ebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia.
U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
Používanie u detí a mladistvých do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov preukázali rozličné nežiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky súvisiace s týmito udalosťami neboli skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).
Používanie u starších pacientov (> 75 rokov)
Nie sú dostupné žiadne informácie o použití ZYPADHERY u pacientov nad 75 rokov. Kvôli biochemickej a fyziologickej modifikácii a zníženiu svalovej masy sa táto lieková forma neodporúča u tejto podskupiny pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky vyvolávajúce hypotenziu alebo sedáciu.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín
Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
IndukciaCYP1A2
Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a
v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhi
b
ícia CYP1A2
Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54%
u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC)
olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom
Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri zahájení prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
Celkový účinok na CNS
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo užívajúcich lieky, ktoré môžu spôsobiť
depresiu centrálneho nervového systému.
Súbežné užívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).
QTcinterval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbežne s liekmi, ktoré predlžujú QTc interval (pozri časť
4.4).
4.6 Gravidita a laktácia
U gravidných žien sa nevykonali žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
V štúdii s perorálnym olanzapínom sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4
.
7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
Pacientom treba odporučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje po celý zvyšok dňa, v ktorom bola podaná injekcia, kvôli možnému výskytu post-injekčného syndrómu, ktorý vedie k príznakom zodpovedajúcim predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinkyPri ZYPADHERE sa objavili prípady post-injekčného syndrómu, ktoré viedli k príznakom zodpovedajúcich predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.2 a 4.4). Klinické znaky a príznaky zahŕňali príznaky sedácie (pohybujúce sa v závažnosti od miernej až po kómu) a/alebo delíria (vrátane zmätenosti, dezorientácie, agitácie, úzkosti a ďalších kognitívnych porúch). Ďalšie zaznamenané príznaky zahŕňajú extrapyramídové príznaky, dyzartriu, ataxiu, agresivitu, závrat, slabosť, hypertenziu alebo možný kŕč.
Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených ZYPADHEROU boli podobné tým, ktoré boli pozorované pri perorálnom olanzapíne. V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bola hlásená sedácia ako jediná nežiaduca reakcia v štatisticky významne vyššej početnosti v skupine so ZYPADHEROU
v porovnaní s placebovou skupinou (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Medzi všetkými pacientami
liečenými ZYPADHEROU bola sedácia hlásená u 4,7% pacientov.
V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bol výskyt nežiaducich udalostí v mieste podania približne 8%. Najčastejšie hlásená nežiaduca udalosť v mieste podania bola bolesť (5%); niektoré ďalšie hlásené nežiaduce udalosti v mieste podania boli (v poradí klesajúcej frekvencie): nodulárne stvrdnutie, sčervenanie, nešpecifická miestna reakcia, podráždenie, opuch, modriny, krvácanie a znecitlivenie. Tieto udalosti sa vyskytovali asi u 0,1 až 1,1% pacientov.
Nežiaduce účinky uvedené nižšie boli pozorované po podaní perorálneho olanzapínu, ale môžu sa objaviť
aj po podaní ZYPADHERY.
DospelíNajčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1% pacientov) spojené s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyrážka, asténia, únava a edém.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥10%), časté (≥ 1% a
< 10%), menej časté (≥ 0,1% and < 1%), zriedkavé (≥ 0,01% a < 0,1%), veľmi zriedkavé (< 0,01%), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Neznáme
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
| Eozinofília
| Leukopénia
Neutropénia
| Trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
|
|
| Alergická reakcia
|
P
o
ru
ch
y metabolizmu a výživy
|
Zvýšenie telesnej hmotnosti1
|
Zvýšené hladiny cholesterolu2,3
Zvýšené hladiny glukózy4
Zvýšené hladiny triglyceridov2,5
Glukozúria Zvýšená chuť do jedla
|
|
Vznik alebo
exacerbácia diabetu príležitostne spojená s
ketoacidózou alebo
kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) Hypotermia
|
P
o
ru
ch
y nervového systému
|
Ospalosť
|
Závrat
Akatízia6
Parkinsonizmus6
Dyskinéza6
|
|
Záchvaty, pričom
väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ)
Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
|
P
o
ru
ch
y srdca a srdcovej činnosti
|
|
|
Bradykardia
Predĺženie QTc
(pozri časť 4.4)
|
Ventrikulárna
tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
|
P
o
ru
ch
y ciev
|
|
Ortostatická
hypotenzia
|
|
Tromboembólia
(vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy)
|
P
o
ru
ch
y gastrointestinálneho traktu
|
|
Mierne, prechodné
anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucha v ústach
|
|
Pankreatitída
|
P
o
ru
ch
y pečene a žlčových ciest
|
|
Prechodné,
asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), hlavne na
|
|
Hepatitída (vrátane
hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia)
|
|
začiatku liečby
(pozri časť 4.4)
|
|
|
P
o
ru
ch
y kože a podkožného tkaniva
|
|
Vyrážka
|
Fotosenzitívna
reakcia
Alopécia
|
|
P
o
ru
ch
y kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
|
|
|
Rabdomyolýza
|
P
o
ru
ch
y obličiek a močových ciest
|
|
|
|
Oneskorené
močenie
|
P
o
ru
ch
y reprodukčného systému a prsníkov
|
|
|
|
Priapizmus
|
C
e
l
k
ov
é poruchy a reakcie v mieste podania
|
|
Asténia
Únava
Edém
|
|
|
L
a
b
o
rat
ó
rn
e a funkčné vyšetrenia
|
Zvýšené hladiny prolaktínu8
|
|
Vysoká kreatinín
fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín
|
Zvýšená alkalická
fosfatáza
|
1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index - BMI). Nárast telesnej hmotnosti ≥ 7% pôvodnej telesnej hmotnosti bol veľmi častý a nárast ≥ 15% pôvodnej telesnej hmotnosti bol častý. Pacienti
s prírastkom ≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti pri dlhodobej expozícii sa objavovali veľmi často.
2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.
3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17
- < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.
4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.
5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l -
< 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.
6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne
vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola,
v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po náhlom skončení liečby olanzapínom.
8 Súvisiace klinické prejavy (napr. gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsníkov) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladiny upravili do normálneho stavu po skončení liečby.
Dlhodobáexpozícia (minimálne 48 týždňov)Podiel pacientov, ktorí mali nežiaduce, klinicky významné zmeny prírastku na hmotnosti, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa postupom času zvyšoval. U dospelých pacientov, ktorí dokončili 9-12 mesačnú liečbu, sa rýchlosť zvyšovania priemernej hladiny glukózy v krvi spomalil
po približne 4-6 mesiacoch.
Ďalšie informácie o zvláštnych populáciáchV klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií (pozri tiež časť 4.4). Veľmi časté nežiaduce reakcie pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou
s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom
v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (≥ 10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní
s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu
rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7%
v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.
Deti a mladistvíOlanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov. Hoci sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje získané zo štúdií
s mladistvými pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo nežiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, že klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7%) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Veľkosť prírastku na hmotnosti a podiel mladistvých pacientov, ktorí mali klinicky významný prírastok na hmotnosti, bol väčší pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) ako pri krátkodobej expozícii.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥ 10%), časté (≥ 1% a < 10%).
Poruchy metabolizmu a výživyVeľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla.
Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11
Poruchy nervového systémuVeľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté: Suchosť v ústach.
P
o
r
u
ch
y pečene a žlčových ciest
V
e
ľ
m
i časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).
Laboratórne a funkčné vyšetreniaVeľmi časté: Zníženie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu12.
9 Nárast hmotnosti o ≥ 7% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) sa vyskytoval veľmi často a nárast o ≥ 15% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou často. Pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) približne polovica mladistvých pacientov pribrala ≥ 15% a takmer tretina pribrala
≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti. Medzi mladistvými pacientmi bol priemerný prírastok na hmotnosti väčší u pacientov, ktorí mali na začiatku nadváhu alebo boli obézni.
10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.
11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.
12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4% mladistvých pacientov.
4.9 PredávkovaniePri výskyte znakov a príznakov predávkovania, ktoré zodpovedajú post-injekčnému syndrómu, je potrebné zaviesť vhodné podporné opatrenia (pozri časť 4.4).
Kým predávkovanie je menej pravdepodobné pri parenterálnom podaní v porovnaní s perorálnym, referenčná informácia pre predávkovanie perorálnym olanzapínom je uvedená nižšie:
Znaky a symptómyMedzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a nižší stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 2 g perorálneho olanzapínu.
Liečba predávkovaniaPre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť
symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku
a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5
. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.
1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: diazepíny, oxazepíny a thiazepíny, ATC kód: N05A H03
Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) -
k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade
s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
Účinnosť ZYPADHERY v liečbe a udržiavacej liečbe schizofrénie je zhodná s preukázanou účinnosťou perorálnej formy olanzapínu.
V štúdii pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u pacientov liečených ZYPADHEROU
(300 mg/4 týždne) bola priemerná hodnota obsadenia D2 receptorov 60% alebo vyššia na konci 6- mesačného obdobia, čo zodpovedá hodnote zistenej počas liečby perorálnym olanzapínom.
V dvoch hlavných štúdiách bolo zahrnutých celkovo 1 469 pacientov so schizofréniou:
Prvá štúdia bola 8-týždňová, placebom kontrolovaná štúdia s dospelými pacientami (n=404), ktorí mali akútne psychotické príznaky. Náhodným výberom dostávali pacienti injekcie ZYPADHERY 405 mg každé 4 týždne, 300 mg každé 2 týždne, 210 mg každé 2 týždne alebo placebo každé 2 týždne. Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Celkové skóre pozitívnych a negatívnych
príznakov (Positive and Negative Symptom Scores – PANSS) preukázalo významné zlepšenie
od východiskovej (východisková priemerná hodnota celkového PANSS skóre 101) do cieľovej hodnoty
(priemerné zmeny -22,57, -26,32, -22,49) pri každej dávke ZYPADHERY (405 mg každé 4 týždne,
300 mg každé 2 týždne a 210 mg každé 2 týždne) v porovnaní s placebom (priemerná zmena -8,51). Priemerná zmena z východiskového celkového PANSS skóre do cieľového skóre preukázala, že do 3. dňa mali pacienti v liečebných skupinách, ktoré dostávali 300 mg/2 týždne a 405 mg/4 týždne, štatisticky významne vyššie zníženia celkového PANSS skóre v porovnaní s placebom (-8,6, -8,2 a -5,2). Všetky tri liečebné skupiny ZYPADHERY preukázali štatisticky významne vyššie zlepšenie ako placebo, ktoré začalo na konci 1. týždňa. Tieto výsledky podporujú účinnosť ZYPADHERY počas 8-týždňovej liečby
a účinok lieku, ktorý bol pozorovaný už 1 týždeň po začatí liečby ZYPADHEROU.
Druhá štúdia bola dlhodobá štúdia s klinicky stabilnými pacientami (n=1 065) (východiskové priemerné celkové PANS skóre 54,33 až 57,75), ktorí boli na začiatku liečení perorálnym olanzapínom počas 4 až 8 týždňov a potom pokračovali v liečbe perorálnym olanzapínom alebo ZYPADHEROU každých 24 týždňov. Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Liečebné skupiny so ZYPADHEROU 150 mg a 300 mg podávaných každé 2 týždne (dávky združené kvôli analýze) a 405 mg podávaných každé 4 týždne neboli inferiórne ku kombinovaným dávkam 10, 15 a 20 mg perorálneho olanzapínu (dávky združené kvôli analýze), stanovené mierou exacerbácie príznakov schizofrénie (príslušné miery exacerbácie 10%, 10%, 7%). Exacerbácia bola stanovená zhoršením bodov PANSS odvodenej BPRS pozitívnej škály a hospitalizácie na základe zhoršenia pozitívnych psychotických
príznakov. Kombinovaná liečebná skupina 150 mg a 300 mg/2 týždne nebola inferiórna k liečebnej
skupine 405 mg/4 týždne (miera exacerbácie 10% pre každú skupinu) 24 týždňov po randomizácii.
Pediatrická populácia
ZYPADHERA sa neskúmala u pediatrickej populácii. Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 až 17 rokov)
sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti perorálneho olanzapínu u schizofrénie (6 týždňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týždne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Perorálny olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg až do 20 mg/deň. Počas liečby perorálnym olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší
u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom konjugácie a oxidácie. Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je 10-N-glukuronid. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 prispievajú
k tvorbe N-desmetyl a 2-hydroxymetyl metabolitov; oba vykazovali významne nižšiu farmakologickú aktivitu in vivo ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť farmakologickej aktivity pochádza z nezmeneného olanzapínu.
Po jednorazovej intramuskulárnej injekcii ZYPADHERY ihneď začalo pomalé rozpúšťanie pamoátovej soli olanzapínu v svalovom tkanive a spôsobilo pomalé a nepretržité uvoľňovanie olanzapínu po dobu viac ako štyroch týždňov. Uvoľňovanie sa pomaly znižovalo počas ôsmich až dvanástich týždňov. Na začiatku liečby ZYPADHEROU sa nevyžaduje doplnková liečba antipsychotikami (pozri časť 4.2).
Kombinácia profilu uvoľňovania a dávkovacej schémy (intramuskulárna injekcia každé dva alebo štyri týždne) viedla k rovnomerným plazmatickým koncentráciám olanzapínu. Plazmatické koncentrácie sú merateľné ešte niekoľko mesiacov po každej injekcii ZYPADHERY. Polčas olanzapínu po ZYPADHERE je 30 dní v porovnaní s 30 hodinami po perorálnom podaní. Absorpcia a eliminácia sú ukončené približne šesť až osem mesiacov po poslednej injekcii.
Perorálny olanzapín sa rýchlo distribuuje. V koncentračnom rozmedzí 7 až asi 1 000 ng/ml je väzba olanzapínu na plazmatické bielkoviny približne 93%. Olanzapín sa v plazme viaže na albumín a α1-kyslý glykoproteín.
Hodnota plazmatického klírensu olanzapínu po perorálnom olanzapíne je nižšia u žien (18,9 l/hod) ako u mužov (27,3 l/hod) a u nefajčiarov (18,6 l/hod) ako u fajčiarov (27,7 l/hod). Rovnaké rozdiely vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami a fajčiarmi a nefajčiarmi boli pozorované v klinických štúdiách so ZYPADHEROU. Význam vplyvu pohlavia alebo fajčenia na klírens olanzapínu je však malý
v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
Po opakovaných intramuskulárnych injekciách 150 mg až 300 mg ZYPADHERY každé 2 týždne boli 10. až 90. percentil rovnovážneho stavu plazmatických koncentrácií olanzapínu medzi 4,2 a 73,2 ng/ml. Plazmatické koncentrácie olanzapínu pozorované v dávkovacom rozmedzí od 150 mg každé 4 týždne do
300 mg každé 2 týždne preukazujú zvýšenú systémovú expozíciu olanzapínu pri zvýšených dávkach ZYPADHERY. Počas prvých troch mesiacov liečby ZYPADHEROU bola pozorovaná kumulácia, ďalšia kumulácia sa však nepozorovala počas dlhodobého používania (12 mesiacov) u pacientov, ktorým bolo podávané injekčne až do 300 mg každé dva týždne.
Neuskutočnili sa žiadne špecifické skúmania u starších pacientov so ZYPADHEROU. ZYPADHERA neodporúča na liečbu pacientov staršej populácie (vo veku 65 rokov a viac), pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu. U zdravých dobrovoľníkov (vo veku 65
rokov a viac) v porovnaní s mladšími osobami bol priemerný polčas eliminácie predĺžený (51,8 oproti
33,8 hodín) a klírens nižší (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších osôb je podobná ako u mladších osôb. U 44 pacientov so schizofréniou starších ako 65 rokov sa pri dávkovaní od 5 do 20 mg/deň nezistili žiadne rozdiely v profile nežiaducich účinkov.
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými osobami sa nezistil žiadny významný rozdiel v priemernom polčase eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) ani v klírense (21,2 oproti 25,0 l/hod). V štúdii rovnováhy sa ukázalo, že približne 57% rádioaktívne značeného olanzapínu sa vylučuje do moču, najmä vo forme metabolitov. Hoci pacienti s poškodením funkcie obličiek neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov
s poškodením funkcie obličiek pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).
Po perorálnom podaní olanzapínu u fajčiarov s miernou dysfunkciou pečene bol priemerný polčas eliminácie dlhší (39,3 hod) a klírens nižší (18,0 l/hod) ako u zdravých nefajčiarov (48,8 hod a 14,1 l/hod). Hoci pacienti s poškodením funkcie pečene neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov s poškodením funkcie pečene pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú
a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).
V štúdii porovnávajúcej farmakokinetické parametre perorálneho olanzapínu u bielej rasy, Japoncov a Číňanov sa nezistili žiadne rozdiely medzi týmito tromi skupinami.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
S monohydrátom pamoátu olanzapínu sa uskutočnili predklinické štúdie bezpečnosti. Hlavné skutočnosti zistené v štúdiách toxicity po opakovanom podaní (potkan, pes), v dvojročnej štúdii karcinogenity na potkanoch a reprodukčných štúdiách (potkan, králik) sa obmedzili na reakcie v mieste podania, pre ktoré nebolo možné určiť NOAEL. Žiadny nový toxický účinok vyplývajúci zo systémovej expozície
olanzapínu sa neidentifikoval. Systémové koncentrácie v týchto štúdiách boli však vo všeobecnosti menšie
ako tie, ktoré boli pozorované v účinných hladinách v perorálnych štúdiách; informácia o perorálnom olanzapíne je uvedená nižšie.
Akútnatoxicita (toxicita po jednorazovom podaní)
Prejavy perorálnej toxicity u hlodavcov sú podobné ako po iných silných antipsychotikách: hypoaktivita, kóma, tremor, klonické kŕče, nadmerné slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Hodnoty strednej letálnej dávky boli približne 210 mg/kg pre myši a 175 mg/kg pre potkanov. Psy tolerovali jednorazové perorálne dávky do 100 mg/kg bez prípadov mortality. Medzi pozorované klinické prejavy patrila sedácia, ataxia, tremor, zrýchlená činnosť srdca, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. Jednorazové perorálne dávky do
100 mg/kg podávané opiciam viedli k prostrácii a pri vyšších dávkach aj k poruchám vedomia.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Po vyšších dávkach sa zistilo zníženie parametrov rastu. Medzi reverzibilné účinky súvisiace so zvýšenou hladinou prolaktínu u potkanov patrilo zníženie hmotnosti ovárií a maternice, morfologické zmeny vaginálneho epitelu a mliečnej žľazy.
Hematologická toxicita: Ovplyvnenie hematologických parametrov sa zistilo u každého druhu, vrátane dávkovo-závislého zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u myší a nešpecifického zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u potkanov; avšak nezískali sa žiadne dôkazy o cytotoxických prejavoch
v kostnej dreni. Reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia sa vyvinula u niekoľkých psov liečených dávkou 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12 až 15x vyššia ako
u človeka dostávajúceho dávku 12 mg). U cytopenických psov sa nezistili žiadne nežiaduce účinky na
progenitorové a proliferatívne bunky v kostnej dreni.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. Sedácia ovplyvňovala schopnosť párenia u samcov potkanov. Estrálne cykly boli ovplyvnené pri dávkach 1,1 mg/kg (trojnásobok maximálnej dávky u človeka)
a reprodukčné parametre u potkanov boli ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (deväťnásobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov dostávajúcich olanzapín sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja
a prechodné zníženie aktivity potomstva.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutagénne ani klastogénne účinky v mnohých štandardných testoch vrátane testov bakteriálnych mutácií a in vitro a in vivo testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Výsledky štúdií skúmajúcich podávanie perorálneho olanzapínu myšiam a potkanom stanovili, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok
Žiadne pomocné látky.
Rozpúšťadlo
Sodná soľ kroskarmelózy
Manitol
Polysorbát 80
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Po rekonštitúcii v injekčnej liekovke: 24 hodín. Ak sa liek ihneď nepoužije, je potrebné ho znovu dôkladne pretrepať. Po natiahnutí suspenzie z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky sa má suspenzia použiť ihneď.
Chemická a fyzikálna stabilita suspenzie v injekčných liekovkách sa stanovila na 24 hodín pri 20-25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako
24 hodín pri 20-25°C.
6.
4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaPrášok 210 mg: Injekčná liekovka zo skla typu I. Brómbutylový uzáver s plombou hrdzavej farby. Rozpúšťadlo 3 ml: Injekčná liekovka zo skla typu I. Butylový uzáver s plombou purpurovej farby. Jedna škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku prášku a jednu injekčnú liekovku rozpúšťadla.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomLEN NA HLBOKÉ INTRAMUSKULÁRNE GLUTEÁLNE PODANIE. NEPODÁVAJTE INTRAVENÓZNE ALEBO SUBKUTÁNNE.REKONŠTITÚCIAKROK 1: Zhromažďovanie a príprava pomôcokĎalšie potrebné pomôcky:
• Jedna 3 ml striekačka
• Tri injekčné ihly 19-gauge, 35 mm (pre obéznych pacientov sa odporúčajú ihly s 19-gauge, 50 mm) Odporúča sa používať rukavice, pretože ZYPADHERA môže dráždiť kožu.
ZYPADHERU prášok na injekčnú suspenziu rekonštituujte len s rozpúšťadlom na parenterálne použitie, ktoré je súčasťou balenia, použitím štandardných aseptických techník na rekonštitúciu parenterálnych liekov.
ZYPADHERA prášok na injekčnú suspenziu sa nesmie kombinovať v striekačke s akoukoľvek inou látkou, okrem rozpúšťadla na parenterálne použitie.
KROK 2: Stanovenie objemu rozpúšťadla na rekonštitúciuV tejto tabuľke je uvedené množstvo rozpúšťadla, ktoré je potrebné na rekonštitúciu ZYPADHERY
prášku na injekčnú suspenziu.
ZYPADHERA
Sila injekčnej liekovky (mg)
| Objem rozpúšťadla, ktoré treba pridať
(ml)
|
210
| 1,3
|
300
| 1,8
|
405
| 2,3
|
Treba poznamenať, že v injekčnej liekovke je viac rozpúšťadla na rekonštitúciu, ako je potrebné.
KROK 3: Rekonštitúcia ZYPADHERY1. Uvoľnite prášok jemným poklepávaním na injekčnú liekovku. Aplikujte požadovaný objem
rozpúšťadla do liekovky s práškom ZYPADHERA.
2. Natiahnite späť do injekčnej striekačky vzduch na vyrovnanie tlaku v injekčnej liekovke.
3. Odstráňte ihlu, pritom držte injekčnú liekovku uzáverom nahor, aby sa zabránilo strate rozpúšťadla.
4. Silno a opakovane poklepte injekčnú liekovku o pevný povrch chránený podložkou, kým nie je viditeľný žiaden prášok.
Obrázok A: Pevne poklepte, aby sa obsah zmiešal
5. Suspendovaný liek bude žltý a nepriehľadný. Vizuálne skontrolujte zhluky v injekčnej liekovke.
Nesuspendovaný prášok sa prejavuje ako svetložlté, suché zhluky prilepené na dne injekčnej liekovky. Ak sú zhluky stále prítomné, možno bude potrebné ďalšie poklepanie.
Obrázok B: Skontrolujte nesuspendovaný prášok
6. Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku, až kým nie je suspenzia hladká a rovnorodá, čo sa týka farby a zloženia.
Obrázok C: Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku
7. Ak sa tvorí pena, nechajte injekčnú liekovku postáť, aby sa pena stratila.
Rekonštituovaná ZYPADHERA je stabilná v injekčnej liekovke po dobu 24 hodín. Ak sa liek nepoužije okamžite, treba ho dôkladne pretrepať, aby opäť vznikla suspenzia. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
PODÁVANIEKROK 1: Injekčné podanie ZYPADHERYTáto tabuľka uvádza finálny objem suspenzie ZYPADHERY na injekčné podanie. Koncentrácia suspenzie
je 150 mg/ml.
Dávka
(mg)
| ZYPADHERA
Sila injekčnej liekovky (mg)
| Finálny objem na injekčné podanie
(ml)
|
150
| 210
| 1,0
|
210
| 210
| 1,4
|
300
| 300
| 2,0
|
405
| 405
| 2,7
|
1. Použite druhú ihlu a pomaly natiahnite požadované množstvo. V injekčnej liekovke zostane nejaký
zvyšok lieku.
2. Pre uistenie sa podania celej dávky odstráňte vzduchové bubliny.
3. Pred injekčným podaním nasaďte tretiu ihlu 19-gauge (35 alebo 50 mm).
4. Akonáhle sa ZYPADHERA natiahne z injekčnej liekovky do striekačky, má sa podať ihneď.
5. Vyberte a pripravte miesto na injekciu v gluteálnej oblasti. NEAPLIKUJTE INTRAVENÓZNE.
Aspirujte niekoľko sekúnd, aby ste sa uistili, že sa po vpichnutí ihly do svalu neobjaví žiadna krv. Ak
sa do striekačky naberie krv, striekačka a dávka sa má zlikvidovať a pripraviť nová dávka. Injekcia sa
má podávať s rovnomerným, stálym tlakom. Nemasírujte miesto podania.
6. Striekačku, ihly a nepoužité rozpúšťadlo zlikvidujte podľa zodpovedajúcich klinických postupov.
Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EMEA/H/C/890/001 ZYPADHERA 210 mg - 1 injekčná liekovka + 1 injekčná liekovka
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: DD/MM/YYYY
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
MM/RRRR
1
. NÁZOV LIEKU
ZYPADHERA 300 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje monohydrát pamoátu olanzapínu, čo zodpovedá 300 mg olanzapínu. Po rekonštitúcii každý 1 ml suspenzie obsahuje 150 mg olanzapínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním. Prášok: žltý pevný
Rozpúšťadlo: číry, bezfarebný až svetložltý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Udržiavacia liečba dospelých pacientov so schizofréniou dostatočne stabilizovaných počas akútnej liečby perorálnym olanzapínom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
LEN NA INTRAMUSKULÁRNE PODANIE. NEPODÁVAJTE INTRAVENÓZNE ALEBO SUBKUTÁNNE. (Pozri časť 4.4)
ZYPADHERU má podávať iba zdravotnícky pracovník vyškolený v príslušnej injekčnej technike a to len hlbokou intramuskulárnou gluteálnou injekciou, na mieste, kde je zaistené sledovanie po podaní injekcie
a prístup primeranej lekárskej starostlivosti v prípade predávkovania.
Primerane vyškolený personál v zdravotníckom zariadení má sledovať u pacienta znaky a príznaky zhodné s predávkovaním olanzapínu minimálne 3 hodiny po každej injekcii. Je potrebné sa uistiť, že pacient je bdelý, zorientovaný a nemá žiadne znaky a príznaky predávkovania. Pri podozrení na predávkovanie sa má pokračovať v dôkladnom lekárskom dohľade a sledovaní, až dokým vyšetrenie nepotvrdí, že znaky a príznaky ustúpili (pozri časť 4.4).
Pred podaním ZYPADHERY sa majú pacienti liečiť najskôr perorálnym olanzapínom na zistenie znášanlivosti a terapeutickej odpovede.
Pokyny na použitie, pozri časť 6.6.
Nezamieňajte ZYPADHERU 300 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním za olanzapín 10 mg prášok na injekčný roztok.
Pri určovaní prvej dávky ZYPADHERY pre všetkých pacientov je potrebné vziať do úvahy schému v tabuľke 1.
T
ab
le 1 Odporúčaná dávkovacia schéma pre ZYPADHERU v porovnaní s perorálnym
olanz
ap
ínom
Cieľová perorálna
dávka olanzapínu
|
Odporúčaná počiatočná dávka
ZYPADHERY
|
Udržiavacia dávka po 2 mesiacoch
liečby ZYPADHEROU
|
10 mg/deň
|
210 mg/2 týždne alebo
405 mg/4 týždne
|
150 mg/2 týždne alebo
300 mg/4 týždne
|
15 mg/deň
|
300 mg/2 týždne
|
210 mg/2 týždne alebo
405 mg/4 týždne
|
20 mg/deň
|
300 mg/2 týždne
|
300 mg/2 týždne
|
Úpr
a
va
d
á
vky
Počas prvého mesiaca alebo prvých dvoch mesiacov liečby treba u pacientov starostlivo sledovať znaky relapsu. V priebehu antipsychotickej liečby môže trvať zlepšenie klinického stavu pacienta niekoľko dní až niekoľko týždňov. Počas tohto obdobia sa majú pacienti starostlivo sledovať. Počas liečby sa môže dávkovanie následne upravovať podľa individuálneho klinického stavu. Po klinickom zhodnotení sa môže dávkovanie upraviť v rozmedzí od 150 mg do 300 mg každé 2 týždne alebo 300 až 405 mg každé
4 týždne. (Tabuľka 1)
Doplnková liečbaDoplnková liečba perorálnym olazapínom nebola v dvojito-zaslepených klinických štúdiách povolená. Ak je doplnková liečba perorálnym olanzapínom klinicky indikovaná, potom kombinovaná celková dávka olanzapínu z oboch liekových foriem nemá presiahnuť zodpovedajúcu maximálnu perorálnu dávku olanzapínu 20 mg/deň.
Prechodnainé antipsychotikáŠpecifické údaje o prechode pacientov zo ZYPADHERY na iné antipsychotiká sa systematicky nezbierali. Z dôvodu pomalého rozpúšťania pamoátovej soli olanzapínu, ktoré vyvoláva pomalé nepretržité uvoľňovanie olanzapínu, ktoré je ukončené približne po šiestich až ôsmich mesiacoch po poslednej injekcii, je pri prechode na iné antipsychotikum potrebný dohľad lekára, hlavne počas prvých 2 mesiacov po ukončení podávania ZYPADHERY a ak je to vhodné po zvážení lekára.
StaršípacientiZYPADHERA sa u starších pacientov (> 65 rokov) systematicky neskúmala. ZYPADHERA sa neodporúča na liečbu starších pacientov, pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu. Nižšia počiatočná dávka (150 mg/4 týždne) sa bežne neindikuje, ale ak si to klinické faktory vyžadujú, môže sa zvážiť pre pacientov vo veku 65 rokov a starších. Neodporúča sa začať podávať ZYPADHERU pacientom nad 75 rokov (pozri časť 4.4).
Pacientis poškodením funkcie obličiek a/alebo pečeneZYPADHERA sa nemá používať, pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu u týchto pacientov. U týchto pacientov sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka (150 mg každé 4 týždne). V prípadoch stredne závažnej nedostatočnosti pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 150 mg každé 4 týždne a zvýšiť sa môže len opatrne.
PohlavieŽenám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozmedzie.
FajčiariNefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozmedzie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý by mohol spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie,
vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie dávky. Ak je indikované zvyšovanie dávky u týchto pacientov, má byť opatrné.
Pediatrickí pacienti
ZYPADHERA sa neodporúča používať u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu so zatvoreným uhlom.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Zvláštna pozornosť sa musí venovať aplikácii injekcie vhodnou injekčnou technikou, aby sa zabránilo neúmyselnej intravaskulárnej alebo subkutánnej injekcii (pozri časť 6.6).
Použitie u pacientov, ktorí sú v akútnom agitovanom alebo závažnom psychotickom stave
ZYPADHERA sa nemá použiť na liečbu pacientov so schizofréniou, ktorí sú v akútnom agitovanom alebo závažnom psychotickom stave, ktorý si vyžaduje okamžitú kontrolu príznakov.
Post-injekčný syndróm
Počas pre-marketingových klinických štúdií boli hlásené u pacientov po injekcii ZYPADHERY udalosti prejavujúce sa ako znaky a príznaky zodpovedajúce predávkovaniu olanzapínom podania. Tieto udalosti sa objavili u <0,1% injekcií a približne 1,4 % pacientov. U väčšiny týchto pacientov sa vyvinuli príznaky sedácie (pohybujúce sa v závažnosti od miernej sedácie až po kómu) a/alebo delíria (vrátane zmätenosti, dezorientácie, agitácie, úzkosti a ďalších kognitívnych porúch). Ďalšie zaznamenané príznaky zahŕňajú extrapyramídové príznaky, dyzartriu, ataxiu, agresivitu, závrat, slabosť, hypertenziu a kŕče. Vo väčšine prípadov sa prvotné znaky a príznaky týkajúce sa tejto udalosti objavili v priebehu 1 hodiny po injekcii
a vo všetkých prípadoch bolo hlásené úplné vymiznutie v priebehu 24-72 hodín po injekcii. Medzi 1
a 3 hodinami sa udalosti vyskytovali zriedkavo (< 1 z 1 000 injekcií) a po 3 hodinách veľmi zriedkavo (< 1 z 10 000 injekcií). Pacientov treba informovať o tomto možnom riziku a o potrebnom sledovaní počas 3 hodín po každom podaní ZYPADHERY v zdravotníckom zariadení.
Pred podaním injekcie sa má zdravotnícky pracovník uistiť, že pacient nebude cestovať späť do miesta určenia osamote. Primerane vyškolený zdravotnícky personál v zdravotníckom zariadení má sledovať u pacienta znaky a príznaky zodpovedajúce predávkovaniu olanzapínom minimálne 3 hodiny po každej injekcii.
Je potrebné sa uistiť, že pacient je bdelý, zorientovaný a nemá žiadne znaky a príznaky predávkovania. Pri podozrení na predávkovanie sa má pokračovať v dôkladnom lekárskom dohľade a sledovaní, až dokým vyšetrenie nepotvrdí, že znaky a príznaky ustúpili.
Pacientov treba upozorniť, aby si po zvyšok dňa, kedy dostali injekciu, pozorne všímali znaky a príznaky predávkovania následne po nežiaducich reakciách po podaní injekcie, aby boli schopní v prípade potreby privolať si pomoc a aby neviedli ani neobsluhovali stroje (pozri časť 4.7).
Ak sú parenterálne benzodiazepíny nevyhnutné na zvládnutie nežiaducich reakcií po podaní injekcie, odporúča sa starostlivé zhodnotenie klinického stavu z dôvodu nadmernej sedácie a kardiorespiračného útlmu (pozri časť 4.5).
N
e
ž
iaduce udalosti v mieste podania
Najčastejšie hlásená nežiaduca udalosť v mieste podania je bolesť. Väčšina týchto udalostí bola hlásená ako „mierna“ až „stredne závažná“. Ak sa vyskytne nežiaduca udalosť v mieste podania, je potrebné zahájiť vhodné opatrenia na zvládnutie týchto udalostí (pozri časť 4.8).
Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania bola u pacientov liečených perorálnym olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs. 1,5%). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených perorálnym olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, prechodný ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených perorálnym olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%). U všetkých pacientov liečených perorálnym olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov
a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Parkinsonovachoroba
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických skúšaniach boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri časť 4.8), pričom perorálny olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka perorálneho olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s perorálnym olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími znakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Hyperglykémia a diabetes
Zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo vývoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená
s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. Odporúča sa vhodné klinické monitorovanie podľa zaužívaných postupov pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených ktorýmkoľvek antipsychotikom, vrátane ZYPADHERY, sa majú sledovať znaky a príznaky hyperglykémia (ako sú polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes
mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus sa má pravidelne sledovať zhoršenie kontroly
glukózy. Je potrebné pravidelne sledovať hmotnosť.
Zmeny lipidov
Nežiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj porúch lipidového spektra.
U pacientov liečených ktorýmkoľvek antipsychotikom, vrátane ZYPADHERY, sa majú pravidelne
sledovať lipidy podľa zaužívaných postupov pre antipsychotickú liečbu.
Anticholinergný účinok
Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Funkcia pečene
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT, AST. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.
Neutropénia
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov
s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným
súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu
a valproátu (pozri časť 4.8).
Ukončenie liečby
Pri náhlom ukončení liečby perorálnym olanzapínom boli veľmi zriedkavo (< 0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
QTinterval
V klinických štúdiách s perorálnym olanzapínom bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. V klinických štúdiách s olanzapínom práškom na injekčný roztok alebo ZYPADHEROU nebol olanzapín spájaný s trvalým zvýšením absolútneho QT alebo QTc intervalu. Tak ako u ostatných antipsychotík, je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnou
srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Tromboembólia
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená veľmi zriedkavo (< 0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory
venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia
pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Celkový účinok na CNS
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Záchvaty
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívnadyskinéza
V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia.
U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
Používanie u detí a mladistvých do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov preukázali rozličné nežiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky súvisiace s týmito udalosťami neboli skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).
Používanie u starších pacientov (> 75 rokov)
Nie sú dostupné žiadne informácie o použití ZYPADHERY u pacientov nad 75 rokov. Kvôli biochemickej a fyziologickej modifikácii a zníženiu svalovej masy sa táto lieková forma neodporúča u tejto podskupiny pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky vyvolávajúce hypotenziu alebo sedáciu.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín
Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
IndukciaCYP1A2
Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a
v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhi
b
ícia CYP1A2
Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54%
u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC)
olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom
Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri zahájení prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
Celkový účinok na CNS
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo užívajúcich lieky, ktoré môžu spôsobiť
depresiu centrálneho nervového systému.
Súbežné užívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).
QTcinterval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbežne s liekmi, ktoré predlžujú QTc interval (pozri časť
4.4).
4.6 Gravidita a laktácia
U gravidných žien sa nevykonali žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
V štúdii s perorálnym olanzapínom sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4
.
7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
Pacientom treba odporučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje po celý zvyšok dňa, v ktorom bola podaná injekcia, kvôli možnému výskytu post-injekčného syndrómu, ktorý vedie k príznakom zodpovedajúcim predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinkyPri ZYPADHERE sa objavili prípady post-injekčného syndrómu, ktoré viedli k príznakom zodpovedajúcich predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.2 a 4.4). Klinické znaky a príznaky zahŕňali príznaky sedácie (pohybujúce sa v závažnosti od miernej až po kómu) a/alebo delíria (vrátane zmätenosti, dezorientácie, agitácie, úzkosti a ďalších kognitívnych porúch). Ďalšie zaznamenané príznaky zahŕňajú extrapyramídové príznaky, dyzartriu, ataxiu, agresivitu, závrat, slabosť, hypertenziu alebo možný kŕč.
Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených ZYPADHEROU boli podobné tým, ktoré boli pozorované pri perorálnom olanzapíne. V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bola hlásená sedácia ako jediná nežiaduca reakcia v štatisticky významne vyššej početnosti v skupine so ZYPADHEROU
v porovnaní s placebovou skupinou (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Medzi všetkými pacientami
liečenými ZYPADHEROU bola sedácia hlásená u 4,7% pacientov.
V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bol výskyt nežiaducich udalostí v mieste podania približne 8%. Najčastejšie hlásená nežiaduca udalosť v mieste podania bola bolesť (5%); niektoré ďalšie hlásené nežiaduce udalosti v mieste podania boli (v poradí klesajúcej frekvencie): nodulárne stvrdnutie, sčervenanie, nešpecifická miestna reakcia, podráždenie, opuch, modriny, krvácanie a znecitlivenie. Tieto udalosti sa vyskytovali asi u 0,1 až 1,1% pacientov.
Nežiaduce účinky uvedené nižšie boli pozorované po podaní perorálneho olanzapínu, ale môžu sa objaviť
aj po podaní ZYPADHERY.
DospelíNajčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1% pacientov) spojené s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyrážka, asténia, únava a edém.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥10%), časté (≥ 1% a
< 10%), menej časté (≥ 0,1% and < 1%), zriedkavé (≥ 0,01% a < 0,1%), veľmi zriedkavé (< 0,01%), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Neznáme
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
| Eozinofília
| Leukopénia
Neutropénia
| Trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
|
|
| Alergická reakcia
|
P
o
ru
ch
y metabolizmu a výživy
|
Zvýšenie telesnej hmotnosti1
|
Zvýšené hladiny cholesterolu2,3
Zvýšené hladiny glukózy4
Zvýšené hladiny triglyceridov2,5
Glukozúria Zvýšená chuť do jedla
|
|
Vznik alebo
exacerbácia diabetu príležitostne spojená s
ketoacidózou alebo
kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) Hypotermia
|
P
o
ru
ch
y nervového systému
|
Ospalosť
|
Závrat
Akatízia6
Parkinsonizmus6
Dyskinéza6
|
|
Záchvaty, pričom
väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ)
Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
|
P
o
ru
ch
y srdca a srdcovej činnosti
|
|
|
Bradykardia
Predĺženie QTc
(pozri časť 4.4)
|
Ventrikulárna
tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
|
P
o
ru
ch
y ciev
|
|
Ortostatická
hypotenzia
|
|
Tromboembólia
(vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy)
|
P
o
ru
ch
y gastrointestinálneho traktu
|
|
Mierne, prechodné
anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucha v ústach
|
|
Pankreatitída
|
P
o
ru
ch
y pečene a žlčových ciest
|
|
Prechodné,
asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), hlavne na
|
|
Hepatitída (vrátane
hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia)
|
|
začiatku liečby
(pozri časť 4.4)
|
|
|
P
o
ru
ch
y kože a podkožného tkaniva
|
|
Vyrážka
|
Fotosenzitívna
reakcia
Alopécia
|
|
P
o
ru
ch
y kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
|
|
|
Rabdomyolýza
|
P
o
ru
ch
y obličiek a močových ciest
|
|
|
|
Oneskorené
močenie
|
P
o
ru
ch
y reprodukčného systému a prsníkov
|
|
|
|
Priapizmus
|
C
e
l
k
ov
é poruchy a reakcie v mieste podania
|
|
Asténia
Únava
Edém
|
|
|
L
a
b
o
rat
ó
rn
e a funkčné vyšetrenia
|
Zvýšené hladiny prolaktínu8
|
|
Vysoká kreatinín
fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín
|
Zvýšená alkalická
fosfatáza
|
1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index - BMI). Nárast telesnej hmotnosti ≥ 7% pôvodnej telesnej hmotnosti bol veľmi častý a nárast ≥ 15% pôvodnej telesnej hmotnosti bol častý. Pacienti
s prírastkom ≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti pri dlhodobej expozícii sa objavovali veľmi často.
2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.
3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17
- < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.
4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.
5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l -
< 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.
6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne
vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola,
v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po náhlom skončení liečby olanzapínom.
8 Súvisiace klinické prejavy (napr. gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsníkov) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladiny upravili do normálneho stavu po skončení liečby.
Dlhodobáexpozícia (minimálne 48 týždňov)Podiel pacientov, ktorí mali nežiaduce, klinicky významné zmeny prírastku na hmotnosti, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa postupom času zvyšoval. U dospelých pacientov, ktorí dokončili 9-12 mesačnú liečbu, sa rýchlosť zvyšovania priemernej hladiny glukózy v krvi spomalil
po približne 4-6 mesiacoch.
Ďalšie informácie o zvláštnych populáciáchV klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií (pozri tiež časť 4.4). Veľmi časté nežiaduce reakcie pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou
s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom
v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (≥ 10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní
s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu
rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7%
v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.
Deti a mladistvíOlanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov. Hoci sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje získané zo štúdií
s mladistvými pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo nežiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, že klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7%) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Veľkosť prírastku na hmotnosti a podiel mladistvých pacientov, ktorí mali klinicky významný prírastok na hmotnosti, bol väčší pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) ako pri krátkodobej expozícii.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥ 10%), časté (≥ 1% a < 10%).
Poruchy metabolizmu a výživyVeľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla.
Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11
Poruchy nervového systémuVeľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté: Suchosť v ústach.
P
o
r
u
ch
y pečene a žlčových ciest
V
e
ľ
m
i časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).
Laboratórne a funkčné vyšetreniaVeľmi časté: Zníženie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu12.
9 Nárast hmotnosti o ≥ 7% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) sa vyskytoval veľmi často a nárast o ≥ 15% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou často. Pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) približne polovica mladistvých pacientov pribrala ≥ 15% a takmer tretina pribrala
≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti. Medzi mladistvými pacientmi bol priemerný prírastok na hmotnosti väčší u pacientov, ktorí mali na začiatku nadváhu alebo boli obézni.
10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.
11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.
12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4% mladistvých pacientov.
4.9 PredávkovaniePri výskyte znakov a príznakov predávkovania, ktoré zodpovedajú post-injekčnému syndrómu, je potrebné zaviesť vhodné podporné opatrenia (pozri časť 4.4).
Kým predávkovanie je menej pravdepodobné pri parenterálnom podaní v porovnaní s perorálnym, referenčná informácia pre predávkovanie perorálnym olanzapínom je uvedená nižšie:
Znaky a symptómyMedzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a nižší stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 2 g perorálneho olanzapínu.
Liečba predávkovaniaPre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť
symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku
a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5
. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.
1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: diazepíny, oxazepíny a thiazepíny, ATC kód: N05A H03
Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) -
k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade
s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
Účinnosť ZYPADHERY v liečbe a udržiavacej liečbe schizofrénie je zhodná s preukázanou účinnosťou perorálnej formy olanzapínu.
V štúdii pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u pacientov liečených ZYPADHEROU
(300 mg/4 týždne) bola priemerná hodnota obsadenia D2 receptorov 60% alebo vyššia na konci 6- mesačného obdobia, čo zodpovedá hodnote zistenej počas liečby perorálnym olanzapínom.
V dvoch hlavných štúdiách bolo zahrnutých celkovo 1 469 pacientov so schizofréniou:
Prvá štúdia bola 8-týždňová, placebom kontrolovaná štúdia s dospelými pacientami (n=404), ktorí mali akútne psychotické príznaky. Náhodným výberom dostávali pacienti injekcie ZYPADHERY 405 mg každé 4 týždne, 300 mg každé 2 týždne, 210 mg každé 2 týždne alebo placebo každé 2 týždne. Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Celkové skóre pozitívnych a negatívnych
príznakov (Positive and Negative Symptom Scores – PANSS) preukázalo významné zlepšenie
od východiskovej (východisková priemerná hodnota celkového PANSS skóre 101) do cieľovej hodnoty
(priemerné zmeny -22,57, -26,32, -22,49) pri každej dávke ZYPADHERY (405 mg každé 4 týždne,
300 mg každé 2 týždne a 210 mg každé 2 týždne) v porovnaní s placebom (priemerná zmena -8,51). Priemerná zmena z východiskového celkového PANSS skóre do cieľového skóre preukázala, že do 3. dňa mali pacienti v liečebných skupinách, ktoré dostávali 300 mg/2 týždne a 405 mg/4 týždne, štatisticky významne vyššie zníženia celkového PANSS skóre v porovnaní s placebom (-8,6, -8,2 a -5,2). Všetky tri liečebné skupiny ZYPADHERY preukázali štatisticky významne vyššie zlepšenie ako placebo, ktoré začalo na konci 1. týždňa. Tieto výsledky podporujú účinnosť ZYPADHERY počas 8-týždňovej liečby
a účinok lieku, ktorý bol pozorovaný už 1 týždeň po začatí liečby ZYPADHEROU.
Druhá štúdia bola dlhodobá štúdia s klinicky stabilnými pacientami (n=1 065) (východiskové priemerné celkové PANS skóre 54,33 až 57,75), ktorí boli na začiatku liečení perorálnym olanzapínom počas 4 až 8 týždňov a potom pokračovali v liečbe perorálnym olanzapínom alebo ZYPADHEROU každých 24 týždňov. Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Liečebné skupiny so ZYPADHEROU 150 mg a 300 mg podávaných každé 2 týždne (dávky združené kvôli analýze) a 405 mg podávaných každé 4 týždne neboli inferiórne ku kombinovaným dávkam 10, 15 a 20 mg perorálneho olanzapínu (dávky združené kvôli analýze), stanovené mierou exacerbácie príznakov schizofrénie (príslušné miery exacerbácie 10%, 10%, 7%). Exacerbácia bola stanovená zhoršením bodov PANSS odvodenej BPRS pozitívnej škály a hospitalizácie na základe zhoršenia pozitívnych psychotických
príznakov. Kombinovaná liečebná skupina 150 mg a 300 mg/2 týždne nebola inferiórna k liečebnej
skupine 405 mg/4 týždne (miera exacerbácie 10% pre každú skupinu) 24 týždňov po randomizácii.
Pediatrická populácia
ZYPADHERA sa neskúmala u pediatrickej populácii. Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 až 17 rokov)
sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti perorálneho olanzapínu u schizofrénie (6 týždňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týždne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Perorálny olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg až do 20 mg/deň. Počas liečby perorálnym olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší
u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom konjugácie a oxidácie. Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je 10-N-glukuronid. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 prispievajú
k tvorbe N-desmetyl a 2-hydroxymetyl metabolitov; oba vykazovali významne nižšiu farmakologickú aktivitu in vivo ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť farmakologickej aktivity pochádza z nezmeneného olanzapínu.
Po jednorazovej intramuskulárnej injekcii ZYPADHERY ihneď začalo pomalé rozpúšťanie pamoátovej soli olanzapínu v svalovom tkanive a spôsobilo pomalé a nepretržité uvoľňovanie olanzapínu po dobu viac ako štyroch týždňov. Uvoľňovanie sa pomaly znižovalo počas ôsmich až dvanástich týždňov. Na začiatku liečby ZYPADHEROU sa nevyžaduje doplnková liečba antipsychotikami (pozri časť 4.2).
Kombinácia profilu uvoľňovania a dávkovacej schémy (intramuskulárna injekcia každé dva alebo štyri týždne) viedla k rovnomerným plazmatickým koncentráciám olanzapínu. Plazmatické koncentrácie sú merateľné ešte niekoľko mesiacov po každej injekcii ZYPADHERY. Polčas olanzapínu po ZYPADHERE je 30 dní v porovnaní s 30 hodinami po perorálnom podaní. Absorpcia a eliminácia sú ukončené približne šesť až osem mesiacov po poslednej injekcii.
Perorálny olanzapín sa rýchlo distribuuje. V koncentračnom rozmedzí 7 až asi 1 000 ng/ml je väzba olanzapínu na plazmatické bielkoviny približne 93%. Olanzapín sa v plazme viaže na albumín a α1-kyslý glykoproteín.
Hodnota plazmatického klírensu olanzapínu po perorálnom olanzapíne je nižšia u žien (18,9 l/hod) ako u mužov (27,3 l/hod) a u nefajčiarov (18,6 l/hod) ako u fajčiarov (27,7 l/hod). Rovnaké rozdiely vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami a fajčiarmi a nefajčiarmi boli pozorované v klinických štúdiách so ZYPADHEROU. Význam vplyvu pohlavia alebo fajčenia na klírens olanzapínu je však malý
v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
Po opakovaných intramuskulárnych injekciách 150 mg až 300 mg ZYPADHERY každé 2 týždne boli 10. až 90. percentil rovnovážneho stavu plazmatických koncentrácií olanzapínu medzi 4,2 a 73,2 ng/ml. Plazmatické koncentrácie olanzapínu pozorované v dávkovacom rozmedzí od 150 mg každé 4 týždne do
300 mg každé 2 týždne preukazujú zvýšenú systémovú expozíciu olanzapínu pri zvýšených dávkach ZYPADHERY. Počas prvých troch mesiacov liečby ZYPADHEROU bola pozorovaná kumulácia, ďalšia kumulácia sa však nepozorovala počas dlhodobého používania (12 mesiacov) u pacientov, ktorým bolo podávané injekčne až do 300 mg každé dva týždne.
Neuskutočnili sa žiadne špecifické skúmania u starších pacientov so ZYPADHEROU. ZYPADHERA sa neodporúča na liečbu pacientov staršej populácie (vo veku 65 rokov a viac), pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu. U zdravých dobrovoľníkov (vo veku 65
rokov a viac) v porovnaní s mladšími osobami bol priemerný polčas eliminácie predĺžený (51,8 oproti
33,8 hodín) a klírens nižší (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších osôb je podobná ako u mladších osôb. U 44 pacientov so schizofréniou starších ako 65 rokov sa pri dávkovaní od 5 do 20 mg/deň nezistili žiadne rozdiely v profile nežiaducich účinkov.
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými osobami sa nezistil žiadny významný rozdiel v priemernom polčase eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) ani v klírense (21,2 oproti 25,0 l/hod). V štúdii rovnováhy sa ukázalo, že približne 57% rádioaktívne značeného olanzapínu sa vylučuje do moču, najmä vo forme metabolitov. Hoci pacienti s poškodením funkcie obličiek neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov
s poškodením funkcie obličiek pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).
Po perorálnom podaní olanzapínu u fajčiarov s miernou dysfunkciou pečene bol priemerný polčas eliminácie dlhší (39,3 hod) a klírens nižší (18,0 l/hod) ako u zdravých nefajčiarov (48,8 hod a 14,1 l/hod). Hoci pacienti s poškodením funkcie pečene neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov s poškodením funkcie pečene pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú
a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).
V štúdii porovnávajúcej farmakokinetické parametre perorálneho olanzapínu u bielej rasy, Japoncov a Číňanov sa nezistili žiadne rozdiely medzi týmito tromi skupinami.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
S monohydrátom pamoátu olanzapínu sa uskutočnili predklinické štúdie bezpečnosti. Hlavné skutočnosti zistené v štúdiách toxicity po opakovanom podaní (potkan, pes), v dvojročnej štúdii karcinogenity na potkanoch a reprodukčných štúdiách (potkan, králik) sa obmedzili na reakcie v mieste podania, pre ktoré nebolo možné určiť NOAEL. Žiadny nový toxický účinok vyplývajúci zo systémovej expozície
olanzapínu sa neidentifikoval. Systémové koncentrácie v týchto štúdiách boli však vo všeobecnosti menšie
ako tie, ktoré boli pozorované v účinných hladinách v perorálnych štúdiách; informácia o perorálnom olanzapíne je uvedená nižšie.
Akútnatoxicita (toxicita po jednorazovom podaní)
Prejavy perorálnej toxicity u hlodavcov sú podobné ako po iných silných antipsychotikách: hypoaktivita, kóma, tremor, klonické kŕče, nadmerné slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Hodnoty strednej letálnej dávky boli približne 210 mg/kg pre myši a 175 mg/kg pre potkanov. Psy tolerovali jednorazové perorálne dávky do 100 mg/kg bez prípadov mortality. Medzi pozorované klinické prejavy patrila sedácia, ataxia, tremor, zrýchlená činnosť srdca, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. Jednorazové perorálne dávky do
100 mg/kg podávané opiciam viedli k prostrácii a pri vyšších dávkach aj k poruchám vedomia.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Po vyšších dávkach sa zistilo zníženie parametrov rastu. Medzi reverzibilné účinky súvisiace so zvýšenou hladinou prolaktínu u potkanov patrilo zníženie hmotnosti ovárií a maternice, morfologické zmeny vaginálneho epitelu a mliečnej žľazy.
Hematologická toxicita: Ovplyvnenie hematologických parametrov sa zistilo u každého druhu, vrátane dávkovo-závislého zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u myší a nešpecifického zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u potkanov; avšak nezískali sa žiadne dôkazy o cytotoxických prejavoch
v kostnej dreni. Reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia sa vyvinula u niekoľkých psov liečených dávkou 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12 až 15x vyššia ako
u človeka dostávajúceho dávku 12 mg). U cytopenických psov sa nezistili žiadne nežiaduce účinky na
progenitorové a proliferatívne bunky v kostnej dreni.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. Sedácia ovplyvňovala schopnosť párenia u samcov potkanov. Estrálne cykly boli ovplyvnené pri dávkach 1,1 mg/kg (trojnásobok maximálnej dávky u človeka)
a reprodukčné parametre u potkanov boli ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (deväťnásobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov dostávajúcich olanzapín sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja
a prechodné zníženie aktivity potomstva.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutagénne ani klastogénne účinky v mnohých štandardných testoch vrátane testov bakteriálnych mutácií a in vitro a in vivo testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Výsledky štúdií skúmajúcich podávanie perorálneho olanzapínu myšiam a potkanom stanovili, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok
Žiadne pomocné látky.
Rozpúšťadlo
Sodná soľ kroskarmelózy
Manitol
Polysorbát 80
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Po rekonštitúcii v injekčnej liekovke: 24 hodín. Ak sa liek ihneď nepoužije, je potrebné ho znovu dôkladne pretrepať. Po natiahnutí suspenzie z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky sa má suspenzia použiť ihneď.
Chemická a fyzikálna stabilita suspenzie v injekčných liekovkách sa stanovila na 24 hodín pri 20-25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako
24 hodín pri 20-25°C.
6.
4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaPrášok 300 mg: Injekčná liekovka zo skla typu I. Brómbutylový uzáver s plombou olivovej farby. Rozpúšťadlo 3 ml: Injekčná liekovka zo skla typu I. Butylový uzáver s plombou purpurovej farby. Jedna škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku prášku a jednu injekčnú liekovku rozpúšťadla.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomLEN NA HLBOKÉ INTRAMUSKULÁRNE GLUTEÁLNE PODANIE. NEPODÁVAJTE INTRAVENÓZNE ALEBO SUBKUTÁNNE.REKONŠTITÚCIAKROK 1: Zhromažďovanie a príprava pomôcokĎalšie potrebné pomôcky:
• Jedna 3 ml striekačka
• Tri injekčné ihly 19-gauge, 35 mm (pre obéznych pacientov sa odporúčajú ihly s 19-gauge, 50 mm) Odporúča sa používať rukavice, pretože ZYPADHERA môže dráždiť kožu.
ZYPADHERU prášok na injekčnú suspenziu rekonštituujte len s rozpúšťadlom na parenterálne použitie, ktoré je súčasťou balenia použitím štandardných aseptických techník na rekonštitúciu parenterálnych liekov.
ZYPADHERA prášok na injekčnú suspenziu sa nesmie kombinovať v striekačke s akoukoľvek inou látkou, okrem rozpúšťadla na parenterálne použitie.
KROK 2: Stanovenie objemu rozpúšťadla na rekonštitúciuV tejto tabuľke je uvedené množstvo rozpúšťadla, ktoré je potrebné na rekonštitúciu ZYPADHERY
prášku na injekčnú suspenziu.
ZYPADHERA
Sila injekčnej liekovky (mg)
| Objem rozpúšťadla, ktoré treba pridať
(ml)
|
210
| 1,3
|
300
| 1,8
|
405
| 2,3
|
Treba poznamenať, že v injekčnej liekovke je viac rozpúšťadla na rekonštitúciu, ako je potrebné.
KROK 3: Rekonštitúcia ZYPADHERY1. Uvoľnite prášok jemným poklepávaním na injekčnú liekovku. Aplikujte požadovaný objem
rozpúšťadla do liekovky s práškom ZYPADHERA.
2. Natiahnite späť do injekčnej striekačky vzduch na vyrovnanie tlaku v injekčnej liekovke.
3. Odstráňte ihlu, pritom držte injekčnú liekovku uzáverom nahor, aby sa zabránilo strate rozpúšťadla.
4. Silno a opakovane poklepte injekčnú liekovku o pevný povrch chránený podložkou, kým nie je viditeľný žiaden prášok.
Obrázok A: Pevne poklepte, aby sa obsah zmiešal
5. Suspendovaný liek bude žltý a nepriehľadný. Vizuálne skontrolujte zhluky v injekčnej liekovke.
Nesuspendovaný prášok sa prejavuje ako svetložlté, suché zhluky prilepené na dne injekčnej liekovky. Ak sú zhluky stále prítomné, možno bude potrebné ďalšie poklepanie.
Obrázok B: Skontrolujte nesuspendovaný prášok
6. Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku, až kým nie je suspenzia hladká a rovnorodá, čo sa týka farby a zloženia.
Obrázok C: Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku
7. Ak sa tvorí pena, nechajte injekčnú liekovku postáť, aby sa pena stratila.
Rekonštituovaná ZYPADHERA je stabilná v injekčnej liekovke po dobu 24 hodín. Ak sa liek nepoužije okamžite, treba ho dôkladne pretrepať, aby opäť vznikla suspenzia. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
PODÁVANIEKROK 1: Injekčné podanie ZYPADHERYTáto tabuľka uvádza finálny objem suspenzie ZYPADHERY na injekčné podanie. Koncentrácia suspenzie
je 150 mg/ml.
Dávka
(mg)
| ZYPADHERA
Sila injekčnej liekovky (mg)
| Finálny objem na injekčné podanie
(ml)
|
150
| 210
| 1,0
|
210
| 210
| 1,4
|
300
| 300
| 2,0
|
405
| 405
| 2,7
|
1. Použite druhú ihlu a pomaly natiahnite požadované množstvo. V injekčnej liekovke zostane nejaký
zvyšok lieku.
2. Pre uistenie sa podania celej dávky odstráňte vzduchové bubliny.
3. Pred injekčným podaním nasaďte tretiu ihlu 19-gauge (35 alebo 50 mm).
4. Akonáhle sa ZYPADHERA natiahne z injekčnej liekovky do striekačky, má sa podať ihneď.
5. Vyberte a pripravte miesto na injekciu v gluteálnej oblasti. NEAPLIKUJTE INTRAVENÓZNE.
Aspirujte niekoľko sekúnd, aby ste sa uistili, že sa po vpichnutí ihly do svalu neobjaví žiadna krv. Ak
sa do striekačky naberie krv, striekačka a dávka sa má zlikvidovať a pripraviť nová dávka. Injekcia sa
má podávať s rovnomerným, stálym tlakom. Nemasírujte miesto podania.
6. Striekačku, ihly a nepoužité rozpúšťadlo zlikvidujte podľa zodpovedajúcich klinických postupov.
Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EMEA/H/C/890/002 ZYPADHERA 300 mg - 1 injekčná liekovka + 1 injekčná liekovka
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: DD/MM/YYYY
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
MM/RRRR
1
. NÁZOV LIEKU
ZYPADHERA 405 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje monohydrát pamoátu olanzapínu, čo zodpovedá 405 mg olanzapínu. Po rekonštitúcii každý 1 ml suspenzie obsahuje 150 mg olanzapínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním. Prášok: žltý pevný
Rozpúšťadlo: číry, bezfarebný až svetložltý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Udržiavacia liečba dospelých pacientov so schizofréniou dostatočne stabilizovaných počas akútnej liečby perorálnym olanzapínom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
LEN NA INTRAMUSKULÁRNE PODANIE. NEPODÁVAJTE INTRAVENÓZNE ALEBO SUBKUTÁNNE. (Pozri časť 4.4)
ZYPADHERU má podávať iba zdravotnícky pracovník vyškolený v príslušnej injekčnej technike a to len hlbokou intramuskulárnou gluteálnou injekciou, na mieste, kde je zaistené sledovanie po podaní injekcie
a prístup primeranej lekárskej starostlivosti v prípade predávkovania.
Primerane vyškolený personál v zdravotníckom zariadení má sledovať u pacienta znaky a príznaky zhodné s predávkovaním olanzapínu minimálne 3 hodiny po každej injekcii. Je potrebné sa uistiť, že pacient je bdelý, zorientovaný a nemá žiadne znaky a príznaky predávkovania. Pri podozrení na predávkovanie sa má pokračovať v dôkladnom lekárskom dohľade a sledovaní, až dokým vyšetrenie nepotvrdí, že znaky a príznaky ustúpili (pozri časť 4.4).
Pred podaním ZYPADHERY sa majú pacienti liečiť najskôr perorálnym olanzapínom na zistenie znášanlivosti a terapeutickej odpovede.
Pokyny na použitie, pozri časť 6.6.
Nezamieňajte ZYPADHERU 405 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním za olanzapín 10 mg prášok na injekčný roztok.
Pri určovaní prvej dávky ZYPADHERY pre všetkých pacientov je potrebné vziať do úvahy schému v tabuľke 1.
T
ab
le 1 Odporúčaná dávkovacia schéma pre ZYPADHERU v porovnaní s perorálnym
olanz
ap
ínom
Cieľová perorálna
dávka olanzapínu
|
Odporúčaná počiatočná dávka
ZYPADHERY
|
Udržiavacia dávka po 2 mesiacoch
liečby ZYPADHEROU
|
10 mg/deň
|
210 mg/2 týždne alebo
405 mg/4 týždne
|
150 mg/2 týždne alebo
300 mg/4 týždne
|
15 mg/deň
|
300 mg/2 týždne
|
210 mg/2 týždne alebo
405 mg/4 týždne
|
20 mg/deň
|
300 mg/2 týždne
|
300 mg/2 týždne
|
Úpr
a
va
d
á
vky
Počas prvého mesiaca alebo prvých dvoch mesiacov liečby treba u pacientov starostlivo sledovať znaky relapsu. V priebehu antipsychotickej liečby môže trvať zlepšenie klinického stavu pacienta niekoľko dní až niekoľko týždňov. Počas tohto obdobia sa majú pacienti starostlivo sledovať. Počas liečby sa môže dávkovanie následne upravovať podľa individuálneho klinického stavu. Po klinickom zhodnotení sa môže dávkovanie upraviť v rozmedzí od 150 mg do 300 mg každé 2 týždne alebo 300 až 405 mg každé
4 týždne. (Tabuľka 1)
Doplnková liečbaDoplnková liečba perorálnym olazapínom nebola v dvojito-zaslepených klinických štúdiách povolená. Ak je doplnková liečba perorálnym olanzapínom klinicky indikovaná, potom kombinovaná celková dávka olanzapínu z oboch liekových foriem nemá presiahnuť zodpovedajúcu maximálnu perorálnu dávku olanzapínu 20 mg/deň.
Prechodnainé antipsychotikáŠpecifické údaje o prechode pacientov zo ZYPADHERY na iné antipsychotiká sa systematicky nezbierali. Z dôvodu pomalého rozpúšťania pamoátovej soli olanzapínu, ktoré vyvoláva pomalé nepretržité uvoľňovanie olanzapínu, ktoré je ukončené približne po šiestich až ôsmich mesiacoch po poslednej injekcii, je pri prechode na iné antipsychotikum potrebný dohľad lekára, hlavne počas prvých 2 mesiacov po ukončení podávania ZYPADHERY a ak je to vhodné po zvážení lekára.
StaršípacientiZYPADHERA sa u starších pacientov (> 65 rokov) systematicky neskúmala. ZYPADHERA sa neodporúča na liečbu starších pacientov, pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu. Nižšia počiatočná dávka (150 mg/4 týždne) sa bežne neindikuje, ale ak si to klinické faktory vyžadujú, môže sa zvážiť pre pacientov vo veku 65 rokov a starších. Neodporúča sa začať podávať ZYPADHERU pacientom nad 75 rokov (pozri časť 4.4).
Pacientis poškodením funkcie obličiek a/alebo pečeneZYPADHERA sa nemá používať, pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu u týchto pacientov. U týchto pacientov sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka (150 mg každé 4 týždne). V prípadoch stredne závažnej nedostatočnosti pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 150 mg každé 4 týždne a zvýšiť sa môže len opatrne.
PohlavieŽenám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozmedzie.
FajčiariNefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozmedzie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý by mohol spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie,
vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie dávky. Ak je indikované zvyšovanie dávky u týchto pacientov, má byť opatrné.'
Pediatrickí pacienti
ZYPADHERA sa neodporúča používať u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu so zatvoreným uhlom.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Zvláštna pozornosť sa musí venovať aplikácii injekcie vhodnou injekčnou technikou, aby sa zabránilo neúmyselnej intravaskulárnej alebo subkutánnej injekcii (pozri časť 6.6).
Použitie u pacientov, ktorí sú v akútnom agitovanom alebo závažnom psychotickom stave
ZYPADHERA sa nemá použiť na liečbu pacientov so schizofréniou, ktorí sú v akútnom agitovanom alebo závažnom psychotickom stave, ktorý si vyžaduje okamžitú kontrolu príznakov.
Post-injekčný syndróm
Počas pre-marketingových klinických štúdií boli hlásené u pacientov po injekcii ZYPADHERY udalosti prejavujúce sa ako znaky a príznaky zodpovedajúce predávkovaniu olanzapínom podania. Tieto udalosti sa objavili u <0,1% injekcií a približne 1,4% pacientov. U väčšiny týchto pacientov sa vyvinuli príznaky sedácie (pohybujúce sa v závažnosti od miernej sedácie až po kómu) a/alebo delíria (vrátane zmätenosti, dezorientácie, agitácie, úzkosti a ďalších kognitívnych porúch). Ďalšie zaznamenané príznaky zahŕňajú extrapyramídové príznaky, dyzartriu, ataxiu, agresivitu, závrat, slabosť, hypertenziu a kŕče. Vo väčšine prípadov sa prvotné znaky a príznaky týkajúce sa tejto udalosti objavili v priebehu 1 hodiny po injekcii
a vo všetkých prípadoch bolo hlásené úplné vymiznutie v priebehu 24-72 hodín po injekcii. Medzi 1
a 3 hodinami sa udalosti vyskytovali zriedkavo (< 1 z 1 000 injekcií) a po 3 hodinách veľmi zriedkavo (< 1 z 10 000 injekcií). Pacientov treba informovať o tomto možnom riziku a o potrebnom sledovaní počas 3 hodín po každom podaní ZYPADHERY v zdravotníckom zariadení.
Pred podaním injekcie sa má zdravotnícky pracovník uistiť, že pacient nebude cestovať späť do miesta určenia osamote. Primerane vyškolený zdravotnícky personál v zdravotníckom zariadení má sledovať u pacienta znaky a príznaky zodpovedajúce predávkovaniu olanzapínom minimálne 3 hodiny po každej injekcii.
Je potrebné sa uistiť, že pacient je bdelý, zorientovaný a nemá žiadne znaky a príznaky predávkovania. Pri podozrení na predávkovanie sa má pokračovať v dôkladnom lekárskom dohľade a sledovaní, až dokým vyšetrenie nepotvrdí, že znaky a príznaky ustúpili.
Pacientov treba upozorniť, aby si po zvyšok dňa, kedy dostali injekciu, pozorne všímali znaky a príznaky predávkovania následne po nežiaducich reakciách po podaní injekcie, aby boli schopní v prípade potreby privolať si pomoc a aby neviedli ani neobsluhovali stroje (pozri časť 4.7).
Ak sú parenterálne benzodiazepíny nevyhnutné na zvládnutie nežiaducich reakcií po podaní injekcie, odporúča sa starostlivé zhodnotenie klinického stavu z dôvodu nadmernej sedácie a kardiorespiračného útlmu (pozri časť 4.5).
N
e
ž
iaduce udalosti v mieste podania
Najčastejšie hlásená nežiaduca udalosť v mieste podania je bolesť. Väčšina týchto udalostí bola hlásená ako „mierna“ až „stredne závažná“. Ak sa vyskytne nežiaduca udalosť v mieste podania, je potrebné zahájiť vhodné opatrenia na zvládnutie týchto udalostí (pozri časť 4.8).
Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania bola u pacientov liečených perorálnym olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs. 1,5%). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených perorálnym olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, prechodný ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených perorálnym olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%). U všetkých pacientov liečených perorálnym olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov
a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Parkinsonovachoroba
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických skúšaniach boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri časť 4.8), pričom perorálny olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka perorálneho olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s perorálnym olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími znakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Hyperglykémia a diabetes
Zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo vývoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená
s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. Odporúča sa vhodné klinické monitorovanie podľa zaužívaných postupov pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených ktorýmkoľvek antipsychotikom, vrátane ZYPADHERY, sa majú sledovať znaky a príznaky hyperglykémia (ako sú polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes
mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus sa má pravidelne sledovať zhoršenie kontroly
glukózy. Je potrebné pravidelne sledovať hmotnosť.
Zmeny lipidov
Nežiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj porúch lipidového spektra.
U pacientov liečených ktorýmkoľvek antipsychotikom, vrátane ZYPADHERY, sa majú pravidelne
sledovať lipidy podľa zaužívaných postupov pre antipsychotickú liečbu.
Anticholinergný účinok
Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Funkcia pečene
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT, AST. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.
Neutropénia
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov
s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným
súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu
a valproátu (pozri časť 4.8).
Ukončenie liečby
Pri náhlom ukončení liečby perorálnym olanzapínom boli veľmi zriedkavo (< 0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
QTinterval
V klinických štúdiách s perorálnym olanzapínom bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. V klinických štúdiách s olanzapínom práškom na injekčný roztok alebo ZYPADHEROU nebol olanzapín spájaný s trvalým zvýšením absolútneho QT alebo QTc intervalu. Tak ako u ostatných antipsychotík, je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnou
srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Tromboembólia
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená veľmi zriedkavo (< 0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory
venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia
pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Celkový účinok na CNS
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Záchvaty
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívnadyskinéza
V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia.
U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
Používanie u detí a mladistvých do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov preukázali rozličné nežiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky súvisiace s týmito udalosťami neboli skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).
Používanie u starších pacientov (> 75 rokov)
Nie sú dostupné žiadne informácie o použití ZYPADHERY u pacientov nad 75 rokov. Kvôli biochemickej a fyziologickej modifikácii a zníženiu svalovej masy sa táto lieková forma neodporúča u tejto podskupiny pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky vyvolávajúce hypotenziu alebo sedáciu.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín
Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
IndukciaCYP1A2
Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a
v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhi
b
ícia CYP1A2
Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54%
u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC)
olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom
Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri zahájení prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
Celkový účinok na CNS
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo užívajúcich lieky, ktoré môžu spôsobiť
depresiu centrálneho nervového systému.
Súbežné užívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).
QTcinterval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbežne s liekmi, ktoré predlžujú QTc interval (pozri časť
4.4).
4.6 Gravidita a laktácia
U gravidných žien sa nevykonali žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
V štúdii s perorálnym olanzapínom sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4
.
7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
Pacientom treba odporučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje po celý zvyšok dňa, v ktorom bola podaná injekcia, kvôli možnému výskytu post-injekčného syndrómu, ktorý vedie k príznakom zodpovedajúcim predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinkyPri ZYPADHERE sa objavili prípady post-injekčného syndrómu, ktoré viedli k príznakom zodpovedajúcich predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.2 a 4.4). Klinické znaky a príznaky zahŕňali príznaky sedácie (pohybujúce sa v závažnosti od miernej až po kómu) a/alebo delíria (vrátane zmätenosti, dezorientácie, agitácie, úzkosti a ďalších kognitívnych porúch). Ďalšie zaznamenané príznaky zahŕňajú extrapyramídové príznaky, dyzartriu, ataxiu, agresivitu, závrat, slabosť, hypertenziu alebo možný kŕč.
Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených ZYPADHEROU boli podobné tým, ktoré boli pozorované pri perorálnom olanzapíne. V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bola hlásená sedácia ako jediná nežiaduca reakcia v štatisticky významne vyššej početnosti v skupine so ZYPADHEROU
v porovnaní s placebovou skupinou (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Medzi všetkými pacientami
liečenými ZYPADHEROU bola sedácia hlásená u 4,7% pacientov.
V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bol výskyt nežiaducich udalostí v mieste podania približne 8%. Najčastejšie hlásená nežiaduca udalosť v mieste podania bola bolesť (5%); niektoré ďalšie hlásené nežiaduce udalosti v mieste podania boli (v poradí klesajúcej frekvencie): nodulárne stvrdnutie, sčervenanie, nešpecifická miestna reakcia, podráždenie, opuch, modriny, krvácanie a znecitlivenie. Tieto udalosti sa vyskytovali asi u 0,1 až 1,1% pacientov.
Nežiaduce účinky uvedené nižšie boli pozorované po podaní perorálneho olanzapínu, ale môžu sa objaviť
aj po podaní ZYPADHERY.
DospelíNajčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1% pacientov) spojené s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyrážka, asténia, únava a edém.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥10%), časté (≥ 1% a
< 10%), menej časté (≥ 0,1% and < 1%), zriedkavé (≥ 0,01% a < 0,1%), veľmi zriedkavé (< 0,01%), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Neznáme
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
| Eozinofília
| Leukopénia
Neutropénia
| Trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
|
|
| Alergická reakcia
|
P
o
ru
ch
y metabolizmu a výživy
|
Zvýšenie telesnej hmotnosti1
|
Zvýšené hladiny cholesterolu2,3
Zvýšené hladiny glukózy4
Zvýšené hladiny triglyceridov2,5
Glukozúria Zvýšená chuť do jedla
|
|
Vznik alebo
exacerbácia diabetu príležitostne spojená s
ketoacidózou alebo
kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) Hypotermia
|
P
o
ru
ch
y nervového systému
|
Ospalosť
|
Závrat
Akatízia6
Parkinsonizmus6
Dyskinéza6
|
|
Záchvaty, pričom
väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ)
Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
|
P
o
ru
ch
y srdca a srdcovej činnosti
|
|
|
Bradykardia
Predĺženie QTc
(pozri časť 4.4)
|
Ventrikulárna
tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
|
P
o
ru
ch
y ciev
|
|
Ortostatická
hypotenzia
|
|
Tromboembólia
(vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy)
|
P
o
ru
ch
y gastrointestinálneho traktu
|
|
Mierne, prechodné
anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucha v ústach
|
|
Pankreatitída
|
P
o
ru
ch
y pečene a žlčových ciest
|
|
Prechodné,
asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), hlavne na
|
|
Hepatitída (vrátane
hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia)
|
|
začiatku liečby
(pozri časť 4.4)
|
|
|
P
o
ru
ch
y kože a podkožného tkaniva
|
|
Vyrážka
|
Fotosenzitívna
reakcia
Alopécia
|
|
P
o
ru
ch
y kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
|
|
|
Rabdomyolýza
|
P
o
ru
ch
y obličiek a močových ciest
|
|
|
|
Oneskorené
močenie
|
P
o
ru
ch
y reprodukčného systému a prsníkov
|
|
|
|
Priapizmus
|
C
e
l
k
ov
é poruchy a reakcie v mieste podania
|
|
Asténia
Únava
Edém
|
|
|
L
a
b
o
rat
ó
rn
e a funkčné vyšetrenia
|
Zvýšené hladiny prolaktínu8
|
|
Vysoká kreatinín
fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín
|
Zvýšená alkalická
fosfatáza
|
1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index - BMI). Nárast telesnej hmotnosti ≥ 7% pôvodnej telesnej hmotnosti bol veľmi častý a nárast ≥ 15% pôvodnej telesnej hmotnosti bol častý. Pacienti
s prírastkom ≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti pri dlhodobej expozícii sa objavovali veľmi často.
2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.
3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17
- < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.
4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.
5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l -
< 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.
6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne
vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola,
v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po náhlom skončení liečby olanzapínom.
8 Súvisiace klinické prejavy (napr. gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsníkov) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladiny upravili do normálneho stavu po skončení liečby.
Dlhodobáexpozícia (minimálne 48 týždňov)Podiel pacientov, ktorí mali nežiaduce, klinicky významné zmeny prírastku na hmotnosti, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa postupom času zvyšoval. U dospelých pacientov, ktorí dokončili 9-12 mesačnú liečbu, sa rýchlosť zvyšovania priemernej hladiny glukózy v krvi spomalil
po približne 4-6 mesiacoch.
Ďalšie informácie o zvláštnych populáciáchV klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií (pozri tiež časť 4.4). Veľmi časté nežiaduce reakcie pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou
s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom
v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (≥ 10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní
s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu
rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7%
v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.
Deti a mladistvíOlanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov. Hoci sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje získané zo štúdií
s mladistvými pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo nežiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, že klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7%) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Veľkosť prírastku na hmotnosti a podiel mladistvých pacientov, ktorí mali klinicky významný prírastok na hmotnosti, bol väčší pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) ako pri krátkodobej expozícii.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥ 10%), časté (≥ 1% a < 10%).
Poruchy metabolizmu a výživyVeľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla.
Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11
Poruchy nervového systémuVeľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté: Suchosť v ústach.
P
o
r
u
ch
y pečene a žlčových ciest
V
e
ľ
m
i časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).
Laboratórne a funkčné vyšetreniaVeľmi časté: Zníženie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu12.
9 Nárast hmotnosti o ≥ 7% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) sa vyskytoval veľmi často a nárast o ≥ 15% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou často. Pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) približne polovica mladistvých pacientov pribrala ≥ 15% a takmer tretina pribrala
≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti. Medzi mladistvými pacientmi bol priemerný prírastok na hmotnosti väčší u pacientov, ktorí mali na začiatku nadváhu alebo boli obézni.
10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.
11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.
12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4% mladistvých pacientov.
4.9 PredávkovaniePri výskyte znakov a príznakov predávkovania, ktoré zodpovedajú post-injekčnému syndrómu, je potrebné zaviesť vhodné podporné opatrenia (pozri časť 4.4).
Kým predávkovanie je menej pravdepodobné pri parenterálnom podaní v porovnaní s perorálnym, referenčná informácia pre predávkovanie perorálnym olanzapínom je uvedená nižšie:
Znaky a symptómyMedzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a nižší stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 2 g perorálneho olanzapínu.
Liečba predávkovaniaPre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť
symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku
a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5
. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.
1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: diazepíny, oxazepíny a thiazepíny, ATC kód: N05A H03
Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) -
k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade
s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
Účinnosť ZYPADHERY v liečbe a udržiavacej liečbe schizofrénie je zhodná s preukázanou účinnosťou perorálnej formy olanzapínu.
V štúdii pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u pacientov liečených ZYPADHEROU
(300 mg/4 týždne) bola priemerná hodnota obsadenia D2 receptorov 60% alebo vyššia na konci 6- mesačného obdobia, čo zodpovedá hodnote zistenej počas liečby perorálnym olanzapínom.
V dvoch hlavných štúdiách bolo zahrnutých celkovo 1 469 pacientov so schizofréniou:
Prvá štúdia bola 8-týždňová, placebom kontrolovaná štúdia s dospelými pacientami (n=404), ktorí mali akútne psychotické príznaky. Náhodným výberom dostávali pacienti injekcie ZYPADHERY 405 mg každé 4 týždne, 300 mg každé 2 týždne, 210 mg každé 2 týždne alebo placebo každé 2 týždne. Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Celkové skóre pozitívnych a negatívnych
príznakov (Positive and Negative Symptom Scores – PANSS) preukázalo významné zlepšenie
od východiskovej (východisková priemerná hodnota celkového PANSS skóre 101) do cieľovej hodnoty
(priemerné zmeny -22,57, -26,32, -22,49) pri každej dávke ZYPADHERY (405 mg každé 4 týždne,
300 mg každé 2 týždne a 210 mg každé 2 týždne) v porovnaní s placebom (priemerná zmena -8,51). Priemerná zmena z východiskového celkového PANSS skóre do cieľového skóre preukázala, že do 3. dňa mali pacienti v liečebných skupinách, ktoré dostávali 300 mg/2 týždne a 405 mg/4 týždne, štatisticky významne vyššie zníženia celkového PANSS skóre v porovnaní s placebom (-8,6, -8,2 a -5,2). Všetky tri liečebné skupiny ZYPADHERY preukázali štatisticky významne vyššie zlepšenie ako placebo, ktoré začalo na konci 1. týždňa. Tieto výsledky podporujú účinnosť ZYPADHERY počas 8-týždňovej liečby
a účinok lieku, ktorý bol pozorovaný už 1 týždeň po začatí liečby ZYPADHEROU.
Druhá štúdia bola dlhodobá štúdia s klinicky stabilnými pacientami (n=1 065) (východiskové priemerné celkové PANS skóre 54,33 až 57,75), ktorí boli na začiatku liečení perorálnym olanzapínom počas 4 až 8 týždňov a potom pokračovali v liečbe perorálnym olanzapínom alebo ZYPADHEROU každých 24 týždňov. Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Liečebné skupiny so ZYPADHEROU 150 mg a 300 mg podávaných každé 2 týždne (dávky združené kvôli analýze) a 405 mg podávaných každé 4 týždne neboli inferiórne ku kombinovaným dávkam 10, 15 a 20 mg perorálneho olanzapínu (dávky združené kvôli analýze), stanovené mierou exacerbácie príznakov schizofrénie (príslušné miery exacerbácie 10%, 10%, 7%). Exacerbácia bola stanovená zhoršením bodov PANSS odvodenej BPRS pozitívnej škály a hospitalizácie na základe zhoršenia pozitívnych psychotických
príznakov. Kombinovaná liečebná skupina 150 mg a 300 mg/2 týždne nebola inferiórna k liečebnej
skupine 405 mg/4 týždne (miera exacerbácie 10% pre každú skupinu) 24 týždňov po randomizácii.
Pediatrická populácia
ZYPADHERA sa neskúmala u pediatrickej populácii. Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 až 17 rokov)
sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti perorálneho olanzapínu u schizofrénie (6 týždňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týždne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Perorálny olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg až do 20 mg/deň. Počas liečby perorálnym olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší
u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom konjugácie a oxidácie. Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je 10-N-glukuronid. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 prispievajú
k tvorbe N-desmetyl a 2-hydroxymetyl metabolitov; oba vykazovali významne nižšiu farmakologickú aktivitu in vivo ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť farmakologickej aktivity pochádza z nezmeneného olanzapínu.
Po jednorazovej intramuskulárnej injekcii ZYPADHERY ihneď začalo pomalé rozpúšťanie pamoátovej soli olanzapínu v svalovom tkanive a spôsobilo pomalé a nepretržité uvoľňovanie olanzapínu po dobu viac ako štyroch týždňov. Uvoľňovanie sa pomaly znižovalo počas ôsmich až dvanástich týždňov. Na začiatku liečby ZYPADHEROU sa nevyžaduje doplnková liečba antipsychotikami (pozri časť 4.2).
Kombinácia profilu uvoľňovania a dávkovacej schémy (intramuskulárna injekcia každé dva alebo štyri týždne) viedla k rovnomerným plazmatickým koncentráciám olanzapínu. Plazmatické koncentrácie sú merateľné ešte niekoľko mesiacov po každej injekcii ZYPADHERY. Polčas olanzapínu po ZYPADHERE je 30 dní v porovnaní s 30 hodinami po perorálnom podaní. Absorpcia a eliminácia sú ukončené približne šesť až osem mesiacov po poslednej injekcii.
Perorálny olanzapín sa rýchlo distribuuje. V koncentračnom rozmedzí 7 až asi 1 000 ng/ml je väzba olanzapínu na plazmatické bielkoviny približne 93%. Olanzapín sa v plazme viaže na albumín a α1-kyslý glykoproteín.
Hodnota plazmatického klírensu olanzapínu po perorálnom olanzapíne je nižšia u žien (18,9 l/hod) ako u mužov (27,3 l/hod) a u nefajčiarov (18,6 l/hod) ako u fajčiarov (27,7 l/hod). Rovnaké rozdiely vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami a fajčiarmi a nefajčiarmi boli pozorované v klinických štúdiách so ZYPADHEROU. Význam vplyvu pohlavia alebo fajčenia na klírens olanzapínu je však malý
v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
Po opakovaných intramuskulárnych injekciách 150 mg až 300 mg ZYPADHERY každé 2 týždne boli 10. až 90. percentil rovnovážneho stavu plazmatických koncentrácií olanzapínu medzi 4,2 a 73,2 ng/ml. Plazmatické koncentrácie olanzapínu pozorované v dávkovacom rozmedzí od 150 mg každé 4 týždne do
300 mg každé 2 týždne preukazujú zvýšenú systémovú expozíciu olanzapínu pri zvýšených dávkach ZYPADHERY. Počas prvých troch mesiacov liečby ZYPADHEROU bola pozorovaná kumulácia, ďalšia kumulácia sa však nepozorovala počas dlhodobého používania (12 mesiacov) u pacientov, ktorým bolo podávané injekčne až do 300 mg každé dva týždne.
Neuskutočnili sa žiadne špecifické skúmania u starších pacientov so ZYPADHEROU. ZYPADHERA sa neodporúča na liečbu pacientov staršej populácie (vo veku 65 rokov a viac), pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu. U zdravých dobrovoľníkov (vo veku 65
rokov a viac) v porovnaní s mladšími osobami bol priemerný polčas eliminácie predĺžený (51,8 oproti
33,8 hodín) a klírens nižší (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších osôb je podobná ako u mladších osôb. U 44 pacientov so schizofréniou starších ako 65 rokov sa pri dávkovaní od 5 do 20 mg/deň nezistili žiadne rozdiely v profile nežiaducich účinkov.
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými osobami sa nezistil žiadny významný rozdiel v priemernom polčase eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) ani v klírense (21,2 oproti 25,0 l/hod). V štúdii rovnováhy sa ukázalo, že približne 57% rádioaktívne značeného olanzapínu sa vylučuje do moču, najmä vo forme metabolitov. Hoci pacienti s poškodením funkcie obličiek neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov
s poškodením funkcie obličiek pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).
Po perorálnom podaní olanzapínu u fajčiarov s miernou dysfunkciou pečene bol priemerný polčas eliminácie dlhší (39,3 hod) a klírens nižší (18,0 l/hod) ako u zdravých nefajčiarov (48,8 hod a 14,1 l/hod). Hoci pacienti s poškodením funkcie pečene neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov s poškodením funkcie pečene pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú
a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).
V štúdii porovnávajúcej farmakokinetické parametre perorálneho olanzapínu u bielej rasy, Japoncov a Číňanov sa nezistili žiadne rozdiely medzi týmito tromi skupinami.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
S monohydrátom pamoátu olanzapínu sa uskutočnili predklinické štúdie bezpečnosti. Hlavné skutočnosti zistené v štúdiách toxicity po opakovanom podaní (potkan, pes), v dvojročnej štúdii karcinogenity na potkanoch a reprodukčných štúdiách (potkan, králik) sa obmedzili na reakcie v mieste podania, pre ktoré nebolo možné určiť NOAEL. Žiadny nový toxický účinok vyplývajúci zo systémovej expozície
olanzapínu sa neidentifikoval. Systémové koncentrácie v týchto štúdiách boli však vo všeobecnosti menšie
ako tie, ktoré boli pozorované v účinných hladinách v perorálnych štúdiách; informácia o perorálnom olanzapíne je uvedená nižšie.
Akútnatoxicita (toxicita po jednorazovom podaní)
Prejavy perorálnej toxicity u hlodavcov sú podobné ako po iných silných antipsychotikách: hypoaktivita, kóma, tremor, klonické kŕče, nadmerné slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Hodnoty strednej letálnej dávky boli približne 210 mg/kg pre myši a 175 mg/kg pre potkanov. Psy tolerovali jednorazové perorálne dávky do 100 mg/kg bez prípadov mortality. Medzi pozorované klinické prejavy patrila sedácia, ataxia, tremor, zrýchlená činnosť srdca, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. Jednorazové perorálne dávky do
100 mg/kg podávané opiciam viedli k prostrácii a pri vyšších dávkach aj k poruchám vedomia.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Po vyšších dávkach sa zistilo zníženie parametrov rastu. Medzi reverzibilné účinky súvisiace so zvýšenou hladinou prolaktínu u potkanov patrilo zníženie hmotnosti ovárií a maternice, morfologické zmeny vaginálneho epitelu a mliečnej žľazy.
Hematologická toxicita: Ovplyvnenie hematologických parametrov sa zistilo u každého druhu, vrátane dávkovo-závislého zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u myší a nešpecifického zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u potkanov; avšak nezískali sa žiadne dôkazy o cytotoxických prejavoch
v kostnej dreni. Reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia sa vyvinula u niekoľkých psov liečených dávkou 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12 až 15x vyššia ako
u človeka dostávajúceho dávku 12 mg). U cytopenických psov sa nezistili žiadne nežiaduce účinky na
progenitorové a proliferatívne bunky v kostnej dreni.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. Sedácia ovplyvňovala schopnosť párenia u samcov potkanov. Estrálne cykly boli ovplyvnené pri dávkach 1,1 mg/kg (trojnásobok maximálnej dávky u človeka)
a reprodukčné parametre u potkanov boli ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (deväťnásobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov dostávajúcich olanzapín sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja
a prechodné zníženie aktivity potomstva.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutagénne ani klastogénne účinky v mnohých štandardných testoch vrátane testov bakteriálnych mutácií a in vitro a in vivo testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Výsledky štúdií skúmajúcich podávanie perorálneho olanzapínu myšiam a potkanom stanovili, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok
Žiadne pomocné látky.
Rozpúšťadlo
Sodná soľ kroskarmelózy
Manitol
Polysorbát 80
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Po rekonštitúcii v injekčnej liekovke: 24 hodín. Ak sa liek ihneď nepoužije, je potrebné ho znovu dôkladne pretrepať. Po natiahnutí suspenzie z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky sa má suspenzia použiť ihneď.
Chemická a fyzikálna stabilita suspenzie v injekčných liekovkách sa stanovila na 24 hodín pri 20-25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako
24 hodín pri 20-25°C.
6.
4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaPrášok 405 mg: Injekčná liekovka zo skla typu I. Brómbutylový uzáver s plombou oceľovomodrej farby. Rozpúšťadlo 3 ml: Injekčná liekovka zo skla typu I. Butylový uzáver s plombou purpurovej farby.
Jedna škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku prášku a jednu injekčnú liekovku rozpúšťadla.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomLEN NA HLBOKÉ INTRAMUSKULÁRNE GLUTEÁLNE PODANIE. NEPODÁVAJTE INTRAVENÓZNE ALEBO SUBKUTÁNNE.REKONŠTITÚCIAKROK 1: Zhromažďovanie a príprava pomôcokĎalšie potrebné pomôcky:
• Jedna 3 ml striekačka
• Tri injekčné ihly 19-gauge, 35 mm (pre obéznych pacientov sa odporúčajú ihly s 19-gauge, 50 mm) Odporúča sa používať rukavice, pretože ZYPADHERA môže dráždiť kožu.
ZYPADHERU prášok na injekčnú suspenziu rekonštituujte len s rozpúšťadlom na parenterálne použitie, ktoré je súčasťou balenia použitím štandardných aseptických techník na rekonštitúciu parenterálnych liekov.
ZYPADHERA prášok na injekčnú suspenziu sa nesmie kombinovať v striekačke s akoukoľvek inou látkou, okrem rozpúšťadla na parenterálne použitie.
KROK 2: Stanovenie objemu rozpúšťadla na rekonštitúciuV tejto tabuľke je uvedené množstvo rozpúšťadla, ktoré je potrebné na rekonštitúciu ZYPADHERY
prášku na injekčnú suspenziu.
ZYPADHERA
Sila injekčnej liekovky (mg)
| Objem rozpúšťadla, ktoré treba pridať
(ml)
|
210
| 1,3
|
300
| 1,8
|
405
| 2,3
|
Treba poznamenať, že v injekčnej liekovke je viac rozpúšťadla na rekonštitúciu, ako je potrebné.
KROK 3: Rekonštitúcia ZYPADHERY1. Uvoľnite prášok jemným poklepávaním na injekčnú liekovku. Aplikujte požadovaný objem
rozpúšťadla do liekovky s práškom ZYPADHERA.
2. Natiahnite späť do injekčnej striekačky vzduch na vyrovnanie tlaku v injekčnej liekovke.
3. Odstráňte ihlu, pritom držte injekčnú liekovku uzáverom nahor, aby sa zabránilo strate rozpúšťadla.
4. Silno a opakovane poklepte injekčnú liekovku o pevný povrch chránený podložkou, kým nie je viditeľný žiaden prášok.
Obrázok A: Pevne poklepte, aby sa obsah zmiešal
5. Suspendovaný liek bude žltý a nepriehľadný. Vizuálne skontrolujte zhluky v injekčnej liekovke.
Nesuspendovaný prášok sa prejavuje ako svetložlté, suché zhluky prilepené na dne injekčnej liekovky. Ak sú zhluky stále prítomné, možno bude potrebné ďalšie poklepanie.
Obrázok B: Skontrolujte nesuspendovaný prášok
6. Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku, až kým nie je suspenzia hladká a rovnorodá, čo sa týka farby a zloženia.
Obrázok C: Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku
7. Ak sa tvorí pena, nechajte injekčnú liekovku postáť, aby sa pena stratila.
Rekonštituovaná ZYPADHERA je stabilná v injekčnej liekovke po dobu 24 hodín. Ak sa liek nepoužije okamžite, treba ho dôkladne pretrepať, aby opäť vznikla suspenzia. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
PODÁVANIEKROK 1: Injekčné podanie ZYPADHERYTáto tabuľka uvádza finálny objem suspenzie ZYPADHERY na injekčné podanie. Koncentrácia suspenzie
je 150 mg/ml.
Dávka
(mg)
| ZYPADHERA
Sila injekčnej liekovky (mg)
| Finálny objem na injekčné podanie
(ml)
|
150
| 210
| 1,0
|
210
| 210
| 1,4
|
300
| 300
| 2,0
|
405
| 405
| 2,7
|
1. Použite druhú ihlu a pomaly natiahnite požadované množstvo. V injekčnej liekovke zostane nejaký
zvyšok lieku.
2. Pre uistenie sa podania celej dávky odstráňte vzduchové bubliny.
3. Pred injekčným podaním nasaďte tretiu ihlu 19-gauge (35 alebo 50 mm).
4. Akonáhle sa ZYPADHERA natiahne z injekčnej liekovky do striekačky, má sa podať ihneď.
5. Vyberte a pripravte miesto na injekciu v gluteálnej oblasti. NEAPLIKUJTE INTRAVENÓZNE.
Aspirujte niekoľko sekúnd, aby ste sa uistili, že sa po vpichnutí ihly do svalu neobjaví žiadna krv. Ak
sa do striekačky naberie krv, striekačka a dávka sa má zlikvidovať a pripraviť nová dávka. Injekcia sa
má podávať s rovnomerným, stálym tlakom. Nemasírujte miesto podania.
6. Striekačku, ihly a nepoužité rozpúšťadlo zlikvidujte podľa zodpovedajúcich klinických postupov.
Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EMEA/H/C/890/003 ZYPADHERA 405 mg - 1 injekčná liekovka + 1 injekčná liekovka
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: DD/MM/YYYY
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
MM/RRRR