ADAXIB 100 MG cps dur 60x100 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

dovo-Pughovo skóre ≥ 10).
- Pacienti s odhadovaným klírensom kreatinínu < 30 ml/min.
- Zápalové ochorenie čriev.
- Kongestívne zlyhávanie srdca (trieda NYHA II-IV).
- Potvrdená ischemická choroba srdca, ochorenie periférnych artérií a/alebo cerebrovaskulárne ochorenie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Gastrointestinálne (GI) účinky
U pacientov liečených celekoxibom sa vyskytli komplikácie v hornej a dolnej časti gastrointestinálneho traktu [perforácie, vredy alebo krvácanie], niektoré z nich s fatálnym následkom. Opatrnosť sa odporúča pri liečbe pacientov s vysokým rizikom vzniku gastrointestinálnych komplikácií pri NSAID; u starších ľudí, pacientov užívajúcich súbežne akékoľvek iné NSAID alebo kyselinu acetylsalicylovú, glukokortikoidy, u pacientov konzumujúcich alkohol alebo u pacientov s predošlým gastrointestinálnym ochorením v anamnéze, ako je vred či GI krvácanie.

K ďalšiemu zvýšeniu rizika gastrointestinálnych nežiaducich účinkov celekoxibu (gastrointestinálne ulcerácie alebo iné gastrointestinálne komplikácie) dochádza, keď sa celekoxib podáva súbežne s kyselinou acetylsalicylovou (aj v nízkych dávkach). Významný rozdiel v GI bezpečnosti medzi liečbou selektívnymi COX‑2 inhibítormi + kyselinou acetylsalicylovou v porovnaní s NSAID + kyselinou acetylsalicylovou nebol v dlhodobých klinických štúdiách preukázaný (pozri časť 5.1).

Súbežné použitie s NSAID
Súbežnému používaniu celekoxibu a iných NSAID, ako kyselina acetylsalicylová, sa treba vyhnúť.
 
Účinky na srdcovocievny systém
Zvýšený počet závažných kardiovaskulárnych príhod, najmä infarktu myokardu, sa vyskytol v dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u osôb so sporadickými adenomatóznymi polypmi, ktorí boli liečení celekoxibom v dávkach 200 mg dvakrát denne a 400 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom (pozri časť 5.1).

Keďže kardiovaskulárne riziko celekoxibu sa môže zvyšovať s dávkou a trvaním liečby, dĺžka liečby má byť čo možno najkratšia a má sa použiť najnižšia účinná denná dávka. NSAID vrátane selektívnych inhibítorov COX-2 sa spájali so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych a trombotických nežiaducich účinkov, ak sú užívané dlhodobo. Presná závažnosť rizika spojeného s jednorazovou dávkou nebola stanovená, rovnako ani presná dĺžka liečby spojená so zvýšeným rizikom. Pacientova potreba úľavy od príznakov a jeho odpoveď na liečbu sa musia pravidelne prehodnocovať, najmä u pacientov s osteoartrózou (pozri časti 4.2, 4.3, 4.8 a 5.1).

Pacienti s významnými rizikovými faktormi vzniku kardiovaskulárnych príhod (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie) majú byť liečení celekoxibom až po starostlivom zvážení (pozri časť 5.1).

Selektívne inhibítory COX-2 nie sú náhradou kyseliny acetylsalicylovej v profylaxii tromboembolickej kardiovaskulárnej choroby, pretože nemajú vplyv na krvné doštičky. Preto sa antiagregačná liečba nemá ukončiť (pozri časť 5.1).

Retencia tekutín a opuchy
Ako pri iných liekoch, o ktorých je známe, že inhibujú syntézu prostaglandínov, sa aj u pacientov užívajúcich celekoxib sa pozorovala retencia tekutín a edémy. Preto sa celekoxib má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou zlyhávania srdca, s poruchou funkcie ľavej komory alebo s hypertenziou a u pacientov s už prítomnými edémami z inej príčiny, pretože inhibícia syntézy prostaglandínov môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek a k retencii tekutín. Opatrnosť sa tiež vyžaduje u pacientov užívajúcich diuretiká alebo s iným rizikom hypovolémie.

Hypertenzia
Ako všetky NSAID, aj celekoxib môže spôsobiť nástup hypertenzie alebo zhoršenie už prítomnej hypertenzie, čo môže spôsobiť zvýšenie výskytu kardiovaskulárnych príhod. Preto sa má tlak krvi starostlivo monitorovať na začiatku a počas celej liečby celekoxibom.

Hepatálne a renálne účinky
Zhoršená funkcia obličiek alebo pečene a najmä srdcová dysfunkcia sú oveľa pravdepodobnejšie u starších ľudí, a preto musia byť títo pacienti pod riadnym lekárskym dohľadom.

NSAID, vrátane celekoxibu, môžu zapríčiniť renálnu toxicitu. V klinických skúšaniach celekoxib preukazoval podobné účinky na obličky ako nesteroidové antiflogistiká použité ako referenčný liek. Pacienti, ktorí majú vysoké riziko renálnej toxicity, sú tí, ktorí majú poruchu funkcie obličiek, zlyhávanie srdca, pečeňovú dysfunkciu, ktorí užívajú diuretiká, ACE inhibítory alebo antagonisty receptorov angiotenzínu II alebo starší ľudia (pozri časť 4.5). Týchto pacientov treba počas liečby celekoxibom starostlivo monitorovať.

Počas liečby celekoxibom sa vyskytlo niekoľko prípadov ťažkých hepatálnych reakcií vrátane fulminantnej hepatitídy (niektoré s fatálnym dôsledkom), hepatálnej nekrózy a zlyhania pečene (niektoré s fatálnym dôsledkom alebo vyžadujúcim transplantáciu pečene). Medzi týmito prípadmi hlásenými na začiatku liečby sa väčšina ťažkých nežiaducich hepatálnych príhod vyvinula počas jedného mesiaca po začatí liečby celekoxibom (pozri časť 4.8).

Ak počas liečby dôjde u pacienta k zhoršeniu ktorejkoľvek funkcie vyššie uvedených orgánových systémov, majú sa vykonať potrebné opatrenia a má sa zvážiť ukončenie liečby celekoxibom.

Inhibícia CYP2D6
Celekoxib inhibuje enzým CYP2D6. Hoci nie je silným inhibítorom tohto enzýmu, pri individuálnej titrácii dávok liekov, ktoré sú metabolizované enzýmom CYP2D6, môže byť nevyhnutná redukcia dávky (pozri časť 4.5).

Slabí metabolizátori CYP2C9
Pacienti, ktorí sú slabými metabolizátormi CYP2C9, sa majú liečiť s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Kožné a systémové hypersenzitívne reakcie
Závažné kožné reakcie, niektoré z nich fatálne, vrátane exfoliatívnej dermatitídy, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy boli hlásené veľmi zriedkavo v spojitosti s používaním celekoxibu (pozri časť 4.8). Predpokladá sa, že najvyššie riziko týchto reakcií je u pacientov na začiatku liečby, vo väčšine prípadov nastupuje reakcia počas prvého mesiaca liečby. Závažné reakcie z precitlivenosti (vrátane anafylaxie, angioedému a liekom vyvolaných vyrážok s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS alebo hypersenzitívny syndróm) boli hlásené u pacientov užívajúcich celekoxib (pozri časť 4.8). Zvýšené riziko závažných kožných reakcií alebo riziko reakcií z precitlivenosti môžu mať pacienti s alergiou na sulfónamidy alebo alergiou na akýkoľvek liek v anamnéze (pozri časť 4.3). Celekoxib sa má vysadiť pri prvých prejavoch kožnej vyrážky, slizničných lézií alebo pri akomkoľvek inom prejave precitlivenosti.

Celkové účinky
Celekoxib môže maskovať horúčku a iné prejavy zápalu.

Použitie s perorálnymi antikoagulanciami
Závažné príhody krvácania boli hlásené u pacientov súbežne liečených warfarínom a niektoré z nich boli fatálne. Pri súbežnej liečbe sa hlásilo zvýšenie protrombínového času (INR). Preto sa majú pacienti užívajúci warfarín/perorálne antikoagulanciá kumarínového typu starostlivo sledovať, najmä pri začatí liečby celekoxibom alebo pri zmene dávky celekoxibu (pozri časť 4.5).Súbežné užívanie antikoagulancií s NSAID môže zvýšiť riziko krvácania. Opatrne sa má postupovať pri kombinovaní celekoxibu s warfarínom alebo inými perorálnymi antikoagulanciami vrátane nových antikoagulancií (napr. apixabán, dabigatrán a rivaroxabán).

Pomocné látky
ADAXIB 100 mg a 200 mg kapsuly obsahujú monohydrát laktózy (16,90 mg a 33,80 mg v uvedenom poradí). Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Antikoagulanciá
Antikoagulačná aktivita sa má monitorovať, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby celekoxibomalebo pri zmenách dávky celekoxibu, u pacientov užívajúcich warfarín alebo iné antikoagulanciá, pretože takíto pacienti majú zvýšené riziko krvácavých komplikácií. Preto sa musí pacientom užívajúcim perorálne antikoagulanciá starostlivo monitorovať ich protrombínový čas INR, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby celekoxibomalebo pri zmenách dávky celekoxibu (pozri časť 4.4). Boli hlásené príhody krvácania, niektoré z nich smrteľné, v súvislosti s predĺžením protrombínového času u pacientov, najmä u starších ľudí užívajúcich celekoxib súbežne s warfarínom.

Antihypertenzíva
NSAID môžu znižovať účinok antihypertenzívnych liekov vrátane ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II, diuretík a betablokátorov. Tak ako pri NSAID, riziko akútnej renálnej insuficiencie, ktorá je zvyčajne reverzibilná, môže byť zvýšené u niektorých pacientov s poruchou funkcie obličiek (napr. dehydratovaní pacienti, pacienti užívajúci diuretiká alebo starší pacienti), ak sa ACE inhibítory, antagonisty receptorov angiotenzínu II a /alebo diuretiká podávajú v kombinácii s NSAID vrátane celekoxibu (pozri časť 4.4). Preto sa má táto kombinácia podávať s opatrnosťou, obzvlášť u starších ľudí. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začatí sprievodnej liečby, ako aj ďalej v pravidelných intervaloch.

V 28-dňovom klinickom skúšaní u pacientov s hypertenziou v štádiu I a II užívajúcich lizinopril neviedlo podanie celekoxibu v dávke 200 mg dvakrát denne (BID) v porovnaní s liečbou placebom ku klinicky signifikantnému zvýšeniu priemerného denného systolického alebo diastolického tlaku krvi meraného počas 24-hodín ambulantne. Medzi pacientami liečenými celekoxibom v dávke 200 mg BID, 48 % pacientov bolo považovaných za neodpovedajúcich na liečbu lizinoprilom počas poslednej kontroly u lekára (definované ako diastolický tlak krvi meraný manžetou > 90 mm Hg alebo diastolický tlak krvi meraný manžetou zvýšený o > 10 % v porovnaní s východiskovými hodnotami) v porovnaní s 27 % pacientov na placebe; tento rozdiel bol štatisticky významný.

Cyklosporín a takrolimus
Súbežné podávanie NSAID a cyklosporínu alebo takrolimu môže zvýšiť nefrotoxický účinok cyklosporínu alebo takrolimu. Pri súbežnom podávaní celekoxibua niektorého z týchto liečiv sa musí monitorovať renálna funkcia.

Kyselina acetylsalicylová
Celekoxib samôže používať s nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej, ale nie je náhradou kyseliny acetylsalicylovej v kardiovaskulárnej profylaxii. V predložených štúdiách, tak ako pri iných NSAID, sa zvýšené riziko gastrointestinálnej ulcerácie alebo iných gastrointestinálnych komplikácií preukázalo pri súbežnom podávaní celekoxibu s kyselinou acetylsalicylovou v nízkych dávkach v porovnaní s používaním samotného celekoxibu (pozri časť 5.1).

Farmakokinetické interakcie

Účinky celekoxibu na iné liečivá

Inhibícia CYP2D6
Celekoxibje inhibítor CYP2D6. Plazmatické koncentrácie liečiv, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu, sa môžu zvýšiť, ak sa súbežne užíva celekoxib. Liečivá metabolizované CYP2D6 sú napríklad antidepresíva (tricyklické aj SSRI), neuroleptiká, antiarytmiká, atď. Dávka substrátov CYP2D6, ktoré sa individuálne titrujú môže vyžadovať zníženie po začatí liečby celekoxibomalebo zvýšenie po ukončení liečby celekoxibom.

Súbežné podávanie celekoxibu 200 mg dvakrát denne vedie k 2,6- násobnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie dextrometorfánu a 1,5- násobnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie metoprololu (substráty CYP2D6). Tieto zvýšenia nastávajú v dôsledku inhibície metabolizmu substrátov CYP2D6 celekoxibom.

Inhibícia CYP2C19
In vitro štúdie preukázali určitý potenciál celekoxibu inhibovať metabolizmus katalyzovaný CYP2C19. Klinický význam tohto nálezu in vitro nie je známy. Liečivá, ktoré sú metabolizované CYP2C19, sú napríklad diazepam, citalopram a imipramín.

Metotrexát
U pacientov s reumatoidnou artritídou nemal celekoxib štatisticky významný účinok na farmakokinetiku (plazmatický alebo renálny klírens) metotrexátu (v reumatologických dávkach). Pri kombinovaní týchto dvoch liečiv sa však musí zvážiť adekvátne monitorovanie toxicity súvisiacej s metotrexátom.

Lítium
Súbežné podávanie celekoxibuv dávke 200 mgdvakrát denne so 450 mg lítia dvakrát denne zdravým osobám viedlo k priemernému zvýšeniu C_max lítia o 16 % a AUC lítia o 18 %. Preto po začatí alebo ukončení podávania celekoxibu je potrebné pacientov liečených lítiom starostlivo monitorovať.

Perorálna antikoncepcia

V interakčnej štúdii nemal celekoxib žiadny klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (1 mg noretisterónu/35 µg etinylestradiolu).

Glibenklamid/tolbutamid
Celekoxib neovplyvňuje farmakokinetiku tolbutamidu (substrát pre CYP2D6) alebo glibenklamidu v klinicky významnom rozsahu.

Účinky iných liečiv na celekoxib

Slabí metabolizátori CYP2C9
U osôb, ktoré sú slabými metabolizátormi CYP2C9 a majú zvýšenú systémovú expozíciu celekoxibu, súbežná liečba inhibítormi CYP2C9 ako flukonazol, môže mať za následok ďalšie zvýšenia expozície celekoxibu. Týmto kombináciám sa treba vyhnúť u slabých metabolizátorov CYP2C9 (pozri časti 4.2 a 5.2).

Inhibítory a induktory CYP2C9
Keďže celekoxib je prevažne metabolizovaný CYP2C9, u pacientov liečených flukonazolom sa má používať polovica odporúčanej dávky. Súbežné používanie celekoxibu v jednorazovej dávke200 mg a silného inhibítora CYP2C9 flukonazolu v dávke 200 mg raz denne viedlo k priemernému zvýšeniu C_max celekoxibu o 60 % a zvýšeniu AUC o 130 %. Súbežné používanie induktorov CYP2C9, ako sú rifampicín, karbamazepín a barbituráty, môže plazmatické koncentrácie celekoxibu znížiť.

Ketokonazol a antacidá
Pri ketokonazole alebo antacidách sa nepozorovalo ovplyvnenie farmakokinetiky celekoxibu.

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa vykonali len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Štúdie na zvieratách (potkanoch a králikoch) preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časti 4.3 a 5.3). Inhibícia syntézy prostaglandínov môže nepriaznivo ovplyvniť tehotenstvo. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko spontánneho potratu po užití inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku tehotenstva. Potenciálne riziko pre ľudí počas gravidity nie je známe, ale nemožno ho vylúčiť. Celekoxib, tak ako iné lieky inhibujúce syntézu prostaglandínov, môže spôsobiť inerciu maternice a predčasné uzavretie ductus arteriosus počas posledného trimestra.
V priebehu druhého alebo tretieho trimestra gravidity, NSAID vrátane celekoxibu môžu spôsobiť poruchu funkcie obličiek plodu, čo môže v závažných prípadoch viesť k zníženiu objemu plodovej vody alebo oligohydramniónu. Takéto účinky sa môžu objaviť krátko po začiatku liečby a väčšinou sú reverzibilné.
celekoxibje kontraindikovaný počas gravidity a u žien, ktoré môžu otehotnieť (pozri časti 4.3 a 4.4). Ak žena otehotnie počas liečby, celekoxib sa  musí vysadiť.

Dojčenie
Celekoxibsa vylučuje do mlieka laktujúcich potkanov v koncentráciách podobných plazmatickým. Podávanie celekoxibu limitovanému počtu dojčiacich žien preukázalo veľmi malé vylučovanie celekoxibu do materského mlieka. Ženy, ktoré užívajú celekoxib nesmú dojčiť.

Fertilita
Na základe mechanizmu účinku užívanie NSAID vrátane celekoxibu sa môže oneskoriť alebo zabrániť uvoľneniu ovariálnych folikulov, čo bolo spájané s reverzibilnou neplodnosťou u niektorých žien.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti, ktorí pri užívaní celekoxibu pociťujú závraty, vertigo alebo ospanlivosť, sa majú vyvarovať vedeniu vozidiel a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa tried orgánových systémov a kategórie frekvencie výskytu v tabuľke 1 zhromažďujú údaje z nasledujúcich zdrojov:

- Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s osteoartrózou a reumatoidnou artritídou s výskytom vyšším ako 0,01 % a vyšším ako bol hlásený pre placebo počas 12‑placebom a/alebo aktívne kontrolovaných klinických skúšaní počas 12 týždňov s celekoxibom v dávke od 100 mg do 800 mg. V ďalších štúdiách používajúcich neselektívne NSAID ako referenčné lieky bolo priemerne 7 400 pacientov s artritídou liečených celekoxibom dennými dávkami do 800 mg, vrátane asi 2 300 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Nežiaduce reakcie pozorované pri celekoxibe v týchto ďalších štúdiách boli zhodné s tými, ktoré sa pozorovali u pacientov s osteoartrózou a reumatoidnou artritídou a sú uvedené v tabuľke 1.

- Nežiaduce reakcie hlásené s vyšším výskytom ako pri placebe pre osoby liečené celekoxibom v dávke 400 mg denne v dlhodobých skúšaniach prevencie polypov trvajúcich až do 3 rokov (skúšania: Prevencia adenómu celekoxibom (APC) a Prevencia kolorektálnych sporadických adenomatóznych polypov (PreSAP), pozri časť 5.1 Kardiovaskulárna bezpečnosť – dlhodobé štúdie zahŕňajúce pacientov so sporadickými adenomatóznymi polypmi).

- Nežiaduce reakcie zo sledovaní po uvedení lieku na trh spontánne hlásené počas obdobia, v ktorom bolo > 70 miliónov pacientov liečených celekoxibom (rôzne dávky, trvanie a indikácie). Aj napriek tomu, že tieto reakcie boli identifikované zo sledovaní po uvedení lieku na trh, boli ich frekvencie odhadnuté pomocou údajov z uskutočnených skúšaní. Frekvencia je určená na základe kumulatívnych metaanalýz súhrnu skúšaní predstavujúcich expozíciu u 38 102 pacientov.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a sledovania po uvedení celekoxibu na trh (preferované termíny podľa MedDRA)^1,2

	Frekvencia nežiaducich účinkov
	Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)	Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)	Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)	Neznáme (z dostupných údajov)
Infekcie a nákazy		sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému			anémia	leukopénia, trombocytopénia	Pancytopénia4
Poruchy imunitného systému		hypersenzitivita			anafylaktický šok4, anafylaktická reakcia4
Poruchy metabolizmu a výživy			hyperkaliémia
Psychické poruchy		nespavosť	anxieta, depresia, únava	Stav zmätenosti, halucinácie4
Poruchy nervového systému		závraty, hypertónia, bolesť hlavy4	mozgový infarkt1, parestézie, somnolencia,	ataxia, dysgeúzia	intrakraniálna hemorágia (vrátane fatálnej intrakraniálnej hemorágie)4, aseptická meningitída4, epilepsia (vrátane zhoršenia epilepsie)4, ageúzia4, anosmia4
Poruchy oka			rozmazané videnie, konjuktivitída4	krvácanie v oku4	oklúzia retinálnej tepny4, oklúzia retinálnej žily4
Poruchy ucha a labyrintu			tinitus, hypakúzia1
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		infarkt myokardu1	zlyhanie srdca, palpitácie, tachykardia	arytmia4
Poruchy ciev	hypertenzia1 (vrátane zhoršenia hypertenzie)			pľúcna embólia4, začervenanie4	vaskulitída4
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		rinitída, kašeľ, dyspnoe1	bronchospazmus4	pneumonitída4
Poruchy gastrointestinálneho traktu		nauzea4, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, flatulencia, vracanie1 , dysfágia1	zápcha, gastritída, stomatitída, gastrointesti-nálny zápal (vrátane zhoršenia gastrointesti-nálneho zápalu), eruktácia	gastrointestinálne krvácanie4, vred dvanástnika, vred žalúdka, vred pažeráku, vred v črevách, vred v hrubom čreve, perforácia čreva, ezofagitída, meléna, pankreatitída, kolitída4
Poruchy pečene a žlčových ciest			porucha funkcie pečene, zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov (vrátane AST a ALT)	hepatitída4	zlyhanie pečene4 (niekedy fatálne alebo vyžadujúce transplantá-ciu), fulminantná hepatitída4 (niekedy s fatálnym následkom), nekróza pečene4, cholestáza4, cholestatická hepatitída4, žltačka4
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka, pruritus (vrátane generalizova-ného pruritu)	urtikária, ekchymóza4	angioedém4, alopécia, fotosenzitivita	exfoliatívna dermatitída4, multiformný erytém4, Stevensov-Johnsonov syndróm4, toxická epidermálna nekrolýza4, liekom vyvolané vyrážky s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)4, generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)4, bulózna dermatitída4
Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva		artralgia4	svalové kŕče (kŕče v nohách)		myozitída4
Poruchy obličiek a močových ciest			zvýšenie hodnôt kreatinínu v krvi, zvýšenie hodnôt močoviny v krvi	akútne renálne zlyhanie4, hyponatrémia4	tubulointersti-ciálna nefritída4, nefrotický syndróm4, choroba minimálnych zmien glomerulov4
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov				porucha menštruačného cyklu		Ženská neplodnosť (znížená ženská plodnosť)3
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		ochorenie podobné chrípke, periférny edém/retencia tekutín	edém tváre, bolesť na hrudníku4
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		poranenia (náhodné zranenie)
		1 Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v skúšaniach prevencie polypov, u osôb liečených celekoxibom v dávke 400 mg denne v 2 klinických skúšaniach trvajúcich až do 3 rokov (skúšania APC a PreSAP). Nežiaduce reakcie uvedené pre skúšania prevencie polypov sú iba tie, ktoré boli predtým zistené v sledovaniach po uvedení lieku na trh alebo sa vyskytli častejšie ako v skúšaniach artritídy. 2 Okrem toho, nasledujúce predtým neznáme nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v skúšaniach prevencie polypov u osôb liečených celekoxibom v dávke 400 mg denne v 2 klinických skúšaniach v trvaní až do 3 rokov (APC, PreSAP): Časté: angína pektoris, syndróm dráždivého čreva, nefrolitiáza, zvýšenie kreatinínu v krvi, benígna hyperplázia prostaty, zvýšenie hmotnosti. Menej časté: infekcia Helicobacter pylori, herpes zoster, eryzipel, bronchopneumónia, zápal labyrintu, infekcie gingívy, lipóm, zákal sklovca, krvácanie do spojovky, hlboká venózna trombóza, dysfónia, krvácanie hemoroidov, zvýšená črevná peristaltika, ulcerácie v ústach, alergická dermatitída, ganglión, nyktúria, vaginálne krvácanie, citlivosť prsníkov, fraktúry dolných končatín, zvýšenie hladiny sodíka v krvi.  3 Ženy, ktoré plánujú otehotnieť, sú vylúčené zo všetkých klinických skúšaní, preto nebola frekvencia výskytu tejto príhody v databáze zo skúšaní vyhľadaná. 4 Frekvencie sú založené na kumulatívnej metaanalýze súhrnu údajov skúšaní, v ktorých bolo liečených 38 102 pacientov.

Konečné údaje (uznané) z výsledkov skúšaní APC a PreSAP u pacientov liečených celekoxibom v dávke 400 mg denne počas 3 rokov (súhrnné údaje z obidvoch skúšaní; pozri časť 5.1, ktorá sa týka výsledkov z jednotlivých skúšaní), početnosť výskytu infarktu myokardu bola o 7,6 prípadov na 1 000 pacientov (menej časté) vyššia oproti placebu a nebol pozorovaný zvýšený výskyt všetkých cievnych mozgových príhod v porovnaní s placebom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s predávkovaním. Jednorazové dávky až do 1 200 mg a viacnásobné dávky do 1 200 mg dvakrát denne boli podávané zdravým dobrovoľníkom počas 9 dní bez klinicky významných nežiaducich účinkov. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má poskytnúť vhodná podporná liečebná starostlivosť, napr. vyprázdnenie obsahu žalúdka, lekársky dohľad a v prípade potreby začať symptomatickú liečbu. Kvôli pevnej väzbe na bielkoviny je nepravdepodobné, že liečivo možno účinne odstrániť z organizmu dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidové antiflogistiká a antireumatiká, koxiby; ATC kód: M01AH01.'

Mechanizmus účinku
Celekoxibje v rozsahu terapeutických dávok (200 – 400 mg denne) selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 (COX-2) podávaný perorálne. V tomto rozsahu dávok nebola u zdravých dobrovoľníkov pozorovaná štatisticky významná inhibícia COX-1 (posudzovaná ex vivo ako inhibícia tvorby tromboxánu B₂ [TxB₂]).

Farmakodynamické účinky
Cyklooxygenáza je zodpovedná za tvorbu prostaglandínov. Identifikovali sa dve izoformy, COX-1 a COX-2. COX-2 je izoforma enzýmu, pre ktorú sa preukázalo, že je indukovaná prozápalovými stimulmi a predpokladá sa aj jej primárna zodpovednosť za syntézu prostaglandínových mediátorov bolesti, zápalu a horúčky. COX-2 sa zúčastňuje ovulácie, implantácie a uzatvorenia ductus arteriosus, regulovania renálnych funkcií a funkcií centrálneho nervového systému (vyvolanie horúčky, vnímanie bolesti a kognitívne funkcie). Môže mať aj istú úlohu pri hojení vredov. U človeka bola izoforma COX-2 identifikovaná v tkanivách v okolí gastrických vredov, ale jej vzťah k hojeniu vredov nebol stanovený.

Rozdiel v protidoštičkovej aktivite medzi niektorými NSAID inhibujúcimi COX-1 a selektívnymi inhibítormi COX-2 môže mať klinický význam u pacientov s rizikom tromboembolických reakcií. Selektívne inhibítory COX-2 znižujú tvorbu systémového (a tým pravdepodobne aj endotelového) prostacyklínu bez ovplyvnenia tvorby tromboxánu v krvných doštičkách.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný iným nearylamínovým sulfónamidom (napr. tiazidom, furosemidu), ktorý sa však líši od arylamínových sulfónamidov (napr. sulfametoxazolu a iných sulfónamidových antibiotík).

Od dávky závislý účinok na tvorbu TxB₂ sa pozoroval po vysokých dávkach celekoxibu. V rámci malých štúdií po podaní viacnásobných dávok 600 mg celekoxibu dvakrát denne (trojnásobok najvyššej odporúčanej dávky) u zdravých osôb však nemal celekoxib žiadny účinok na agregáciu krvných doštičiek alebo čas krvácania v porovnaní s placebom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Uskutočnili sa viaceré skúšania potvrdzujúce účinnosť a bezpečnosť v liečbe osteoartrózy, reumatoidnej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy. Celekoxibbol hodnotený v liečbe zápalu a bolesti pri osteoartróze kolena a bedra približne u 4 200 pacientov užívajúcich placebo alebo celekoxib počas 12 týždňov. Hodnotil sa tiež v liečbe zápalu a bolesti pri reumatoidnej artritíde približne u 2 100 pacientov užívajúcich placebo alebo celekoxib počas 24 týždňov. Celekoxib podávaný v denných dávkach 200 mg ‑ 400 mg poskytoval úľavu od bolesti počas 24 hodín od začiatku užívania. V klinických štúdiách kontrolovaných placebom a referenčným liekom trvajúcich až 12 týždňov bol celekoxib hodnotený v symptomatickej liečbe ankylozujúcej spondylitídy u 896 pacientov. Celekoxib v týchto štúdiách v dávkach 100 mg dvakrát denne, 200 mg raz denne, 200 mg dvakrát denne a 400 mg raz denne potvrdil signifikantné zlepšenie bolesti, celkovej aktivity ochorenia a funkčného stavu pri ankylozujúcej spondylitíde.

Bolo uskutočnených päť randomizovaných dvojito-zaslepených kontrolovaných štúdií s plánovanou endoskopiou hornej časti gastrointestinálneho traktu približne u 4 500 pacientov bez začiatočnej ulcerácie (dávky celekoxibu50 mg – 400 mg dvakrát denne). 12-týždňové endoskopické štúdie s celekoxibom (100 mg - 800 mg denne) boli spojené so signifikantne nižším rizikom gastroduodenálnych vredov v porovnaní s naproxénom (1 000 mg denne) a ibuprofénom (2 400 mg denne). Údaje neboli konzistentné v porovnaní s diklofenakom (150 mg denne). V dvoch 12-týždňových štúdiách nebol percentuálny podiel pacientov s endoskopickými gastroduodenálnymi ulceráciami významne odlišný medzi placebom a celekoxibomv dávkach200 mg dvakrát denne a 400 mg dvakrát denne.

V prospektívnej dlhodobej štúdii bezpečnosti (v trvaní 6 až 15 mesiacov, štúdia CLASS) dostávalo 5 800 pacientov s osteoartrózou a 2 200 pacientov s reumatoidnou artritídou 400 mg celekoxibu dvakrát denne (štvornásobok odporúčaných dávok pre osteoartrózu a dvojnásobok pre reumatoidnú artritídu), ibuprofén 800 mg trikrát denne alebo diklofenak 75 mg dvakrát denne (oba v terapeutických dávkach). 22 % zaradených pacientov užívalo súbežne nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej (£ 325 mg/deň) predovšetkým ako kardiovaskulárnu profylaxiu. V hlavnom cieľovom ukazovateli, ktorým boli komplikované vredy (definované ako gastrointestinálne krvácanie, perforácia alebo obštrukcia) nebol signifikantný rozdiel medzi celekoxibom a ibuprofénom alebo diklofenakom. Aj v skupine s kombináciou NSAID nebol štatisticky významný rozdiel pri komplikovaných vredoch (relatívne riziko 0,77; 95 % IS 0,41 - 1,46; na základe celého trvania štúdie). Výskyt komplikovaných a symptomatických vredov, ktorý bol kombinovaným cieľovým ukazovateľom, bol signifikantne nižší v skupine s celekoxibom v porovnaní so skupinou s NSAID, relatívne riziko 0,66; 95 % IS 0,45 - 0,97, ale nebol signifikantný rozdiel medzi celekoxibom a diklofenakom. Pacienti užívajúci celekoxib a súbežne nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej mali štvornásobne vyšší výskyt komplikovaných vredov v porovnaní s pacientami užívajúcimi samotný celekoxib. Výskyt klinicky signifikantných poklesov hemoglobínu (> 2 g/dl) potvrdených pri opakovanom testovaní bol signifikantne nižší u pacientov užívajúcich celekoxib v porovnaní so skupinou s NSAID, relatívne riziko 0,29; 95 % IS 0,17 - 0,48. Významne nižší výskyt týchto príhod pri celekoxibe sa zachoval pri použití kyseliny acetylsalicylovej alebo bez nej.

V prospektívnej randomizovanej 24-týždňovej štúdii bezpečnosti u pacientov, ktorí boli vo veku ³ 60 rokov alebo mali v anamnéze gastroduodenálne vredy (užívatelia ASA vylúčení) bolo percento pacientov so znížením hladiny hemoglobínu (³ 20 g/l) a/alebo hematokritu (³ 10 %), definovaného alebo predpokladaného GI pôvodu, nižšie u pacientov liečených celekoxibom 200 mg dvakrát denne (N=2 238) v porovnaní s pacientami liečenými diklofenakom SR 75 mg dvakrát denne omeprazolom 20 mg jedenkrát denne (N=2 246) (0,2 % vs. 1,1 % pre definovaný GI pôvod, p=0,004; 0,4 % vs. 2,4 % pre predpokladaný GI pôvod, p=0,0001). Výskyt klinicky manifestovaných GI komplikácií, ako sú perforácia, obštrukcia alebo hemorágia bol veľmi nízky bez rozdielov medzi liečenými skupinami (4‑5 na skupinu).
 
Kardiovaskulárna bezpečnosť – dlhodobé skúšania zahŕňajúce osoby so sporadickými adenomatóznymi polypmi
 
Boli vykonané dve skúšania, ktoré zahŕňali osoby so sporadickým adenomatóznymi polypmi, s celekoxibom. Boli to skúšanie APC (Prevencia adenómu celekoxibom) a skúšanie PreSAP (Prevencia spontánnych adenomatóznych polypov). V skúšaní APC sa zistilo dávkovo závislé zvýšenie v kombinovanom cieľovom ukazovateli úmrtia z kardiovaskulárnych príčin, infarktu myokardu alebo mŕtvice (uznané) s celekoxibom v porovnaní s placebom počas viac ako 3 rokov liečby. Skúšanie PreSAP nepreukázalo štatisticky signifikantné zvýšenie rizika pre ten istý kombinovaný cieľový ukazovateľ.

V skúšaní APC bolo relatívne riziko kombinovaného cieľového ukazovateľa (uznaného) úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, infarkt myokardu alebo mŕtvica 3,4 (95 % IS 1,4-8,5) pre celekoxib v dávke 400 mg dvakrát denne a 2,8 (95 % IS 1,1‑7,2) pre celekoxib v dávke 200 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom. Kumulatívny podiel tohto kombinovaného cieľového ukazovateľa po viac ako 3 rokoch bol 3,0 % (20/671 osôb) a 2,5 % (17/685 osôb) v porovnaní s 0,9 % (6/679 osôb) pre placebo. Nárasty v oboch skupinách podľa dávok celekoxibu v porovnaní s placebom boli spôsobené predovšetkým zvýšenou početnosťou infarktu myokardu.
V skúšaní PreSAP bolo relatívne riziko kombinovaného cieľového ukazovateľa (uznaného) 1,2 (95 % IS 0,6-2,4) pre celekoxib v dávke 400 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom. Kumulatívne podiely tohto kombinovaného cieľového ukazovateľa počas 3 rokov liečby boli 2,3 % (21/933 osôb) a 1,9 % (12/628 osôb). Výskyt infarktu myokardu (uznaný) bol 1,0 % (9/933 osôb) pre celekoxib v dávke 400 mg jedenkrát denne a 0,6 % (4/628) pri placebe.

Údaje z tretieho dlhodobého skúšania ADAPT (The Alzheimer´s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) nepreukázali signifikantné zvýšenie kardiovaskulárneho rizika pre celekoxib v dávke 200 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom. Relatívne riziko pri podobnom kombinovanom cieľovom ukazovateli (úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, infarkt myokardu, mŕtvica) bolo 1,14 (95 % IS 0,61-2,12) pre celekoxib 200 mg dvakrát denne. Výskyt infarktu myokardu bol 1,1 % (8/717 osôb) pre celekoxib v dávke 200 mg dvakrát denne a 1,2 % (13/1 070 pacientov) pri placebe.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Celekoxibsa dobre absorbuje a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie približne po 2 ‑ 3 hodinách. Podávanie s jedlom (s vysokým obsahom tukov) spomaľuje absorpciu asi o 1 hodinu s výsledným t_max okolo 4 hodín a zvýšením biologickej dostupnosti o 20 %.
U zdravých dospelých dobrovoľníkov bola celková systémová expozícia (AUC) celekoxibu rovnaká pri podávaní celekoxibu v neporušenej kapsule alebo po podaní obsahu kapsuly vmiešanom v jablkovom pyré. Neboli pozorované žiadne významné zmeny C_max• t_max alebo t_1/2 po podaní obsahu kapsuly vmiešanom v jablkovom pyré.

Distribúcia
Celekoxib má pri terapeutickej plazmatickej koncentrácii asi 97 %-nú väzbu na plazmatické bielkoviny a neviaže sa prednostne na erytrocyty.

Biotranformácia
Celekoxibsa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom cytochrómu P450 2C9. V ľudskej plazme sa zistili tri metabolity, neúčinné ako inhibítory COX-1 alebo COX-2, a to primárny alkohol, zodpovedajúca kyselina karboxylová a jej glukuronidové konjugáty.

Aktivita cytochrómu P450 2C9 je redukovaná u osôb s genetickým polymorfizmom vedúcim k redukcii enzymatickej aktivity ako aj u osôb s homozygotným polymorfizmom CYP2C9*3.

Vo farmakokinetickej štúdii celekoxibu v dávke 200 mg podanej jedenkrát denne zdravým dobrovoľníkom s genotypom buď CAP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 alebo CYP2C9*3/*3 bol medián C_max a AUC_0-24 celekoxibu na 7. deň priemerne 4-násobný a 7-násobný u osôb s genotypom CYP2C9*3/*3 v porovnaní s inými genotypmi. V troch samostatných štúdiách s jednou dávkou zahŕňajúcich celkovo 5 osôb s genotypom CYP2C9*3/*3 zvýšila jedna dávka AUC_0-24 priemerne 3‑násobne v porovnaní s normálnym metabolizátormi. Očakáva sa, že frekvencia homozygotného genotypu *3/*3 je 0,3-1,0 % medzi rozdielnymi etnickými skupinami.

U pacientov, o ktorých je známe alebo sa predpokladá, že sú slabí metabolizátori CYP2C9 na základe predchádzajúcej anamnézy/skúseností s inými substrátmi CYP2C9, sa má celekoxib podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Nezistili sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických parametroch celekoxibu medzi populáciou starších pacientov čiernej rasy (Afroameričania) a pacientmi bielej rasy.

Staršie ženy (> 65 rokov) majú plazmatickú koncentráciu celekoxibu zvýšenú približne o 100 %.

V porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene majú pacienti s miernym poškodením pečene zvýšenie C_max celekoxibu priemerne o 53 % a AUC priemerne o 26 %. Zodpovedajúce hodnoty u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene boli 41 % a 146 % v uvedenom poradí. Metabolická kapacita u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením najlepšie korelovala s hodnotami albumínov. U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene (sérový albumín 25 - 35 g/l) sa má liečba začať polovicou odporúčanej dávky. Pacienti s ťažkým poškodením pečene (sérový albumín < 25 g/l) sa neskúmali, a preto je celekoxibtejto skupine pacientov kontraindikovaný.

S užívaním celekoxibuu pacientov s poškodením obličiek je len málo skúseností. Farmakokinetika celekoxibusa neskúmala u pacientov s poškodením obličiek, významné zmeny sú však u týchto pacientov nepravdepodobné. Preto sa pri liečbe pacientov s poškodením obličiek odporúča opatrnosť. Ťažké poškodenie obličiek je kontraindikáciou.

Eliminácia
Väčšina celekoxibu sa v tele metabolizuje. Menej ako 1 % podanej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Interindividuálna variabilita expozície celekoxibu je asi 10-násobná. V rozsahu terapeutického dávkovania vykazuje celekoxib dávkovo a časovo nezávislú farmakokinetiku. Eliminačný polčas je 8 - 12 hodín. Rovnovážne plazmatické koncentrácie sa dosahujú približne do 5 dní liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po opakovanom podaní, mutagenity alebo karcinogenity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí okrem tých, ktoré sú uvedené v častiach 4.4, 4.6 a 5.1. Súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Celekoxib podávaný perorálne v dávke ³ 150 mg/kg/deň (približne dvojnásobok ľudskej expozície pri dávke 200 mg podávanej dvakrát denne, meranej na základe AUC_0-24) zapríčinil zvýšený výskyt ventrikulárnych defektov septa, čo je zriedkavý nežiaduci účinok a poruchy plodu ako zrast rebier, zrast alebo poruchy tvaru časti hrudnej kosti, keď boli králiky liečené počas obdobia organogenézy. Bolo pozorované od dávky závislé zvýšenie výskytu diafragmatickej hernie u potkanov, ktorým boli podávané perorálne dávky ³ 30 mg/kg/deň (približne šesťnásobok ľudskej expozície pri dávke 200 mg podávanej dvakrát denne, meranej na základe AUC_0-24) počas obdobia organogenézy. Tieto účinky sa predpokladajú kvôli inhibícii syntézy prostaglandínov. U potkanov viedla expozícia celekoxibu v štádiu skorého embryonálneho vývinu k preimplantačným a postimplantačným stratám a zníženiu schopnosti prežitia embrya/plodu.

Celekoxib sa vylučoval do materského mlieka potkanov. V peri- a postnatálnych štúdiách u potkanov sa pozorovala toxicita u mláďat.
V dvojročnej štúdii toxicity sa u samcov potkanov pri vysokých dávkach pozoroval nárast neadrenálnej trombózy.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
monohydrát laktózy
hydroxypropylcelulóza
krospovidón (typ A)
povidón (K-29/32)
laurylsíran sodný
stearan horečnatý

Telo kapsuly:
oxid titaničitý (E171)
želatína
laurylsíran sodný

Označenie kapsuly:
šelak
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kapsuly sú balené v priehľadných PVC/PVdC hliníkových blistroch a obsahujú 10, 30, 60 a 100 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Poľsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

29/0339/18-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2018