enná dávka sa môže následne upravovať podľa individuálneho klinického stavu až do maximálnej dávky 80 mg dvakrát denne. V prípade potreby sa môže odporúčaná maximálna dávka dosiahnuť už v treťom dni liečby.
Je zvlášť dôležité neprekročiť maximálnu dávku, keďže bezpečnostný profil nad 160 mg/deň nebol potvrdený a ziprasidon sa dáva do súvislosti s predĺžením QT intervalu v závislosti na dávke (pozri časti 4.3 a 4.4).
Pri udržiavacej liečbe schizofrénie majú pacienti dostávať najnižšiu účinnú dávku; v mnohých
prípadoch je dostatočnou dávkou 20 mg dvakrát denne.
Starší pacienti
Nižšia začiatočná dávka sa bežne neindikuje, ale má sa zvážiť u pacientov vo veku od 65 rokov, kde si to vyžaduje ich klinický stav.
Použitie pri poruche funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 5.2).
Použitie pri poruche funkcie pečene
U pacientov s pečeňovou insuficienciou sa majú zvážiť nižšie dávky.
Použitie u detí a mladistvých
Z dôvodu nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti sa Zypsilan neodporúča na použitie u detí mladších ako 18 rokov.
4.3 Kontraindikácie
− Precitlivenosť na ziprasidon alebo na niektorú z pomocných látok.
− Známe predĺženie QT-intervalu. Vrodený syndróm dlhého QT. Nedávno prekonaný akútny infarkt myokardu. Nedostatočne kompenzované srdcové zlyhávanie. Arytmie liečené antiarytmikami I.A a III. triedy.
− Súčasná liečba s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká I.A a III. triedy, oxid arzenitý, halofantrín, levometadyl acetát, mezoridazín, tioridazín, pimozid, sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolazetroniummesilát, meflochin, sertindol alebo cisaprid. (Pozri časti
4.4 a 4.5.)
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Anamnéza, vrátane vyhodnotenia rodinnej anamnézy, a telesné vyšetrenie sa majú vykonať na identifikáciu pacientov, pre ktorých sa liečba ziprasidonom neodporúča (pozri časť 4.3).
QT interval
Ziprasidon spôsobuje ľahké až stredne závažné na dávke závislé predĺženie QT-intervalu (pozri časť
4.8). Ziprasidon sa preto nemá podávať spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT-interval (pozri časti 4.3 a 4.5). Opatrnosť sa odporúča u pacientov s význačnou bradykardiou. Poruchy elektrolytovej rovnováhy, ako sú hypokaliémia a hypomagneziémia, zvyšujú riziko vzniku malígnych arytmií, preto musia byť korigované pred začiatkom podávania ziprasidonu. Pred začiatkom liečby pacientov so stabilným srdcovým ochorením sa má zvážiť EKG vyšetrenie.
Ak sa objavia kardiálne symptómy, ako sú palpitácie, vertigo, synkopa alebo srdcové záchvaty, vtedy sa má zvážiť možnosť vzniku malígnej srdcovej arytmie a má sa vykonať komplexné vyšetrenie srdca vrátane EKG. Ak je QTc interval > 500 ms, potom sa odporúča liečbu ukončiť (pozri časť 4.3).
Po uvedení lieku na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia arytmií typu “torsade de pointes” u pacientov s viacerými kombinovanými rizikovými faktormi, ktorí užívali ziprasidon.
Deti a mladiství
Bezpečnosť a účinnosť ziprasidonu u detí a mladistvých nebola vyhodnotená.
Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je zriedkavá, ale potenciálne fatálna komplikácia, ktorá bola hlásená v súvislosti s antipsychotickými liekmi vrátane ziprasidonu. Liečba NMS má zahŕňať okamžité vysadenie všetkých antipsychotických liekov.
Tardívna dyskinéza
Po dlhodobej liečbe môže ziprasidon spôsobiť tardívnu dyskinézu a iné extrapyramídové syndrómy. O pacientoch s bipolárnou poruchou je známe, že sú obzvlášť citliví na túto kategóriu príznakov. Toto je častejšie s narastajúcou dĺžkou liečby a pribúdajúcim vekom. Ak sa objavia znaky a príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie ziprasidonu.
Epileptické záchvaty
Pri liečbe pacientov s anamnézou epileptických záchvatov sa odporúča opatrnosť.
Porucha funkcie pečene
Chýbajú skúsenosti s liečbou u pacientov s vážnou pečeňovou nedostatočnosťou, a preto sa má ziprasidon používať s opatrnosťou u tejto skupiny pacientov (pozri časti 4.2 a 5.2).
Lieky obsahujúce laktózu
Keďže kapsula obsahuje ako pomocnú látku laktózu (pozri časť 6.1), pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.
Zvýšené riziko cerebrovaskulárnych príhod u skupiny pacientov s demenciou
V randomizovaných placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s demenciou, liečených atypickými antipsychotickými liekmi, sa zaznamenalo približne 3-násobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko nie je možné vylúčiť ani v prípade ostatných antipsychotických liekov alebo skupín pacientov. Ziprasidon sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik cievnej mozgovej príhody.
4.5 Liekové a iné interakcie
Farmakokinetické a farmakodynamické štúdie medzi ziprasidonom a inými liekmi, ktoré predlžujú QT interval, neboli robené. Aditívny účinok ziprasidonu a týchto liekov nemožno vylúčiť. Preto sa ziprasidon nemá podávať s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká I.A a III. triedy, oxid arzenitý, halofantrín, levometadyl acetát, mezoridazín, tioridazín, pimozid, sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolazetroniummesilát, meflochin, sertindol alebo cisaprid. (Pozri časť 4.3. Kontraindikácie)
Lieky účinkujúce na CNS / alkohol
Vzhľadom na primárny účinok ziprasidonu na CNS má sa používať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne účinkujúcimi látkami, vrátane alkoholu.
Účinok ziprasidonu na iné lieky
In vivo štúdia s dextrometorfanom nepreukázala žiadnu významnú inhibíciu CYP2D6 pri plazmatických koncentráciách o 50 % nižších než tých, ktoré sa dosiahnu po podaní 40 mg ziprasidonu dvakrát denne. In vitro údaje naznačujú, že ziprasidon môže mierne inhibovať CYP2D6 a CYP3A4. Avšak je nepravdepodobné, že ziprasidon bude klinicky významne ovplyvňovať farmakokinetiku liekov, ktoré sa metabolizujú týmito izoformami cytochrómu P450.
Perorálne kontraceptíva – podávanie ziprasidonu neviedlo k signifikantným zmenám farmakokinetiky estrogénu (etinylestradiol, substrát CYP3A4) alebo progesterónu.
Lítium – súčasné podávanie ziprasidonu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku lítia.
Keďže ziprasidon a lítium sa dávajú do súvislosti so zmenami v prevodovom systéme srdca, ich kombinácia môže predstavovať riziko farmakodynamických interakcií vrátane arytmií.
Údaje o súčasnej liečbe so stabilizátormi nálady karbamazepínom a valproátom sú obmedzené.
Účinky ďalších liekov na ziprasidon
Inhibítor CYP3A4, ketokonazol (400 mg/deň), zvýšil sérové koncentrácie ziprasidonu o < 40 %. Pri očakávanom Tmax ziprasidonu sa zvýšili sérové koncentrácie S-metyl-dihydroziprasidonu o 55 % a ziprasidonium-sulfoxidu o 8 %. Dodatočné predĺženie QTc sa nepozorovalo. Zmeny vo farmakokinetike v dôsledku súčasného podávania silných inhibítorov CYP3A4 nemajú pravdepodobne klinický význam, preto sa nevyžaduje úprava dávkovania.
Liečba karbamazepínom, 200 mg dvakrát denne počas 21 dní, viedla ku zníženiu expozície ziprasidonu o približne 35 %.
O súčasnej liečbe s valproátom neexistujú údaje.
Antacidá – opakované dávky antacíd obsahujúcich alumínium a magnézium alebo cimetidín nemajú klinicky významný účinok na farmakokinetiku ziprasidonu pri podaní s jedlom.
Serotonínergné lieky
V ojedinelých prípadoch sa vyskytli hlásenia serotonínového syndrómu, ktorý dočasne súvisel s terapeutickým používaním ziprasidonu v kombinácii s inými serotonínergnými liekmi, ako sú SSRI (pozri časť 4.8). Medzi charakteristické znaky serotonínového syndrómu možno zahrnúť zmätenosť, agitovanosť, horúčku, potenie, ataxiu, hyperreflexiu, myoklóniu a hnačku.
4.6 Gravidita a laktácia
Štúdie reprodukčnej toxicity odhalili nežiaduce účinky na reprodukčný proces pri dávkach vedúcich k toxicite matky alebo sedácii. Nie sú žiadne dôkazy svedčiace pre teratogenitu (pozri časť 5.3). Užívanie v gravidite
Neuskutočnili sa žiadne štúdie u gravidných žien. Ženy v reprodukčnom veku užívajúce ziprasidon majú byť preto poučené, aby používali vhodné kontraceptíva. Keďže skúsenosti u ľudí sú obmedzené, podávanie ziprasidonu počas gravidity sa odporúča iba v prípade, keď očakávaný prínos pre matku prevažuje nad potenciálnym rizikom pre plod.
Užívanie počas laktácie
Nie je známe, či sa ziprasidon vylučuje materským mliekom. Pacientky nemajú dojčiť dieťa, keď
užívajú ziprasidon. Ak je liečba nevyhnutná, dojčenie sa má prerušiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Ziprasidon môže spôsobiť ospalosť a môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, ktorí pravdepodobne budú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, majú byť na to náležite upozornení.
4.8 Nežiaduce účinky
Perorálny ziprasidon sa podával v klinických štúdiách približne 6 500 pacientom. Najčastejšie nežiaduce účinky v klinických štúdiách schizofrénie boli sedácia a akatízia. V klinických štúdiách bipolárnej poruchy boli najčastejšie nežiaduce účinky sedácia, akatízia, extrapyramídová porucha a závrat.
V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Nežiaduce účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť v priebehu liečby ziprasidonom sú roztriedené do nasledovných skupín podľa frekvencie výskytu:
− Veľmi časté (≥1/10),
− Časté (≥1/100 to <1/10),
− Menej časté (≥1/1 000 to <1/100),
− Zriedkavé (≥1/10 000 to <1/1 000),
− Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Nižšie uvedené nežiaduce účinky boli zaznamenané v štúdiách schizofrénie s kombinovanou krátkodobou liečbou (4-6 týždňov) fixnou dávkou a v štúdiách bipolárnej mánie s krátkodobou liečbou (3 týždne) flexibilnou dávkou s pravdepodobným alebo možným vzťahom k liečbe ziprasidonom a vyskytli sa s väčšou incidenciou ako pri placebe.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
− zriedkavé: lymfopénia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
− menej časté: palpitácie, tachykardia
Poruchy ucha a labyrintu
− menej časté: vertigo, tinnitus
− zriedkavé: bolesť ucha
Poruchy oka
− časté: rozmazané videnie
− menej časté: fotofóbia
− zriedkavé: amblyopia, porucha videnia, svrbenie oka, suché oči
Poruchy gastrointestinálneho traktu
− časté: nauzea, vracanie, zápcha, dyspepsia, sucho v ústach, hypersekrécia slín
− menej časté: hnačka, dysfágia, gastritída, gastrointestinálne ťažkosti, opuchnutý jazyk, zhrubnutý jazyk, flatulencia
− zriedkavé: gastroezofágový reflux, samovoľný odchod stolice
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
− časté: asténia, únava
− menej časté: diskomfort na hrudníku, abnormálna chôdza, bolesť, smäd
− zriedkavé: pyrexia, pocit horúčavy
Infekcie a nákazy
− zriedkavé: rinitída
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
− menej časté: zvýšené pečeňové enzýmy
− zriedkavé: predĺžený QTc interval, abnormálne pečeňové funkčné testy, zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi, zvýšený počet eozinofilov
Poruchy metabolizmu a výživy
− menej časté: zvýšená chuť do jedla
− zriedkavé: hypokalciémia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
− časté: muskuloskeletálna rigidita
− menej časté: muskuloskeletálne ťažkosti, svalový kŕč, bolesť v končatinách, stuhnutosť kĺbu
− zriedkavé: trizmus
Poruchy nervového systému
− časté: dystónia, akatízia, extrapyramídová porucha, Parkinsonov syndróm (vrátane rigidity
s fenoménom ozubeného kolesa, bradykinézy, hypokinézy), tremor, závrat, sedácia, somnolencia, bolesť hlavy
− menej časté: generalizované tonicko-klonické záchvaty, tardívna dyskinéza, dyskinéza, slintanie, ataxia, dyzartria, okulogyrická kríza, porucha pozornosti, hypersomnia, hypestézia, parestézia, letargia
− zriedkavé: tortikolis, paréza, akinéza, hypertónia, syndróm nepokojných nôh
Psychické poruchy
− časté: nepokoj
− menej časté: agitovanosť, úzkosť, zovretie hrdla, nočná mora
− zriedkavé: panický atak, príznaky depresivity, bradyfrénia, znížená emočná reaktivita, anorgazmia
Poruchy obličiek a močových ciest
− zriedkavé: inkontinencia moču, dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
− zriedkavé: erektilná dysfunkcia, zvýšená erekcia, galaktorea, gynekomastia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
− menej časté: dyspnoe, bolesť hrdla
− zriedkavé: čkanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva
− menej časté: urtikária, vyrážka, makulo-papulózna vyrážka, akné
− zriedkavé: psoriáza, alergická dermatitída, alopécia, opuch tváre, erytém, papulózna vyrážka, podráždenie kože
Poruchy ciev
− menej časté: hypertenzná kríza, hypertenzia, ortostatická hypotenzia, hypotenzia
− zriedkavé: systolická hypertenzia, diastolická hypertenzia, kolísavý krvný tlak
V krátkodobých a dlhodobých klinických štúdiách so ziprasidonom v liečbe schizofrénie a bipolárnej poruchy bola incidencia tonicko-klonických záchvatov a hypotenzie menej častá, s výskytom menším než u 1 % pacientov liečených ziprasidonom.
Ziprasidon spôsobuje ľahké až stredne závažné, na dávke závislé predĺženie QT intervalu. V klinických štúdiách schizofrénie sa pozoroval nárast o 30 až 60 ms u 12,3 % (976/7941) EKG vyšetrení u pacientov liečených ziprasidonom a u 7,5 % (73/975) EKG vyšetrení u pacientov, ktorí dostávali placebo. Predĺženie o > 60 ms sa pozorovalo u 1,6 % (128/7941) vyšetrení u pacientov liečených ziprasidonom a u 1,2 % (12/975) vyšetrení u pacientov, ktorí dostávali placebo. Celková incidencia predĺženia QTc intervalu nad 500 ms bola u 3 z 3 266 (0,1 %) pacientov liečených ziprasidonom a u 1 z 538 (0,2 %) pacientov liečených placebom. Porovnateľné výsledky sa pozorovali v klinických štúdiách pri bipolárnej poruche.
V klinických štúdiách dlhodobej udržiavacej liečby schizofrénie boli hladiny prolaktínu u pacientov
liečených ziprasidonom niekedy zvýšené, ale u väčšiny pacientov sa vrátili k normálnym hodnotám bez prerušenia liečby. Okrem toho boli potenciálne klinické prejavy (napr. gynekomastia a zväčšenie prsníkov) veľmi zriedkavé.
Nasledujúce nežiaduce účinky vychádzajú z hlásení po uvedení ziprasidonu na trh:
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
− ”torsade de pointes” (pozri časť 4.4)
Poruchy imunitného systému
− anafylaktická reakcia
Poruchy nervového systému
− neuroleptický malígny syndróm; serotonínový syndróm (pozri časť 4.5)
Psychické poruchy
− insomnia; mánia/hypománia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
− hypersenzitívne reakcie, angioedém
Poruchy ciev
− synkopa
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
− priapizmus
4.9 Predávkovanie
Skúsenosti s predávkovaním ziprasidonom sú obmedzené. Najvyššie potvrdené jednorazové užitie ziprasidonu je 12 800 mg. V tomto prípade boli hlásené extrapyramídové symptómy a QTc interval
446 ms (bez srdcových následkov). Všeobecne, najčastejšie hlásené príznaky po predávkovaní sú extrapyramídové symptómy, somnolencia, tremor a anxiozita.
Možnosť vzniku psychickej otupenosti, záchvatov alebo dystónie hlavy a krku po predávkovaní predstavuje riziko aspirácie s indukovaným vracaním. Ihneď sa má začať s kardiovaskulárnym monitoringom vrátane kontinuálneho elektrokardiografického monitoringu na detekciu možnej arytmie. Špecifické antidotum ziprasidonu neexistuje.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antipsychotikum, indolový derivát, ATC kód: N05AE04.
Ziprasidon vykazuje vysokú afinitu k dopamínovým receptorom typu 2 (D2) a podstatne vyššiu afinitu k serotonínovým receptorom typu 2A (5HT2A). Pri použití pozitrónovej emisnej tomografie (PET) bola receptorová blokáda 12 hodín po jednorazovej perorálnej dávke 40 mg pri serotonínovom type 2A viac ako 80 % a viac ako 50 % pri D2 type. Ziprasidon interaguje aj so serotonínovými receptormi 5HT2C,
5HT1D a 5HT1A, pričom jeho afinita k týmto miestam je rovnaká alebo väčšia než afinita k D2 receptoru. Ziprasidon má stredne vysokú afinitu k neuronálnym prenášačom serotonínu a norepinefrínu. Ziprasidon vykazuje stredne vysokú afinitu k histamínovým H(1)- a alfa(1)-receptorom. Ziprasidon vykazuje zanedbateľnú afinitu k muskarínovým M(1)-receptorom.
Ako sa ukázalo, ziprasidon je antagonistom na serotonínových receptoroch typu 2A (5HT2A), ako aj dopamínových receptoroch typu 2 (D2). Predpokladá sa, že terapeutická aktivita je aspoň čiastočne sprostredkovaná kombináciou týchto dvoch antagonistických účinkov. Ziprasidon je tiež silný antagonista na 5HT2C a 5HT1D receptoroch, silný agonista na 5HT1A receptore a inhibuje neuronálne spätné vychytávanie norepinefrínu a serotonínu.'
Ďalšie informácie o klinických skúšaniach
Schizofrénia
V štúdii s dĺžkou 52 týždňov bol ziprasidon účinný pri udržiavaní klinického zlepšenia počas kontinuálnej liečby u pacientov, ktorí preukázali odozvu na začiatku liečby: medzi jednotlivými skupinami liečenými ziprasidonom nebol jasný dôkaz o závislosti odozvy na dávke. V tejto štúdii, do ktorej boli zaradení pacienti s pozitívnymi, ako aj negatívnymi príznakmi, sa účinnosť ziprasidonu prejavila pri pozitívnych aj negatívnych symptómoch.
Incidencia priberania na hmotnosti, hlásená ako nežiaduci účinok v krátkodobých štúdiách liečby schizofrénie (4 - 6 týždňov), bola nízka a identická u pacientov liečených ziprasidonom a placebom (u oboch 0,4 %). Počas jednoročnej placebom kontrolovanej štúdie sa pozorovali skupinové mediány pre úbytok hmotnosti v rozsahu 1 - 3 kg u pacientov liečených ziprasidonom v porovnaní s mediánom úbytku hmotnosti 3 kg u pacientov liečených placebom.
V dvojito-zaslepenej porovnávacej štúdii schizofrénie sa merali metabolické parametre vrátane
hmotnosti a hladín inzulínu nalačno, celkového cholesterolu a triacylglycerolov a indexu inzulínovej rezistencie (IR). U pacientov, ktorí užívali ziprasidon, sa nepozorovali významné zmeny od začiatku liečby (“baseline”) u žiadneho z týchto metabolických parametrov.
Bipolárna porucha
Účinnosť ziprasidonu pri mánii bola stanovená v dvoch placebom kontrolovaných, dvojito-zaslepených štúdiách s dĺžkou 3 týždne, ktoré porovnávali ziprasidon s placebom a v jednej dvojito-zaslepenej štúdii s dĺžkou 12 týždňov, ktorá porovnávala ziprasidon s haloperidolom a placebom. Tieto štúdie zahŕňali približne 850 pacientov spĺňajúcich DSM-IV kritériá pre bipolárnu poruchu I s akútnou alebo zmiešanou príhodou, s alebo bez psychotických charakteristických znakov. Výskyt psychotických znakov na začiatku liečby bol v týchto štúdiách 49,7 %, 34,7 % alebo 34,9 %. Účinnosť bola stanovená pomocou stupnice na hodnotenie mánie (Mania Rating Scale, MRS). Stupnica závažnosti celkového klinického dopadu (Clinical Global Impression-Severity, CGI-S) bola v týchto štúdiách buď súčasne primárnou alebo kľúčovou sekundárnou premennou účinnosti. Liečba ziprasidonom (40 – 80 mg dvakrát denne, priemerná denná dávka 120 mg) viedla k štatisticky signifikantne väčšiemu zlepšeniu v prípade oboch MRS a CGI-S na poslednej návšteve (3. týždeň) v porovnaní s placebom. Pri liečbe haloperidolom v štúdii s dĺžkou 12 týždňov (priemerná denná dávka 16 mg) došlo k signifikantne väčšiemu zníženiu MRS skóre v porovnaní so ziprasidonom (priemerná denná dávka 121 mg). Ziprasidon preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom, čo sa týka podielu pacientov, u ktorých pokračuje odpoveď na liečbu od 3. do 12. týždňa.
Neexistujú dlhodobé klinické štúdie skúmajúce účinnosť ziprasidonu v prevencii návratu manicko-depresívnych príznakov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia: Po perorálnom podaní opakovaných dávok ziprasidonu s jedlom sa maximálne sérové koncentrácie dosahujú typicky 6 až 8 hodín po podaní dávky. Absolútna biologická dostupnosť dávky
20 mg je pri podaní s jedlom 60 %. Farmakokinetické štúdie dokázali, že biologická dostupnosť ziprasidonu sa zvýši až do 100 % v prítomnosti jedla. Preto sa odporúča, aby sa ziprasidon užíval spolu s jedlom.
Distribúcia: Distribučný objem je približne 1,1 l/kg. Ziprasidon sa viaže viac než v 99 % na bielkoviny v sére.
Biotransformácia a eliminácia: Priemerný eliminačný polčas ziprasidonu po perorálnom podaní je
6,6 hodín. Ustálený stav sa dosiahne v priebehu 1 - 3 dní. Priemerný klírens intravenózne podaného ziprasidonu je 5 ml/min/kg. Približne 20 % dávky sa vylúči močom a približne 66 % sa eliminuje stolicou.
Ziprasidon má lineárnu kinetiku v rozsahu dávok 40 - 80 mg dvakrát denne, ak sa podáva s jedlom. Ziprasidon sa po perorálnom podaní extenzívne metabolizuje, len malé množstvo ziprasidonu sa vylučuje nezmenené do moču (< 1 %) a stolicou (< 4 %). Ziprasidon sa primárne vylučuje troma predpokladanými metabolickými cestami, pričom vznikajú štyri hlavné cirkulujúce metabolity: benzizotiazolpiperazínium-sulfoxid (BITP–sulfoxid), BITP-sulfón, ziprasidonium-sulfoxid a S-metyl-dihydroziprasidon. Nezmenený ziprasidon predstavuje asi 44 % z celkového množstva podaného lieku v sére.
Štúdia in vivo deklaruje, že konverzia na S-metyl-dihydroziprasidon je hlavnou metabolickou cestou
pre ziprasidon. Štúdie in vitro ukazujú, že tento metabolit vzniká redukciou katalyzovanou aldehydoxidázou s následnou S-metyláciou. Oxidačný metabolizmus, hlavne pomocou CYP3A4 s potenciálnym prispením CYP1A2, sa tiež uplatňuje.
Ziprasidon, S-metyl-dihydroziprasidon a ziprasidonium-sulfoxid pri testovaní in vitro majú vlastnosti, z ktorých možno predpovedať predlžujúci účinok na QTc interval. S-metyl-dihydroziprasidon sa vylučuje hlavne stolicou biliárnou exkréciou s malým podielom metabolizmu katalyzovaného CYP3A4. Ziprasidonium-sulfoxid sa vylučuje renálnou exkréciou a sekundárnym metabolizmom katalyzovaným CYP3A4.
Osobitné skupiny pacientov
Farmakokinetický skríning pacientov neodhalil žiadny signifikantný rozdiel vo farmakokinetike medzi fajčiarmi a nefajčiarmi.
Nepozorovali sa klinicky signifikantné rozdiely vo farmakokinetike medzi pohlaviami alebo v rôznych vekových kategóriách.
V súlade s faktom, že obličkový klírens prispieva veľmi málo k celkovému klírensu ziprasidonu, je to, že neboli zaznamenané progresívne nárasty v expozícii ziprasidonu pri jeho podaní pacientom s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek. Expozície u pacientov s ľahkým (klírens kreatinínu
30 - 60 ml/min), stredne ťažkým (klírens kreatinínu 10 - 29 ml/min) a ťažkým poškodením
(vyžadujúcim dialýzu) boli 146 %, 87 % a 75 % expozícií zdravých jedincov (klírens kreatinínu
> 70 ml/min) po perorálnom podaní 20 mg dvakrát denne počas 7 dní. Nie je známe, či sú u týchto pacientov zvýšené sérové koncentrácie metabolitov.
Pri ľahkom až stredne ťažkom poškodení pečeňových funkcií (Child Pugh A alebo B) v dôsledku cirhózy boli sérové koncentrácie po perorálnom podaní o 30 % vyššie a eliminačný polčas bol asi o 2 hodiny dlhší ako u normálnych pacientov. Vplyv poškodenia funkcie pečene na sérové koncentrácie metabolitov nie je známy.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o bezpečnosti neodhalili na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu žiadne osobitné riziko pre ľudí. V reprodukčných štúdiách s potkanmi a králikmi sa nedokázala teratogenita ziprasidonu. Nežiaduce účinky na fertilitu a pokles hmotnosti mláďat sa pozorovali pri dávkach vyvolávajúcich toxicitu samičích matiek, ako je pokles priberania na váhe. Vzostup perinatálnej mortality a oneskorenie funkčného vývoja potomkov sa vyskytli pri plazmatických koncentráciách u samičích matiek extrapolovaných k podobným maximálnym koncentráciám terapeutických dávok u ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: Monohydrát laktózy
Predželatinovaný kukuričný škrob
Povidón K-25
Magnéziumstearát
Obal kapsuly:
Oxid titaničitý (E171) Želatina
Indigokarmín (E132)
Žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistrové balenie (PVC/PVDC-Al): 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl v škatuľke (10
alebo 14 kapsúl v blistri).
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
Zypsilan 20 mg - 68/0449/08-S Zypsilan 40 mg - 68/0450/08-S Zypsilan 60 mg - 68/0451/08-S Zypsilan 80 mg - 68/0452/08-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
September 2008
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU