 dospelých pacientov s PAH (individuálna titrácia dávky riociguátu do
2,5 mg trikrát denne: n=254, placebo: n=126, „obmedzená“ titrácia dávky riociguátu (CT) do 1,5 mg (skupina na zhodnotenie dávky, bez vykonania štatistického testovania, n=63)). Pacienti boli buď predtým neliečení (50 %) alebo predtým liečení antagonistom endotelínových receptorov (ERA, 43 %)

alebo prostacyklínovým analógom inhalovaným (iloprost), perorálnym (beraprost) alebo subkutánnym (treprostinil); 7 %) a mali diagnostikovanú idiopatickú alebo hereditárnu PAH (63,4 %), PAH spojenú s ochorením spojivového tkaniva (25,1 %) a kongenitálne ochorenie srdca (7,9 %).
Počas prvých 8 týždňov bol riociguát titrovaný každé 2 týždne podľa systolického krvného tlaku pacienta a prejavov alebo príznakov hypotenzie na optimálnu individuálnu dávku (rozsah 0,5 mg až
2,5 mg trikrát denne), ktorá sa potom udržiavala po dobu ďalších 4 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bola zmena hodnoty 6MWD od vstupnej do poslednej návštevy
(12. týždeň) porovnaná so zmenou u placeba.

Pri poslednej návšteve dosiahlo zvýšenie 6MWD s individuálnou titráciou dávky (ITD) riociguátu hodnotu 36 m (95 % CI: 20 m až 52 m; p <0,0001) v porovnaní s placebom. Predtým neliečení pacienti (n=189) sa zlepšili o 38 m a predtým liečení pacienti (n=191) o 36 m (analýza ITT, pozri tabuľku 4). Ďalšia exploratívna analýza podskupín odhalila liečebný účinok s hodnotou 26 m,
(95 % CI: 5 m až 46 m) u pacientov predtým liečených pomocou ERA (n=167) a liečebný účinok s hodnotou 101 m (95 % CI: 27 m až 176 m) u pacientov predtým liečených prostacyklínovými analógmi (n=27).

Tabuľka 4: Účinky riociguátu na 6MWD v skúšaní PATENT-1 pri poslednej návšteve

Celková populácia
pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)

Riociguát ITD
(n=254)
361
[68]
30

[66]
36

Placebo
(n=126)
368
[75]
-6

[86]

Riociguát CT
(n=63)
363
[67]
31

[79]

95 % CI, [hodnota p]

20 m až 52 m [< 0,0001]

Pacienti s funkčnou triedou
III
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI
Pacienti s funkčnou triedou
II
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI
Populácia predtým neliečených pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z výcho- diskovej hodnoty (m)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom (m)

Riociguát ITD (n=140)
338
[70]
31

[64]




Riociguát ITD (n=108)
392
[51]
29

[69]




Riociguát ITD (n=123)
370
[66]
32

[74]










58

35 to 81









10

-11 to 31









38

Placebo
(n=58)
347
[78]
-27

[98]




Placebo
(n=60)
393
[61]
19

[63]




Placebo
(n=66)
360
[80]
-6

[88]

Riociguát CT (n=39)
351
[68]
29

[94]




Riociguát CT (n=19)
378
[64]
43

[50]




Riociguát CT (n=32)
347
[72]
49

[47]

95 % CI
Populácia predtým liečených pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

14 m až 62 m
Riociguát ITD (n=131)
353
[69]
27

[58]
36

15 m až 56 m



Placebo
(n=60)
376
[68]
-5

[83]



Riociguát CT (n=31)
380
[57]
12

[100]

Zlepšenie tolerancie záťaže bolo sprevádzané konzistentným zlepšením viacerých klinicky
významných sekundárnych koncových ukazovateľov. Tieto nálezy boli v súlade so zlepšeniami
ďalších hemodynamických parametrov (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5: Účinky riociguátu v skúšaní PATENT-1 na PVR a NT-proBNP pri poslednej návšteve

PVR
Východisková hodnota (dyn·s·cm–5)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty PVR (dyn·s·cm–5)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom
(dyn·s·cm–5)

Riociguát ITD
(n=232)
791
[452,6]
–223

[260,1]










–225,7

Placebo
(n=107)
834,1
[476,7]
–8,9

[316,6]

Riociguát CT
(n=58)
847,8
[548,2]
–167,8

[320,2]

95 % CI, [hodnota p]

–281,4 až –170,1 [< 0,0001]

NT-proBNP Riociguát ITD (n=228)

Placebo
(n=106)

Riociguát CT (n=54)

Východisková hodnota (ng/l)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (ng/l) [SD]
Zmena v porovnaní s placebom
(ng/l)

1 026,7
[1 799,2]
–197,9
[1 721,3]






–431,8

1 228,1
[1 774,9]
232,4
[1 011,1]

1 189,7
[1 404,7]
–471,5
[913,0]

95 % CI, [hodnota p]

–781,5 až –82,1 [< 0,0001]

Z m ena funkčnej triedy podľa
WHO

Riociguát ITD (n=254)

Placebo
(n=125)

Riociguát CT (n=63)

Zlepšená 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 15 (23,8 %) Stabilná 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 43 (68,3 %) Zhoršená 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 5 (7,9 %) Hodnota p 0,0033

U pacientov liečených riociguátom dochádzalo k významnému oneskoreniu času do klinického
zhoršenia v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (p=0,0046; rozvrstvený log-rank test) )(pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6: Účinky riociguátu v skúšaní PATENT-1 na udalosti klinického zhoršenia

Udalosti klinického zhoršenia Riociguát ITD
(n=254)

Placebo
(n=126)

Riociguát CT
(n=63)

Pacienti s akýmkoľvek klinickým zhoršením

3 (1,2 %) 8 (6,3 %)* 2 (3,2 %)

Úmrtie 2 (0,8 %) 3 (2,4 %) 1 (1,6 %) Hospitalizácia z dôvodu PH 1 (0,4 %) 4 (3,2 %) 0

Zníženie hodnoty 6MWD z dôvodu
PH
Pretrvávajúce zhoršenie funkčnej triedy z dôvodu PH

1 (0,4 %) 2 (1,6 %) 1 (1,6 %)

0 1 (0,8 %) 0

Začiatok novej liečby PH 1 (0,4 %) 5 (4,0 %) 1 (1,6 %)

Pacienti liečení riociguátom vykazovali významné zlepšenie skóre dyspnoe Borg CR 10 (priemerná
zmena z východiskovej hodnoty (SD): riociguát -0,4 (2), placebo 0,1 (2), p=0,0022).

Nežiaduce udalosti vedúce k predčasnému ukončeniu liečby sa vyskytovali v oboch liečebných skupinách s riociguátom menej často než v skupine s placebom (riociguát ITD 1,0-2,5 mg: 3,1 %, riociguát CT: 1,6 %, placebo: 7,1 %).

Dlhodobá liečba

Otvorené pokračujúce skúšanie (PATENT-2) zahŕňalo 363 pacientov, ktorí ukončili skúšanie
PATENT-1 k určenému dátumu. V skúšaní PATENT-2 dostávali všetci pacienti individuálne stanovenú dávku riociguátu do 2,5 mg trikrát denne. Priemerná zmena z východiskovej hodnoty po
12. týždeň (posledné pozorovanie do 12. týždňa) v skúšaní PATENT-2 (24 týždňov v rámci skúšania PATENT-1 + PATENT-2) bola 53 m v skupine predtým liečenej 1,0-2,5 mg riociguátu, 42 m v skupine predtým liečenej placebom a 54 m v skupine predtým liečenej 1,0-1,5 mg riociguátu.

Pravdepodobnosť ročného prežívania bola 97 %, dvojročného 93 % a trojročného 91 %. Ročné prežívanie pacientov s funkčnou triedou II (podľa WHO) na začiatku liečby bolo 98 %, dvojročné
96 % a trojročné 96 %, a u pacientov s funkčnou triedou III (podľa WHO) na začiatku liečby bolo
96 %, 91 % a 87 %.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s Adempasom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe pľúcnej hypertenzie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť riociguátu je vysoká (94 %). Riociguát sa rýchlo absorbuje
s maximálnymi koncentráciami (Cmax) dosahovanými 1-1,5 hodiny po užití tablety. Užívanie s jedlom mierne znižovalo hodnotu AUC riociguátu, hodnota Cmax bola znížená o 35 %.

Biologická dostupnosť (AUC a Cmax) Adempasu podávaného perorálne vo forme rozdrvenej tablety rozmiešanej v jablčnom pyré alebo vo vode je porovnateľná s celou tabletou (pozri časť 4.2).

Distribúcia

U ľudí je väzba na plazmatické bielkoviny vysoká a dosahuje úroveň približne 95 %, pričom hlavnými
väzbovými zložkami sú sérový albumín a alfa 1-kyslý glykoproteín. Distribučný objem je stredne veľký, pričom v ustálenom stave dosahuje približne 30 l.

Metabolizmus

N-demetylácia, katalyzovaná enzýmami CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 a CYP2J2, je hlavnou dráhou
biotransformácie riociguátu majúcou za následok to, že jeho hlavným aktívnym metabolitom v obehu je M-1 (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riociguátu), ktorý sa ďalej metabolizuje na farmakologicky neaktívny N-glukuronid.
CYP1A1 katalyzuje tvorbu hlavného metabolitu riociguátu v pečeni a pľúcach a je o ňom známe, že je indukovateľný prostredníctvom polycyklických aromatických uhľovodíkov, ktoré sú prítomné napríklad v cigaretovom dyme.

Eliminácia

Celkový riociguát (východisková zlúčenina a metabolity) sa vylučuje prostredníctvom renálnych
(33-45 %) aj biliárno/fekálnych ciest (48-59 %). Približne 4-19 % z podanej dávky sa vylúčilo ako nezmenený riociguát prostredníctvom obličiek. Približne 9-44 % z podanej dávky sa zistilo ako nezmenený riociguát v stolici.
Na základe údajov in vitro sa zistilo, že riociguát a jeho hlavný metabolit sú substrátmi transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, proteín rezistencie voči rakovine prsníka). Riociguát so systémovým klírensom približne 3-6 l/h možno klasifikovať ako liek

s nízkym klírensom. Polčas eliminácie je približne 7 hodín u zdravých subjektov a približne 12 hodín u pacientov.

Linearita

Farmakokinetické vlastnosti riociguátu sú lineárne od 0,5 do 2,5 mg. Interindividuálna variabilita
(CV) expozície riociguátu (AUC) naprieč všetkými dávkami je približne 60 %.

Osobitné populácie

Pohlavie
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely v expozícii riociguátu ovplyvnené pohlavím.

Pediatrická populácia
Neboli vykonané žiadne skúšania skúmajúce farmakokinetické vlastnosti riociguátu u pediatrických pacientov.

Starší pacienti
Starší pacienti (65 rokov alebo starší) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie ako mladší pacienti, s priemernými hodnotami AUC približne o 40 % vyššími, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu.

Rozdiely medzi etnikami
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely medzi etnikami.

Rôzne hmotnostné kategórie
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely v expozícii riociguátu z dôvodu hmotnosti.

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s cirhózou (nefajčiarov) s miernym poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh A) bola priemerná hodnota parametra AUC riociguátu zvýšená o 35 % v porovnaní so zdravými kontrolnými subjektmi, čo je v rámci bežnej intraindividuálnej variability. U pacientov
s cirhózou (nefajčiarov) so stredne závažným poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh B) bola priemerná hodnota parametra AUC riociguátu zvýšená o 51 % v porovnaní so zdravými kontrolnými subjektmi. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh C).

Pacienti s ALT >3 x ULN a bilirubínom >2 x ULN sa neskúmali (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek
Celkovo boli priemerné dávkovo a hmotnostne normalizované hodnoty expozície riociguátu vyššie u pacientov s poškodením funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Zodpovedajúce hodnoty pre hlavný metabolit boli vyššie u pacientov s poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými subjektmi. U nefajčiarov s miernou (klírens kreatinínu 80-50 ml/min), stredne závažným (klírens kreatinínu < 50-30 ml/min) alebo závažným (klírens kreatinínu
< 30 ml/min) poškodením funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie riociguátu (AUC) zvýšené o 53 %, 139 % alebo 54 %, v uvedenom poradí.
Údaje o pacientoch s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sú obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Z dôvodu vysokej väzbovosti riociguátu na plazmatické proteíny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických skúšaní bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podaní, fototoxicity, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne špecifické riziko pre ľudí.

Účinky, ktoré sa pozorovali v skúšaniach toxicity po opakovanom podávaní, boli väčšinou spôsobené zvýšenou farmakodynamickou aktivitou riociguátu (hemodynamické účinky a relaxačné účinky na hladké svaly).

U rastúcich, mladých a dospievajúcich potkanov sa pozorovali účinky na tvorbu kostí. U mladých potkanov tieto zmeny pozostávali zo zhrubnutia hubovitej kosti a z hyperostózy a premodelovania metafýzovej a diafýzovej kosti, zatiaľ čo u dospievajúcich potkanov sa pozorovalo celkové zvýšenie kostnej hmoty. U dospelých potkanov sa nepozorovali žiadne takéto účinky.

V skúšaní fertility u potkanov sa pozorovali znížené hmotnosti semenníkov pri systémovej expozícii na úrovni približne 7-násobku ľudskej expozície, nepozorovali sa však žiadne účinky na fertilitu samcov ani samíc. Pozoroval sa stredný prechod cez placentárnu bariéru. Skúšania vývojovej toxicity u potkanov a králikov preukázali reprodukčnú toxicitu riociguátu. U potkanov sa pozorovala zvýšená miera výskytu srdcových porúch, ako aj znížená miera brezivosti z dôvodu predčasnej resorpcie pri systémovej expozícii matky na úrovni približne 7-násobku ľudskej expozície (2,5 mg trikrát denne).
U králikov sa pozorovali počínajúc od systémovej expozície na úrovni približne 3-násobku ľudskej expozície (2,5 mg trikrát denne) výskyty potratu a fetálnej toxicity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza
krospovidón hypromelóza magnéziumstearát monohydrát laktózy nátriumlaurylsulfát

Filmový obal:

hydroxypropylcelulóza
hypromelóza propylénglykol
oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PP/hliníkovej fólie.
Veľkosť balenia: 42, 84, 90 alebo 294 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/907/001
EU/1/13/907/002
EU/1/13/907/003
EU/1/13/907/016



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. marec 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií
o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Adempas 1 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 1 mg riociguátu. Pomocné látky so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 37,2 mg laktózy (ako monohydrát), pozri časť 4.4.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Svetložlté, okrúhle, bikonvexné 6 mm tablety označené na jednej strane krížom Bayer a na druhej strane textom 1 a „R“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Chronická tromboembolická pľúcna hypertenzia (CTEPH)

Adempas je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s funkčnou triedou WHO II-III
· s neoperovateľnou CTEPH,
· s pretrvávajúcou alebo recidivujúcou CTEPH po chirurgickej liečbe, na zlepšenie tolerancie záťaže (pozri časť 5.1).

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)

Adempas, v monoterapii alebo v kombinácii s antagonistami endotelínových receptorov, je
indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou (PAH) s funkčnou triedou WHO II-III na zlepšenie tolerancie záťaže.
Účinnosť bola preukázaná u pacientov s PAH, vrátane PAH idiopatickej alebo dedičnej etiológie alebo
PAH spojenej s ochorením spojivového tkaniva (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou CTEPH alebo PAH.

Dávkovanie

Titrácia dávky
Odporúčaná počiatočná dávka je 1 mg trikrát denne po dobu 2 týždňov. Tablety sa majú užívať trikrát denne s odstupom približne 6 až 8 hodín (pozri časť 5.2).

Dávka sa má zvyšovať o 0,5 mg trikrát denne každé dva týždne až po maximálne 2,5 mg trikrát denne, ak je systolický krvný tlak ≥ 95 mmHg a pacient nemá žiadne prejavy ani príznaky hypotenzie.
U niektorých pacientov s PAH sa dostatočná odpoveď meraná 6 minútovým testom chôdze (6MWD)
môže dosiahnuť pri dávke 1,5 mg trikrát denne (pozri časť 5.1). Ak systolický krvný tlak klesne pod 95 mmHg, dávka sa má udržiavať pod podmienkou, že pacient nevykazuje žiadne prejavy ani príznaky hypotenzie. Ak kedykoľvek počas fázy titrácie smerom nahor klesne systolický krvný tlak pod 95 mmHg a pacient vykazuje prejavy alebo príznaky hypotenzie, aktuálna dávka sa má znížiť
o 0,5 mg trikrát denne.

Udržiavacia dávka
Stanovená individuálna dávka sa má udržiavať, pokiaľ sa nevyskytnú prejavy a príznaky hypotenzie. Maximálna celková denná dávka je 7,5 mg, t.j. 2,5 mg trikrát denne. Ak sa vynechá dávka, liečba má pokračovať nasledujúcou dávkou podľa plánu.
Ak pacient dávku netoleruje, má sa kedykoľvek zvážiť zníženie dávky.

Jedlo
Tablety sa vo všeobecnosti môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. U pacientov so sklonom k hypotenzii sa z preventívnych dôvodov neodporúča striedanie užívania Adempasu v režime nalačno a v režime po jedle, pretože plazmatické hladiny riociguátu sú po užití nalačno vyššie v porovnaní
s užívaním po jedle (pozri časť 5.2).

Ukončenie liečby
Ak sa musí liečba prerušiť na 3 dni a viac, začnite ju znova s dávkou 1 mg trikrát denne po dobu
2 týždňov a pokračujte v liečbe v režime titrácie dávky podľa popisu vyššie.

Osobitné populácie

Individuálna titrácia dávky pri začatí liečby umožňuje úpravu dávky podľa potrieb pacienta.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť riociguátu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. Predklinické údaje ukazujú nežiaduci účinok na rast kostí (pozri časť 5.3). Kým nebude viac známe o implikáciách týchto zistení, riociguát sa nemá používať u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.4).

Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku 65 rokov alebo starších) existuje vyššie riziko hypotenzie, a preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene
Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C) sa neskúmali, a preto je použitie Adempasu u týchto pacientov kontraindikované (pozri časť 4.3). Pacienti so stredne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššiu expozíciu tomuto lieku (pozri časť 5.2). Počas individuálnej titrácie dávky sa vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Poškodenie funkcie obličiek
Údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sú obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa používanie Adempasu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).
Pacienti so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 80-30 ml/min) vykazovali vyššiu expozíciu tomuto lieku (pozri časť 5.2). U pacientov s poškodením funkcie obličiek je vyššie riziko hypotenzie, preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Fajčiari
Aktívnym fajčiarom sa má odporučiť, aby prestali fajčiť z dôvodu rizika nižšej odpovede. Plazmatické koncentrácie riociguátu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. U pacientov, ktorí fajčia alebo začnú fajčiť počas liečby, môže byť potrebné zvýšenie dávky na maximálnu dennú dávku
2,5 mg trikrát denne (pozri časti 4.5 a 5.2).
U pacientov, ktorí prestanú fajčiť, môže byť potrebné zníženie dávky.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Rozdrvené tablety
Pre pacientov, ktorí nedokážu prehltnúť celé tablety, sa tablety Adempasu môžu tesne pred použitím rozdrviť a zmiešať s vodou alebo mäkkým jedlom, ako je napríklad jablčné pyré, a podať perorálne (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

- Súbežné podávanie s inhibítormi PDE-5 (ako napríklad sildenafil, tadalafil, vardenafil) (pozri
časť 4.5).
- Závažná porucha funkcie pečene (Child-Pugh C).
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Gravidita (pozri časť 4.6).
- Súbežné podávanie s nitrátmi alebo donormi oxidu dusnatého (ako napríklad s amylnitritom)
v akejkoľvek forme vrátane rekreačných drog nazývaných „poppers“ (pozri časť 4.5).
- Pacienti so systolickým krvným tlakom < 95 mmHg na začiatku liečby.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii boli skúšania s riociguátom vykonané hlavne u foriem pľúcnej arteriálnej hypertenzie súvisiacich s idiopatickou alebo dedičnou PAH a PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva. Použitie riociguátu pri iných neskúmaných formách PAH sa neodporúča (pozri časť 5.1).
Pri chronickej tromboembolickej pľúcnej hypertenzii je liečbou prvej voľby pľúcna endarterektómia, keďže je potenciálne kuratívna. Na základe bežnej lekárskej praxe sa má pred začatím liečby riociguátom odborne zhodnotiť operabilita pacienta.

Pľúcne venookluzívne ochorenie

Pľúcne vazodilatátory môžu výrazne zhoršiť kardiovaskulárny stav pacientov s pľúcnym
venookluzívnym ochorením (PVOO). Preto sa neodporúča podávanie riociguátu takýmto pacientom. Ak sa vyskytnú prejavy pľúcneho edému, má sa zvážiť možnosť súvisiaceho PVOO a liečba riociguátom sa má ukončiť.

Krvácanie z dýchacích ciest

U pacientov s pľúcnou hypertenziou existuje zvýšená pravdepodobnosť krvácania z dýchacích ciest,
najmä u pacientov dostávajúcich antikoagulačnú liečbu. Odporúča sa starostlivé sledovanie pacientov užívajúcich antikoagulanciá v súlade s bežnou lekárskou praxou.
Pri liečbe riociguátom sa môže ešte zvýšiť riziko závažného a fatálneho krvácania z dýchacích ciest, najmä v prítomnosti rizikových faktorov, ako sú napríklad nedávne epizódy závažnej hemoptýzy vrátane tých, ktoré sa liečili pomocou bronchiálnej arteriálnej embolizácie. Riociguát sa nemá používať u pacientov so závažnou hemoptýzou v anamnéze ani u pacientov, ktorí v minulosti podstúpili bronchiálnu arteriálnu embolizáciu. V prípade krvácania z dýchacích ciest má lekár predpisujúci tento liek pravidelne vyhodnocovať pomer prínosov a rizík pokračovania v liečbe. Závažné krvácanie sa vyskytlo u 2,4 % (12/490) pacientov užívajúcich riociguát v porovnaní
s 0/214 pacientmi užívajúcimi placebo. Závažná hemoptýza sa vyskytla u 1 % (5/490) pacientov užívajúcich riociguát v porovnaní s 0/214 pacientmi užívajúcimi placebo, vrátane jednej udalosti končiacej úmrtím. Závažné hemoragické udalosti zahŕňali aj 2 pacientky s vaginálnym krvácaním,
2 pacientov s krvácaním v mieste zavedenia katétra a jedného pacienta so subdurálnym hematómom, hematemézou a intraabdominálnym krvácaním.

Hypotenzia

Riociguát má vazodilatačné vlastnosti, ktoré môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. Pred predpísaním
riociguátu majú lekári dôkladne zhodnotiť, či by pacienti s niektorými sprievodnými ochoreniami nemohli byť nežiaduco ovplyvnení vazodilatačnými účinkami (napríklad pacienti podstupujúci liečbu hypertenzie alebo s kľudovou hypotenziou, hypovolémiou, závažným obmedzením výtoku z ľavej komory alebo autonómnou dysfunkciou).
Riociguát sa nesmie používať u pacientov so systolickým krvným tlakom nižším ako 95 mmHg (pozri časť 4.3). U pacientov starších ako 65 rokov existuje zvýšené riziko hypotenzie. Preto sa má postupovať pri podávaní u týchto pacientov s opatrnosťou.

Poškodenie funkcie obličiek

Údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sú
obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa používanie riociguátu u týchto pacientov neodporúča. V pivotných skúšaniach boli zahrnutí pacienti s mierne a stredne závažným poškodením funkcie obličiek. U týchto pacientov je zvýšená expozícia riociguátu (pozri časť 5.2). U týchto pacientov existuje vyššie riziko hypotenzie, a preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Poškodenie funkcie pečene

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene
(Child-Pugh C); riociguát je u týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Farmakokinetické údaje ukazujú, že u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh B) sa pozorovala vyššia expozícia riociguátu (pozri časť 5.2). Počas individuálnej titrácie dávky sa vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s použitím riociguátu u pacientov so zvýšenými hladinami pečeňových aminotransferáz (>3 x hornej hranice normálu (ULN)) alebo so zvýšenou hladinou priameho bilirubínu (>2 x ULN) pred začatím liečby; riociguát sa neodporúča používať u týchto pacientov.

Fajčiari

Plazmatické koncentrácie riociguátu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. U pacientov,
ktorí prestanú alebo začnú fajčiť počas liečby riociguátom, môže byť potrebná úprava dávky (pozri
časti 4.5 a 5.2).

Súbežné používanie s inými liekmi

· Súbežné používanie riociguátu so silnými inhibítormi viacerých dráh cytochrómu P450 (CYP)
a P-glykoproteínu (P-gp) / proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP), ako sú napríklad azolové antimykotiká (napríklad ketokonazol, itrakonazol) alebo inhibítory HIV proteázy (napríklad ritonavir), sa neodporúča z dôvodu výrazného zvýšenia expozície riociguátu (pozri časti 4.5 a 5.2).
· Súbežné používanie riociguátu so silnými inhibítormi CYP1A1, ako je napríklad inhibítor
tyrozínkinázy erlotinib a so silnými inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp) / proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), ako je napríklad imunosupresívum cyklosporín A, môže zvyšovať expozície riociguátu (pozri časti 4.5 a 5.2). Tieto lieky sa majú používať s opatrnosťou. Má sa sledovať krvný tlak a zvážiť zníženie dávky riociguátu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť riociguátu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. Predklinické údaje ukazujú nežiaduci účinok na rast kostí (pozri časť 5.3). Kým nebudú viac známe implikácie týchto zistení, riociguát sa nemá používať u detí a  dospievajúcich.

Informácie o pomocných látkach

Každá 1 mg filmom obalená tableta obsahuje 37,2 mg laktózy.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Nitráty
V klinickom skúšaní sa zistilo, že najvyššia dávka Adempasu (2,5 mg tablety trikrát denne)
zosilňovala hypotenzný účinok nitroglycerínu podávaného sublinguálne (0,4 mg) podaného
4 a 8 hodín po užití. Preto je súbežné podávanie Adempasu s nitrátmi alebo donormi oxidu dusnatého (ako napríklad s amylnitritom) v akejkoľvek forme vrátane rekreačných drog nazývaných „poppers“ kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory PDE-5
Predklinické skúšania na zvieracích modeloch preukázali aditívny účinok znižujúci systémový krvný tlak pri kombinácii riociguátu so sildenafilom alebo vardenafilom. So zvyšujúcimi sa dávkami sa
v niektorých prípadoch pozorovali vyššie uvedené aditívne účinky na systémový krvný tlak.
Vo prieskumnom skúšaní zameranom na interakcie u 7 pacientov s PAH podstupujúcich stabilnú liečbu sildenafilom (20 mg trikrát denne) vykazovali jednorazové dávky riociguátu (0,5 mg a 1 mg podávané sekvenčne) aditívne hemodynamické účinky. Dávky nad 1 mg riociguátu sa v tomto skúšaní neskúmali.
Bolo vykonané 12-týždenné skúšanie kombinovanej liečby u 18 pacientov s PAH podstupujúcich stabilnú liečbu sildenafilom (20 mg trikrát denne) a užívajúcich riociguát (1,0 mg až 2,5 mg trikrát denne) v porovnaní so samostatne podávaným sildenafilom. V dlhodobej pokračujúcej časti tohto

skúšania (nekontrolovanom) malo súbežné používanie sildenafilu a riociguátu za následok vysokú mieru ukončení liečby, prevažne z dôvodu hypotenzie. Nezistil sa žiadny dôkaz priaznivého klinického účinku tejto kombinácie v skúmanej populácii.
Súbežné používanie riociguátu s inhibítormi PDE-5 (ako napríklad sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Warfarín/fenprokumón
Súbežná liečba riociguátu a warfarínu nezmenila protrombínový čas ovplyvnený antikoagulanciom. Taktiež sa neočakáva, že súbežné užívanie riociguátu s inými kumarínovými derivátmi (napríklad fenprokumón) ovplyvní protrombínový čas.
In vivo sa preukázala neprítomnosť farmakokinetických interakcií medzi riociguátom a substrátom enzýmu CYP2C9 warfarínom.

Kyselina acetylsalicylová
Riociguát neposilňoval vplyv kyseliny acetylsalicylovej na čas krvácania ani neovplyvňoval agregáciu trombocytov u ľudí.

Účinky iných látok na riociguát

Riociguát sa vylučuje hlavne prostredníctvom oxidačného metabolizmu sprostredkovaného
cytochrómom P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), priamym biliárnym/fekálnym vylučovaním nezmeneného riociguátu a renálnym vylučovaním nezmeneného riociguátu prostredníctvom glomerulárnej filtrácie.

In vitro sa preukázalo, že ketokonazol, klasifikovaný ako silný inhibítor CYP3A4 a P-glykoproteínu (P-gp), je inhibítor viacerých dráh CYP a P-gp / proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) pre metabolizmus a vylučovanie riociguátu (pozri časť 5.2). Súbežné podávanie 400 mg ketokonazolu jedenkrát denne viedlo u riociguátu ku zvýšeniu priemernej hodnoty AUC o 150 % (rozsah do 370 %) a ku zvýšeniu priemernej hodnoty Cmax o 46 %. Terminálny polčas sa zvýšil zo 7,3 na 9,2 hodiny a celkový telesný klírens sa znížil zo 6,1 na 2,4 l/h.

Preto sa súbežné používanie so silnými inhibítormi viacerých dráh CYP a P-gp / BCRP, ako sú napríklad azolové antimykotiká (napríklad ketokonazol, itrakonazol) alebo inhibítory HIV proteázy (napríklad ritonavir), neodporúča (pozri časť 4.4).

Lieky silno inhibujúce P-gp / BCRP, ako napríklad imunosupresívny cyklosporín A, sa majú používať
s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Inhibítory UDP glykozyltransferáz (UGT) 1A1 a 1A9 môžu potenciálne zvýšiť expozíciu metabolitu riociguát M-1, ktorý je farmakologicky aktívny (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riociguátu).

Spomedzi rekombinantných izoforiem CYP skúmaných in vitro enzým CYP1A1 najúčinnejšie katalyzoval tvorbu hlavného metabolitu riociguátu. Trieda inhibítorov tyrozínkinázy bola identifikovaná ako silné inhibítory enzýmu CYP1A1, pričom najvyšší inhibičný potenciál in vitro vykazujú erlotinib a gefitinib. Liekové interakcie spôsobené inhibíciou enzýmu CYP1A1 môžu mať preto za následok zvýšenú expozíciu riociguátu, najmä u fajčiarov (pozri časť 5.2). Silné inhibítory enzýmu CYP1A1 sa majú používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Riociguát vykazuje zníženú rozpustnosť pri neutrálnom pH v porovnaní s kyslým prostredím. Súbežné podávanie liekov zvyšujúcich pH v hornom gastrointestinálnom trakte môže viesť k nižšej perorálnej biologickej dostupnosti.

Súbežné podávanie antacida hydroxidu hlinitého / hydroxidu horečnatého znižovalo u riociguátu priemernú hodnotu AUC o 34 % a priemernú hodnotu Cmax o 56 % (pozri časť 4.2). Antacidá sa majú podávať aspoň 2 hodiny pred alebo 1 hodinu po riociguáte.

Bosentan, známy ako stredne silný induktor enzýmu CYP3A4, viedol u pacientov s PAH k poklesu ustálených plazmatických koncentrácií riociguátu o 27 % (pozri časti 4.1 a 5.1).

Súbežné používanie riociguátu so silnými induktormi enzýmu CYP3A4 (napríklad fenytoín, karbamazepín, fenobarbiton alebo ľubovník bodkovaný) môže tiež viesť ku zníženej plazmatickej koncentrácii riociguátu.

Fajčenie
U fajčiarov cigariet je expozícia riociguátu znížená o 50-60 % (pozri časť 5.2). Preto sa pacientom odporúča prestať fajčiť (pozri časť 4.2).

Účinky riociguátu na iné látky

Riociguát a jeho hlavný metabolit nie sú pri terapeutických plazmatických koncentráciách in vitro
inhibítormi ani induktormi hlavných izoforiem CYP (vrátane CYP 3A4) ani transportérov (napríklad
P-gp / BCRP).
Riociguát a jeho hlavný metabolit sú in vitro silnými inhibítormi enzýmu CYP1A1. Preto nemožno vylúčiť klinicky významné liekové interakcie so súbežne podávanými liekmi, ktoré sa výrazne eliminujú prostredníctvom biotransformácie sprostredkovanej enzýmom CYP1A1, ako sú napríklad erlotinib alebo granisetrón.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití riociguátu u gravidných žien. Skúšania na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu a prechod cez placentu (pozri časť 5.3). Preto je Adempas počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Odporúčajú sa testy gravidity na mesačnej báze.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Adempasom používať účinnú antikoncepciu.

Laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití riociguátu u žien počas laktácie. Údaje zo skúšaní
na zvieratách naznačujú, že riociguát sa vylučuje do materského mlieka. Z dôvodu potenciálu závažných nežiaducich reakcií u dojčiat sa Adempas nemá používať počas laktácie. Nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Počas liečby týmto liekom sa má laktácia ukončiť.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne špecifické skúšania riociguátu u ľudí na vyhodnotenie vplyvov na fertilitu.
V skúšaní reprodukčnej toxicity u potkanov sa pozorovali znížené hmotnosti semenníkov, nepozorovali sa však žiadne účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Význam tohto zistenia pre ľudí je neznámy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Adempas má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bol hlásený závrat, ktorý môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8). Pacienti by si mali byť pred vedením vozidiel a obsluhovaním strojov vedomí toho, ako reagujú na tento liek.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Adempasu sa vyhodnocovala v skúšaniach fázy III u 681 pacientov s CTEPH a PAH,
ktorí užili aspoň jednu dávku riociguátu (pozri časť 5.1).

Väčšinu z nežiaducich reakcií spôsobuje relaxácia buniek hladkých svalov v cievnom systéme alebo gastrointestinálnom trakte.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami vyskytujúcimi sa u ≥10 % pacientov počas liečby Adempasom (až do 2,5 mg trikrát denne) boli bolesť hlavy, závrat, dyspepsia, periférny edém, nevoľnosť, hnačka a vracanie.

U pacientov s CTEPH alebo PAH liečených Adempasom sa pozorovali prípady závažnej hemoptýzy a krvácania z pľúc, vrátane prípadov končiacich úmrtím (pozri časť 4.4).

Bezpečnostný profil Adempasu u pacientov s CTEPH a PAH sa zdal byť podobný, a preto sú nežiaduce reakcie identifikované z placebom kontrolovaných 12- a 16-týždňových klinických skúšaní uvedené v tabuľke nižšie ako združené frekvencie (pozri tabuľku 1).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené s Adempasom sú uvedené v tabuľke nižšie podľa triedy orgánových
systémov MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10) a menej časté (≥1/1 000 až <1/100).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené s Adempasom v skúšaniach fázy III

Trieda orgánových
systémov MedDRA

Veľmi časté Časté Menej časté

Infekcie a nákazy gastroenteritída

Poruchy krvi
a lymfatického systému
Poruchy nervového systému
Poruchy srdca
a srdcovej činnosti





závrat, bolesť hlavy

anémia (vrát. príslušných lab. parametrov)



palpitácie

Poruchy ciev hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy
gastrointestinálneho
traktu








Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania





dyspepsia, hnačka, nevoľnosť, vracanie






periférny edém

hemoptýza, epistaxa, upchatý nos gastritída,
gastroezofageálne
refluxné ochorenie, dysfágia,
bolesti gastrointestinálneho traktu a brucha, zápcha,
abdominálna distenzia

krvácanie z pľúc*

* v nekontrolovaných dlhodobých rozširujúcich skúšaniach bolo hlásené fatálne krvácanie z pľúc

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Bolo hlásené náhodné predávkovanie s celkovými dennými dávkami 9 až 25 mg riociguátu po dobu
2 až 32 dní. Nežiaduce reakcie boli podobné tým, ktoré sa pozorujú pri nižších dávkach (pozri
časť 4.8).

V prípade predávkovania sa majú podľa potreby zaviesť štandardné podporné opatrenia. V prípade výraznej hypotenzie sa môže vyžadovať aktívna kardiovaskulárna podpora.
Z dôvodu vysokého naviazania riociguátu na plazmatické proteíny sa neočakáva, že by bol dialyzovateľný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzíva na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie, ATC kód: C02KX05

Mechanizmus účinku

Riociguát je stimulátorom rozpustnej guanylátcyklázy (sGC), enzýmu v srdcovo-pľúcnom systéme
a receptora pre oxid dusnatý (NO). Keď sa NO naviaže na sGC, tento enzým katalyzuje syntézu signalizačnej molekuly cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Vnútrobunkový cGMP hrá dôležitú rolu v regulačných procesoch, ktoré ovplyvňujú vaskulárny tonus, proliferáciu, fibrózu a zápal.
Pľúcna hypertenzia je spojená s dysfunkciou endotelu, poruchou syntézy NO a nedostatočnou stimuláciou dráhy NO-sGC-cGMP.
Riociguát má duálny režim účinku. Zvyšuje citlivosť sGC na endogénny NO prostredníctvom stabilizácie väzby NO-sGC. Riociguát tiež priamo stimuluje sGC nezávisle od NO.
Riociguát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP a vedie k zvýšenému generovaniu cGMP.

Farmakodynamické účinky

Riociguát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP, čo má za následok významné zlepšenie pľúcnych
vaskulárnych hemodynamických parametrov a zvýšenie tolerancie záťaže.
Existuje priamy vzťah medzi plazmatickou koncentráciou riociguátu a hemodynamickými parametrami, ako sú napríklad systémová a pľúcna vaskulárna rezistencia, systolický krvný tlak a srdcový výdaj.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť u pacientov s CTEPH

Vykonalo sa randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné, placebom kontrolované skúšania fázy III (CHEST-1) u 261 dospelých pacientov s neoperovateľnou chronickou tromboembolickou pľúcnou hypertenziou (CTEPH) (72 %) alebo pretrvávajúcou alebo recidivujúcou CTEPH po pľúcnej endarterektómii (PEA, 28 %). Počas prvých 8 týždňov bol riociguát titrovaný každé 2 týždne podľa systolického krvného tlaku pacienta a prejavov alebo príznakov hypotenzie na optimálnu individuálnu dávku (rozsah 0,5 mg až 2,5 mg trikrát denne), ktorá sa potom udržiavala po dobu ďalších 8 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bola zmena z východiskovej, na placebo upravenej, hodnoty vzdialenosti prejdenej chôdzou za 6 minút (6MWD) pri poslednej návšteve
(16. týždeň).
Pri poslednej návšteve dosiahlo u pacientov liečených riociguátom zvýšenie 6MWD hodnotu 46 m (95 % interval spoľahlivosti (CI): 25 m až 67 m, p < 0,0001), v porovnaní s placebom. Výsledky boli v súlade s hlavnými vyhodnocovanými podskupinami (analýza ITT, pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: Účinky riociguátu na 6MWD v skúšaní CHEST-1 pri poslednej návšteve

Celková populácia pacientov Riociguát
(n=173)

Placebo
(n=88)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI, [hodnota p]

342
[82]
39
[79]






46
25 až 67 [< 0,0001]

356
[75]
-6
[84]

Pacienti s funkčnou triedou III Riociguát
(n =107)

Placebo
(n=68)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

326
[81]
38
[75]






56
29 až 83

345
[73]
-17
[95]

Pacienti s funkčnou triedou II Riociguát
(n=55)

Placebo
(n=25)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

387
[59]
45
[82]






25
-10 to 61

386
[64]
20
[51]

Populácia neoperovateľných pacientov Riociguát
(n=121)
Východisková hodnota (m)[SD] 335
[83]

Placebo
(n=68)
351
[75]

Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

44
[84]




54
29 až 79

-8
[88]

Populácia pacientov s CTEPH po PEA Riociguát
(n=52)

Placebo
(n=20)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

360
[78]
27
[68]






27
-10 až 63

374
[72]
1,8
[73]

Zlepšenie tolerancie záťaže bolo sprevádzané zlepšením viacerých klinicky významných
sekundárnych koncových ukazovateľov. Tieto nálezy boli v súlade so zlepšeniami ďalších hemodynamických parametrov.

Tabuľka 3: Účinky riociguátu v skúšaní CHEST-1 na PVR, NT-proBNP a funkčnú triedu WHO pri poslednej návšteve

PVR
Východisková hodnota (dyn·s·cm–5)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty
(dyn·s·cm–5)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (dyn·s·cm–5)

Riociguát
(n=151)
790,7
[431,6]
-225,7

[247,5]










-246,4

Placebo
(n=82)
779,3
[400,9]
23,1

[273,5]

95 % CI, [hodnota p]

-303,3 až -189,5 [< 0,0001]

NT-pro BNP Riociguát
(n=150)

Placebo
(n=73)

Východisková hodnota (ng/l)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty
(ng/l) [SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (ng/l)

1 508,3
[2 337,8]
-290,7
[1 716,9]






-444,0

1 705,8
[2 567,2]
76,4
[1 446,6]

95 % CI, [hodnota p]

-843,0 až -45,0 [< 0,0001]

Z m ena funkčnej triedy podľa WHO Riociguát
(n=173)

Placebo
(n=87)

Zlepšená 57 (32,9 %) 13 (14,9 %) Stabilná 107 (61,8 %) 68 (78,2 %) Zhoršená 9 (5,2 %) 6 (6,9 %) Hodnota p 0,0026
PVR= pľúcna vaskulárna rezistencia
NT-proBNP = N-terminálny fragment natriuretického propeptidu typu B

Nežiaduce udalosti vedúce k predčasnému ukončeniu liečby sa vyskytovali s podobnou frekvenciou v oboch liečebných skupinách (individuálna titrácia dávky (ITD) riociguátu 1,0-2,5 mg: 2,9 %, placebo:
2,3 %).

Dlhodobá liečba

Otvorené pokračujúce skúšanie (CHEST-2) zahŕňalo 237 pacientov, ktorí ukončili skúšanie CHEST-1.
V skúšaní CHEST-2 dostávali všetci pacienti individuálne titrovanú dávku riociguátu maximálne
2,5 mg trikrát denne.
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty po 12. týždeň (posledné pozorovanie do 12. týždňa) v skúšaní CHEST-2 (28 týždňov v rámci skúšania CHEST-1 + CHEST-2) bola 63 m v skupine predtým liečenej 1,0-2,5 mg riociguátu a 35 m v skupine predtým liečenej placebom.

Pravdepodobnosť ročného prežívania bola 97 %, dvojročného 94 % a trojročného 88 %. Ročné prežívanie pacientov s funkčnou triedou II (podľa WHO) na začiatku liečby bolo 97 %, dvojročné
94 % a trojročné 88 %, a u pacientov s funkčnou triedou III (podľa WHO) na začiatku liečby bolo
97 %, 94 % a 87 %.

Účinnosť u pacientov s PAH

Vykonalo sa randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné, placebom kontrolované skúšanie fázy III (PATENT-1) u 443 dospelých pacientov s PAH (individuálna titrácia dávky riociguátu do
2,5 mg trikrát denne: n=254, placebo: n=126, „obmedzená“ titrácia dávky riociguátu (CT) do 1,5 mg (skupina na zhodnotenie dávky, bez vykonania štatistického testovania, n=63)). Pacienti boli buď predtým neliečení (50 %) alebo predtým liečení antagonistom endotelínových receptorov (ERA, 43 %)

alebo prostacyklínovým analógom inhalovaným (iloprost), perorálnym (beraprost) alebo subkutánnym (treprostinil); 7 %) a mali diagnostikovanú idiopatickú alebo hereditárnu PAH (63,4 %), PAH spojenú s ochorením spojivového tkaniva (25,1 %) a kongenitálne ochorenie srdca (7,9 %).
Počas prvých 8 týždňov bol riociguát titrovaný každé 2 týždne podľa systolického krvného tlaku pacienta a prejavov alebo príznakov hypotenzie na optimálnu individuálnu dávku (rozsah 0,5 mg až
2,5 mg trikrát denne), ktorá sa potom udržiavala po dobu ďalších 4 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bola zmena hodnoty 6MWD od vstupnej do poslednej návštevy
(12. Týždeň) porovnaná so zmenou u placeba.

Pri poslednej návšteve dosiahlo zvýšenie 6MWD s individuálnou titráciou dávky (ITD) riociguátu hodnotu 36 m (95 % CI: 20 m až 52 m; p <0,0001) v porovnaní s placebom. Predtým neliečení pacienti (n=189) sa zlepšili o 38 m a predtým liečení pacienti (n=191) o 36 m (analýza ITT, pozri tabuľku 4). Ďalšia exploratívna analýza podskupín odhalila liečebný účinok s hodnotou 26 m,
(95 % CI: 5 m až 46 m) u pacientov predtým liečených pomocou ERA (n=167) a liečebný účinok s hodnotou 101 m (95 % CI: 27 m až 176 m) u pacientov predtým liečených prostacyklínovými analógmi (n=27).

Tabuľka 4: Účinky riociguátu na 6MWD v skúšaní PATENT-1 pri poslednej návšteve

Celková populácia
pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)

Riociguát ITD
(n=254)
361
[68]
30

[66]
36

Placebo
(n=126)
368
[75]
-6

[86]

Riociguát CT
(n=63)
363
[67]
31

[79]

95 % CI, [hodnota p]

20 m až 52 m [< 0,0001]

Pacienti s funkčnou triedou
III
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI
Pacienti s funkčnou triedou
II
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI
Populácia predtým neliečených pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z výcho- diskovej hodnoty (m)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom (m)

Riociguát ITD (n=140)
338
[70]
31

[64]




Riociguát ITD (n=108)
392
[51]
29

[69]




Riociguát ITD (n=123)
370
[66]
32

[74]










58

35 to 81









10

-11 to 31









38

Placebo
(n=58)
347
[78]
-27

[98]




Placebo
(n=60)
393
[61]
19

[63]




Placebo
(n=66)
360
[80]
-6

[88]

Riociguát CT (n=39)
351
[68]
29

[94]




Riociguát CT (n=19)
378
[64]
43

[50]




Riociguát CT (n=32)
347
[72]
49

[47]

95 % CI
Populácia predtým liečených pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

14 m až 62 m
Riociguát ITD (n=131)
353
[69]
27

[58]
36

15 m až 56 m



Placebo
(n=60)
376
[68]
-5

[83]



Riociguát CT (n=31)
380
[57]
12

[100]

Zlepšenie tolerancie záťaže bolo sprevádzané konzistentným zlepšením viacerých klinicky
významných sekundárnych koncových ukazovateľov. Tieto nálezy boli v súlade so zlepšeniami
ďalších hemodynamických parametrov (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5: Účinky riociguátu v skúšaní PATENT-1 na PVR a NT-proBNP pri poslednej návšteve

PVR
Východisková hodnota (dyn·s·cm–5)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty PVR (dyn·s·cm–5)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom
(dyn·s·cm–5)

Riociguát ITD
(n=232)
791
[452,6]
–223

[260,1]










–225,7

Placebo
(n=107)
834,1
[476,7]
–8,9

[316,6]

Riociguát CT
(n=58)
847,8
[548,2]
–167,8

[320,2]

95 % CI, [hodnota p]

–281,4 až –170,1 [< 0,0001]

NT-proBNP Riociguát ITD (n=228)

Placebo
(n=106)

Riociguát CT (n=54)

Východisková hodnota (ng/l)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (ng/l) [SD]
Zmena v porovnaní s placebom
(ng/l)

1 026,7
[1 799,2]
–197,9
[1 721,3]






–431,8

1 228,1
[1 774,9]
232,4
[1 011,1]

1 189,7
[1 404,7]
–471,5
[913,0]

95 % CI, [hodnota p]

–781,5 až –82,1 [< 0,0001]

Z m ena funkčnej triedy podľa
WHO

Riociguát ITD (n=254)

Placebo
(n=125)

Riociguát CT (n=63)

Zlepšená 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 15 (23,8 %) Stabilná 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 43 (68,3 %) Zhoršená 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 5 (7,9 %) Hodnota p 0,0033

U pacientov liečených riociguátom dochádzalo k významnému oneskoreniu času do klinického
zhoršenia v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (p=0,0046; rozvrstvený log-rank test) (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6: Účinky riociguátu v skúšaní PATENT-1 na udalosti klinického zhoršenia

Udalosti klinického zhoršenia Riociguát ITD
(n=254)

Placebo
(n=126)

Riociguát CT
(n=63)

Pacienti s akýmkoľvek klinickým zhoršením

3 (1,2 %) 8 (6,3 %)* 2 (3,2 %)

Úmrtie 2 (0,8 %) 3 (2,4 %) 1 (1,6 %) Hospitalizácia z dôvodu PH 1 (0,4 %) 4 (3,2 %) 0

Zníženie hodnoty 6MWD z dôvodu
PH
Pretrvávajúce zhoršenie funkčnej triedy z dôvodu PH

1 (0,4 %) 2 (1,6 %) 1 (1,6 %)

0 1 (0,8 %) 0

Začiatok novej liečby PH 1 (0,4 %) 5 (4,0 %) 1 (1,6 %)

Pacienti liečení riociguátom vykazovali významné zlepšenie skóre dyspnoe Borg CR 10 (priemerná
zmena z východiskovej hodnoty (SD): riociguát -0,4 (2), placebo 0,1 (2), p=0,0022).

Nežiaduce udalosti vedúce k predčasnému ukončeniu liečby sa vyskytovali v oboch liečebných skupinách s riociguátom menej často než v skupine s placebom (riociguát ITD 1,0-2,5 mg: 3,1 %, riociguát CT: 1,6 %, placebo: 7,1 %).

Dlhodobá liečba

Otvorené pokračujúce skúšanie (PATENT-2) zahŕňalo 363 pacientov, ktorí ukončili štúdiu skúšanie
PATENT-1 k určenému dátumu. V skúšaní PATENT-2 dostávali všetci pacienti individuálne stanovenú dávku riociguátu do 2,5 mg trikrát denne. Priemerná zmena z východiskovej hodnoty po
12. týždeň (posledné pozorovanie do 12. týždňa) v skúšaní PATENT-2 (24 týždňov v rámci skúšania PATENT-1 + PATENT-2) bola 53 m v skupine predtým liečenej 1,0-2,5 mg riociguátu, 42 m v skupine predtým liečenej placebom a 54 m v skupine predtým liečenej 1,0-1,5 mg riociguátu.

Pravdepodobnosť ročného prežívania bola 97 %, dvojročného 93 % a trojročného 91 %. Ročné prežívanie pacientov s funkčnou triedou II (podľa WHO) na začiatku liečby bolo 98 %, dvojročné
96 % a trojročné 96 %, a u pacientov s funkčnou triedou III (podľa WHO) na začiatku liečby bolo
96 %, 91 % a 87 %.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s Adempasom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe pľúcnej hypertenzie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť riociguátu je vysoká (94 %). Riociguát sa rýchlo absorbuje
s maximálnymi koncentráciami (Cmax) dosahovanými 1-1,5 hodiny po užití tablety. Užívanie s jedlom mierne znižovalo hodnotu AUC riociguátu, hodnota Cmax bola znížená o 35 %.

Biologická dostupnosť (AUC a Cmax) Adempasu podávaného perorálne vo forme rozdrvenej tablety rozmiešanej v jablčnom pyré alebo vo vode je porovnateľná s celou tabletou (pozri časť 4.2).

Distribúcia

U ľudí je väzba na plazmatické bielkoviny vysoká a dosahuje úroveň približne 95 %, pričom hlavnými
väzbovými zložkami sú sérový albumín a alfa 1-kyslý glykoproteín. Distribučný objem je stredne veľký, pričom v ustálenom stave dosahuje približne 30 l.

Metabolizmus

N-demetylácia, katalyzovaná enzýmami CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 a CYP2J2, je hlavnou dráhou
biotransformácie riociguátu majúcou za následok to, že jeho hlavným aktívnym metabolitom v obehu je M-1 (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riociguátu), ktorý sa ďalej metabolizuje na farmakologicky neaktívny N-glukuronid.
CYP1A1 katalyzuje tvorbu hlavného metabolitu riociguátu v pečeni a pľúcach a je o ňom známe, že je indukovateľný prostredníctvom polycyklických aromatických uhľovodíkov, ktoré sú prítomné napríklad v cigaretovom dyme.

Eliminácia

Celkový riociguát (východisková zlúčenina a metabolity) sa vylučuje prostredníctvom renálnych
(33-45 %) aj biliárno/fekálnych ciest (48-59 %). Približne 4-19 % z podanej dávky sa vylúčilo ako nezmenený riociguát prostredníctvom obličiek. Približne 9-44 % z podanej dávky sa zistilo ako nezmenený riociguát v stolici.
Na základe údajov in vitro sa zistilo, že riociguát a jeho hlavný metabolit sú substrátmi transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, proteín rezistencie voči rakovine prsníka). Riociguát so systémovým klírensom približne 3-6 l/h možno klasifikovať ako liek

s nízkym klírensom. Polčas eliminácie je približne 7 hodín u zdravých subjektov a približne 12 hodín u pacientov.

Linearita

Farmakokinetické vlastnosti riociguátu sú lineárne od 0,5 do 2,5 mg. Interindividuálna variabilita
(CV) expozície riociguátu (AUC) naprieč všetkými dávkami je približne 60 %.

Osobitné populácie

Pohlavie
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely v expozícii riociguátu ovplyvnené pohlavím.

Pediatrická populácia
Neboli vykonané žiadne skúšania skúmajúce farmakokinetické vlastnosti riociguátu u pediatrických pacientov.

Starší pacienti
Starší pacienti (65 rokov alebo starší) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie ako mladší pacienti, s priemernými hodnotami AUC približne o 40 % vyššími, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu.

Rozdiely medzi etnikami
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely medzi etnikami.

Rôzne hmotnostné kategórie
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely v expozícii riociguátu z dôvodu hmotnosti.

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s cirhózou (nefajčiarov) s miernym poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh A) bola priemerná hodnota parametra AUC riociguátu zvýšená o 35 % v porovnaní so zdravými kontrolnými subjektmi, čo je v rámci bežnej intraindividuálnej variability. U pacientov
s cirhózou (nefajčiarov) so stredne závažným poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh B) bola priemerná hodnota parametra AUC riociguátu zvýšená o 51 % v porovnaní so zdravými kontrolnými subjektmi. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh C).

Pacienti s ALT >3 x ULN a bilirubínom >2 x ULN sa neskúmali (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek
Celkovo boli priemerné dávkovo a hmotnostne normalizované hodnoty expozície riociguátu vyššie u pacientov s poškodením funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Zodpovedajúce hodnoty pre hlavný metabolit boli vyššie u pacientov s poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými subjektmi. U nefajčiarov s miernou (klírens kreatinínu 80-50 ml/min), stredne závažným (klírens kreatinínu < 50-30 ml/min) alebo závažným (klírens kreatinínu
< 30 ml/min) poškodením funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie riociguátu (AUC) zvýšené o 53 %, 139 % alebo 54 %, v uvedenom poradí.
Údaje o pacientoch s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sú obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Z dôvodu vysokej väzbovosti riociguátu na plazmatické proteíny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických skúšaní bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podaní, fototoxicity, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne špecifické riziko pre ľudí.

Účinky, ktoré sa pozorovali v skúšaniach toxicity po opakovanom podávaní, boli väčšinou spôsobené zvýšenou farmakodynamickou aktivitou riociguátu (hemodynamické účinky a relaxačné účinky na hladké svaly).

U rastúcich, mladých a dospievajúcich potkanov sa pozorovali účinky na tvorbu kostí. U mladých potkanov tieto zmeny pozostávali zo zhrubnutia hubovitej kosti a z hyperostózy a premodelovania metafýzovej a diafýzovej kosti, zatiaľ čo u dospievajúcich potkanov sa pozorovalo celkové zvýšenie kostnej hmoty. U dospelých potkanov sa nepozorovali žiadne takéto účinky.

V skúšaní fertility u potkanov sa pozorovali znížené hmotnosti semenníkov pri systémovej expozícii na úrovni približne 7-násobku ľudskej expozície, nepozorovali sa však žiadne účinky na fertilitu samcov ani samíc. Pozoroval sa stredný prechod cez placentárnu bariéru. Skúšania vývojovej toxicity u potkanov a králikov preukázali reprodukčnú toxicitu riociguátu. U potkanov sa pozorovala zvýšená miera výskytu srdcových porúch, ako aj znížená miera brezivosti z dôvodu predčasnej resorpcie pri systémovej expozícii matky na úrovni približne 7-násobku ľudskej expozície (2,5 mg trikrát denne).
U králikov sa pozorovali počínajúc od systémovej expozície na úrovni približne 3-násobku ľudskej expozície (2,5 mg trikrát denne) výskyty potratu a fetálnej toxicity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza
krospovidón hypromelóza magnéziumstearát monohydrát laktózy nátriumlaurylsulfát

Filmový obal:

hydroxypropylcelulóza
hypromelóza propylénglykol
oxid titaničitý (E 171)
žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PP/hliníkovej fólie.
Veľkosť balenia: 42, 84, 90 alebo 294 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/907/004
EU/1/13/907/005
EU/1/13/907/006
EU/1/13/907/017



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. marec 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií
o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Adempas 1,5 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 1,5 mg riociguátu. Pomocné látky so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 36,8 mg laktózy (ako monohydrát), pozri časť 4.4.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žltooranžové, okrúhle, bikonvexné 6 mm tablety označené na jednej strane krížom Bayer a na druhej strane textom 1,5 a „R“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Chronická tromboembolická pľúcna hypertenzia (CTEPH)

Adempas je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s funkčnou triedou WHO II-III
· s neoperovateľnou CTEPH,
· s pretrvávajúcou alebo recidivujúcou CTEPH po chirurgickej liečbe, na zlepšenie tolerancie záťaže (pozri časť 5.1).

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)

Adempas, v monoterapii alebo v kombinácii s antagonistami endotelínových receptorov, je
indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou (PAH) s funkčnou triedou WHO II-III na zlepšenie tolerancie záťaže.
Účinnosť bola preukázaná u pacientov s PAH, vrátane PAH idiopatickej alebo dedičnej etiológie alebo
PAH spojenej s ochorením spojivového tkaniva (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou CTEPH alebo PAH.

Dávkovanie

Titrácia dávky
Odporúčaná počiatočná dávka je 1 mg trikrát denne po dobu 2 týždňov. Tablety sa majú užívať trikrát denne s odstupom približne 6 až 8 hodín (pozri časť 5.2).

Dávka sa má zvyšovať o 0,5 mg trikrát denne každé dva týždne až po maximálne 2,5 mg trikrát denne, ak je systolický krvný tlak ≥ 95 mmHg a pacient nemá žiadne prejavy ani príznaky hypotenzie.
U niektorých pacientov s PAH sa dostatočná odpoveď meraná 6 minútovým testom chôdze (6MWD)
môže dosiahnuť pri dávke 1,5 mg trikrát denne (pozri časť 5.1). Ak systolický krvný tlak klesne pod 95 mmHg, dávka sa má udržiavať pod podmienkou, že pacient nevykazuje žiadne prejavy ani príznaky hypotenzie. Ak kedykoľvek počas fázy titrácie smerom nahor klesne systolický krvný tlak pod 95 mmHg a pacient vykazuje prejavy alebo príznaky hypotenzie, aktuálna dávka sa má znížiť
o 0,5 mg trikrát denne.

Udržiavacia dávka
Stanovená individuálna dávka sa má udržiavať, pokiaľ sa nevyskytnú prejavy a príznaky hypotenzie. Maximálna celková denná dávka je 7,5 mg, t.j. 2,5 mg trikrát denne. Ak sa vynechá dávka, liečba má pokračovať nasledujúcou dávkou podľa plánu.
Ak pacient dávku netoleruje, má sa kedykoľvek zvážiť zníženie dávky.

Jedlo
Tablety sa vo všeobecnosti môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. U pacientov so sklonom k hypotenzii sa z preventívnych dôvodov neodporúča striedanie užívania Adempasu v režime nalačno a v režime po jedle, pretože plazmatické hladiny riociguátu sú po užití nalačno vyššie v porovnaní
s užívaním po jedle (pozri časť 5.2).

Ukončenie liečby
Ak sa musí liečba prerušiť na 3 dni a viac, začnite ju znova s dávkou 1 mg trikrát denne po dobu
2 týždňov a pokračujte v liečbe v režime titrácie dávky podľa popisu vyššie.

Osobitné populácie

Individuálna titrácia dávky pri začatí liečby umožňuje úpravu dávky podľa potrieb pacienta.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť riociguátu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. Predklinické údaje ukazujú nežiaduci účinok na rast kostí (pozri časť 5.3). Kým nebude viac známe o implikáciách týchto zistení, riociguát sa nemá používať u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.4).

Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku 65 rokov alebo starších) existuje vyššie riziko hypotenzie, a preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene
Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C) sa neskúmali, a preto je použitie Adempasu u týchto pacientov kontraindikované (pozri časť 4.3). Pacienti so stredne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššiu expozíciu tomuto lieku (pozri časť 5.2). Počas individuálnej titrácie dávky sa vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Poškodenie funkcie obličiek
Údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sú obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa používanie Adempasu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).
Pacienti so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 80-30 ml/min) vykazovali vyššiu expozíciu tomuto lieku (pozri časť 5.2). U pacientov s poškodením funkcie obličiek je vyššie riziko hypotenzie, preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Fajčiari
Aktívnym fajčiarom sa má odporučiť, aby prestali fajčiť z dôvodu rizika nižšej odpovede. Plazmatické koncentrácie riociguátu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. U pacientov, ktorí fajčia alebo začnú fajčiť počas liečby, môže byť potrebné zvýšenie dávky na maximálnu dennú dávku
2,5 mg trikrát denne (pozri časti 4.5 a 5.2).
U pacientov, ktorí prestanú fajčiť, môže byť potrebné zníženie dávky.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Rozdrvené tablety
Pre pacientov, ktorí nedokážu prehltnúť celé tablety, sa tablety Adempasu môžu tesne pred použitím rozdrviť a zmiešať s vodou alebo mäkkým jedlom, ako je napríklad jablčné pyré, a podať perorálne (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

- Súbežné podávanie s inhibítormi PDE-5 (ako napríklad sildenafil, tadalafil, vardenafil) (pozri
časť 4.5).
- Závažná porucha funkcie pečene (Child-Pugh C).
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Gravidita (pozri časť 4.6).
- Súbežné podávanie s nitrátmi alebo donormi oxidu dusnatého (ako napríklad s amylnitritom)
v akejkoľvek forme vrátane rekreačných drog nazývaných „poppers“ (pozri časť 4.5).
- Pacienti so systolickým krvným tlakom < 95 mmHg na začiatku liečby.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii boli skúšania s riociguátom vykonané hlavne u foriem pľúcnej arteriálnej hypertenzie súvisiacich s idiopatickou alebo dedičnou PAH a PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva. Použitie riociguátu pri iných neskúmaných formách PAH sa neodporúča (pozri časť 5.1).
Pri chronickej tromboembolickej pľúcnej hypertenzii je liečbou prvej voľby pľúcna endarterektómia, keďže je potenciálne kuratívna. Na základe bežnej lekárskej praxe sa má pred začatím liečby riociguátom odborne zhodnotiť operabilita pacienta.

Pľúcne venookluzívne ochorenie

Pľúcne vazodilatátory môžu výrazne zhoršiť kardiovaskulárny stav pacientov s pľúcnym
venookluzívnym ochorením (PVOO). Preto sa neodporúča podávanie riociguátu takýmto pacientom. Ak sa vyskytnú prejavy pľúcneho edému, má sa zvážiť možnosť súvisiaceho PVOO a liečba riociguátom sa má ukončiť.

Krvácanie z dýchacích ciest

U pacientov s pľúcnou hypertenziou existuje zvýšená pravdepodobnosť krvácania z dýchacích ciest,
najmä u pacientov dostávajúcich antikoagulačnú liečbu. Odporúča sa starostlivé sledovanie pacientov užívajúcich antikoagulanciá v súlade s bežnou lekárskou praxou.
Pri liečbe riociguátom sa môže ešte zvýšiť riziko závažného a fatálneho krvácania z dýchacích ciest, najmä v prítomnosti rizikových faktorov, ako sú napríklad nedávne epizódy závažnej hemoptýzy vrátane tých, ktoré sa liečili pomocou bronchiálnej arteriálnej embolizácie. Riociguát sa nemá používať u pacientov so závažnou hemoptýzou v anamnéze ani u pacientov, ktorí v minulosti podstúpili bronchiálnu arteriálnu embolizáciu. V prípade krvácania z dýchacích ciest má lekár predpisujúci tento liek pravidelne vyhodnocovať pomer prínosov a rizík pokračovania v liečbe. Závažné krvácanie sa vyskytlo u 2,4 % (12/490) pacientov užívajúcich riociguát v porovnaní
s 0/214 pacientmi užívajúcimi placebo. Závažná hemoptýza sa vyskytla u 1 % (5/490) pacientov užívajúcich riociguát v porovnaní s 0/214 pacientmi užívajúcimi placebo, vrátane jednej udalosti končiacej úmrtím. Závažné hemoragické udalosti zahŕňali aj 2 pacientky s vaginálnym krvácaním,
2 pacientov s krvácaním v mieste zavedenia katétra a jedného pacienta so subdurálnym hematómom, hematemézou a intraabdominálnym krvácaním.

Hypotenzia

Riociguát má vazodilatačné vlastnosti, ktoré môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. Pred predpísaním
riociguátu majú lekári dôkladne zhodnotiť, či by pacienti s niektorými sprievodnými ochoreniami nemohli byť nežiaduco ovplyvnení vazodilatačnými účinkami (napríklad pacienti podstupujúci liečbu hypertenzie alebo s kľudovou hypotenziou, hypovolémiou, závažným obmedzením výtoku z ľavej komory alebo autonómnou dysfunkciou).
Riociguát sa nesmie používať u pacientov so systolickým krvným tlakom nižším ako 95 mmHg (pozri časť 4.3). U pacientov starších ako 65 rokov existuje zvýšené riziko hypotenzie. Preto sa má postupovať pri podávaní u týchto pacientov s opatrnosťou.

Poškodenie funkcie obličiek

Údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sú
obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa používanie riociguátu u týchto pacientov neodporúča. V pivotných skúšaniach boli zahrnutí pacienti s mierne a stredne závažným poškodením funkcie obličiek. U týchto pacientov je zvýšená expozícia riociguátu (pozri časť 5.2). U týchto pacientov existuje vyššie riziko hypotenzie, a preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Poškodenie funkcie pečene

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene
(Child-Pugh C); riociguát je u týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Farmakokinetické údaje ukazujú, že u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh B) sa pozorovala vyššia expozícia riociguátu (pozri časť 5.2). Počas individuálnej titrácie dávky sa vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s použitím riociguátu u pacientov so zvýšenými hladinami pečeňových aminotransferáz (>3 x hornej hranice normálu (ULN)) alebo so zvýšenou hladinou priameho bilirubínu (>2 x ULN) pred začatím liečby; riociguát sa neodporúča používať u týchto pacientov.

Fajčiari

Plazmatické koncentrácie riociguátu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. U pacientov,
ktorí prestanú alebo začnú fajčiť počas liečby riociguátom, môže byť potrebná úprava dávky (pozri
časti 4.5 a 5.2).

Súbežné používanie s inými liekmi

· Súbežné používanie riociguátu so silnými inhibítormi viacerých dráh cytochrómu P450 (CYP)
a P-glykoproteínu (P-gp) / proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP), ako sú napríklad azolové antimykotiká (napríklad ketokonazol, itrakonazol) alebo inhibítory HIV proteázy (napríklad ritonavir), sa neodporúča z dôvodu výrazného zvýšenia expozície riociguátu (pozri časti 4.5 a 5.2).
· Súbežné používanie riociguátu so silnými inhibítormi CYP1A1, ako je napríklad inhibítor
tyrozínkinázy erlotinib a so silnými inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp) / proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), ako je napríklad imunosupresívum cyklosporín A, môže zvyšovať expozície riociguátu (pozri časti 4.5 a 5.2). Tieto lieky sa majú používať s opatrnosťou. Má sa sledovať krvný tlak a zvážiť zníženie dávky riociguátu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť riociguátu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. Predklinické údaje ukazujú nežiaduci účinok na rast kostí (pozri časť 5.3). Kým nebudú viac známe implikácie týchto zistení, riociguát sa nemá používať u detí a  dospievajúcich.

Informácie o pomocných látkach

Každá 1,5 mg filmom obalená tableta obsahuje 36,8 mg laktózy.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Nitráty
V klinickom skúšaní sa zistilo, že najvyššia dávka Adempasu (2,5 mg tablety trikrát denne)
zosilňovala hypotenzný účinok nitroglycerínu podávaného sublinguálne (0,4 mg) podaného
4 a 8 hodín po užití. Preto je súbežné podávanie Adempasu s nitrátmi alebo donormi oxidu dusnatého (ako napríklad s amylnitritom) v akejkoľvek forme vrátane rekreačných drog nazývaných „poppers“ kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory PDE-5
Predklinické skúšania na zvieracích modeloch preukázali aditívny účinok znižujúci systémový krvný tlak pri kombinácii riociguátu so sildenafilom alebo vardenafilom. So zvyšujúcimi sa dávkami sa
v niektorých prípadoch pozorovali vyššie uvedené aditívne účinky na systémový krvný tlak.
V prieskumnom skúšaní zameranom na interakcie u 7 pacientov s PAH podstupujúcich stabilnú liečbu sildenafilom (20 mg trikrát denne) vykazovali jednorazové dávky riociguátu (0,5 mg a 1 mg podávané sekvenčne) aditívne hemodynamické účinky. Dávky nad 1 mg riociguátu sa v tomto skúšaní neskúmali.
Bolo vykonané 12-týždenné skúšanie kombinovanej liečby u 18 pacientov s PAH podstupujúcich stabilnú liečbu sildenafilom (20 mg trikrát denne) a užívajúcich riociguát (1,0 mg až 2,5 mg trikrát denne) v porovnaní so samostatne podávaným sildenafilom. V dlhodobej pokračujúcej časti tohto

skúšania (nekontrolovanom) malo súbežné používanie sildenafilu a riociguátu za následok vysokú mieru ukončení liečby, prevažne z dôvodu hypotenzie. Nezistil sa žiadny dôkaz priaznivého klinického účinku tejto kombinácie v skúmanej populácii.
Súbežné používanie riociguátu s inhibítormi PDE-5 (ako napríklad sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Warfarín/fenprokumón
Súbežná liečba riociguátu a warfarínu nezmenila protrombínový čas ovplyvnený antikoagulanciom. Taktiež sa neočakáva, že súbežné užívanie riociguátu s inými kumarínovými derivátmi (napríklad fenprokumón) ovplyvní protrombínový čas.
In vivo sa preukázala neprítomnosť farmakokinetických interakcií medzi riociguátom a substrátom enzýmu CYP2C9 warfarínom.

Kyselina acetylsalicylová
Riociguát neposilňoval vplyv kyseliny acetylsalicylovej na čas krvácania ani neovplyvňoval agregáciu trombocytov u ľudí.

Účinky iných látok na riociguát

Riociguát sa vylučuje hlavne prostredníctvom oxidačného metabolizmu sprostredkovaného
cytochrómom P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), priamym biliárnym/fekálnym vylučovaním nezmeneného riociguátu a renálnym vylučovaním nezmeneného riociguátu prostredníctvom glomerulárnej filtrácie.

In vitro sa preukázalo, že ketokonazol, klasifikovaný ako silný inhibítor CYP3A4 a P-glykoproteínu (P-gp), je inhibítor viacerých dráh CYP a P-gp / proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) pre metabolizmus a vylučovanie riociguátu (pozri časť 5.2). Súbežné podávanie 400 mg ketokonazolu jedenkrát denne viedlo u riociguátu ku zvýšeniu priemernej hodnoty AUC o 150 % (rozsah do 370 %) a ku zvýšeniu priemernej hodnoty Cmax o 46 %. Terminálny polčas sa zvýšil zo 7,3 na 9,2 hodiny a celkový telesný klírens sa znížil zo 6,1 na 2,4 l/h.

Preto sa súbežné používanie so silnými inhibítormi viacerých dráh CYP a P-gp / BCRP, ako sú napríklad azolové antimykotiká (napríklad ketokonazol, itrakonazol) alebo inhibítory HIV proteázy (napríklad ritonavir), neodporúča (pozri časť 4.4).

Lieky silno inhibujúce P-gp / BCRP, ako napríklad imunosupresívny cyklosporín A, sa majú používať
s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Inhibítory UDP glykozyltransferáz (UGT) 1A1 a 1A9 môžu potenciálne zvýšiť expozíciu metabolitu riociguát M-1, ktorý je farmakologicky aktívny (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riociguátu).

Spomedzi rekombinantných izoforiem CYP skúmaných in vitro enzým CYP1A1 najúčinnejšie katalyzoval tvorbu hlavného metabolitu riociguátu. Trieda inhibítorov tyrozínkinázy bola identifikovaná ako silné inhibítory enzýmu CYP1A1, pričom najvyšší inhibičný potenciál in vitro vykazujú erlotinib a gefitinib. Liekové interakcie spôsobené inhibíciou enzýmu CYP1A1 môžu mať preto za následok zvýšenú expozíciu riociguátu, najmä u fajčiarov (pozri časť 5.2). Silné inhibítory enzýmu CYP1A1 sa majú používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Riociguát vykazuje zníženú rozpustnosť pri neutrálnom pH v porovnaní s kyslým prostredím. Súbežné podávanie liekov zvyšujúcich pH v hornom gastrointestinálnom trakte môže viesť k nižšej perorálnej biologickej dostupnosti.

Súbežné podávanie antacida hydroxidu hlinitého / hydroxidu horečnatého znižovalo u riociguátu priemernú hodnotu AUC o 34 % a priemernú hodnotu Cmax o 56 % (pozri časť 4.2). Antacidá sa majú podávať aspoň 2 hodiny pred alebo 1 hodinu po riociguáte.

Bosentan, známy ako stredne silný induktor enzýmu CYP3A4, viedol u pacientov s PAH k poklesu ustálených plazmatických koncentrácií riociguátu o 27 % (pozri časti 4.1 a 5.1).

Súbežné používanie riociguátu so silnými induktormi enzýmu CYP3A4 (napríklad fenytoín, karbamazepín, fenobarbiton alebo ľubovník bodkovaný) môže tiež viesť ku zníženej plazmatickej koncentrácii riociguátu.

Fajčenie
U fajčiarov cigariet je expozícia riociguátu znížená o 50-60 % (pozri časť 5.2). Preto sa pacientom odporúča prestať fajčiť (pozri časť 4.2).

Účinky riociguátu na iné látky

Riociguát a jeho hlavný metabolit nie sú pri terapeutických plazmatických koncentráciách in vitro
inhibítormi ani induktormi hlavných izoforiem CYP (vrátane CYP 3A4) ani transportérov (napríklad
P-gp / BCRP).
Riociguát a jeho hlavný metabolit sú in vitro silnými inhibítormi enzýmu CYP1A1. Preto nemožno vylúčiť klinicky významné liekové interakcie so súbežne podávanými liekmi, ktoré sa výrazne eliminujú prostredníctvom biotransformácie sprostredkovanej enzýmom CYP1A1, ako sú napríklad erlotinib alebo granisetrón.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití riociguátu u gravidných žien. Skúšania na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu a prechod cez placentu (pozri časť 5.3). Preto je Adempas počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Odporúčajú sa testy gravidity na mesačnej báze.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Adempasom používať účinnú antikoncepciu.

Laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití riociguátu u žien počas laktácie. Údaje zo skúšaní
na zvieratách naznačujú, že riociguát sa vylučuje do materského mlieka. Z dôvodu potenciálu závažných nežiaducich reakcií u dojčiat sa Adempas nemá používať počas laktácie. Nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Počas liečby týmto liekom sa má laktácia ukončiť.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne špecifické skúšania riociguátu u ľudí na vyhodnotenie vplyvov na fertilitu.
V skúšaní reprodukčnej toxicity u potkanov sa pozorovali znížené hmotnosti semenníkov, nepozorovali sa však žiadne účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Význam tohto zistenia pre ľudí je neznámy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Adempas má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bol hlásený závrat, ktorý môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8). Pacienti by si mali byť pred vedením vozidiel a obsluhovaním strojov vedomí toho, ako reagujú na tento liek.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Adempasu sa vyhodnocovala v skúšaniach fázy III u 681 pacientov s CTEPH a PAH,
ktorí užili aspoň jednu dávku riociguátu (pozri časť 5.1).

Väčšinu z nežiaducich reakcií spôsobuje relaxácia buniek hladkých svalov v cievnom systéme alebo gastrointestinálnom trakte.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami vyskytujúcimi sa u ≥10 % pacientov počas liečby Adempasom (až do 2,5 mg trikrát denne) boli bolesť hlavy, závrat, dyspepsia, periférny edém, nevoľnosť, hnačka a vracanie.

U pacientov s CTEPH alebo PAH liečených Adempasom sa pozorovali prípady závažnej hemoptýzy a krvácania z pľúc, vrátane prípadov končiacich úmrtím (pozri časť 4.4).

Bezpečnostný profil Adempasu u pacientov s CTEPH a PAH sa zdal byť podobný, a preto sú nežiaduce reakcie identifikované z placebom kontrolovaných 12- a 16-týždňových klinických skúšaní uvedené v tabuľke nižšie ako združené frekvencie (pozri tabuľku 1).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené s Adempasom sú uvedené v tabuľke nižšie podľa triedy orgánových
systémov MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10) a menej časté (≥1/1 000 až <1/100).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené s Adempasom v skúšaniach fázy III

Trieda orgánových
systémov MedDRA

Veľmi časté Časté Menej časté

Infekcie a nákazy gastroenteritída

Poruchy krvi
a lymfatického systému
Poruchy nervového systému
Poruchy srdca
a srdcovej činnosti





závrat, bolesť hlavy

anémia (vrát. príslušných lab. parametrov)



palpitácie

Poruchy ciev hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy
gastrointestinálneho
traktu








Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania





dyspepsia, hnačka, nevoľnosť, vracanie






periférny edém

hemoptýza, epistaxa, upchatý nos gastritída,
gastroezofageálne
refluxné ochorenie, dysfágia,
bolesti gastrointestinálneho traktu a brucha, zápcha,
abdominálna distenzia

krvácanie z pľúc*

* v nekontrolovaných dlhodobých rozširujúcich skúšaniach bolo hlásené fatálne krvácanie z pľúc

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Bolo hlásené náhodné predávkovanie s celkovými dennými dávkami 9 až 25 mg riociguátu po dobu
2 až 32 dní. Nežiaduce reakcie boli podobné tým, ktoré sa pozorujú pri nižších dávkach (pozri
časť 4.8).

V prípade predávkovania sa majú podľa potreby zaviesť štandardné podporné opatrenia. V prípade výraznej hypotenzie sa môže vyžadovať aktívna kardiovaskulárna podpora.
Z dôvodu vysokého naviazania riociguátu na plazmatické proteíny sa neočakáva, že by bol dialyzovateľný.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzíva na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie, ATC kód: C02KX05

Mechanizmus účinku

Riociguát je stimulátorom rozpustnej guanylátcyklázy (sGC), enzýmu v srdcovo-pľúcnom systéme
a receptora pre oxid dusnatý (NO). Keď sa NO naviaže na sGC, tento enzým katalyzuje syntézu signalizačnej molekuly cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Vnútrobunkový cGMP hrá dôležitú rolu v regulačných procesoch, ktoré ovplyvňujú vaskulárny tonus, proliferáciu, fibrózu a zápal.
Pľúcna hypertenzia je spojená s dysfunkciou endotelu, poruchou syntézy NO a nedostatočnou stimuláciou dráhy NO-sGC-cGMP.
Riociguát má duálny režim účinku. Zvyšuje citlivosť sGC na endogénny NO prostredníctvom stabilizácie väzby NO-sGC. Riociguát tiež priamo stimuluje sGC nezávisle od NO.
Riociguát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP a vedie k zvýšenému generovaniu cGMP.

Farmakodynamické účinky

Riociguát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP, čo má za následok významné zlepšenie pľúcnych
vaskulárnych hemodynamických parametrov a zvýšenie tolerancie záťaže.
Existuje priamy vzťah medzi plazmatickou koncentráciou riociguátu a hemodynamickými parametrami, ako sú napríklad systémová a pľúcna vaskulárna rezistencia, systolický krvný tlak a srdcový výdaj.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť u pacientov s CTEPH

Vykonalo sa randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné, placebom kontrolované skúšanie fázy III (CHEST-1) u 261 dospelých pacientov s neoperovateľnou chronickou tromboembolickou pľúcnou hypertenziou (CTEPH) (72 %) alebo pretrvávajúcou alebo recidivujúcou CTEPH po pľúcnej endarterektómii (PEA, 28 %). Počas prvých 8 týždňov bol riociguát titrovaný každé 2 týždne podľa systolického krvného tlaku pacienta a prejavov alebo príznakov hypotenzie na optimálnu individuálnu dávku (rozsah 0,5 mg až 2,5 mg trikrát denne), ktorá sa potom udržiavala po dobu ďalších 8 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bola zmena z východiskovej, na placebo upravenej, hodnoty vzdialenosti prejdenej chôdzou za 6 minút (6MWD) pri poslednej návšteve
(16. týždeň).
Pri poslednej návšteve dosiahlo u pacientov liečených riociguátom zvýšenie 6MWD hodnotu 46 m (95 % interval spoľahlivosti (CI): 25 m až 67 m, p < 0,0001), v porovnaní s placebom. Výsledky boli v súlade s hlavnými vyhodnocovanými podskupinami (analýza ITT, pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: Účinky riociguátu na 6MWD v skúšaní CHEST-1 pri poslednej návšteve

Celková populácia pacientov Riociguát
(n=173)

Placebo
(n=88)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI, [hodnota p]

342
[82]
39
[79]






46
25 až 67 [< 0,0001]

356
[75]
-6
[84]

Pacienti s funkčnou triedou III Riociguát
(n =107)

Placebo
(n=68)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

326
[81]
38
[75]






56
29 až 83

345
[73]
-17
[95]

Pacienti s funkčnou triedou II Riociguát
(n=55)

Placebo
(n=25)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

387
[59]
45
[82]






25
-10 to 61

386
[64]
20
[51]

Populácia neoperovateľných pacientov Riociguát
(n=121)
Východisková hodnota (m)[SD] 335
[83]

Placebo
(n=68)
351
[75]

Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

44
[84]




54
29 až 79

-8
[88]

Populácia pacientov s CTEPH po PEA Riociguát
(n=52)

Placebo
(n=20)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

360
[78]
27
[68]






27
-10 až 63

374
[72]
1,8
[73]

Zlepšenie tolerancie záťaže bolo sprevádzané zlepšením viacerých klinicky významných
sekundárnych koncových ukazovateľov. Tieto nálezy boli v súlade so zlepšeniami ďalších hemodynamických parametrov.

Tabuľka 3: Účinky riociguátu v skúšaní CHEST-1 na PVR, NT-proBNP a funkčnú triedu WHO pri poslednej návšteve

PVR
Východisková hodnota (dyn·s·cm–5)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty
(dyn·s·cm–5)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (dyn·s·cm–5)

Riociguát
(n=151)
790,7
[431,6]
-225,7

[247,5]










-246,4

Placebo
(n=82)
779,3
[400,9]
23,1

[273,5]

95 % CI, [hodnota p]

-303,3 až -189,5 [< 0,0001]

NT-pro BNP Riociguát
(n=150)

Placebo
(n=73)

Východisková hodnota (ng/l)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty
(ng/l) [SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (ng/l)

1 508,3
[2 337,8]
-290,7
[1 716,9]






-444,0

1 705,8
[2 567,2]
76,4
[1 446,6]

95 % CI, [hodnota p]

-843,0 až -45,0 [< 0,0001]

Z m ena funkčnej triedy podľa WHO Riociguát
(n=173)

Placebo
(n=87)

Zlepšená 57 (32,9 %) 13 (14,9 %) Stabilná 107 (61,8 %) 68 (78,2 %) Zhoršená 9 (5,2 %) 6 (6,9 %) Hodnota p 0,0026
PVR= pľúcna vaskulárna rezistencia
NT-proBNP = N-terminálny fragment natriuretického propeptidu typu B

Nežiaduce udalosti vedúce k predčasnému ukončeniu liečby sa vyskytovali s podobnou frekvenciou v oboch liečebných skupinách (individuálna titrácia dávky (ITD) riociguátu 1,0-2,5 mg: 2,9 %, placebo:
2,3 %).

Dlhodobá liečba

Otvorené pokračujúce skúšanie (CHEST-2) zahŕňalo 237 pacientov, ktorí ukončili skúšanie CHEST-1.
V skúšaní CHEST-2 dostávali všetci pacienti individuálne titrovanú dávku riociguátu maximálne
2,5 mg trikrát denne.
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty po 12. týždeň (posledné pozorovanie do 12. týždňa) v skúšaní CHEST-2 (28 týždňov v rámci skúšania CHEST-1 + CHEST-2) bola 63 m v skupine predtým liečenej 1,0-2,5 mg riociguátu a 35 m v skupine predtým liečenej placebom.

Pravdepodobnosť ročného prežívania bola 97 %, dvojročného 94 % a trojročného 88 %. Ročné prežívanie pacientov s funkčnou triedou II (podľa WHO) na začiatku bolo 97 %, dvojročné 94 % a trojročné 88 %, a u pacientov s funkčnou triedou III (podľa WHO) na začiatku liečby bolo 97 %, 94 % a 87 %.

Účinnosť u pacientov s PAH

Vykonalo sa randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné, placebom kontrolované skúšanie fázy III (PATENT-1) u 443 dospelých pacientov s PAH (individuálna titrácia dávky riociguátu do
2,5 mg trikrát denne: n=254, placebo: n=126, „obmedzená“ titrácia dávky riociguátu (CT) do 1,5 mg (skupina na zhodnotenie dávky, bez vykonania štatistického testovania, n=63)). Pacienti boli buď predtým neliečení (50 %) alebo predtým liečení antagonistom endotelínových receptorov (ERA, 43 %)

alebo prostacyklínovým analógom inhalovaným (iloprost), perorálnym (beraprost) alebo subkutánnym (treprostinil); 7 %) a mali diagnostikovanú idiopatickú alebo hereditárnu PAH (63,4 %), PAH spojenú s ochorením spojivového tkaniva (25,1 %) a kongenitálne ochorenie srdca (7,9 %).
Počas prvých 8 týždňov bol riociguát titrovaný každé 2 týždne podľa systolického krvného tlaku pacienta a prejavov alebo príznakov hypotenzie na optimálnu individuálnu dávku (rozsah 0,5 mg až
2,5 mg trikrát denne), ktorá sa potom udržiavala po dobu ďalších 4 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bola zmena hodnoty 6MWD od vstupnej do poslednej návštevy
(12. Týždeň) porovnaná so zmenou u placeba.

Pri poslednej návšteve dosiahlo zvýšenie 6MWD s individuálnou titráciou dávky (ITD) riociguátu hodnotu 36 m (95 % CI: 20 m až 52 m; p <0,0001) v porovnaní s placebom. Predtým neliečení pacienti (n=189) sa zlepšili o 38 m a predtým liečení pacienti (n=191) o 36 m (analýza ITT, pozri tabuľku 4). Ďalšia exploratívna analýza podskupín odhalila liečebný účinok s hodnotou 26 m,
(95 % CI: 5 m až 46 m) u pacientov predtým liečených pomocou ERA (n=167) a liečebný účinok s hodnotou 101 m (95 % CI: 27 m až 176 m) u pacientov predtým liečených prostacyklínovými analógmi (n=27).

Tabuľka 4: Účinky riociguátu na 6MWD v skúšaní PATENT-1 pri poslednej návšteve

Celková populácia
pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)

Riociguát ITD
(n=254)
361
[68]
30

[66]
36

Placebo
(n=126)
368
[75]
-6

[86]

Riociguát CT
(n=63)
363
[67]
31

[79]

95 % CI, [hodnota p]

20 m až 52 m [< 0,0001]

Pacienti s funkčnou triedou
III
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI
Pacienti s funkčnou triedou
II
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI
Populácia predtým neliečených pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z výcho- diskovej hodnoty (m)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom (m)

Riociguát ITD (n=140)
338
[70]
31

[64]




Riociguát ITD (n=108)
392
[51]
29

[69]




Riociguát ITD (n=123)
370
[66]
32

[74]










58

35 to 81









10

-11 to 31









38

Placebo
(n=58)
347
[78]
-27

[98]




Placebo
(n=60)
393
[61]
19

[63]




Placebo
(n=66)
360
[80]
-6

[88]

Riociguát CT (n=39)
351
[68]
29

[94]




Riociguát CT (n=19)
378
[64]
43

[50]




Riociguát CT (n=32)
347
[72]
49

[47]

95 % CI
Populácia predtým liečených pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

14 m až 62 m
Riociguát ITD (n=131)
353
[69]
27

[58]
36

15 m až 56 m



Placebo
(n=60)
376
[68]
-5

[83]



Riociguát CT (n=31)
380
[57]
12

[100]

Zlepšenie tolerancie záťaže bolo sprevádzané konzistentným zlepšením viacerých klinicky
významných sekundárnych koncových ukazovateľov. Tieto nálezy boli v súlade so zlepšeniami
ďalších hemodynamických parametrov (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5: Účinky riociguátu v skúšaní PATENT-1 na PVR a NT-proBNP pri poslednej návšteve

PVR
Východisková hodnota (dyn·s·cm–5)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty PVR (dyn·s·cm–5)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom
(dyn·s·cm–5)

Riociguát ITD
(n=232)
791
[452,6]
–223

[260,1]










–225,7

Placebo
(n=107)
834,1
[476,7]
–8,9

[316,6]

Riociguát CT
(n=58)
847,8
[548,2]
–167,8

[320,2]

95 % CI, [hodnota p]

–281,4 až –170,1 [< 0,0001]

NT-proBNP Riociguát ITD (n=228)

Placebo
(n=106)

Riociguát CT (n=54)

Východisková hodnota (ng/l)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (ng/l) [SD]
Zmena v porovnaní s placebom
(ng/l)

1 026,7
[1 799,2]
–197,9
[1 721,3]






–431,8

1 228,1
[1 774,9]
232,4
[1 011,1]

1 189,7
[1 404,7]
–471,5
[913,0]

95 % CI, [hodnota p]

–781,5 až –82,1 [< 0,0001]

Z m ena funkčnej triedy podľa
WHO

Riociguát ITD (n=254)

Placebo
(n=125)

Riociguát CT (n=63)

Zlepšená 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 15 (23,8 %) Stabilná 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 43 (68,3 %) Zhoršená 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 5 (7,9 %) Hodnota p 0,0033

U pacientov liečených riociguátom dochádzalo k významnému oneskoreniu času do klinického
zhoršenia v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (p=0,0046; rozvrstvený log-rank test) (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6: Účinky riociguátu v skúšaní PATENT-1 na udalosti klinického zhoršenia

Udalosti klinického zhoršenia Riociguát ITD
(n=254)

Placebo
(n=126)

Riociguát CT
(n=63)

Pacienti s akýmkoľvek klinickým zhoršením

3 (1,2 %) 8 (6,3 %)* 2 (3,2 %)

Úmrtie 2 (0,8 %) 3 (2,4 %) 1 (1,6 %) Hospitalizácia z dôvodu PH 1 (0,4 %) 4 (3,2 %) 0

Zníženie hodnoty 6MWD z dôvodu
PH
Pretrvávajúce zhoršenie funkčnej triedy z dôvodu PH

1 (0,4 %) 2 (1,6 %) 1 (1,6 %)

0 1 (0,8 %) 0

Začiatok novej liečby PH 1 (0,4 %) 5 (4,0 %) 1 (1,6 %)

Pacienti liečení riociguátom vykazovali významné zlepšenie skóre dyspnoe Borg CR 10 (priemerná
zmena z východiskovej hodnoty (SD): riociguát -0,4 (2), placebo 0,1 (2), p=0,0022).

Nežiaduce udalosti vedúce k predčasnému ukončeniu liečby sa vyskytovali v oboch liečebných skupinách s riociguátom menej často než v skupine s placebom (riociguát ITD 1,0-2,5 mg: 3,1 %, riociguát CT: 1,6 %, placebo: 7,1 %).

Dlhodobá liečba

Otvorené pokračujúce skúšanie (PATENT-2) zahŕňalo 363 pacientov, ktorí ukončili skúšanie
PATENT-1 k určenému dátumu. V skúšaní PATENT-2 dostávali všetci pacienti individuálne stanovenú dávku riociguátu do 2,5 mg trikrát denne. Priemerná zmena z východiskovej hodnoty po
12. týždeň (posledné pozorovanie do 12. týždňa) v skúšaní PATENT-2 (24 týždňov v rámci skúšania PATENT-1 + PATENT-2) bola 53 m v skupine predtým liečenej 1,0-2,5 mg riociguátu, 42 m v skupine predtým liečenej placebom a 54 m v skupine predtým liečenej 1,0-1,5 mg riociguátu.

Pravdepodobnosť ročného prežívania bola 97 %, dvojročného 93 % a trojročného 91 %. Ročné prežívanie pacientov s funkčnou triedou II (podľa WHO) na začiatku liečby bolo 98 %, dvojročné
96 % a trojročné 96 %, a u pacientov s funkčnou triedou III (podľa WHO) na začiatku liečby bolo
96 %, 91 % a 87 %.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s Adempasom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe pľúcnej hypertenzie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť riociguátu je vysoká (94 %). Riociguát sa rýchlo absorbuje
s maximálnymi koncentráciami (Cmax) dosahovanými 1-1,5 hodiny po užití tablety. Užívanie s jedlom mierne znižovalo hodnotu AUC riociguátu, hodnota Cmax bola znížená o 35 %.

Biologická dostupnosť (AUC a Cmax) Adempasu podávaného perorálne vo forme rozdrvenej tablety rozmiešanej v jablčnom pyré alebo vo vode je porovnateľná s celou tabletou (pozri časť 4.2).

Distribúcia

U ľudí je väzba na plazmatické bielkoviny vysoká a dosahuje úroveň približne 95 %, pričom hlavnými
väzbovými zložkami sú sérový albumín a alfa 1-kyslý glykoproteín. Distribučný objem je stredne veľký, pričom v ustálenom stave dosahuje približne 30 l.

Metabolizmus

N-demetylácia, katalyzovaná enzýmami CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 a CYP2J2, je hlavnou dráhou
biotransformácie riociguátu majúcou za následok to, že jeho hlavným aktívnym metabolitom v obehu je M-1 (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riociguátu), ktorý sa ďalej metabolizuje na farmakologicky neaktívny N-glukuronid.
CYP1A1 katalyzuje tvorbu hlavného metabolitu riociguátu v pečeni a pľúcach a je o ňom známe, že je indukovateľný prostredníctvom polycyklických aromatických uhľovodíkov, ktoré sú prítomné napríklad v cigaretovom dyme.

Eliminácia

Celkový riociguát (východisková zlúčenina a metabolity) sa vylučuje prostredníctvom renálnych
(33-45 %) aj biliárno/fekálnych ciest (48-59 %). Približne 4-19 % z podanej dávky sa vylúčilo ako nezmenený riociguát prostredníctvom obličiek. Približne 9-44 % z podanej dávky sa zistilo ako nezmenený riociguát v stolici.
Na základe údajov in vitro sa zistilo, že riociguát a jeho hlavný metabolit sú substrátmi transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, proteín rezistencie voči rakovine prsníka). Riociguát so systémovým klírensom približne 3-6 l/h možno klasifikovať ako liek

s nízkym klírensom. Polčas eliminácie je približne 7 hodín u zdravých subjektov a približne 12 hodín u pacientov.

Linearita

Farmakokinetické vlastnosti riociguátu sú lineárne od 0,5 do 2,5 mg. Interindividuálna variabilita
(CV) expozície riociguátu (AUC) naprieč všetkými dávkami je približne 60 %.

Osobitné populácie

Pohlavie
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely v expozícii riociguátu ovplyvnené pohlavím.

Pediatrická populácia
Neboli vykonané žiadne skúšania skúmajúce farmakokinetické vlastnosti riociguátu u pediatrických pacientov.

Starší pacienti
Starší pacienti (65 rokov alebo starší) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie ako mladší pacienti, s priemernými hodnotami AUC približne o 40 % vyššími, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu.

Rozdiely medzi etnikami
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely medzi etnikami.

Rôzne hmotnostné kategórie
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely v expozícii riociguátu z dôvodu hmotnosti.

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s cirhózou (nefajčiarov) s miernym poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh A) bola priemerná hodnota parametra AUC riociguátu zvýšená o 35 % v porovnaní so zdravými kontrolnými subjektmi, čo je v rámci bežnej intraindividuálnej variability. U pacientov
s cirhózou (nefajčiarov) so stredne závažným poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh B) bola priemerná hodnota parametra AUC riociguátu zvýšená o 51 % v porovnaní so zdravými kontrolnými subjektmi. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh C).

Pacienti s ALT >3 x ULN a bilirubínom >2 x ULN sa neskúmali (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek
Celkovo boli priemerné dávkovo a hmotnostne normalizované hodnoty expozície riociguátu vyššie u pacientov s poškodením funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Zodpovedajúce hodnoty pre hlavný metabolit boli vyššie u pacientov s poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými subjektmi. U nefajčiarov s miernou (klírens kreatinínu 80-50 ml/min), stredne závažným (klírens kreatinínu < 50-30 ml/min) alebo závažným (klírens kreatinínu
< 30 ml/min) poškodením funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie riociguátu (AUC) zvýšené o 53 %, 139 % alebo 54 %, v uvedenom poradí.
Údaje o pacientoch s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sú obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Z dôvodu vysokej väzbovosti riociguátu na plazmatické proteíny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických skúšaní bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podaní, fototoxicity, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne špecifické riziko pre ľudí.

Účinky, ktoré sa pozorovali v skúšaniach toxicity po opakovanom podávaní, boli väčšinou spôsobené zvýšenou farmakodynamickou aktivitou riociguátu (hemodynamické účinky a relaxačné účinky na hladké svaly).

U rastúcich, mladých a dospievajúcich potkanov sa pozorovali účinky na tvorbu kostí. U mladých potkanov tieto zmeny pozostávali zo zhrubnutia hubovitej kosti a z hyperostózy a premodelovania metafýzovej a diafýzovej kosti, zatiaľ čo u dospievajúcich potkanov sa pozorovalo celkové zvýšenie kostnej hmoty. U dospelých potkanov sa nepozorovali žiadne takéto účinky.

V skúšaní fertility u potkanov sa pozorovali znížené hmotnosti semenníkov pri systémovej expozícii na úrovni približne 7-násobku ľudskej expozície, nepozorovali sa však žiadne účinky na fertilitu samcov ani samíc. Pozoroval sa stredný prechod cez placentárnu bariéru. Skúšania vývojovej toxicity u potkanov a králikov preukázali reprodukčnú toxicitu riociguátu. U potkanov sa pozorovala zvýšená miera výskytu srdcových porúch, ako aj znížená miera brezivosti z dôvodu predčasnej resorpcie pri systémovej expozícii matky na úrovni približne 7-násobku ľudskej expozície (2,5 mg trikrát denne).
U králikov sa pozorovali počínajúc od systémovej expozície na úrovni približne 3-násobku ľudskej expozície (2,5 mg trikrát denne) výskyty potratu a fetálnej toxicity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza
krospovidón hypromelóza magnéziumstearát monohydrát laktózy nátriumlaurylsulfát

Filmový obal:

hydroxypropylcelulóza
hypromelóza propylénglykol
oxid titaničitý (E 171)
žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PP/hliníkovej fólie.
Veľkosť balenia: 42, 84, 90 alebo 294 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/907/007
EU/1/13/907/008
EU/1/13/907/009
EU/1/13/907/018



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. marec 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií
o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Adempas 2 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 2 mg riociguátu. Pomocné látky so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 36,3 mg laktózy (ako monohydrát), pozri časť 4.4.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Svetlooranžové, okrúhle, bikonvexné 6 mm tablety označené na jednej strane krížom Bayer a na druhej strane textom 2 a „R“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Chronická tromboembolická pľúcna hypertenzia (CTEPH)

Adempas je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s funkčnou triedou WHO II-III
· s neoperovateľnou CTEPH,
· s pretrvávajúcou alebo recidivujúcou CTEPH po chirurgickej liečbe, na zlepšenie tolerancie záťaže (pozri časť 5.1).

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)

Adempas, v monoterapii alebo v kombinácii s antagonistami endotelínových receptorov, je
indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou (PAH) s funkčnou triedou WHO II-III na zlepšenie tolerancie záťaže.
Účinnosť bola preukázaná u pacientov s PAH, vrátane PAH idiopatickej alebo dedičnej etiológie alebo
PAH spojenej s ochorením spojivového tkaniva (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou CTEPH alebo PAH.

Dávkovanie

Titrácia dávky
Odporúčaná počiatočná dávka je 1 mg trikrát denne po dobu 2 týždňov. Tablety sa majú užívať trikrát denne s odstupom približne 6 až 8 hodín (pozri časť 5.2).

Dávka sa má zvyšovať o 0,5 mg trikrát denne každé dva týždne až po maximálne 2,5 mg trikrát denne, ak je systolický krvný tlak ≥ 95 mmHg a pacient nemá žiadne prejavy ani príznaky hypotenzie.
U niektorých pacientov s PAH sa dostatočná odpoveď meraná 6 minútovým testom chôdze (6MWD)
môže dosiahnuť pri dávke 1,5 mg trikrát denne (pozri časť 5.1). Ak systolický krvný tlak klesne pod 95 mmHg, dávka sa má udržiavať pod podmienkou, že pacient nevykazuje žiadne prejavy ani príznaky hypotenzie. Ak kedykoľvek počas fázy titrácie smerom nahor klesne systolický krvný tlak pod 95 mmHg a pacient vykazuje prejavy alebo príznaky hypotenzie, aktuálna dávka sa má znížiť
o 0,5 mg trikrát denne.

Udržiavacia dávka
Stanovená individuálna dávka sa má udržiavať, pokiaľ sa nevyskytnú prejavy a príznaky hypotenzie. Maximálna celková denná dávka je 7,5 mg, t.j. 2,5 mg trikrát denne. Ak sa vynechá dávka, liečba má pokračovať nasledujúcou dávkou podľa plánu.
Ak pacient dávku netoleruje, má sa kedykoľvek zvážiť zníženie dávky.

Jedlo
Tablety sa vo všeobecnosti môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. U pacientov so sklonom k hypotenzii sa z preventívnych dôvodov neodporúča striedanie užívania Adempasu v režime nalačno a v režime po jedle, pretože plazmatické hladiny riociguátu sú po užití nalačno vyššie v porovnaní
s užívaním po jedle (pozri časť 5.2).

Ukončenie liečby
Ak sa musí liečba prerušiť na 3 dni a viac, začnite ju znova s dávkou 1 mg trikrát denne po dobu
2 týždňov a pokračujte v liečbe v režime titrácie dávky podľa popisu vyššie.

Osobitné populácie

Individuálna titrácia dávky pri začatí liečby umožňuje úpravu dávky podľa potrieb pacienta.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť riociguátu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. Predklinické údaje ukazujú nežiaduci účinok na rast kostí (pozri časť 5.3). Kým nebude viac známe o implikáciách týchto zistení, riociguát sa nemá používať u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.4).

Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku 65 rokov alebo starších) existuje vyššie riziko hypotenzie, a preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene
Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C) sa neskúmali, a preto je použitie Adempasu u týchto pacientov kontraindikované (pozri časť 4.3). Pacienti so stredne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššiu expozíciu tomuto lieku (pozri časť 5.2). Počas individuálnej titrácie dávky sa vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Poškodenie funkcie obličiek
Údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sú obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa používanie Adempasu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).
Pacienti so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 80-30 ml/min) vykazovali vyššiu expozíciu tomuto lieku (pozri časť 5.2). U pacientov s poškodením funkcie obličiek je vyššie riziko hypotenzie, preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Fajčiari
Aktívnym fajčiarom sa má odporučiť, aby prestali fajčiť z dôvodu rizika nižšej odpovede. Plazmatické koncentrácie riociguátu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. U pacientov, ktorí fajčia alebo začnú fajčiť počas liečby, môže byť potrebné zvýšenie dávky na maximálnu dennú dávku
2,5 mg trikrát denne (pozri časti 4.5 a 5.2).
U pacientov, ktorí prestanú fajčiť, môže byť potrebné zníženie dávky.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Rozdrvené tablety
Pre pacientov, ktorí nedokážu prehltnúť celé tablety, sa tablety Adempasu môžu tesne pred použitím rozdrviť a zmiešať s vodou alebo mäkkým jedlom, ako je napríklad jablčné pyré, a podať perorálne (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

- Súbežné podávanie s inhibítormi PDE-5 (ako napríklad sildenafil, tadalafil, vardenafil) (pozri
časť 4.5).
- Závažná porucha funkcie pečene (Child-Pugh C).
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Gravidita (pozri časť 4.6).
- Súbežné podávanie s nitrátmi alebo donormi oxidu dusnatého (ako napríklad s amylnitritom)
v akejkoľvek forme vrátane rekreačných drog nazývaných „poppers“ (pozri časť 4.5).
- Pacienti so systolickým krvným tlakom < 95 mmHg na začiatku liečby.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii boli skúšania s riociguátom vykonané hlavne u foriem pľúcnej arteriálnej hypertenzie súvisiacich s idiopatickou alebo dedičnou PAH a PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva. Použitie riociguátu pri iných neskúmaných formách PAH sa neodporúča (pozri časť 5.1).
Pri chronickej tromboembolickej pľúcnej hypertenzii je liečbou prvej voľby pľúcna endarterektómia, keďže je potenciálne kuratívna. Na základe bežnej lekárskej praxe sa má pred začatím liečby riociguátom odborne zhodnotiť operabilita pacienta.

Pľúcne venookluzívne ochorenie

Pľúcne vazodilatátory môžu výrazne zhoršiť kardiovaskulárny stav pacientov s pľúcnym
venookluzívnym ochorením (PVOO). Preto sa neodporúča podávanie riociguátu takýmto pacientom. Ak sa vyskytnú prejavy pľúcneho edému, má sa zvážiť možnosť súvisiaceho PVOO a liečba riociguátom sa má ukončiť.

Krvácanie z dýchacích ciest

U pacientov s pľúcnou hypertenziou existuje zvýšená pravdepodobnosť krvácania z dýchacích ciest,
najmä u pacientov dostávajúcich antikoagulačnú liečbu. Odporúča sa starostlivé sledovanie pacientov užívajúcich antikoagulanciá v súlade s bežnou lekárskou praxou.
Pri liečbe riociguátom sa môže ešte zvýšiť riziko závažného a fatálneho krvácania z dýchacích ciest, najmä v prítomnosti rizikových faktorov, ako sú napríklad nedávne epizódy závažnej hemoptýzy vrátane tých, ktoré sa liečili pomocou bronchiálnej arteriálnej embolizácie. Riociguát sa nemá používať u pacientov so závažnou hemoptýzou v anamnéze ani u pacientov, ktorí v minulosti podstúpili bronchiálnu arteriálnu embolizáciu. V prípade krvácania z dýchacích ciest má lekár predpisujúci tento liek pravidelne vyhodnocovať pomer prínosov a rizík pokračovania v liečbe. Závažné krvácanie sa vyskytlo u 2,4 % (12/490) pacientov užívajúcich riociguát v porovnaní
s 0/214 pacientmi užívajúcimi placebo. Závažná hemoptýza sa vyskytla u 1 % (5/490) pacientov užívajúcich riociguát v porovnaní s 0/214 pacientmi užívajúcimi placebo, vrátane jednej udalosti končiacej úmrtím. Závažné hemoragické udalosti zahŕňali aj 2 pacientky s vaginálnym krvácaním,
2 pacientov s krvácaním v mieste zavedenia katétra a jedného pacienta so subdurálnym hematómom, hematemézou a intraabdominálnym krvácaním.

Hypotenzia

Riociguát má vazodilatačné vlastnosti, ktoré môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. Pred predpísaním
riociguátu majú lekári dôkladne zhodnotiť, či by pacienti s niektorými sprievodnými ochoreniami nemohli byť nežiaduco ovplyvnení vazodilatačnými účinkami (napríklad pacienti podstupujúci liečbu hypertenzie alebo s kľudovou hypotenziou, hypovolémiou, závažným obmedzením výtoku z ľavej komory alebo autonómnou dysfunkciou).
Riociguát sa nesmie používať u pacientov so systolickým krvným tlakom nižším ako 95 mmHg (pozri časť 4.3). U pacientov starších ako 65 rokov existuje zvýšené riziko hypotenzie. Preto sa má postupovať pri podávaní u týchto pacientov s opatrnosťou.

Poškodenie funkcie obličiek

Údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sú
obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa používanie riociguátu u týchto pacientov neodporúča. V pivotných skúšaniach boli zahrnutí pacienti s mierne a stredne závažným poškodením funkcie obličiek. U týchto pacientov je zvýšená expozícia riociguátu (pozri časť 5.2). U týchto pacientov existuje vyššie riziko hypotenzie, a preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Poškodenie funkcie pečene

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene
(Child-Pugh C); riociguát je u týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Farmakokinetické údaje ukazujú, že u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh B) sa pozorovala vyššia expozícia riociguátu (pozri časť 5.2). Počas individuálnej titrácie dávky sa vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s použitím riociguátu u pacientov so zvýšenými hladinami pečeňových aminotransferáz (>3 x hornej hranice normálu (ULN)) alebo so zvýšenou hladinou priameho bilirubínu (>2 x ULN) pred začatím liečby; riociguát sa neodporúča používať u týchto pacientov.

Fajčiari

Plazmatické koncentrácie riociguátu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. U pacientov,
ktorí prestanú alebo začnú fajčiť počas liečby riociguátom, môže byť potrebná úprava dávky (pozri
časti 4.5 a 5.2).

Súbežné používanie s inými liekmi

· Súbežné používanie riociguátu so silnými inhibítormi viacerých dráh cytochrómu P450 (CYP)
a P-glykoproteínu (P-gp) / proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP), ako sú napríklad azolové antimykotiká (napríklad ketokonazol, itrakonazol) alebo inhibítory HIV proteázy (napríklad ritonavir), sa neodporúča z dôvodu výrazného zvýšenia expozície riociguátu (pozri časti 4.5 a 5.2).
· Súbežné používanie riociguátu so silnými inhibítormi CYP1A1, ako je napríklad inhibítor
tyrozínkinázy erlotinib a so silnými inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp) / proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), ako je napríklad imunosupresívum cyklosporín A, môže zvyšovať expozície riociguátu (pozri časti 4.5 a 5.2). Tieto lieky sa majú používať s opatrnosťou. Má sa sledovať krvný tlak a zvážiť zníženie dávky riociguátu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť riociguátu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. Predklinické údaje ukazujú nežiaduci účinok na rast kostí (pozri časť 5.3). Kým nebudú viac známe implikácie týchto zistení, riociguát sa nemá používať u detí a  dospievajúcich.

Informácie o pomocných látkach

Každá 2 mg filmom obalená tableta obsahuje 36,3 mg laktózy.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Nitráty
V klinickom skúšaní sa zistilo, že najvyššia dávka Adempasu (2,5 mg tablety trikrát denne)
zosilňovala hypotenzný účinok nitroglycerínu podávaného sublinguálne (0,4 mg) podaného
4 a 8 hodín po užití. Preto je súbežné podávanie Adempasu s nitrátmi alebo donormi oxidu dusnatého (ako napríklad s amylnitritom) v akejkoľvek forme vrátane rekreačných drog nazývaných „poppers“ kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory PDE-5
Predklinické skúšania na zvieracích modeloch preukázali aditívny účinok znižujúci systémový krvný tlak pri kombinácii riociguátu so sildenafilom alebo vardenafilom. So zvyšujúcimi sa dávkami sa
v niektorých prípadoch pozorovali vyššie uvedené aditívne účinky na systémový krvný tlak.
V prieskumnom skúšaní zameranom na interakcie u 7 pacientov s PAH podstupujúcich stabilnú liečbu sildenafilom (20 mg trikrát denne) vykazovali jednorazové dávky riociguátu (0,5 mg a 1 mg podávané sekvenčne) aditívne hemodynamické účinky. Dávky nad 1 mg riociguátu sa v tomto skúšaní neskúmali.
Bolo vykonané 12-týždenné skúšanie kombinovanej liečby u 18 pacientov s PAH podstupujúcich stabilnú liečbu sildenafilom (20 mg trikrát denne) a užívajúcich riociguát (1,0 mg až 2,5 mg trikrát denne) v porovnaní so samostatne podávaným sildenafilom. V dlhodobej pokračujúcej časti tohto

skúšania (nekontrolovanom) malo súbežné používanie sildenafilu a riociguátu za následok vysokú mieru ukončení liečby, prevažne z dôvodu hypotenzie. Nezistil sa žiadny dôkaz priaznivého klinického účinku tejto kombinácie v skúmanej populácii.
Súbežné používanie riociguátu s inhibítormi PDE-5 (ako napríklad sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Warfarín/fenprokumón
Súbežná liečba riociguátu a warfarínu nezmenila protrombínový čas ovplyvnený antikoagulanciom. Taktiež sa neočakáva, že súbežné užívanie riociguátu s inými kumarínovými derivátmi (napríklad fenprokumón) ovplyvní protrombínový čas.
In vivo sa preukázala neprítomnosť farmakokinetických interakcií medzi riociguátom a substrátom enzýmu CYP2C9 warfarínom.

Kyselina acetylsalicylová
Riociguát neposilňoval vplyv kyseliny acetylsalicylovej na čas krvácania ani neovplyvňoval agregáciu trombocytov u ľudí.

Účinky iných látok na riociguát

Riociguát sa vylučuje hlavne prostredníctvom oxidačného metabolizmu sprostredkovaného
cytochrómom P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), priamym biliárnym/fekálnym vylučovaním nezmeneného riociguátu a renálnym vylučovaním nezmeneného riociguátu prostredníctvom glomerulárnej filtrácie.

In vitro sa preukázalo, že ketokonazol, klasifikovaný ako silný inhibítor CYP3A4 a P-glykoproteínu (P-gp), je inhibítor viacerých dráh CYP a P-gp / proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) pre metabolizmus a vylučovanie riociguátu (pozri časť 5.2). Súbežné podávanie 400 mg ketokonazolu jedenkrát denne viedlo u riociguátu ku zvýšeniu priemernej hodnoty AUC o 150 % (rozsah do 370 %) a ku zvýšeniu priemernej hodnoty Cmax o 46 %. Terminálny polčas sa zvýšil zo 7,3 na 9,2 hodiny a celkový telesný klírens sa znížil zo 6,1 na 2,4 l/h.

Preto sa súbežné používanie so silnými inhibítormi viacerých dráh CYP a P-gp / BCRP, ako sú napríklad azolové antimykotiká (napríklad ketokonazol, itrakonazol) alebo inhibítory HIV proteázy (napríklad ritonavir), neodporúča (pozri časť 4.4).

Lieky silno inhibujúce P-gp / BCRP, ako napríklad imunosupresívny cyklosporín A, sa majú používať
s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Inhibítory UDP glykozyltransferáz (UGT) 1A1 a 1A9 môžu potenciálne zvýšiť expozíciu metabolitu riociguát M-1, ktorý je farmakologicky aktívny (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riociguátu).

Spomedzi rekombinantných izoforiem CYP skúmaných in vitro enzým CYP1A1 najúčinnejšie katalyzoval tvorbu hlavného metabolitu riociguátu. Trieda inhibítorov tyrozínkinázy bola identifikovaná ako silné inhibítory enzýmu CYP1A1, pričom najvyšší inhibičný potenciál in vitro vykazujú erlotinib a gefitinib. Liekové interakcie spôsobené inhibíciou enzýmu CYP1A1 môžu mať preto za následok zvýšenú expozíciu riociguátu, najmä u fajčiarov (pozri časť 5.2). Silné inhibítory enzýmu CYP1A1 sa majú používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Riociguát vykazuje zníženú rozpustnosť pri neutrálnom pH v porovnaní s kyslým prostredím. Súbežné podávanie liekov zvyšujúcich pH v hornom gastrointestinálnom trakte môže viesť k nižšej perorálnej biologickej dostupnosti.

Súbežné podávanie antacida hydroxidu hlinitého / hydroxidu horečnatého znižovalo u riociguátu priemernú hodnotu AUC o 34 % a priemernú hodnotu Cmax o 56 % (pozri časť 4.2). Antacidá sa majú podávať aspoň 2 hodiny pred alebo 1 hodinu po riociguáte.

Bosentan, známy ako stredne silný induktor enzýmu CYP3A4, viedol u pacientov s PAH k poklesu ustálených plazmatických koncentrácií riociguátu o 27 % (pozri časti 4.1 a 5.1).

Súbežné používanie riociguátu so silnými induktormi enzýmu CYP3A4 (napríklad fenytoín, karbamazepín, fenobarbiton alebo ľubovník bodkovaný) môže tiež viesť ku zníženej plazmatickej koncentrácii riociguátu.

Fajčenie
U fajčiarov cigariet je expozícia riociguátu znížená o 50-60 % (pozri časť 5.2). Preto sa pacientom odporúča prestať fajčiť (pozri časť 4.2).

Účinky riociguátu na iné látky

Riociguát a jeho hlavný metabolit nie sú pri terapeutických plazmatických koncentráciách in vitro
inhibítormi ani induktormi hlavných izoforiem CYP (vrátane CYP 3A4) ani transportérov (napríklad
P-gp / BCRP).
Riociguát a jeho hlavný metabolit sú in vitro silnými inhibítormi enzýmu CYP1A1. Preto nemožno vylúčiť klinicky významné liekové interakcie so súbežne podávanými liekmi, ktoré sa výrazne eliminujú prostredníctvom biotransformácie sprostredkovanej enzýmom CYP1A1, ako sú napríklad erlotinib alebo granisetrón.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití riociguátu u gravidných žien. Skúšania na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu a prechod cez placentu (pozri časť 5.3). Preto je Adempas počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Odporúčajú sa testy gravidity na mesačnej báze.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Adempasom používať účinnú antikoncepciu.

Laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití riociguátu u žien počas laktácie. Údaje zo skúšaní
na zvieratách naznačujú, že riociguát sa vylučuje do materského mlieka. Z dôvodu potenciálu závažných nežiaducich reakcií u dojčiat sa Adempas nemá používať počas laktácie. Nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Počas liečby týmto liekom sa má laktácia ukončiť.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne špecifické skúšania riociguátu u ľudí na vyhodnotenie vplyvov na fertilitu.
V skúšaní reprodukčnej toxicity u potkanov sa pozorovali znížené hmotnosti semenníkov, nepozorovali sa však žiadne účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Význam tohto zistenia pre ľudí je neznámy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Adempas má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bol hlásený závrat, ktorý môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8). Pacienti by si mali byť pred vedením vozidiel a obsluhovaním strojov vedomí toho, ako reagujú na tento liek.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Adempasu sa vyhodnocovala v skúšaniach fázy III u 681 pacientov s CTEPH a PAH,
ktorí užili aspoň jednu dávku riociguátu (pozri časť 5.1).

Väčšinu z nežiaducich reakcií spôsobuje relaxácia buniek hladkých svalov v cievnom systéme alebo gastrointestinálnom trakte.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami vyskytujúcimi sa u ≥10 % pacientov počas liečby Adempasom (až do 2,5 mg trikrát denne) boli bolesť hlavy, závrat, dyspepsia, periférny edém, nevoľnosť, hnačka a vracanie.

U pacientov s CTEPH alebo PAH liečených Adempasom sa pozorovali prípady závažnej hemoptýzy a krvácania z pľúc, vrátane prípadov končiacich úmrtím (pozri časť 4.4).

Bezpečnostný profil Adempasu u pacientov s CTEPH a PAH sa zdal byť podobný, a preto sú nežiaduce reakcie identifikované z placebom kontrolovaných 12- a 16-týždňových klinických skúšaní uvedené v tabuľke nižšie ako združené frekvencie (pozri tabuľku 1).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené s Adempasom sú uvedené v tabuľke nižšie podľa triedy orgánových
systémov MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10) a menej časté (≥1/1 000 až <1/100).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené s Adempasom v skúšaniach fázy III

Trieda orgánových
systémov MedDRA

Veľmi časté Časté Menej časté

Infekcie a nákazy gastroenteritída

Poruchy krvi
a lymfatického systému
Poruchy nervového systému
Poruchy srdca
a srdcovej činnosti





závrat, bolesť hlavy

anémia (vrát. príslušných lab. parametrov)



palpitácie

Poruchy ciev hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy
gastrointestinálneho
traktu








Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania





dyspepsia, hnačka, nevoľnosť, vracanie






periférny edém

hemoptýza, epistaxa, upchatý nos gastritída,
gastroezofageálne
refluxné ochorenie, dysfágia,
bolesti gastrointestinálneho traktu a brucha, zápcha,
abdominálna distenzia

krvácanie z pľúc*

* v nekontrolovaných dlhodobých rozširujúcich skúšaniach bolo hlásené fatálne krvácanie z pľúc

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Bolo hlásené náhodné predávkovanie s celkovými dennými dávkami 9 až 25 mg riociguátu po dobu
2 až 32 dní. Nežiaduce reakcie boli podobné tým, ktoré sa pozorujú pri nižších dávkach (pozri
časť 4.8).

V prípade predávkovania sa majú podľa potreby zaviesť štandardné podporné opatrenia. V prípade výraznej hypotenzie sa môže vyžadovať aktívna kardiovaskulárna podpora.
Z dôvodu vysokého naviazania riociguátu na plazmatické proteíny sa neočakáva, že by bol dialyzovateľný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzíva na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie, ATC kód: C02KX05

Mechanizmus účinku

Riociguát je stimulátorom rozpustnej guanylátcyklázy (sGC), enzýmu v srdcovo-pľúcnom systéme
a receptora pre oxid dusnatý (NO). Keď sa NO naviaže na sGC, tento enzým katalyzuje syntézu signalizačnej molekuly cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Vnútrobunkový cGMP hrá dôležitú rolu v regulačných procesoch, ktoré ovplyvňujú vaskulárny tonus, proliferáciu, fibrózu a zápal.
Pľúcna hypertenzia je spojená s dysfunkciou endotelu, poruchou syntézy NO a nedostatočnou stimuláciou dráhy NO-sGC-cGMP.
Riociguát má duálny režim účinku. Zvyšuje citlivosť sGC na endogénny NO prostredníctvom stabilizácie väzby NO-sGC. Riociguát tiež priamo stimuluje sGC nezávisle od NO.
Riociguát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP a vedie k zvýšenému generovaniu cGMP.'

Farmakodynamické účinky

Riociguát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP, čo má za následok významné zlepšenie pľúcnych
vaskulárnych hemodynamických parametrov a zvýšenie tolerancie záťaže.
Existuje priamy vzťah medzi plazmatickou koncentráciou riociguátu a hemodynamickými parametrami, ako sú napríklad systémová a pľúcna vaskulárna rezistencia, systolický krvný tlak a srdcový výdaj.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť u pacientov s CTEPH

Vykonalo sa randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné, placebom kontrolované skúšanie fázy III (CHEST-1) u 261 dospelých pacientov s neoperovateľnou chronickou tromboembolickou pľúcnou hypertenziou (CTEPH) (72 %) alebo pretrvávajúcou alebo recidivujúcou CTEPH po pľúcnej endarterektómii (PEA, 28 %). Počas prvých 8 týždňov bol riociguát titrovaný každé 2 týždne podľa systolického krvného tlaku pacienta a prejavov alebo príznakov hypotenzie na optimálnu individuálnu dávku (rozsah 0,5 mg až 2,5 mg trikrát denne), ktorá sa potom udržiavala po dobu ďalších 8 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bola zmena z východiskovej, na placebo upravenej, hodnoty vzdialenosti prejdenej chôdzou za 6 minút (6MWD) pri poslednej návšteve
(16. týždeň).
Pri poslednej návšteve dosiahlo u pacientov liečených riociguátom zvýšenie 6MWD hodnotu 46 m (95 % interval spoľahlivosti (CI): 25 m až 67 m, p < 0,0001), v porovnaní s placebom. Výsledky boli v súlade s hlavnými vyhodnocovanými podskupinami (analýza ITT, pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: Účinky riociguátu na 6MWD v skúšaní CHEST-1 pri poslednej návšteve

Celková populácia pacientov Riociguát
(n=173)

Placebo
(n=88)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI, [hodnota p]

342
[82]
39
[79]






46
25 až 67 [< 0,0001]

356
[75]
-6
[84]

Pacienti s funkčnou triedou III Riociguát
(n =107)

Placebo
(n=68)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

326
[81]
38
[75]






56
29 až 83

345
[73]
-17
[95]

Pacienti s funkčnou triedou II Riociguát
(n=55)

Placebo
(n=25)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

387
[59]
45
[82]






25
-10 to 61

386
[64]
20
[51]

Populácia neoperovateľných pacientov Riociguát
(n=121)
Východisková hodnota (m)[SD] 335
[83]

Placebo
(n=68)
351
[75]

Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

44
[84]




54
29 až 79

-8
[88]

Populácia pacientov s CTEPH po PEA Riociguát
(n=52)

Placebo
(n=20)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

360
[78]
27
[68]






27
-10 až 63

374
[72]
1,8
[73]

Zlepšenie tolerancie záťaže bolo sprevádzané zlepšením viacerých klinicky významných
sekundárnych koncových ukazovateľov. Tieto nálezy boli v súlade so zlepšeniami ďalších hemodynamických parametrov.

Tabuľka 3: Účinky riociguátu v skúšaní CHEST-1 na PVR, NT-proBNP a funkčnú triedu WHO pri poslednej návšteve

PVR
Východisková hodnota (dyn·s·cm–5)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty
(dyn·s·cm–5)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (dyn·s·cm–5)

Riociguát
(n=151)
790,7
[431,6]
-225,7

[247,5]










-246,4

Placebo
(n=82)
779,3
[400,9]
23,1

[273,5]

95 % CI, [hodnota p]

-303,3 až -189,5 [< 0,0001]

NT-pro BNP Riociguát
(n=150)

Placebo
(n=73)

Východisková hodnota (ng/l)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty
(ng/l) [SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (ng/l)

1 508,3
[2 337,8]
-290,7
[1 716,9]






-444,0

1 705,8
[2 567,2]
76,4
[1 446,6]

95 % CI, [hodnota p]

-843,0 až -45,0 [< 0,0001]

Z m ena funkčnej triedy podľa WHO Riociguát
(n=173)

Placebo
(n=87)

Zlepšená 57 (32,9 %) 13 (14,9 %) Stabilná 107 (61,8 %) 68 (78,2 %) Zhoršená 9 (5,2 %) 6 (6,9 %) Hodnota p 0,0026
PVR= pľúcna vaskulárna rezistencia
NT-proBNP = N-terminálny fragment natriuretického propeptidu typu B

Nežiaduce udalosti vedúce k predčasnému ukončeniu liečby sa vyskytovali s podobnou frekvenciou v oboch liečebných skupinách (individuálna titrácia dávky (ITD) riociguátu 1,0-2,5 mg: 2,9 %, placebo:
2,3 %).

Dlhodobá liečba

Otvorené pokračujúce skúšanie (CHEST-2) zahŕňalo 237 pacientov, ktorí ukončili skúšanie CHEST-1.
V skúšaní CHEST-2 dostávali všetci pacienti individuálne titrovanú dávku riociguátu maximálne
2,5 mg trikrát denne.
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty po 12. týždeň (posledné pozorovanie do 12. týždňa) v skúšaní CHEST-2 (28 týždňov v rámci skúšania CHEST-1 + CHEST-2) bola 63 m v skupine predtým liečenej 1,0-2,5 mg riociguátu a 35 m v skupine predtým liečenej placebom.

Pravdepodobnosť ročného prežívania bola 97 %, dvojročného 94 % a trojročného 88 %. Ročné prežívanie pacientov s funkčnou triedou II (podľa WHO) na začiatku bolo 97 %, dvojročné 94 % a v trojročné 88 %, a u pacientov s funkčnou triedou III (podľa WHO) na začiatku liečby bolo 97 %, 94 % a 87 %.

Účinnosť u pacientov s PAH

Vykonalo sa randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné, placebom kontrolované skúšanie fázy III (PATENT-1) u 443 dospelých pacientov s PAH (individuálna titrácia dávky riociguátu do
2,5 mg trikrát denne: n=254, placebo: n=126, „obmedzená“ titrácia dávky riociguátu (CT) do 1,5 mg (skupina na zhodnotenie dávky, bez vykonania štatistického testovania, n=63)). Pacienti boli buď predtým neliečení (50 %) alebo predtým liečení antagonistom endotelínových receptorov (ERA, 43 %)

alebo prostacyklínovým analógom inhalovaným (iloprost), perorálnym (beraprost) alebo subkutánnym (treprostinil); 7 %) a mali diagnostikovanú idiopatickú alebo hereditárnu PAH (63,4 %), PAH spojenú s ochorením spojivového tkaniva (25,1 %) a kongenitálne ochorenie srdca (7,9 %).
Počas prvých 8 týždňov bol riociguát titrovaný každé 2 týždne podľa systolického krvného tlaku pacienta a prejavov alebo príznakov hypotenzie na optimálnu individuálnu dávku (rozsah 0,5 mg až
2,5 mg trikrát denne), ktorá sa potom udržiavala po dobu ďalších 4 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bola zmena hodnoty 6MWD od vstupnej do poslednej návštevy
(12. Týždeň) porovnaná so zmenou u placeba.

Pri poslednej návšteve dosiahlo zvýšenie 6MWD s individuálnou titráciou dávky (ITD) riociguátu hodnotu 36 m (95 % CI: 20 m až 52 m; p <0,0001) v porovnaní s placebom. Predtým neliečení pacienti (n=189) sa zlepšili o 38 m a predtým liečení pacienti (n=191) o 36 m (analýza ITT, pozri tabuľku 4). Ďalšia exploratívna analýza podskupín odhalila liečebný účinok s hodnotou 26 m,
(95 % CI: 5 m až 46 m) u pacientov predtým liečených pomocou ERA (n=167) a liečebný účinok s hodnotou 101 m (95 % CI: 27 m až 176 m) u pacientov predtým liečených prostacyklínovými analógmi (n=27).

Tabuľka 4: Účinky riociguátu na 6MWD v skúšaní PATENT-1 pri poslednej návšteve

Celková populácia
pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)

Riociguát ITD
(n=254)
361
[68]
30

[66]
36

Placebo
(n=126)
368
[75]
-6

[86]

Riociguát CT
(n=63)
363
[67]
31

[79]

95 % CI, [hodnota p]

20 m až 52 m [< 0,0001]

Pacienti s funkčnou triedou
III
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI
Pacienti s funkčnou triedou
II
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI
Populácia predtým neliečených pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z výcho- diskovej hodnoty (m)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom (m)

Riociguát ITD (n=140)
338
[70]
31

[64]




Riociguát ITD (n=108)
392
[51]
29

[69]




Riociguát ITD (n=123)
370
[66]
32

[74]










58

35 to 81









10

-11 to 31









38

Placebo
(n=58)
347
[78]
-27

[98]




Placebo
(n=60)
393
[61]
19

[63]




Placebo
(n=66)
360
[80]
-6

[88]

Riociguát CT (n=39)
351
[68]
29

[94]




Riociguát CT (n=19)
378
[64]
43

[50]




Riociguát CT (n=32)
347
[72]
49

[47]

95 % CI
Populácia predtým liečených pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

14 m až 62 m
Riociguát ITD (n=131)
353
[69]
27

[58]
36

15 m až 56 m



Placebo
(n=60)
376
[68]
-5

[83]



Riociguát CT (n=31)
380
[57]
12

[100]

Zlepšenie tolerancie záťaže bolo sprevádzané konzistentným zlepšením viacerých klinicky
významných sekundárnych koncových ukazovateľov. Tieto nálezy boli v súlade so zlepšeniami
ďalších hemodynamických parametrov (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5: Účinky riociguátu v skúšaní PATENT-1 na PVR a NT-proBNP pri poslednej návšteve

PVR
Východisková hodnota (dyn·s·cm–5)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty PVR (dyn·s·cm–5)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom
(dyn·s·cm–5)

Riociguát ITD
(n=232)
791
[452,6]
–223

[260,1]










–225,7

Placebo
(n=107)
834,1
[476,7]
–8,9

[316,6]

Riociguát CT
(n=58)
847,8
[548,2]
–167,8

[320,2]

95 % CI, [hodnota p]

–281,4 až –170,1 [< 0,0001]

NT-proBNP Riociguát ITD (n=228)

Placebo
(n=106)

Riociguát CT (n=54)

Východisková hodnota (ng/l)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (ng/l) [SD]
Zmena v porovnaní s placebom
(ng/l)

1 026,7
[1 799,2]
–197,9
[1 721,3]






–431,8

1 228,1
[1 774,9]
232,4
[1 011,1]

1 189,7
[1 404,7]
–471,5
[913,0]

95 % CI, [hodnota p]

–781,5 až –82,1 [< 0,0001]

Z m ena funkčnej triedy podľa
WHO

Riociguát ITD (n=254)

Placebo
(n=125)

Riociguát CT (n=63)

Zlepšená 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 15 (23,8 %) Stabilná 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 43 (68,3 %) Zhoršená 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 5 (7,9 %) Hodnota p 0,0033

U pacientov liečených riociguátom dochádzalo k významnému oneskoreniu času do klinického
zhoršenia v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (p=0,0046; rozvrstvený log-rank test) (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6: Účinky riociguátu v skúšaní PATENT-1 na udalosti klinického zhoršenia

Udalosti klinického zhoršenia Riociguát ITD
(n=254)

Placebo
(n=126)

Riociguát CT
(n=63)

Pacienti s akýmkoľvek klinickým zhoršením

3 (1,2 %) 8 (6,3 %)* 2 (3,2 %)

Úmrtie 2 (0,8 %) 3 (2,4 %) 1 (1,6 %) Hospitalizácia z dôvodu PH 1 (0,4 %) 4 (3,2 %) 0

Zníženie hodnoty 6MWD z dôvodu
PH
Pretrvávajúce zhoršenie funkčnej triedy z dôvodu PH

1 (0,4 %) 2 (1,6 %) 1 (1,6 %)

0 1 (0,8 %) 0

Začiatok novej liečby PH 1 (0,4 %) 5 (4,0 %) 1 (1,6 %)

Pacienti liečení riociguátom vykazovali významné zlepšenie skóre dyspnoe Borg CR 10 (priemerná
zmena z východiskovej hodnoty (SD): riociguát -0,4 (2), placebo 0,1 (2), p=0,0022).

Nežiaduce udalosti vedúce k predčasnému ukončeniu liečby sa vyskytovali v oboch liečebných skupinách s riociguátom menej často než v skupine s placebom (riociguát ITD 1,0-2,5 mg: 3,1 %, riociguát CT: 1,6 %, placebo: 7,1 %).

Dlhodobá liečba

Otvorené pokračujúce skúšanie (PATENT-2) zahŕňalo 363 pacientov, ktorí ukončili skúšanie
PATENT-1 k určenému dátumu. V skúšaní PATENT-2 dostávali všetci pacienti individuálne stanovenú dávku riociguátu do 2,5 mg trikrát denne. Priemerná zmena z východiskovej hodnoty po
12. týždeň (posledné pozorovanie do 12. týždňa) v skúšaní PATENT-2 (24 týždňov v rámci skúšania PATENT-1 + PATENT-2) bola 53 m v skupine predtým liečenej 1,0-2,5 mg riociguátu, 42 m v skupine predtým liečenej placebom a 54 m v skupine predtým liečenej 1,0-1,5 mg riociguátu.

Pravdepodobnosť ročného prežívania bola 97 %, dvojročného 93 % a trojročného 91 %. Ročné prežívanie pacientov s funkčnou triedou II (podľa WHO) na začiatku liečby bolo 98 %, dvojročné
96 % a trojročné 96 %, a u pacientov s funkčnou triedou III (podľa WHO) na začiatku liečby bolo
96 %, 91 % a 87 %.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s Adempasom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe pľúcnej hypertenzie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť riociguátu je vysoká (94 %). Riociguát sa rýchlo absorbuje
s maximálnymi koncentráciami (Cmax) dosahovanými 1-1,5 hodiny po užití tablety. Užívanie s jedlom mierne znižovalo hodnotu AUC riociguátu, hodnota Cmax bola znížená o 35 %.

Biologická dostupnosť (AUC a Cmax) Adempasu podávaného perorálne vo forme rozdrvenej tablety rozmiešanej v jablčnom pyré alebo vo vode je porovnateľná s celou tabletou (pozri časť 4.2).

Distribúcia

U ľudí je väzba na plazmatické bielkoviny vysoká a dosahuje úroveň približne 95 %, pričom hlavnými
väzbovými zložkami sú sérový albumín a alfa 1-kyslý glykoproteín. Distribučný objem je stredne veľký, pričom v ustálenom stave dosahuje približne 30 l.

Metabolizmus

N-demetylácia, katalyzovaná enzýmami CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 a CYP2J2, je hlavnou dráhou
biotransformácie riociguátu majúcou za následok to, že jeho hlavným aktívnym metabolitom v obehu je M-1 (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riociguátu), ktorý sa ďalej metabolizuje na farmakologicky neaktívny N-glukuronid.
CYP1A1 katalyzuje tvorbu hlavného metabolitu riociguátu v pečeni a pľúcach a je o ňom známe, že je indukovateľný prostredníctvom polycyklických aromatických uhľovodíkov, ktoré sú prítomné napríklad v cigaretovom dyme.

Eliminácia

Celkový riociguát (východisková zlúčenina a metabolity) sa vylučuje prostredníctvom renálnych
(33-45 %) aj biliárno/fekálnych ciest (48-59 %). Približne 4-19 % z podanej dávky sa vylúčilo ako nezmenený riociguát prostredníctvom obličiek. Približne 9-44 % z podanej dávky sa zistilo ako nezmenený riociguát v stolici.
Na základe údajov in vitro sa zistilo, že riociguát a jeho hlavný metabolit sú substrátmi transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, proteín rezistencie voči rakovine prsníka). Riociguát so systémovým klírensom približne 3-6 l/h možno klasifikovať ako liek

s nízkym klírensom. Polčas eliminácie je približne 7 hodín u zdravých subjektov a približne 12 hodín u pacientov.

Linearita

Farmakokinetické vlastnosti riociguátu sú lineárne od 0,5 do 2,5 mg. Interindividuálna variabilita
(CV) expozície riociguátu (AUC) naprieč všetkými dávkami je približne 60 %.

Osobitné populácie

Pohlavie
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely v expozícii riociguátu ovplyvnené pohlavím.

Pediatrická populácia
Neboli vykonané žiadne skúšania skúmajúce farmakokinetické vlastnosti riociguátu u pediatrických pacientov.

Starší pacienti
Starší pacienti (65 rokov alebo starší) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie ako mladší pacienti, s priemernými hodnotami AUC približne o 40 % vyššími, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu.

Rozdiely medzi etnikami
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely medzi etnikami.

Rôzne hmotnostné kategórie
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely v expozícii riociguátu z dôvodu hmotnosti.

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s cirhózou (nefajčiarov) s miernym poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh A) bola priemerná hodnota parametra AUC riociguátu zvýšená o 35 % v porovnaní so zdravými kontrolnými subjektmi, čo je v rámci bežnej intraindividuálnej variability. U pacientov
s cirhózou (nefajčiarov) so stredne závažným poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh B) bola priemerná hodnota parametra AUC riociguátu zvýšená o 51 % v porovnaní so zdravými kontrolnými subjektmi. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh C).

Pacienti s ALT >3 x ULN a bilirubínom >2 x ULN sa neskúmali (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek
Celkovo boli priemerné dávkovo a hmotnostne normalizované hodnoty expozície riociguátu vyššie u pacientov s poškodením funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Zodpovedajúce hodnoty pre hlavný metabolit boli vyššie u pacientov s poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými subjektmi. U nefajčiarov s miernou (klírens kreatinínu 80-50 ml/min), stredne závažným (klírens kreatinínu < 50-30 ml/min) alebo závažným (klírens kreatinínu
<30 ml/min) poškodením funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie riociguátu (AUC) zvýšené o 53 %, 139 % alebo 54 %, v uvedenom poradí.
Údaje o pacientoch s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sú obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Z dôvodu vysokej väzbovosti riociguátu na plazmatické proteíny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických skúšaní bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podaní, fototoxicity, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne špecifické riziko pre ľudí.

Účinky, ktoré sa pozorovali v skúšaniach toxicity po opakovanom podávaní, boli väčšinou spôsobené zvýšenou farmakodynamickou aktivitou riociguátu (hemodynamické účinky a relaxačné účinky na hladké svaly).

U rastúcich, mladých a dospievajúcich potkanov sa pozorovali účinky na tvorbu kostí. U mladých potkanov tieto zmeny pozostávali zo zhrubnutia hubovitej kosti a z hyperostózy a premodelovania metafýzovej a diafýzovej kosti, zatiaľ čo u dospievajúcich potkanov sa pozorovalo celkové zvýšenie kostnej hmoty. U dospelých potkanov sa nepozorovali žiadne takéto účinky.

V skúšaní fertility u potkanov sa pozorovali znížené hmotnosti semenníkov pri systémovej expozícii na úrovni približne 7-násobku ľudskej expozície, nepozorovali sa však žiadne účinky na fertilitu samcov ani samíc. Pozoroval sa stredný prechod cez placentárnu bariéru. Skúšnia vývojovej toxicity
u potkanov a králikov preukázali reprodukčnú toxicitu riociguátu. U potkanov sa pozorovala zvýšená miera výskytu srdcových porúch, ako aj znížená miera brezivosti z dôvodu predčasnej resorpcie pri systémovej expozícii matky na úrovni približne 7-násobku ľudskej expozície (2,5 mg trikrát denne). U králikov sa pozorovali počínajúc od systémovej expozície na úrovni približne 3-násobku ľudskej expozície (2,5 mg trikrát denne) výskyty potratu a fetálnej toxicity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza
krospovidón hypromelóza magnéziumstearát monohydrát laktózy nátriumlaurylsulfát

Filmový obal:

hydroxypropylcelulóza
hypromelóza propylénglykol
oxid titaničitý (E 171) červený oxid železitý (E 172) žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PP/hliníkovej fólie.
Veľkosť balenia: 42, 84, 90 alebo 294 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/907/010
EU/1/13/907/011
EU/1/13/907/012
EU/1/13/907/019



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. marec 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií
o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Adempas 2,5 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg riociguátu. Pomocné látky so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 35,8 mg laktózy (ako monohydrát), pozri časť 4.4.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Červenooranžové, okrúhle, bikonvexné 6 mm tablety označené na jednej strane krížom Bayer a na druhej strane textom 2,5 a „R“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Chronická tromboembolická pľúcna hypertenzia (CTEPH)

Adempas je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s funkčnou triedou WHO II-III
· s neoperovateľnou CTEPH,
· s pretrvávajúcou alebo recidivujúcou CTEPH po chirurgickej liečbe, na zlepšenie tolerancie záťaže (pozri časť 5.1).

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)

Adempas, v monoterapii alebo v kombinácii s antagonistami endotelínových receptorov, je
indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou (PAH) s funkčnou triedou WHO II-III na zlepšenie tolerancie záťaže.
Účinnosť bola preukázaná u pacientov s PAH, vrátane PAH idiopatickej alebo dedičnej etiológie alebo
PAH spojenej s ochorením spojivového tkaniva (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou CTEPH alebo PAH.

Dávkovanie

Titrácia dávky
Odporúčaná počiatočná dávka je 1 mg trikrát denne po dobu 2 týždňov. Tablety sa majú užívať trikrát denne s odstupom približne 6 až 8 hodín (pozri časť 5.2).

Dávka sa má zvyšovať o 0,5 mg trikrát denne každé dva týždne až po maximálne 2,5 mg trikrát denne, ak je systolický krvný tlak ≥ 95 mmHg a pacient nemá žiadne prejavy ani príznaky hypotenzie.
U niektorých pacientov s PAH sa dostatočná odpoveď meraná 6 minútovým testom chôdze (6MWD)
môže dosiahnuť pri dávke 1,5 mg trikrát denne (pozri časť 5.1). Ak systolický krvný tlak klesne pod 95 mmHg, dávka sa má udržiavať pod podmienkou, že pacient nevykazuje žiadne prejavy ani príznaky hypotenzie. Ak kedykoľvek počas fázy titrácie smerom nahor klesne systolický krvný tlak pod 95 mmHg a pacient vykazuje prejavy alebo príznaky hypotenzie, aktuálna dávka sa má znížiť
o 0,5 mg trikrát denne.

Udržiavacia dávka
Stanovená individuálna dávka sa má udržiavať, pokiaľ sa nevyskytnú prejavy a príznaky hypotenzie. Maximálna celková denná dávka je 7,5 mg, t.j. 2,5 mg trikrát denne. Ak sa vynechá dávka, liečba má pokračovať nasledujúcou dávkou podľa plánu.
Ak pacient dávku netoleruje, má sa kedykoľvek zvážiť zníženie dávky.

Jedlo
Tablety sa vo všeobecnosti môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. U pacientov so sklonom k hypotenzii sa z preventívnych dôvodov neodporúča striedanie užívania Adempasu v režime nalačno a v režime po jedle, pretože plazmatické hladiny riociguátu sú po užití nalačno vyššie v porovnaní
s užívaním po jedle (pozri časť 5.2).

Ukončenie liečby
Ak sa musí liečba prerušiť na 3 dni a viac, začnite ju znova s dávkou 1 mg trikrát denne po dobu
2 týždňov a pokračujte v liečbe v režime titrácie dávky podľa popisu vyššie.

Osobitné populácie

Individuálna titrácia dávky pri začatí liečby umožňuje úpravu dávky podľa potrieb pacienta.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť riociguátu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. Predklinické údaje ukazujú nežiaduci účinok na rast kostí (pozri časť 5.3). Kým nebude viac známe o implikáciách týchto zistení, riociguát sa nemá používať u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.4).

Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku 65 rokov alebo starších) existuje vyššie riziko hypotenzie, a preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene
Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C) sa neskúmali, a preto je použitie Adempasu u týchto pacientov kontraindikované (pozri časť 4.3). Pacienti so stredne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššiu expozíciu tomuto lieku (pozri časť 5.2). Počas individuálnej titrácie dávky sa vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Poškodenie funkcie obličiek
Údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sú obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa používanie Adempasu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).
Pacienti so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 80-30 ml/min) vykazovali vyššiu expozíciu tomuto lieku (pozri časť 5.2). U pacientov s poškodením funkcie obličiek je vyššie riziko hypotenzie, preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Fajčiari
Aktívnym fajčiarom sa má odporučiť, aby prestali fajčiť z dôvodu rizika nižšej odpovede. Plazmatické koncentrácie riociguátu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. U pacientov, ktorí fajčia alebo začnú fajčiť počas liečby, môže byť potrebné zvýšenie dávky na maximálnu dennú dávku
2,5 mg trikrát denne (pozri časti 4.5 a 5.2).
U pacientov, ktorí prestanú fajčiť, môže byť potrebné zníženie dávky.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Rozdrvené tablety
Pre pacientov, ktorí nedokážu prehltnúť celé tablety, sa tablety Adempasu môžu tesne pred použitím rozdrviť a zmiešať s vodou alebo mäkkým jedlom, ako je napríklad jablčné pyré, a podať perorálne (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

- Súbežné podávanie s inhibítormi PDE-5 (ako napríklad sildenafil, tadalafil, vardenafil) (pozri
časť 4.5).
- Závažná porucha funkcie pečene (Child-Pugh C).
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Gravidita (pozri časť 4.6).
- Súbežné podávanie s nitrátmi alebo donormi oxidu dusnatého (ako napríklad s amylnitritom)
v akejkoľvek forme vrátane rekreačných drog nazývaných „poppers“ (pozri časť 4.5).
- Pacienti so systolickým krvným tlakom < 95 mmHg na začiatku liečby.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii boli skúšania s riociguátom vykonané hlavne u foriem pľúcnej arteriálnej hypertenzie súvisiacich s idiopatickou alebo dedičnou PAH a PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva. Použitie riociguátu pri iných neskúmaných formách PAH sa neodporúča (pozri časť 5.1).
Pri chronickej tromboembolickej pľúcnej hypertenzii je liečbou prvej voľby pľúcna endarterektómia, keďže je potenciálne kuratívna. Na základe bežnej lekárskej praxe sa má pred začatím liečby riociguátom odborne zhodnotiť operabilita pacienta.

Pľúcne venookluzívne ochorenie

Pľúcne vazodilatátory môžu výrazne zhoršiť kardiovaskulárny stav pacientov s pľúcnym
venookluzívnym ochorením (PVOO). Preto sa neodporúča podávanie riociguátu takýmto pacientom. Ak sa vyskytnú prejavy pľúcneho edému, má sa zvážiť možnosť súvisiaceho PVOO a liečba riociguátom sa má ukončiť.

Krvácanie z dýchacích ciest

U pacientov s pľúcnou hypertenziou existuje zvýšená pravdepodobnosť krvácania z dýchacích ciest,
najmä u pacientov dostávajúcich antikoagulačnú liečbu. Odporúča sa starostlivé sledovanie pacientov užívajúcich antikoagulanciá v súlade s bežnou lekárskou praxou.
Pri liečbe riociguátom sa môže ešte zvýšiť riziko závažného a fatálneho krvácania z dýchacích ciest, najmä v prítomnosti rizikových faktorov, ako sú napríklad nedávne epizódy závažnej hemoptýzy vrátane tých, ktoré sa liečili pomocou bronchiálnej arteriálnej embolizácie. Riociguát sa nemá používať u pacientov so závažnou hemoptýzou v anamnéze ani u pacientov, ktorí v minulosti podstúpili bronchiálnu arteriálnu embolizáciu. V prípade krvácania z dýchacích ciest má lekár predpisujúci tento liek pravidelne vyhodnocovať pomer prínosov a rizík pokračovania v liečbe. Závažné krvácanie sa vyskytlo u 2,4 % (12/490) pacientov užívajúcich riociguát v porovnaní
s 0/214 pacientmi užívajúcimi placebo. Závažná hemoptýza sa vyskytla u 1 % (5/490) pacientov užívajúcich riociguát v porovnaní s 0/214 pacientmi užívajúcimi placebo, vrátane jednej udalosti končiacej úmrtím. Závažné hemoragické udalosti zahŕňali aj 2 pacientky s vaginálnym krvácaním,
2 pacientov s krvácaním v mieste zavedenia katétra a jedného pacienta so subdurálnym hematómom, hematemézou a intraabdominálnym krvácaním.

Hypotenzia

Riociguát má vazodilatačné vlastnosti, ktoré môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. Pred predpísaním
riociguátu majú lekári dôkladne zhodnotiť, či by pacienti s niektorými sprievodnými ochoreniami nemohli byť nežiaduco ovplyvnení vazodilatačnými účinkami (napríklad pacienti podstupujúci liečbu hypertenzie alebo s kľudovou hypotenziou, hypovolémiou, závažným obmedzením výtoku z ľavej komory alebo autonómnou dysfunkciou).
Riociguát sa nesmie používať u pacientov so systolickým krvným tlakom nižším ako 95 mmHg (pozri časť 4.3). U pacientov starších ako 65 rokov existuje zvýšené riziko hypotenzie. Preto sa má postupovať pri podávaní u týchto pacientov s opatrnosťou.

Poškodenie funkcie obličiek

Údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sú
obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa používanie riociguátu u týchto pacientov neodporúča. V pivotných skúšaniach boli zahrnutí pacienti s mierne a stredne závažným poškodením funkcie obličiek. U týchto pacientov je zvýšená expozícia riociguátu (pozri časť 5.2). U týchto pacientov existuje vyššie riziko hypotenzie, a preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Poškodenie funkcie pečene

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene
(Child-Pugh C); riociguát je u týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Farmakokinetické údaje ukazujú, že u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pugh B) sa pozorovala vyššia expozícia riociguátu (pozri časť 5.2). Počas individuálnej titrácie dávky sa vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s použitím riociguátu u pacientov so zvýšenými hladinami pečeňových aminotransferáz (>3 x hornej hranice normálu (ULN)) alebo so zvýšenou hladinou priameho bilirubínu (>2 x ULN) pred začatím liečby; riociguát sa neodporúča používať u týchto pacientov.

Fajčiari

Plazmatické koncentrácie riociguátu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. U pacientov,
ktorí prestanú alebo začnú fajčiť počas liečby riociguátom, môže byť potrebná úprava dávky (pozri
časti 4.5 a 5.2).

Súbežné používanie s inými liekmi

· Súbežné používanie riociguátu so silnými inhibítormi viacerých dráh cytochrómu P450 (CYP)
a P-glykoproteínu (P-gp) / proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP), ako sú napríklad azolové antimykotiká (napríklad ketokonazol, itrakonazol) alebo inhibítory HIV proteázy (napríklad ritonavir), sa neodporúča z dôvodu výrazného zvýšenia expozície riociguátu (pozri časti 4.5 a 5.2).
· Súbežné používanie riociguátu so silnými inhibítormi CYP1A1, ako je napríklad inhibítor
tyrozínkinázy erlotinib a so silnými inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp) / proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), ako je napríklad imunosupresívum cyklosporín A, môže zvyšovať expozície riociguátu (pozri časti 4.5 a 5.2). Tieto lieky sa majú používať s opatrnosťou. Má sa sledovať krvný tlak a zvážiť zníženie dávky riociguátu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť riociguátu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. Predklinické údaje ukazujú nežiaduci účinok na rast kostí (pozri časť 5.3). Kým nebudú viac známe implikácie týchto zistení, riociguát sa nemá používať u detí a  dospievajúcich.

Informácie o pomocných látkach

Každá 2 mg filmom obalená tableta obsahuje 35,8 mg laktózy.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Nitráty
V klinickom skúšaní sa zistilo, že najvyššia dávka Adempasu (2,5 mg tablety trikrát denne)
zosilňovala hypotenzný účinok nitroglycerínu podávaného sublinguálne (0,4 mg) podaného
4 a 8 hodín po užití. Preto je súbežné podávanie Adempasu s nitrátmi alebo donormi oxidu dusnatého (ako napríklad s amylnitritom) v akejkoľvek forme vrátane rekreačných drog nazývaných „poppers“ kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory PDE-5
Predklinické skúšania na zvieracích modeloch preukázali aditívny účinok znižujúci systémový krvný tlak pri kombinácii riociguátu so sildenafilom alebo vardenafilom. So zvyšujúcimi sa dávkami sa
v niektorých prípadoch pozorovali vyššie uvedené aditívne účinky na systémový krvný tlak.
Vo prieskumnom skúšaní zameranom na interakcie u 7 pacientov s PAH podstupujúcich stabilnú liečbu sildenafilom (20 mg trikrát denne) vykazovali jednorazové dávky riociguátu (0,5 mg a 1 mg podávané sekvenčne) aditívne hemodynamické účinky. Dávky nad 1 mg riociguátu sa v tomto skúšaní neskúmali.
Bolo vykonané 12-týždenné skúšanie kombinovanej liečby u 18 pacientov s PAH podstupujúcich stabilnú liečbu sildenafilom (20 mg trikrát denne) a užívajúcich riociguát (1,0 mg až 2,5 mg trikrát denne) v porovnaní so samostatne podávaným sildenafilom. V dlhodobej pokračujúcej časti tohto

skúšania (nekontrolovanom) malo súbežné používanie sildenafilu a riociguátu za následok vysokú mieru ukončení liečby, prevažne z dôvodu hypotenzie. Nezistil sa žiadny dôkaz priaznivého klinického účinku tejto kombinácie v skúmanej populácii.
Súbežné používanie riociguátu s inhibítormi PDE-5 (ako napríklad sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Warfarín/fenprokumón
Súbežná liečba riociguátu a warfarínu nezmenila protrombínový čas ovplyvnený antikoagulanciom. Taktiež sa neočakáva, že súbežné užívanie riociguátu s inými kumarínovými derivátmi (napríklad fenprokumón) ovplyvní protrombínový čas.
In vivo sa preukázala neprítomnosť farmakokinetických interakcií medzi riociguátom a substrátom enzýmu CYP2C9 warfarínom.

Kyselina acetylsalicylová
Riociguát neposilňoval vplyv kyseliny acetylsalicylovej na čas krvácania ani neovplyvňoval agregáciu trombocytov u ľudí.

Účinky iných látok na riociguát

Riociguát sa vylučuje hlavne prostredníctvom oxidačného metabolizmu sprostredkovaného
cytochrómom P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), priamym biliárnym/fekálnym vylučovaním nezmeneného riociguátu a renálnym vylučovaním nezmeneného riociguátu prostredníctvom glomerulárnej filtrácie.

In vitro sa preukázalo, že ketokonazol, klasifikovaný ako silný inhibítor CYP3A4 a P-glykoproteínu (P-gp), je inhibítor viacerých dráh CYP a P-gp / proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) pre metabolizmus a vylučovanie riociguátu (pozri časť 5.2). Súbežné podávanie 400 mg ketokonazolu jedenkrát denne viedlo u riociguátu ku zvýšeniu priemernej hodnoty AUC o 150 % (rozsah do 370 %) a ku zvýšeniu priemernej hodnoty Cmax o 46 %. Terminálny polčas sa zvýšil zo 7,3 na 9,2 hodiny a celkový telesný klírens sa znížil zo 6,1 na 2,4 l/h.

Preto sa súbežné používanie so silnými inhibítormi viacerých dráh CYP a P-gp / BCRP, ako sú napríklad azolové antimykotiká (napríklad ketokonazol, itrakonazol) alebo inhibítory HIV proteázy (napríklad ritonavir), neodporúča (pozri časť 4.4).

Lieky silno inhibujúce P-gp / BCRP, ako napríklad imunosupresívny cyklosporín A, sa majú používať
s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Inhibítory UDP glykozyltransferáz (UGT) 1A1 a 1A9 môžu potenciálne zvýšiť expozíciu metabolitu riociguát M-1, ktorý je farmakologicky aktívny (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riociguátu).

Spomedzi rekombinantných izoforiem CYP skúmaných in vitro enzým CYP1A1 najúčinnejšie katalyzoval tvorbu hlavného metabolitu riociguátu. Trieda inhibítorov tyrozínkinázy bola identifikovaná ako silné inhibítory enzýmu CYP1A1, pričom najvyšší inhibičný potenciál in vitro vykazujú erlotinib a gefitinib. Liekové interakcie spôsobené inhibíciou enzýmu CYP1A1 môžu mať preto za následok zvýšenú expozíciu riociguátu, najmä u fajčiarov (pozri časť 5.2). Silné inhibítory enzýmu CYP1A1 sa majú používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Riociguát vykazuje zníženú rozpustnosť pri neutrálnom pH v porovnaní s kyslým prostredím. Súbežné podávanie liekov zvyšujúcich pH v hornom gastrointestinálnom trakte môže viesť k nižšej perorálnej biologickej dostupnosti.

Súbežné podávanie antacida hydroxidu hlinitého / hydroxidu horečnatého znižovalo u riociguátu priemernú hodnotu AUC o 34 % a priemernú hodnotu Cmax o 56 % (pozri časť 4.2). Antacidá sa majú podávať aspoň 2 hodiny pred alebo 1 hodinu po riociguáte.

Bosentan, známy ako stredne silný induktor enzýmu CYP3A4, viedol u pacientov s PAH k poklesu ustálených plazmatických koncentrácií riociguátu o 27 % (pozri časti 4.1 a 5.1).

Súbežné používanie riociguátu so silnými induktormi enzýmu CYP3A4 (napríklad fenytoín, karbamazepín, fenobarbiton alebo ľubovník bodkovaný) môže tiež viesť ku zníženej plazmatickej koncentrácii riociguátu.

Fajčenie
U fajčiarov cigariet je expozícia riociguátu znížená o 50-60 % (pozri časť 5.2). Preto sa pacientom odporúča prestať fajčiť (pozri časť 4.2).

Účinky riociguátu na iné látky

Riociguát a jeho hlavný metabolit nie sú pri terapeutických plazmatických koncentráciách in vitro
inhibítormi ani induktormi hlavných izoforiem CYP (vrátane CYP 3A4) ani transportérov (napríklad
P-gp / BCRP).
Riociguát a jeho hlavný metabolit sú in vitro silnými inhibítormi enzýmu CYP1A1. Preto nemožno vylúčiť klinicky významné liekové interakcie so súbežne podávanými liekmi, ktoré sa výrazne eliminujú prostredníctvom biotransformácie sprostredkovanej enzýmom CYP1A1, ako sú napríklad erlotinib alebo granisetrón.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití riociguátu u gravidných žien. Skúšania na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu a prechod cez placentu (pozri časť 5.3). Preto je Adempas počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Odporúčajú sa testy gravidity na mesačnej báze.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Adempasom používať účinnú antikoncepciu.

Laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití riociguátu u žien počas laktácie. Údaje zo skúšaní
na zvieratách naznačujú, že riociguát sa vylučuje do materského mlieka. Z dôvodu potenciálu závažných nežiaducich reakcií u dojčiat sa Adempas nemá používať počas laktácie. Nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Počas liečby týmto liekom sa má laktácia ukončiť.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne špecifické skúšania riociguátu u ľudí na vyhodnotenie vplyvov na fertilitu.
V skúšaní reprodukčnej toxicity u potkanov sa pozorovali znížené hmotnosti semenníkov, nepozorovali sa však žiadne účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Význam tohto zistenia pre ľudí je neznámy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Adempas má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bol hlásený závrat, ktorý môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8). Pacienti by si mali byť pred vedením vozidiel a obsluhovaním strojov vedomí toho, ako reagujú na tento liek.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Adempasu sa vyhodnocovala v skúšaniach fázy III u 681 pacientov s CTEPH a PAH,
ktorí užili aspoň jednu dávku riociguátu (pozri časť 5.1).

Väčšinu z nežiaducich reakcií spôsobuje relaxácia buniek hladkých svalov v cievnom systéme alebo gastrointestinálnom trakte.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami vyskytujúcimi sa u ≥10 % pacientov počas liečby Adempasom (až do 2,5 mg trikrát denne) boli bolesť hlavy, závrat, dyspepsia, periférny edém, nevoľnosť, hnačka a vracanie.

U pacientov s CTEPH alebo PAH liečených Adempasom sa pozorovali prípady závažnej hemoptýzy a krvácania z pľúc, vrátane prípadov končiacich úmrtím (pozri časť 4.4).

Bezpečnostný profil Adempasu u pacientov s CTEPH a PAH sa zdal byť podobný, a preto sú nežiaduce reakcie identifikované z placebom kontrolovaných 12- a 16-týždňových klinických skúšaní uvedené v tabuľke nižšie ako združené frekvencie (pozri tabuľku 1).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené s Adempasom sú uvedené v tabuľke nižšie podľa triedy orgánových
systémov MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10) a menej časté (≥1/1 000 až <1/100).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené s Adempasom v skúšaniach fázy III

Trieda orgánových
systémov MedDRA

Veľmi časté Časté Menej časté

Infekcie a nákazy gastroenteritída

Poruchy krvi
a lymfatického systému
Poruchy nervového systému
Poruchy srdca
a srdcovej činnosti





závrat, bolesť hlavy

anémia (vrát. príslušných lab. parametrov)



palpitácie

Poruchy ciev hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy
gastrointestinálneho
traktu








Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania





dyspepsia, hnačka, nevoľnosť, vracanie






periférny edém

hemoptýza, epistaxa, upchatý nos gastritída,
gastroezofageálne
refluxné ochorenie, dysfágia,
bolesti gastrointestinálneho traktu a brucha, zápcha,
abdominálna distenzia

krvácanie z pľúc*

* v nekontrolovaných dlhodobých rozširujúcich skúšaniach bolo hlásené fatálne krvácanie z pľúc

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Bolo hlásené náhodné predávkovanie s celkovými dennými dávkami 9 až 25 mg riociguátu po dobu
2 až 32 dní. Nežiaduce reakcie boli podobné tým, ktoré sa pozorujú pri nižších dávkach (pozri
časť 4.8).

V prípade predávkovania sa majú podľa potreby zaviesť štandardné podporné opatrenia. V prípade výraznej hypotenzie sa môže vyžadovať aktívna kardiovaskulárna podpora.
Z dôvodu vysokého naviazania riociguátu na plazmatické proteíny sa neočakáva, že by bol dialyzovateľný.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzíva na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie, ATC kód: C02KX05

Mechanizmus účinku

Riociguát je stimulátorom rozpustnej guanylátcyklázy (sGC), enzýmu v srdcovo-pľúcnom systéme
a receptora pre oxid dusnatý (NO). Keď sa NO naviaže na sGC, tento enzým katalyzuje syntézu signalizačnej molekuly cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Vnútrobunkový cGMP hrá dôležitú rolu v regulačných procesoch, ktoré ovplyvňujú vaskulárny tonus, proliferáciu, fibrózu a zápal.
Pľúcna hypertenzia je spojená s dysfunkciou endotelu, poruchou syntézy NO a nedostatočnou stimuláciou dráhy NO-sGC-cGMP.
Riociguát má duálny režim účinku. Zvyšuje citlivosť sGC na endogénny NO prostredníctvom stabilizácie väzby NO-sGC. Riociguát tiež priamo stimuluje sGC nezávisle od NO.
Riociguát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP a vedie k zvýšenému generovaniu cGMP.

Farmakodynamické účinky

Riociguát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP, čo má za následok významné zlepšenie pľúcnych
vaskulárnych hemodynamických parametrov a zvýšenie tolerancie záťaže.
Existuje priamy vzťah medzi plazmatickou koncentráciou riociguátu a hemodynamickými parametrami, ako sú napríklad systémová a pľúcna vaskulárna rezistencia, systolický krvný tlak a srdcový výdaj.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť u pacientov s CTEPH

Vykonalo sa randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné, placebom kontrolované skúšanie fázy III (CHEST-1) u 261 dospelých pacientov s neoperovateľnou chronickou tromboembolickou pľúcnou hypertenziou (CTEPH) (72 %) alebo pretrvávajúcou alebo recidivujúcou CTEPH po pľúcnej endarterektómii (PEA, 28 %). Počas prvých 8 týždňov bol riociguát titrovaný každé 2 týždne podľa systolického krvného tlaku pacienta a prejavov alebo príznakov hypotenzie na optimálnu individuálnu dávku (rozsah 0,5 mg až 2,5 mg trikrát denne), ktorá sa potom udržiavala po dobu ďalších 8 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bola zmena z východiskovej, na placebo upravenej, hodnoty vzdialenosti prejdenej chôdzou za 6 minút (6MWD) pri poslednej návšteve
(16. týždeň).
Pri poslednej návšteve dosiahlo u pacientov liečených riociguátom zvýšenie 6MWD hodnotu 46 m (95 % interval spoľahlivosti (CI): 25 m až 67 m, p < 0,0001), v porovnaní s placebom. Výsledky boli v súlade s hlavnými vyhodnocovanými podskupinami (analýza ITT, pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: Účinky riociguátu na 6MWD v skúšaní CHEST-1 pri poslednej návšteve

Celková populácia pacientov Riociguát
(n=173)

Placebo
(n=88)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI, [hodnota p]

342
[82]
39
[79]






46
25 až 67 [< 0,0001]

356
[75]
-6
[84]

Pacienti s funkčnou triedou III Riociguát
(n =107)

Placebo
(n=68)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

326
[81]
38
[75]






56
29 až 83

345
[73]
-17
[95]

Pacienti s funkčnou triedou II Riociguát
(n=55)

Placebo
(n=25)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

387
[59]
45
[82]






25
-10 to 61

386
[64]
20
[51]

Populácia neoperovateľných pacientov Riociguát
(n=121)
Východisková hodnota (m)[SD] 335
[83]

Placebo
(n=68)
351
[75]

Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

44
[84]




54
29 až 79

-8
[88]

Populácia pacientov s CTEPH po PEA Riociguát
(n=52)

Placebo
(n=20)

Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

360
[78]
27
[68]






27
-10 až 63

374
[72]
1,8
[73]

Zlepšenie tolerancie záťaže bolo sprevádzané zlepšením viacerých klinicky významných
sekundárnych koncových ukazovateľov. Tieto nálezy boli v súlade so zlepšeniami ďalších hemodynamických parametrov.

Tabuľka 3: Účinky riociguátu v skúšaní CHEST-1 na PVR, NT-proBNP a funkčnú triedu WHO pri poslednej návšteve

PVR
Východisková hodnota (dyn·s·cm–5)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty
(dyn·s·cm–5)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (dyn·s·cm–5)

Riociguát
(n=151)
790,7
[431,6]
-225,7

[247,5]










-246,4

Placebo
(n=82)
779,3
[400,9]
23,1

[273,5]

95 % CI, [hodnota p]

-303,3 až -189,5 [< 0,0001]

NT-pro BNP Riociguát
(n=150)

Placebo
(n=73)

Východisková hodnota (ng/l)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty
(ng/l) [SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (ng/l)

1 508,3
[2 337,8]
-290,7
[1 716,9]






-444,0

1 705,8
[2 567,2]
76,4
[1 446,6]

95 % CI, [hodnota p]

-843,0 až -45,0 [< 0,0001]

Z m ena funkčnej triedy podľa WHO Riociguát
(n=173)

Placebo
(n=87)

Zlepšená 57 (32,9 %) 13 (14,9 %) Stabilná 107 (61,8 %) 68 (78,2 %) Zhoršená 9 (5,2 %) 6 (6,9 %) Hodnota p 0,0026
PVR= pľúcna vaskulárna rezistencia
NT-proBNP = N-terminálny fragment natriuretického propeptidu typu B

Nežiaduce udalosti vedúce k predčasnému ukončeniu liečby sa vyskytovali s podobnou frekvenciou v oboch liečebných skupinách (individuálna titrácia dávky (ITD) riociguátu 1,0-2,5 mg: 2,9 %, placebo:
2,3 %).

Dlhodobá liečba

Otvorené pokračujúce skúšanie (CHEST-2) zahŕňalo 237 pacientov, ktorí ukončili skúšanie CHEST-1.
V skúšaní CHEST-2 dostávali všetci pacienti individuálne titrovanú dávku riociguátu maximálne
2,5 mg trikrát denne.
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty po 12. týždeň (posledné pozorovanie do 12. týždňa) v skúšaní CHEST-2 (28 týždňov v rámci skúšania CHEST-1 + CHEST-2) bola 63 m v skupine predtým liečenej 1,0-2,5 mg riociguátu a 35 m v skupine predtým liečenej placebom.

Pravdepodobnosť ročného prežívania bola 97 %, dvojročného 94 % a trojročného 88 %. Rčné prežívanie pacientov s funkčnou triedou II (podľa WHO) na začiatku bolo 97 %, dvojročné 94 % a v trojročné 88 %, a u pacientov s funkčnou triedou III (podľa WHO) na začiatku liečby bolo 97 %, 94 % a 87 %.

Účinnosť u pacientov s PAH

Vykonalo sa randomizované, dvojito zaslepené, multinárodné, placebom kontrolované skúšanie fázy III (PATENT-1) u 443 dospelých pacientov s PAH (individuálna titrácia dávky riociguátu do
2,5 mg trikrát denne: n=254, placebo: n=126, „obmedzená“ titrácia dávky riociguátu (CT) do 1,5 mg (skupina na zhodnotenie dávky, bez vykonania štatistického testovania, n=63)). Pacienti boli buď predtým neliečení (50 %) alebo predtým liečení antagonistom endotelínových receptorov (ERA, 43 %)

alebo prostacyklínovým analógom inhalovaným (iloprost), perorálnym (beraprost) alebo subkutánnym (treprostinil); 7 %) a mali diagnostikovanú idiopatickú alebo hereditárnu PAH (63,4 %), PAH spojenú s ochorením spojivového tkaniva (25,1 %) a kongenitálne ochorenie srdca (7,9 %).
Počas prvých 8 týždňov bol riociguát titrovaný každé 2 týždne podľa systolického krvného tlaku pacienta a prejavov alebo príznakov hypotenzie na optimálnu individuálnu dávku (rozsah 0,5 mg až
2,5 mg trikrát denne), ktorá sa potom udržiavala po dobu ďalších 4 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bola zmena hodnoty 6MWD od vstupnej do poslednej návštevy
(12. týždeň) porovnaná so zmenou u placeba.

Pri poslednej návšteve dosiahlo zvýšenie 6MWD s individuálnou titráciou dávky (ITD) riociguátu hodnotu 36 m (95 % CI: 20 m až 52 m; p <0,0001) v porovnaní s placebom. Predtým neliečení pacienti (n=189) sa zlepšili o 38 m a predtým liečení pacienti (n=191) o 36 m (analýza ITT, pozri tabuľku 4). Ďalšia exploratívna analýza podskupín odhalila liečebný účinok s hodnotou 26 m,
(95 % CI: 5 m až 46 m) u pacientov predtým liečených pomocou ERA (n=167) a liečebný účinok s hodnotou 101 m (95 % CI: 27 m až 176 m) u pacientov predtým liečených prostacyklínovými analógmi (n=27).

Tabuľka 4: Účinky riociguátu na 6MWD v skúšaní PATENT-1 pri poslednej návšteve

Celková populácia
pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)

Riociguát ITD
(n=254)
361
[68]
30

[66]
36

Placebo
(n=126)
368
[75]
-6

[86]

Riociguát CT
(n=63)
363
[67]
31

[79]

95 % CI, [hodnota p]

20 m až 52 m [< 0,0001]

Pacienti s funkčnou triedou
III
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI
Pacienti s funkčnou triedou
II
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Rozdiel v porovnaní s placebom (m)
95 % CI
Populácia predtým neliečených pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena z výcho- diskovej hodnoty (m)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom (m)

Riociguát ITD (n=140)
338
[70]
31

[64]




Riociguát ITD (n=108)
392
[51]
29

[69]




Riociguát ITD (n=123)
370
[66]
32

[74]










58

35 to 81









10

-11 to 31









38

Placebo
(n=58)
347
[78]
-27

[98]




Placebo
(n=60)
393
[61]
19

[63]




Placebo
(n=66)
360
[80]
-6

[88]

Riociguát CT (n=39)
351
[68]
29

[94]




Riociguát CT (n=19)
378
[64]
43

[50]




Riociguát CT (n=32)
347
[72]
49

[47]

95 % CI
Populácia predtým liečených pacientov
Východisková hodnota (m)
[SD]
Priemerná zmena
z východiskovej hodnoty (m)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom (m)
95 % CI

14 m až 62 m
Riociguát ITD (n=131)
353
[69]
27

[58]
36

15 m až 56 m



Placebo
(n=60)
376
[68]
-5

[83]



Riociguát CT (n=31)
380
[57]
12

[100]

Zlepšenie tolerancie záťaže bolo sprevádzané konzistentným zlepšením viacerých klinicky
významných sekundárnych koncových ukazovateľov. Tieto nálezy boli v súlade so zlepšeniami
ďalších hemodynamických parametrov (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5: Účinky riociguátu v skúšaní PATENT-1 na PVR a NT-proBNP pri poslednej návšteve

PVR
Východisková hodnota (dyn·s·cm–5)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty PVR (dyn·s·cm–5)
[SD]
Zmena v porovnaní s placebom
(dyn·s·cm–5)

Riociguát ITD
(n=232)
791
[452,6]
–223

[260,1]










–225,7

Placebo
(n=107)
834,1
[476,7]
–8,9

[316,6]

Riociguát CT
(n=58)
847,8
[548,2]
–167,8

[320,2]

95 % CI, [hodnota p]

–281,4 až –170,1 [< 0,0001]

NT-proBNP Riociguát ITD (n=228)

Placebo
(n=106)

Riociguát CT (n=54)

Východisková hodnota (ng/l)
[SD]
Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (ng/l) [SD]
Zmena v porovnaní s placebom
(ng/l)

1 026,7
[1 799,2]
–197,9
[1 721,3]






–431,8

1 228,1
[1 774,9]
232,4
[1 011,1]

1 189,7
[1 404,7]
–471,5
[913,0]

95 % CI, [hodnota p]

–781,5 až –82,1 [< 0,0001]

Z m ena funkčnej triedy podľa
WHO

Riociguát ITD (n=254)

Placebo
(n=125)

Riociguát CT (n=63)

Zlepšená 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 15 (23,8 %) Stabilná 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 43 (68,3 %) Zhoršená 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 5 (7,9 %) Hodnota p 0,0033

U pacientov liečených riociguátom dochádzalo k významnému oneskoreniu času do klinického
zhoršenia v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (p=0,0046; rozvrstvený log-rank test) (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6: Účinky riociguátu v skúšaní PATENT-1 na udalosti klinického zhoršenia

Udalosti klinického zhoršenia Riociguát ITD
(n=254)

Placebo
(n=126)

Riociguát CT
(n=63)

Pacienti s akýmkoľvek klinickým zhoršením

3 (1,2 %) 8 (6,3 %)* 2 (3,2 %)

Úmrtie 2 (0,8 %) 3 (2,4 %) 1 (1,6 %) Hospitalizácia z dôvodu PH 1 (0,4 %) 4 (3,2 %) 0

Zníženie hodnoty 6MWD z dôvodu
PH
Pretrvávajúce zhoršenie funkčnej triedy z dôvodu PH

1 (0,4 %) 2 (1,6 %) 1 (1,6 %)

0 1 (0,8 %) 0

Začiatok novej liečby PH 1 (0,4 %) 5 (4,0 %) 1 (1,6 %)

Pacienti liečení riociguátom vykazovali významné zlepšenie skóre dyspnoe Borg CR 10 (priemerná
zmena z východiskovej hodnoty (SD): riociguát -0,4 (2), placebo 0,1 (2), p=0,0022).

Nežiaduce udalosti vedúce k predčasnému ukončeniu liečby sa vyskytovali v oboch liečebných skupinách s riociguátom menej často než v skupine s placebom (riociguát ITD 1,0-2,5 mg: 3,1 %, riociguát CT: 1,6 %, placebo: 7,1 %).

Dlhodobá liečba

Otvorené pokračujúce skúšanie (PATENT-2) zahŕňalo 363 pacientov, ktorí ukončili skúšanie
PATENT-1 k určenému dátumu. V skúšaní PATENT-2 dostávali všetci pacienti individuálne stanovenú dávku riociguátu do 2,5 mg trikrát denne. Priemerná zmena z východiskovej hodnoty po
12. týždeň (posledné pozorovanie do 12. týždňa) v skúšaní PATENT-2 (24 týždňov v rámci skúšania PATENT-1 + PATENT-2) bola 53 m v skupine predtým liečenej 1,0-2,5 mg riociguátu, 42 m v skupine predtým liečenej placebom a 54 m v skupine predtým liečenej 1,0-1,5 mg riociguátu.

Pravdepodobnosť ročného prežívania bola 97 %, dvojročného bola 93 % a trojročného 91 %. Ročné prežívanie pacientov s funkčnou triedou II (podľa WHO) na začiatku liečby bolo 98 %, dvojročné
96 % a trojročné 96 %, a u pacientov s funkčnou triedou III (podľa WHO) na začiatku liečby bolo
96 %, 91 % a 87 %.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s Adempasom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe pľúcnej hypertenzie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť riociguátu je vysoká (94 %). Riociguát sa rýchlo absorbuje
s maximálnymi koncentráciami (Cmax) dosahovanými 1-1,5 hodiny po užití tablety. Užívanie s jedlom mierne znižovalo hodnotu AUC riociguátu, hodnota Cmax bola znížená o 35 %.

Biologická dostupnosť (AUC a Cmax) Adempasu podávaného perorálne vo forme rozdrvenej tablety rozmiešanej v jablčnom pyré alebo vo vode je porovnateľná s celou tabletou (pozri časť 4.2).

Distribúcia

U ľudí je väzba na plazmatické bielkoviny vysoká a dosahuje úroveň približne 95 %, pričom hlavnými
väzbovými zložkami sú sérový albumín a alfa 1-kyslý glykoproteín. Distribučný objem je stredne veľký, pričom v ustálenom stave dosahuje približne 30 l.

Metabolizmus

N-demetylácia, katalyzovaná enzýmami CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 a CYP2J2, je hlavnou dráhou
biotransformácie riociguátu majúcou za následok to, že jeho hlavným aktívnym metabolitom v obehu je M-1 (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riociguátu), ktorý sa ďalej metabolizuje na farmakologicky neaktívny N-glukuronid.
CYP1A1 katalyzuje tvorbu hlavného metabolitu riociguátu v pečeni a pľúcach a je o ňom známe, že je indukovateľný prostredníctvom polycyklických aromatických uhľovodíkov, ktoré sú prítomné napríklad v cigaretovom dyme.

Eliminácia

Celkový riociguát (východisková zlúčenina a metabolity) sa vylučuje prostredníctvom renálnych
(33-45 %) aj biliárno/fekálnych ciest (48-59 %). Približne 4-19 % z podanej dávky sa vylúčilo ako nezmenený riociguát prostredníctvom obličiek. Približne 9-44 % z podanej dávky sa zistilo ako nezmenený riociguát v stolici.
Na základe údajov in vitro sa zistilo, že riociguát a jeho hlavný metabolit sú substrátmi transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, proteín rezistencie voči rakovine prsníka). Riociguát so systémovým klírensom približne 3-6 l/h možno klasifikovať ako liek

s nízkym klírensom. Polčas eliminácie je približne 7 hodín u zdravých subjektov a približne 12 hodín u pacientov.

Linearita

Farmakokinetické vlastnosti riociguátu sú lineárne od 0,5 do 2,5 mg. Interindividuálna variabilita
(CV) expozície riociguátu (AUC) naprieč všetkými dávkami je približne 60 %.

Osobitné populácie

Pohlavie
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely v expozícii riociguátu ovplyvnené pohlavím.

Pediatrická populácia
Neboli vykonané žiadne skúšania skúmajúce farmakokinetické vlastnosti riociguátu u pediatrických pacientov.

Starší pacienti
Starší pacienti (65 rokov alebo starší) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie ako mladší pacienti, s priemernými hodnotami AUC približne o 40 % vyššími, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu.

Rozdiely medzi etnikami
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely medzi etnikami.

Rôzne hmotnostné kategórie
Farmakokinetické údaje neodhalili žiadne významné rozdiely v expozícii riociguátu z dôvodu hmotnosti.

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s cirhózou (nefajčiarov) s miernym poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh A) bola priemerná hodnota parametra AUC riociguátu zvýšená o 35 % v porovnaní so zdravými kontrolnými subjektmi, čo je v rámci bežnej intraindividuálnej variability. U pacientov
s cirhózou (nefajčiarov) so stredne závažným poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh B) bola priemerná hodnota parametra AUC riociguátu zvýšená o 51 % v porovnaní so zdravými kontrolnými subjektmi. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so závažným poškodením funkcie pečene (klasifikovanou ako Child-Pugh C).

Pacienti s ALT >3 x ULN a bilirubínom >2 x ULN sa neskúmali (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek
Celkovo boli priemerné dávkovo a hmotnostne normalizované hodnoty expozície riociguátu vyššie u pacientov s poškodením funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Zodpovedajúce hodnoty pre hlavný metabolit boli vyššie u pacientov s poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými subjektmi. U nefajčiarov s miernou (klírens kreatinínu 80-50 ml/min), stredne závažným (klírens kreatinínu < 50-30 ml/min) alebo závažným (klírens kreatinínu
< 30 ml/min) poškodením funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie riociguátu (AUC) zvýšené o 53 %, 139 % alebo 54 %, v uvedenom poradí.
Údaje o pacientoch s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sú obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Z dôvodu vysokej väzbovosti riociguátu na plazmatické proteíny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických skúšaní bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podaní, fototoxicity, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne špecifické riziko pre ľudí.

Účinky, ktoré sa pozorovali v skúšaniach toxicity po opakovanom podávaní, boli väčšinou spôsobené zvýšenou farmakodynamickou aktivitou riociguátu (hemodynamické účinky a relaxačné účinky na hladké svaly).

U rastúcich, mladých a dospievajúcich potkanov sa pozorovali účinky na tvorbu kostí. U mladých potkanov tieto zmeny pozostávali zo zhrubnutia hubovitej kosti a z hyperostózy a premodelovania metafýzovej a diafýzovej kosti, zatiaľ čo u dospievajúcich potkanov sa pozorovalo celkové zvýšenie kostnej hmoty. U dospelých potkanov sa nepozorovali žiadne takéto účinky.

V skúšaní fertility u potkanov sa pozorovali znížené hmotnosti semenníkov pri systémovej expozícii na úrovni približne 7-násobku ľudskej expozície, nepozorovali sa však žiadne účinky na fertilitu samcov ani samíc. Pozoroval sa stredný prechod cez placentárnu bariéru. Skúšania vývojovej toxicity u potkanov a králikov preukázali reprodukčnú toxicitu riociguátu. U potkanov sa pozorovala zvýšená miera výskytu srdcových porúch, ako aj znížená miera brezivosti z dôvodu predčasnej resorpcie pri systémovej expozícii matky na úrovni približne 7-násobku ľudskej expozície (2,5 mg trikrát denne).
U králikov sa pozorovali počínajúc od systémovej expozície na úrovni približne 3-násobku ľudskej expozície (2,5 mg trikrát denne) výskyty potratu a fetálnej toxicity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza
krospovidón hypromelóza magnéziumstearát monohydrát laktózy nátriumlaurylsulfát

Filmový obal:

hydroxypropylcelulóza
hypromelóza propylénglykol
oxid titaničitý (E 171) červený oxid železitý (E 172) žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PP/hliníkovej fólie.
Veľkosť balenia: 42, 84, 90 alebo 294 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/907/013
EU/1/13/907/014
EU/1/13/907/015
EU/1/13/907/020



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. marec 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.