ícia CYP1A2
Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54%
u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC)
olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom
Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri zahájení prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
Celkový účinok na CNS
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo užívajúcich lieky, ktoré môžu spôsobiť
depresiu centrálneho nervového systému.
Súbežné užívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).
QTc interval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbežne s liekmi, ktoré predlžujú QTc interval (pozri časť
4.4).
4.6 Gravidita a laktácia
U gravidných žien sa nevykonali žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
V štúdii s perorálnym olanzapínom sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
Pacientom treba odporučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje po celý zvyšok dňa, v ktorom bola podaná injekcia, kvôli možnému výskytu post-injekčného syndrómu, ktorý vedie k príznakom zodpovedajúcim predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
Pri ZYPADHERE sa objavili prípady post-injekčného syndrómu, ktoré viedli k príznakom zodpovedajúcich predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.2 a 4.4). Klinické znaky a príznaky zahŕňali príznaky sedácie (pohybujúce sa v závažnosti od miernej až po kómu) a/alebo delíria (vrátane zmätenosti, dezorientácie, agitácie, úzkosti a ďalších kognitívnych porúch). Ďalšie zaznamenané príznaky zahŕňajú extrapyramídové príznaky, dyzartriu, ataxiu, agresivitu, závrat, slabosť, hypertenziu alebo možný kŕč.
Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených ZYPADHEROU boli podobné tým, ktoré boli pozorované pri perorálnom olanzapíne. V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bola hlásená sedácia ako jediná nežiaduca reakcia v štatisticky významne vyššej početnosti v skupine so ZYPADHEROU
v porovnaní s placebovou skupinou (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Medzi všetkými pacientami
liečenými ZYPADHEROU bola sedácia hlásená u 4,7% pacientov.
V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bol výskyt nežiaducich udalostí v mieste podania približne 8%. Najčastejšie hlásená nežiaduca udalosť v mieste podania bola bolesť (5%); niektoré ďalšie hlásené nežiaduce udalosti v mieste podania boli (v poradí klesajúcej frekvencie): nodulárne stvrdnutie, sčervenanie, nešpecifická miestna reakcia, podráždenie, opuch, modriny, krvácanie a znecitlivenie. Tieto udalosti sa vyskytovali asi u 0,1 až 1,1% pacientov.
Nežiaduce účinky uvedené nižšie boli pozorované po podaní perorálneho olanzapínu, ale môžu sa objaviť
aj po podaní ZYPADHERY.
Dospelí
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1% pacientov) spojené s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyrážka, asténia, únava a edém.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥10%), časté (≥ 1% a
< 10%), menej časté (≥ 0,1% and < 1%), zriedkavé (≥ 0,01% a < 0,1%), veľmi zriedkavé (< 0,01%), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Veľmi časté Časté Menej časté Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
Eozinofília Leukopénia
Neutropénia
Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Zvýšenie telesnej hmotnosti1
Zvýšené hladiny cholesterolu2,3
Zvýšené hladiny glukózy4
Zvýšené hladiny triglyceridov2,5
Glukozúria Zvýšená chuť do jedla
Vznik alebo exacerbácia diabetu príležitostne spojená s
ketoacidózou alebo
kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) Hypotermia
Poruchy nervového systému
Ospalosť Závrat
Akatízia6
Parkinsonizmus6
Dyskinéza6
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Poruchy ciev
Bradykardia Predĺženie QTc (pozri časť 4.4)
Záchvaty, pričom väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ)
Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
Ventrikulárna tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
Ortostatická hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu Mierne, prechodné anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucha v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest Prechodné, asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), hlavne na
Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy)
Pankreatitída
Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia)
začiatku liečby
(pozri časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážka Fotosenzitívna reakcia Alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Poruchy obličiek a močových ciest
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Asténia Únava Edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Rabdomyolýza
Oneskorené močenie
Priapizmus
Zvýšené hladiny prolaktínu8
Vysoká kreatinín fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín
Zvýšená alkalická fosfatáza
1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index - BMI). Nárast telesnej hmotnosti ≥ 7% pôvodnej telesnej hmotnosti bol veľmi častý a nárast ≥ 15% pôvodnej telesnej hmotnosti bol častý. Pacienti
s prírastkom ≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti pri dlhodobej expozícii sa objavovali veľmi často.
2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.
3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17
- < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.
4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.
5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l -
< 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.
6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne
vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola,
v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po náhlom skončení liečby olanzapínom.
8 Súvisiace klinické prejavy (napr. gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsníkov) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladiny upravili do normálneho stavu po skončení liečby.
Dlhodobá expozícia (minimálne 48 týždňov)
Podiel pacientov, ktorí mali nežiaduce, klinicky významné zmeny prírastku na hmotnosti, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa postupom času zvyšoval. U dospelých pacientov, ktorí dokončili 9-12 mesačnú liečbu, sa rýchlosť zvyšovania priemernej hladiny glukózy v krvi spomalil
po približne 4-6 mesiacoch.
Ďalšie informácie o zvláštnych populáciách
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií (pozri tiež časť 4.4). Veľmi časté nežiaduce reakcie pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou
s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom
v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (≥ 10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní
s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu
rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7%
v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.
Deti a mladiství
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov. Hoci sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje získané zo štúdií
s mladistvými pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo nežiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, že klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7%) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Veľkosť prírastku na hmotnosti a podiel mladistvých pacientov, ktorí mali klinicky významný prírastok na hmotnosti, bol väčší pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) ako pri krátkodobej expozícii.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥ 10%), časté (≥ 1% a < 10%).
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla.
Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Suchosť v ústach.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zníženie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu12.
9 Nárast hmotnosti o ≥ 7% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) sa vyskytoval veľmi často a nárast o ≥ 15% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou často. Pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) približne polovica mladistvých pacientov pribrala ≥ 15% a takmer tretina pribrala
≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti. Medzi mladistvými pacientmi bol priemerný prírastok na hmotnosti väčší u pacientov, ktorí mali na začiatku nadváhu alebo boli obézni.
10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.
11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.
12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4% mladistvých pacientov.
4.9 Predávkovanie
Pri výskyte znakov a príznakov predávkovania, ktoré zodpovedajú post-injekčnému syndrómu, je potrebné zaviesť vhodné podporné opatrenia (pozri časť 4.4).
Kým predávkovanie je menej pravdepodobné pri parenterálnom podaní v porovnaní s perorálnym, referenčná informácia pre predávkovanie perorálnym olanzapínom je uvedená nižšie:
Znaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a nižší stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 2 g perorálneho olanzapínu.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť
symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku
a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: diazepíny, oxazepíny a thiazepíny, ATC kód: N05A H03
Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) -
k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade
s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
Účinnosť ZYPADHERY v liečbe a udržiavacej liečbe schizofrénie je zhodná s preukázanou účinnosťou perorálnej formy olanzapínu.
V štúdii pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u pacientov liečených ZYPADHEROU
(300 mg/4 týždne) bola priemerná hodnota obsadenia D2 receptorov 60% alebo vyššia na konci 6- mesačného obdobia, čo zodpovedá hodnote zistenej počas liečby perorálnym olanzapínom.
V dvoch hlavných štúdiách bolo zahrnutých celkovo 1 469 pacientov so schizofréniou:
Prvá štúdia bola 8-týždňová, placebom kontrolovaná štúdia s dospelými pacientami (n=404), ktorí mali akútne psychotické príznaky. Náhodným výberom dostávali pacienti injekcie ZYPADHERY 405 mg každé 4 týždne, 300 mg každé 2 týždne, 210 mg každé 2 týždne alebo placebo každé 2 týždne. Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Celkové skóre pozitívnych a negatívnych
príznakov (Positive and Negative Symptom Scores – PANSS) preukázalo významné zlepšenie
od východiskovej (východisková priemerná hodnota celkového PANSS skóre 101) do cieľovej hodnoty
(priemerné zmeny -22,57, -26,32, -22,49) pri každej dávke ZYPADHERY (405 mg každé 4 týždne,
300 mg každé 2 týždne a 210 mg každé 2 týždne) v porovnaní s placebom (priemerná zmena -8,51). Priemerná zmena z východiskového celkového PANSS skóre do cieľového skóre preukázala, že do 3. dňa mali pacienti v liečebných skupinách, ktoré dostávali 300 mg/2 týždne a 405 mg/4 týždne, štatisticky významne vyššie zníženia celkového PANSS skóre v porovnaní s placebom (-8,6, -8,2 a -5,2). Všetky tri liečebné skupiny ZYPADHERY preukázali štatisticky významne vyššie zlepšenie ako placebo, ktoré začalo na konci 1. týždňa. Tieto výsledky podporujú účinnosť ZYPADHERY počas 8-týždňovej liečby
a účinok lieku, ktorý bol pozorovaný už 1 týždeň po začatí liečby ZYPADHEROU.
Druhá štúdia bola dlhodobá štúdia s klinicky stabilnými pacientami (n=1 065) (východiskové priemerné celkové PANS skóre 54,33 až 57,75), ktorí boli na začiatku liečení perorálnym olanzapínom počas 4 až 8 týždňov a potom pokračovali v liečbe perorálnym olanzapínom alebo ZYPADHEROU každých 24 týždňov. Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Liečebné skupiny so ZYPADHEROU 150 mg a 300 mg podávaných každé 2 týždne (dávky združené kvôli analýze) a 405 mg podávaných každé 4 týždne neboli inferiórne ku kombinovaným dávkam 10, 15 a 20 mg perorálneho olanzapínu (dávky združené kvôli analýze), stanovené mierou exacerbácie príznakov schizofrénie (príslušné miery exacerbácie 10%, 10%, 7%). Exacerbácia bola stanovená zhoršením bodov PANSS odvodenej BPRS pozitívnej škály a hospitalizácie na základe zhoršenia pozitívnych psychotických
príznakov. Kombinovaná liečebná skupina 150 mg a 300 mg/2 týždne nebola inferiórna k liečebnej
skupine 405 mg/4 týždne (miera exacerbácie 10% pre každú skupinu) 24 týždňov po randomizácii.
Pediatrická populácia
ZYPADHERA sa neskúmala u pediatrickej populácii. Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 až 17 rokov)
sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti perorálneho olanzapínu u schizofrénie (6 týždňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týždne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Perorálny olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg až do 20 mg/deň. Počas liečby perorálnym olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší
u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom konjugácie a oxidácie. Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je 10-N-glukuronid. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 prispievajú
k tvorbe N-desmetyl a 2-hydroxymetyl metabolitov; oba vykazovali významne nižšiu farmakologickú aktivitu in vivo ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť farmakologickej aktivity pochádza z nezmeneného olanzapínu.
Po jednorazovej intramuskulárnej injekcii ZYPADHERY ihneď začalo pomalé rozpúšťanie pamoátovej soli olanzapínu v svalovom tkanive a spôsobilo pomalé a nepretržité uvoľňovanie olanzapínu po dobu viac ako štyroch týždňov. Uvoľňovanie sa pomaly znižovalo počas ôsmich až dvanástich týždňov. Na začiatku liečby ZYPADHEROU sa nevyžaduje doplnková liečba antipsychotikami (pozri časť 4.2).
Kombinácia profilu uvoľňovania a dávkovacej schémy (intramuskulárna injekcia každé dva alebo štyri týždne) viedla k rovnomerným plazmatickým koncentráciám olanzapínu. Plazmatické koncentrácie sú merateľné ešte niekoľko mesiacov po každej injekcii ZYPADHERY. Polčas olanzapínu po ZYPADHERE je 30 dní v porovnaní s 30 hodinami po perorálnom podaní. Absorpcia a eliminácia sú ukončené približne šesť až osem mesiacov po poslednej injekcii.
Perorálny olanzapín sa rýchlo distribuuje. V koncentračnom rozmedzí 7 až asi 1 000 ng/ml je väzba olanzapínu na plazmatické bielkoviny približne 93%. Olanzapín sa v plazme viaže na albumín a α1-kyslý glykoproteín.
Hodnota plazmatického klírensu olanzapínu po perorálnom olanzapíne je nižšia u žien (18,9 l/hod) ako u mužov (27,3 l/hod) a u nefajčiarov (18,6 l/hod) ako u fajčiarov (27,7 l/hod). Rovnaké rozdiely vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami a fajčiarmi a nefajčiarmi boli pozorované v klinických štúdiách so ZYPADHEROU. Význam vplyvu pohlavia alebo fajčenia na klírens olanzapínu je však malý
v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
Po opakovaných intramuskulárnych injekciách 150 mg až 300 mg ZYPADHERY každé 2 týždne boli 10. až 90. percentil rovnovážneho stavu plazmatických koncentrácií olanzapínu medzi 4,2 a 73,2 ng/ml. Plazmatické koncentrácie olanzapínu pozorované v dávkovacom rozmedzí od 150 mg každé 4 týždne do
300 mg každé 2 týždne preukazujú zvýšenú systémovú expozíciu olanzapínu pri zvýšených dávkach ZYPADHERY. Počas prvých troch mesiacov liečby ZYPADHEROU bola pozorovaná kumulácia, ďalšia kumulácia sa však nepozorovala počas dlhodobého používania (12 mesiacov) u pacientov, ktorým bolo podávané injekčne až do 300 mg každé dva týždne.
Neuskutočnili sa žiadne špecifické skúmania u starších pacientov so ZYPADHEROU. ZYPADHERA neodporúča na liečbu pacientov staršej populácie (vo veku 65 rokov a viac), pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu. U zdravých dobrovoľníkov (vo veku 65
rokov a viac) v porovnaní s mladšími osobami bol priemerný polčas eliminácie predĺžený (51,8 oproti
33,8 hodín) a klírens nižší (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších osôb je podobná ako u mladších osôb. U 44 pacientov so schizofréniou starších ako 65 rokov sa pri dávkovaní od 5 do 20 mg/deň nezistili žiadne rozdiely v profile nežiaducich účinkov.
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými osobami sa nezistil žiadny významný rozdiel v priemernom polčase eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) ani v klírense (21,2 oproti 25,0 l/hod). V štúdii rovnováhy sa ukázalo, že približne 57% rádioaktívne značeného olanzapínu sa vylučuje do moču, najmä vo forme metabolitov. Hoci pacienti s poškodením funkcie obličiek neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov
s poškodením funkcie obličiek pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).
Po perorálnom podaní olanzapínu u fajčiarov s miernou dysfunkciou pečene bol priemerný polčas eliminácie dlhší (39,3 hod) a klírens nižší (18,0 l/hod) ako u zdravých nefajčiarov (48,8 hod a 14,1 l/hod). Hoci pacienti s poškodením funkcie pečene neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov s poškodením funkcie pečene pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú
a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).
V štúdii porovnávajúcej farmakokinetické parametre perorálneho olanzapínu u bielej rasy, Japoncov a Číňanov sa nezistili žiadne rozdiely medzi týmito tromi skupinami.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
S monohydrátom pamoátu olanzapínu sa uskutočnili predklinické štúdie bezpečnosti. Hlavné skutočnosti zistené v štúdiách toxicity po opakovanom podaní (potkan, pes), v dvojročnej štúdii karcinogenity na potkanoch a reprodukčných štúdiách (potkan, králik) sa obmedzili na reakcie v mieste podania, pre ktoré nebolo možné určiť NOAEL. Žiadny nový toxický účinok vyplývajúci zo systémovej expozície
olanzapínu sa neidentifikoval. Systémové koncentrácie v týchto štúdiách boli však vo všeobecnosti menšie
ako tie, ktoré boli pozorované v účinných hladinách v perorálnych štúdiách; informácia o perorálnom olanzapíne je uvedená nižšie.
Akútna toxicita (toxicita po jednorazovom podaní)
Prejavy perorálnej toxicity u hlodavcov sú podobné ako po iných silných antipsychotikách: hypoaktivita, kóma, tremor, klonické kŕče, nadmerné slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Hodnoty strednej letálnej dávky boli približne 210 mg/kg pre myši a 175 mg/kg pre potkanov. Psy tolerovali jednorazové perorálne dávky do 100 mg/kg bez prípadov mortality. Medzi pozorované klinické prejavy patrila sedácia, ataxia, tremor, zrýchlená činnosť srdca, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. Jednorazové perorálne dávky do
100 mg/kg podávané opiciam viedli k prostrácii a pri vyšších dávkach aj k poruchám vedomia.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Po vyšších dávkach sa zistilo zníženie parametrov rastu. Medzi reverzibilné účinky súvisiace so zvýšenou hladinou prolaktínu u potkanov patrilo zníženie hmotnosti ovárií a maternice, morfologické zmeny vaginálneho epitelu a mliečnej žľazy.
Hematologická toxicita: Ovplyvnenie hematologických parametrov sa zistilo u každého druhu, vrátane dávkovo-závislého zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u myší a nešpecifického zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u potkanov; avšak nezískali sa žiadne dôkazy o cytotoxických prejavoch
v kostnej dreni. Reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia sa vyvinula u niekoľkých psov liečených dávkou 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12 až 15x vyššia ako
u človeka dostávajúceho dávku 12 mg). U cytopenických psov sa nezistili žiadne nežiaduce účinky na
progenitorové a proliferatívne bunky v kostnej dreni.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. Sedácia ovplyvňovala schopnosť párenia u samcov potkanov. Estrálne cykly boli ovplyvnené pri dávkach 1,1 mg/kg (trojnásobok maximálnej dávky u človeka)
a reprodukčné parametre u potkanov boli ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (deväťnásobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov dostávajúcich olanzapín sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja
a prechodné zníženie aktivity potomstva.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutagénne ani klastogénne účinky v mnohých štandardných testoch vrátane testov bakteriálnych mutácií a in vitro a in vivo testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Výsledky štúdií skúmajúcich podávanie perorálneho olanzapínu myšiam a potkanom stanovili, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok
Žiadne pomocné látky.
Rozpúšťadlo
Sodná soľ kroskarmelózy
Manitol
Polysorbát 80
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Po rekonštitúcii v injekčnej liekovke: 24 hodín. Ak sa liek ihneď nepoužije, je potrebné ho znovu dôkladne pretrepať. Po natiahnutí suspenzie z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky sa má suspenzia použiť ihneď.
Chemická a fyzikálna stabilita suspenzie v injekčných liekovkách sa stanovila na 24 hodín pri 20-25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako
24 hodín pri 20-25°C.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Prášok 210 mg: Injekčná liekovka zo skla typu I. Brómbutylový uzáver s plombou hrdzavej farby. Rozpúšťadlo 3 ml: Injekčná liekovka zo skla typu I. Butylový uzáver s plombou purpurovej farby. Jedna škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku prášku a jednu injekčnú liekovku rozpúšťadla.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
LEN NA HLBOKÉ INTRAMUSKULÁRNE GLUTEÁLNE PODANIE. NEPODÁVAJTE INTRAVENÓZNE ALEBO SUBKUTÁNNE.
REKONŠTITÚCIA
KROK 1: Zhromažďovanie a príprava pomôcok
Ďalšie potrebné pomôcky:
• Jedna 3 ml striekačka
• Tri injekčné ihly 19-gauge, 35 mm (pre obéznych pacientov sa odporúčajú ihly s 19-gauge, 50 mm) Odporúča sa používať rukavice, pretože ZYPADHERA môže dráždiť kožu.
ZYPADHERU prášok na injekčnú suspenziu rekonštituujte len s rozpúšťadlom na parenterálne použitie, ktoré je súčasťou balenia, použitím štandardných aseptických techník na rekonštitúciu parenterálnych liekov.
ZYPADHERA prášok na injekčnú suspenziu sa nesmie kombinovať v striekačke s akoukoľvek inou látkou, okrem rozpúšťadla na parenterálne použitie.
KROK 2: Stanovenie objemu rozpúšťadla na rekonštitúciu
V tejto tabuľke je uvedené množstvo rozpúšťadla, ktoré je potrebné na rekonštitúciu ZYPADHERY
prášku na injekčnú suspenziu.
ZYPADHERA
Sila injekčnej liekovky (mg)
Objem rozpúšťadla, ktoré treba pridať
(ml)
210 1,3
300 1,8
405 2,3
Treba poznamenať, že v injekčnej liekovke je viac rozpúšťadla na rekonštitúciu, ako je potrebné.
KROK 3: Rekonštitúcia ZYPADHERY
1. Uvoľnite prášok jemným poklepávaním na injekčnú liekovku. Aplikujte požadovaný objem
rozpúšťadla do liekovky s práškom ZYPADHERA.
2. Natiahnite späť do injekčnej striekačky vzduch na vyrovnanie tlaku v injekčnej liekovke.
3. Odstráňte ihlu, pritom držte injekčnú liekovku uzáverom nahor, aby sa zabránilo strate rozpúšťadla.
4. Silno a opakovane poklepte injekčnú liekovku o pevný povrch chránený podložkou, kým nie je viditeľný žiaden prášok.
Obrázok A: Pevne poklepte, aby sa obsah zmiešal
5. Suspendovaný liek bude žltý a nepriehľadný. Vizuálne skontrolujte zhluky v injekčnej liekovke.
Nesuspendovaný prášok sa prejavuje ako svetložlté, suché zhluky prilepené na dne injekčnej liekovky. Ak sú zhluky stále prítomné, možno bude potrebné ďalšie poklepanie.
Obrázok B: Skontrolujte nesuspendovaný prášok
6. Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku, až kým nie je suspenzia hladká a rovnorodá, čo sa týka farby a zloženia.
Obrázok C: Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku
7. Ak sa tvorí pena, nechajte injekčnú liekovku postáť, aby sa pena stratila.
Rekonštituovaná ZYPADHERA je stabilná v injekčnej liekovke po dobu 24 hodín. Ak sa liek nepoužije okamžite, treba ho dôkladne pretrepať, aby opäť vznikla suspenzia. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
PODÁVANIE
KROK 1: Injekčné podanie ZYPADHERY
Táto tabuľka uvádza finálny objem suspenzie ZYPADHERY na injekčné podanie. Koncentrácia suspenzie
je 150 mg/ml.
Dávka
(mg)
ZYPADHERA
Sila injekčnej liekovky (mg)
Finálny objem na injekčné podanie
(ml)
150 210 1,0
210 210 1,4
300 300 2,0
405 405 2,7
1. Použite druhú ihlu a pomaly natiahnite požadované množstvo. V injekčnej liekovke zostane nejaký
zvyšok lieku.
2. Pre uistenie sa podania celej dávky odstráňte vzduchové bubliny.
3. Pred injekčným podaním nasaďte tretiu ihlu 19-gauge (35 alebo 50 mm).
4. Akonáhle sa ZYPADHERA natiahne z injekčnej liekovky do striekačky, má sa podať ihneď.
5. Vyberte a pripravte miesto na injekciu v gluteálnej oblasti. NEAPLIKUJTE INTRAVENÓZNE.
Aspirujte niekoľko sekúnd, aby ste sa uistili, že sa po vpichnutí ihly do svalu neobjaví žiadna krv. Ak
sa do striekačky naberie krv, striekačka a dávka sa má zlikvidovať a pripraviť nová dávka. Injekcia sa
má podávať s rovnomerným, stálym tlakom. Nemasírujte miesto podania.
6. Striekačku, ihly a nepoužité rozpúšťadlo zlikvidujte podľa zodpovedajúcich klinických postupov.
Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EMEA/H/C/890/001 ZYPADHERA 210 mg - 1 injekčná liekovka + 1 injekčná liekovka
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: DD/MM/YYYY
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
MM/RRRR
1. NÁZOV LIEKU
ZYPADHERA 300 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje monohydrát pamoátu olanzapínu, čo zodpovedá 300 mg olanzapínu. Po rekonštitúcii každý 1 ml suspenzie obsahuje 150 mg olanzapínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním. Prášok: žltý pevný
Rozpúšťadlo: číry, bezfarebný až svetložltý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Udržiavacia liečba dospelých pacientov so schizofréniou dostatočne stabilizovaných počas akútnej liečby perorálnym olanzapínom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
LEN NA INTRAMUSKULÁRNE PODANIE. NEPODÁVAJTE INTRAVENÓZNE ALEBO SUBKUTÁNNE. (Pozri časť 4.4)
ZYPADHERU má podávať iba zdravotnícky pracovník vyškolený v príslušnej injekčnej technike a to len hlbokou intramuskulárnou gluteálnou injekciou, na mieste, kde je zaistené sledovanie po podaní injekcie
a prístup primeranej lekárskej starostlivosti v prípade predávkovania.
Primerane vyškolený personál v zdravotníckom zariadení má sledovať u pacienta znaky a príznaky zhodné s predávkovaním olanzapínu minimálne 3 hodiny po každej injekcii. Je potrebné sa uistiť, že pacient je bdelý, zorientovaný a nemá žiadne znaky a príznaky predávkovania. Pri podozrení na predávkovanie sa má pokračovať v dôkladnom lekárskom dohľade a sledovaní, až dokým vyšetrenie nepotvrdí, že znaky a príznaky ustúpili (pozri časť 4.4).
Pred podaním ZYPADHERY sa majú pacienti liečiť najskôr perorálnym olanzapínom na zistenie znášanlivosti a terapeutickej odpovede.
Pokyny na použitie, pozri časť 6.6.
Nezamieňajte ZYPADHERU 300 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním za olanzapín 10 mg prášok na injekčný roztok.
Pri určovaní prvej dávky ZYPADHERY pre všetkých pacientov je potrebné vziať do úvahy schému v tabuľke 1.
Table 1 Odporúčaná dávkovacia schéma pre ZYPADHERU v porovnaní s perorálnym
olanzapínom
Cieľová perorálna
dávka olanzapínu
Odporúčaná počiatočná dávka
ZYPADHERY
Udržiavacia dávka po 2 mesiacoch
liečby ZYPADHEROU
10 mg/deň 210 mg/2 týždne alebo
405 mg/4 týždne
150 mg/2 týždne alebo
300 mg/4 týždne
15 mg/deň 300 mg/2 týždne 210 mg/2 týždne alebo
405 mg/4 týždne
20 mg/deň 300 mg/2 týždne 300 mg/2 týždne
Úprava dávky
Počas prvého mesiaca alebo prvých dvoch mesiacov liečby treba u pacientov starostlivo sledovať znaky relapsu. V priebehu antipsychotickej liečby môže trvať zlepšenie klinického stavu pacienta niekoľko dní až niekoľko týždňov. Počas tohto obdobia sa majú pacienti starostlivo sledovať. Počas liečby sa môže dávkovanie následne upravovať podľa individuálneho klinického stavu. Po klinickom zhodnotení sa môže dávkovanie upraviť v rozmedzí od 150 mg do 300 mg každé 2 týždne alebo 300 až 405 mg každé
4 týždne. (Tabuľka 1)
Doplnková liečba
Doplnková liečba perorálnym olazapínom nebola v dvojito-zaslepených klinických štúdiách povolená. Ak je doplnková liečba perorálnym olanzapínom klinicky indikovaná, potom kombinovaná celková dávka olanzapínu z oboch liekových foriem nemá presiahnuť zodpovedajúcu maximálnu perorálnu dávku olanzapínu 20 mg/deň.
Prechod na iné antipsychotiká
Špecifické údaje o prechode pacientov zo ZYPADHERY na iné antipsychotiká sa systematicky nezbierali. Z dôvodu pomalého rozpúšťania pamoátovej soli olanzapínu, ktoré vyvoláva pomalé nepretržité uvoľňovanie olanzapínu, ktoré je ukončené približne po šiestich až ôsmich mesiacoch po poslednej injekcii, je pri prechode na iné antipsychotikum potrebný dohľad lekára, hlavne počas prvých 2 mesiacov po ukončení podávania ZYPADHERY a ak je to vhodné po zvážení lekára.
Starší pacienti
ZYPADHERA sa u starších pacientov (> 65 rokov) systematicky neskúmala. ZYPADHERA sa neodporúča na liečbu starších pacientov, pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu. Nižšia počiatočná dávka (150 mg/4 týždne) sa bežne neindikuje, ale ak si to klinické faktory vyžadujú, môže sa zvážiť pre pacientov vo veku 65 rokov a starších. Neodporúča sa začať podávať ZYPADHERU pacientom nad 75 rokov (pozri časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene
ZYPADHERA sa nemá používať, pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu u týchto pacientov. U týchto pacientov sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka (150 mg každé 4 týždne). V prípadoch stredne závažnej nedostatočnosti pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 150 mg každé 4 týždne a zvýšiť sa môže len opatrne.
Pohlavie
Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozmedzie.
Fajčiari
Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozmedzie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý by mohol spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie,
vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie dávky. Ak je indikované zvyšovanie dávky u týchto pacientov, má byť opatrné.
Pediatrickí pacienti
ZYPADHERA sa neodporúča používať u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu so zatvoreným uhlom.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Zvláštna pozornosť sa musí venovať aplikácii injekcie vhodnou injekčnou technikou, aby sa zabránilo neúmyselnej intravaskulárnej alebo subkutánnej injekcii (pozri časť 6.6).
Použitie u pacientov, ktorí sú v akútnom agitovanom alebo závažnom psychotickom stave
ZYPADHERA sa nemá použiť na liečbu pacientov so schizofréniou, ktorí sú v akútnom agitovanom alebo závažnom psychotickom stave, ktorý si vyžaduje okamžitú kontrolu príznakov.
Post-injekčný syndróm
Počas pre-marketingových klinických štúdií boli hlásené u pacientov po injekcii ZYPADHERY udalosti prejavujúce sa ako znaky a príznaky zodpovedajúce predávkovaniu olanzapínom podania. Tieto udalosti sa objavili u <0,1% injekcií a približne 1,4 % pacientov. U väčšiny týchto pacientov sa vyvinuli príznaky sedácie (pohybujúce sa v závažnosti od miernej sedácie až po kómu) a/alebo delíria (vrátane zmätenosti, dezorientácie, agitácie, úzkosti a ďalších kognitívnych porúch). Ďalšie zaznamenané príznaky zahŕňajú extrapyramídové príznaky, dyzartriu, ataxiu, agresivitu, závrat, slabosť, hypertenziu a kŕče. Vo väčšine prípadov sa prvotné znaky a príznaky týkajúce sa tejto udalosti objavili v priebehu 1 hodiny po injekcii
a vo všetkých prípadoch bolo hlásené úplné vymiznutie v priebehu 24-72 hodín po injekcii. Medzi 1
a 3 hodinami sa udalosti vyskytovali zriedkavo (< 1 z 1 000 injekcií) a po 3 hodinách veľmi zriedkavo (< 1 z 10 000 injekcií). Pacientov treba informovať o tomto možnom riziku a o potrebnom sledovaní počas 3 hodín po každom podaní ZYPADHERY v zdravotníckom zariadení.
Pred podaním injekcie sa má zdravotnícky pracovník uistiť, že pacient nebude cestovať späť do miesta určenia osamote. Primerane vyškolený zdravotnícky personál v zdravotníckom zariadení má sledovať u pacienta znaky a príznaky zodpovedajúce predávkovaniu olanzapínom minimálne 3 hodiny po každej injekcii.
Je potrebné sa uistiť, že pacient je bdelý, zorientovaný a nemá žiadne znaky a príznaky predávkovania. Pri podozrení na predávkovanie sa má pokračovať v dôkladnom lekárskom dohľade a sledovaní, až dokým vyšetrenie nepotvrdí, že znaky a príznaky ustúpili.
Pacientov treba upozorniť, aby si po zvyšok dňa, kedy dostali injekciu, pozorne všímali znaky a príznaky predávkovania následne po nežiaducich reakciách po podaní injekcie, aby boli schopní v prípade potreby privolať si pomoc a aby neviedli ani neobsluhovali stroje (pozri časť 4.7).
Ak sú parenterálne benzodiazepíny nevyhnutné na zvládnutie nežiaducich reakcií po podaní injekcie, odporúča sa starostlivé zhodnotenie klinického stavu z dôvodu nadmernej sedácie a kardiorespiračného útlmu (pozri časť 4.5).
Nežiaduce udalosti v mieste podania
Najčastejšie hlásená nežiaduca udalosť v mieste podania je bolesť. Väčšina týchto udalostí bola hlásená ako „mierna“ až „stredne závažná“. Ak sa vyskytne nežiaduca udalosť v mieste podania, je potrebné zahájiť vhodné opatrenia na zvládnutie týchto udalostí (pozri časť 4.8).
Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania bola u pacientov liečených perorálnym olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs. 1,5%). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených perorálnym olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, prechodný ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených perorálnym olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%). U všetkých pacientov liečených perorálnym olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov
a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Parkinsonova choroba
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických skúšaniach boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri časť 4.8), pričom perorálny olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka perorálneho olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s perorálnym olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími znakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Hyperglykémia a diabetes
Zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo vývoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená
s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. Odporúča sa vhodné klinické monitorovanie podľa zaužívaných postupov pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených ktorýmkoľvek antipsychotikom, vrátane ZYPADHERY, sa majú sledovať znaky a príznaky hyperglykémia (ako sú polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes
mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus sa má pravidelne sledovať zhoršenie kontroly
glukózy. Je potrebné pravidelne sledovať hmotnosť.
Zmeny lipidov
Nežiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj porúch lipidového spektra.
U pacientov liečených ktorýmkoľvek antipsychotikom, vrátane ZYPADHERY, sa majú pravidelne
sledovať lipidy podľa zaužívaných postupov pre antipsychotickú liečbu.
Anticholinergný účinok
Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Funkcia pečene
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT, AST. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.
Neutropénia
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov
s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným
súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu
a valproátu (pozri časť 4.8).
Ukončenie liečby
Pri náhlom ukončení liečby perorálnym olanzapínom boli veľmi zriedkavo (< 0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
QT interval
V klinických štúdiách s perorálnym olanzapínom bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. V klinických štúdiách s olanzapínom práškom na injekčný roztok alebo ZYPADHEROU nebol olanzapín spájaný s trvalým zvýšením absolútneho QT alebo QTc intervalu. Tak ako u ostatných antipsychotík, je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnou
srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Tromboembólia
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená veľmi zriedkavo (< 0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory
venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia
pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Celkový účinok na CNS
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Záchvaty
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívna dyskinéza
V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia.
U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
Používanie u detí a mladistvých do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov preukázali rozličné nežiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky súvisiace s týmito udalosťami neboli skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).
Používanie u starších pacientov (> 75 rokov)
Nie sú dostupné žiadne informácie o použití ZYPADHERY u pacientov nad 75 rokov. Kvôli biochemickej a fyziologickej modifikácii a zníženiu svalovej masy sa táto lieková forma neodporúča u tejto podskupiny pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky vyvolávajúce hypotenziu alebo sedáciu.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín
Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
Indukcia CYP1A2
Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a
v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhibícia CYP1A2
Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54%
u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC)
olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom
Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri zahájení prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
Celkový účinok na CNS
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo užívajúcich lieky, ktoré môžu spôsobiť
depresiu centrálneho nervového systému.
Súbežné užívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).
QTc interval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbežne s liekmi, ktoré predlžujú QTc interval (pozri časť
4.4).
4.6 Gravidita a laktácia
U gravidných žien sa nevykonali žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
V štúdii s perorálnym olanzapínom sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
Pacientom treba odporučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje po celý zvyšok dňa, v ktorom bola podaná injekcia, kvôli možnému výskytu post-injekčného syndrómu, ktorý vedie k príznakom zodpovedajúcim predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
Pri ZYPADHERE sa objavili prípady post-injekčného syndrómu, ktoré viedli k príznakom zodpovedajúcich predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.2 a 4.4). Klinické znaky a príznaky zahŕňali príznaky sedácie (pohybujúce sa v závažnosti od miernej až po kómu) a/alebo delíria (vrátane zmätenosti, dezorientácie, agitácie, úzkosti a ďalších kognitívnych porúch). Ďalšie zaznamenané príznaky zahŕňajú extrapyramídové príznaky, dyzartriu, ataxiu, agresivitu, závrat, slabosť, hypertenziu alebo možný kŕč.
Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených ZYPADHEROU boli podobné tým, ktoré boli pozorované pri perorálnom olanzapíne. V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bola hlásená sedácia ako jediná nežiaduca reakcia v štatisticky významne vyššej početnosti v skupine so ZYPADHEROU
v porovnaní s placebovou skupinou (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Medzi všetkými pacientami
liečenými ZYPADHEROU bola sedácia hlásená u 4,7% pacientov.
V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bol výskyt nežiaducich udalostí v mieste podania približne 8%. Najčastejšie hlásená nežiaduca udalosť v mieste podania bola bolesť (5%); niektoré ďalšie hlásené nežiaduce udalosti v mieste podania boli (v poradí klesajúcej frekvencie): nodulárne stvrdnutie, sčervenanie, nešpecifická miestna reakcia, podráždenie, opuch, modriny, krvácanie a znecitlivenie. Tieto udalosti sa vyskytovali asi u 0,1 až 1,1% pacientov.
Nežiaduce účinky uvedené nižšie boli pozorované po podaní perorálneho olanzapínu, ale môžu sa objaviť
aj po podaní ZYPADHERY.
Dospelí
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1% pacientov) spojené s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyrážka, asténia, únava a edém.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥10%), časté (≥ 1% a
< 10%), menej časté (≥ 0,1% and < 1%), zriedkavé (≥ 0,01% a < 0,1%), veľmi zriedkavé (< 0,01%), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Veľmi časté Časté Menej časté Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
Eozinofília Leukopénia
Neutropénia
Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Zvýšenie telesnej hmotnosti1
Zvýšené hladiny cholesterolu2,3
Zvýšené hladiny glukózy4
Zvýšené hladiny triglyceridov2,5
Glukozúria Zvýšená chuť do jedla
Vznik alebo exacerbácia diabetu príležitostne spojená s
ketoacidózou alebo
kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) Hypotermia
Poruchy nervového systému
Ospalosť Závrat
Akatízia6
Parkinsonizmus6
Dyskinéza6
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Poruchy ciev
Bradykardia Predĺženie QTc (pozri časť 4.4)
Záchvaty, pričom väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ)
Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
Ventrikulárna tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
Ortostatická hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu Mierne, prechodné anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucha v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest Prechodné, asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), hlavne na
Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy)
Pankreatitída
Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia)
začiatku liečby
(pozri časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážka Fotosenzitívna reakcia Alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Poruchy obličiek a močových ciest
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Asténia Únava Edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Rabdomyolýza
Oneskorené močenie
Priapizmus
Zvýšené hladiny prolaktínu8
Vysoká kreatinín fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín
Zvýšená alkalická fosfatáza
1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index - BMI). Nárast telesnej hmotnosti ≥ 7% pôvodnej telesnej hmotnosti bol veľmi častý a nárast ≥ 15% pôvodnej telesnej hmotnosti bol častý. Pacienti
s prírastkom ≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti pri dlhodobej expozícii sa objavovali veľmi často.
2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.
3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17
- < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.
4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.
5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l -
< 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.
6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne
vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola,
v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po náhlom skončení liečby olanzapínom.
8 Súvisiace klinické prejavy (napr. gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsníkov) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladiny upravili do normálneho stavu po skončení liečby.
Dlhodobá expozícia (minimálne 48 týždňov)
Podiel pacientov, ktorí mali nežiaduce, klinicky významné zmeny prírastku na hmotnosti, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa postupom času zvyšoval. U dospelých pacientov, ktorí dokončili 9-12 mesačnú liečbu, sa rýchlosť zvyšovania priemernej hladiny glukózy v krvi spomalil
po približne 4-6 mesiacoch.
Ďalšie informácie o zvláštnych populáciách
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií (pozri tiež časť 4.4). Veľmi časté nežiaduce reakcie pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou
s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom
v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (≥ 10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní
s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu
rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7%
v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.
Deti a mladiství
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov. Hoci sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje získané zo štúdií
s mladistvými pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo nežiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, že klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7%) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Veľkosť prírastku na hmotnosti a podiel mladistvých pacientov, ktorí mali klinicky významný prírastok na hmotnosti, bol väčší pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) ako pri krátkodobej expozícii.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥ 10%), časté (≥ 1% a < 10%).
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla.
Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Suchosť v ústach.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zníženie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu12.
9 Nárast hmotnosti o ≥ 7% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) sa vyskytoval veľmi často a nárast o ≥ 15% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou často. Pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) približne polovica mladistvých pacientov pribrala ≥ 15% a takmer tretina pribrala
≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti. Medzi mladistvými pacientmi bol priemerný prírastok na hmotnosti väčší u pacientov, ktorí mali na začiatku nadváhu alebo boli obézni.
10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.
11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.
12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4% mladistvých pacientov.
4.9 Predávkovanie
Pri výskyte znakov a príznakov predávkovania, ktoré zodpovedajú post-injekčnému syndrómu, je potrebné zaviesť vhodné podporné opatrenia (pozri časť 4.4).
Kým predávkovanie je menej pravdepodobné pri parenterálnom podaní v porovnaní s perorálnym, referenčná informácia pre predávkovanie perorálnym olanzapínom je uvedená nižšie:
Znaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a nižší stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 2 g perorálneho olanzapínu.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť
symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku
a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: diazepíny, oxazepíny a thiazepíny, ATC kód: N05A H03
Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) -
k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade
s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
Účinnosť ZYPADHERY v liečbe a udržiavacej liečbe schizofrénie je zhodná s preukázanou účinnosťou perorálnej formy olanzapínu.
V štúdii pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u pacientov liečených ZYPADHEROU
(300 mg/4 týždne) bola priemerná hodnota obsadenia D2 receptorov 60% alebo vyššia na konci 6- mesačného obdobia, čo zodpovedá hodnote zistenej počas liečby perorálnym olanzapínom.
V dvoch hlavných štúdiách bolo zahrnutých celkovo 1 469 pacientov so schizofréniou:
Prvá štúdia bola 8-týždňová, placebom kontrolovaná štúdia s dospelými pacientami (n=404), ktorí mali akútne psychotické príznaky. Náhodným výberom dostávali pacienti injekcie ZYPADHERY 405 mg každé 4 týždne, 300 mg každé 2 týždne, 210 mg každé 2 týždne alebo placebo každé 2 týždne. Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Celkové skóre pozitívnych a negatívnych
príznakov (Positive and Negative Symptom Scores – PANSS) preukázalo významné zlepšenie
od východiskovej (východisková priemerná hodnota celkového PANSS skóre 101) do cieľovej hodnoty
(priemerné zmeny -22,57, -26,32, -22,49) pri každej dávke ZYPADHERY (405 mg každé 4 týždne,
300 mg každé 2 týždne a 210 mg každé 2 týždne) v porovnaní s placebom (priemerná zmena -8,51). Priemerná zmena z východiskového celkového PANSS skóre do cieľového skóre preukázala, že do 3. dňa mali pacienti v liečebných skupinách, ktoré dostávali 300 mg/2 týždne a 405 mg/4 týždne, štatisticky významne vyššie zníženia celkového PANSS skóre v porovnaní s placebom (-8,6, -8,2 a -5,2). Všetky tri liečebné skupiny ZYPADHERY preukázali štatisticky významne vyššie zlepšenie ako placebo, ktoré začalo na konci 1. týždňa. Tieto výsledky podporujú účinnosť ZYPADHERY počas 8-týždňovej liečby
a účinok lieku, ktorý bol pozorovaný už 1 týždeň po začatí liečby ZYPADHEROU.
Druhá štúdia bola dlhodobá štúdia s klinicky stabilnými pacientami (n=1 065) (východiskové priemerné celkové PANS skóre 54,33 až 57,75), ktorí boli na začiatku liečení perorálnym olanzapínom počas 4 až 8 týždňov a potom pokračovali v liečbe perorálnym olanzapínom alebo ZYPADHEROU každých 24 týždňov. Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Liečebné skupiny so ZYPADHEROU 150 mg a 300 mg podávaných každé 2 týždne (dávky združené kvôli analýze) a 405 mg podávaných každé 4 týždne neboli inferiórne ku kombinovaným dávkam 10, 15 a 20 mg perorálneho olanzapínu (dávky združené kvôli analýze), stanovené mierou exacerbácie príznakov schizofrénie (príslušné miery exacerbácie 10%, 10%, 7%). Exacerbácia bola stanovená zhoršením bodov PANSS odvodenej BPRS pozitívnej škály a hospitalizácie na základe zhoršenia pozitívnych psychotických
príznakov. Kombinovaná liečebná skupina 150 mg a 300 mg/2 týždne nebola inferiórna k liečebnej
skupine 405 mg/4 týždne (miera exacerbácie 10% pre každú skupinu) 24 týždňov po randomizácii.
Pediatrická populácia
ZYPADHERA sa neskúmala u pediatrickej populácii. Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 až 17 rokov)
sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti perorálneho olanzapínu u schizofrénie (6 týždňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týždne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Perorálny olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg až do 20 mg/deň. Počas liečby perorálnym olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší
u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom konjugácie a oxidácie. Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je 10-N-glukuronid. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 prispievajú
k tvorbe N-desmetyl a 2-hydroxymetyl metabolitov; oba vykazovali významne nižšiu farmakologickú aktivitu in vivo ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť farmakologickej aktivity pochádza z nezmeneného olanzapínu.
Po jednorazovej intramuskulárnej injekcii ZYPADHERY ihneď začalo pomalé rozpúšťanie pamoátovej soli olanzapínu v svalovom tkanive a spôsobilo pomalé a nepretržité uvoľňovanie olanzapínu po dobu viac ako štyroch týždňov. Uvoľňovanie sa pomaly znižovalo počas ôsmich až dvanástich týždňov. Na začiatku liečby ZYPADHEROU sa nevyžaduje doplnková liečba antipsychotikami (pozri časť 4.2).
Kombinácia profilu uvoľňovania a dávkovacej schémy (intramuskulárna injekcia každé dva alebo štyri týždne) viedla k rovnomerným plazmatickým koncentráciám olanzapínu. Plazmatické koncentrácie sú merateľné ešte niekoľko mesiacov po každej injekcii ZYPADHERY. Polčas olanzapínu po ZYPADHERE je 30 dní v porovnaní s 30 hodinami po perorálnom podaní. Absorpcia a eliminácia sú ukončené približne šesť až osem mesiacov po poslednej injekcii.
Perorálny olanzapín sa rýchlo distribuuje. V koncentračnom rozmedzí 7 až asi 1 000 ng/ml je väzba olanzapínu na plazmatické bielkoviny približne 93%. Olanzapín sa v plazme viaže na albumín a α1-kyslý glykoproteín.
Hodnota plazmatického klírensu olanzapínu po perorálnom olanzapíne je nižšia u žien (18,9 l/hod) ako u mužov (27,3 l/hod) a u nefajčiarov (18,6 l/hod) ako u fajčiarov (27,7 l/hod). Rovnaké rozdiely vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami a fajčiarmi a nefajčiarmi boli pozorované v klinických štúdiách so ZYPADHEROU. Význam vplyvu pohlavia alebo fajčenia na klírens olanzapínu je však malý
v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
Po opakovaných intramuskulárnych injekciách 150 mg až 300 mg ZYPADHERY každé 2 týždne boli 10. až 90. percentil rovnovážneho stavu plazmatických koncentrácií olanzapínu medzi 4,2 a 73,2 ng/ml. Plazmatické koncentrácie olanzapínu pozorované v dávkovacom rozmedzí od 150 mg každé 4 týždne do
300 mg každé 2 týždne preukazujú zvýšenú systémovú expozíciu olanzapínu pri zvýšených dávkach ZYPADHERY. Počas prvých troch mesiacov liečby ZYPADHEROU bola pozorovaná kumulácia, ďalšia kumulácia sa však nepozorovala počas dlhodobého používania (12 mesiacov) u pacientov, ktorým bolo podávané injekčne až do 300 mg každé dva týždne.
Neuskutočnili sa žiadne špecifické skúmania u starších pacientov so ZYPADHEROU. ZYPADHERA sa neodporúča na liečbu pacientov staršej populácie (vo veku 65 rokov a viac), pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu. U zdravých dobrovoľníkov (vo veku 65
rokov a viac) v porovnaní s mladšími osobami bol priemerný polčas eliminácie predĺžený (51,8 oproti
33,8 hodín) a klírens nižší (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších osôb je podobná ako u mladších osôb. U 44 pacientov so schizofréniou starších ako 65 rokov sa pri dávkovaní od 5 do 20 mg/deň nezistili žiadne rozdiely v profile nežiaducich účinkov.
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými osobami sa nezistil žiadny významný rozdiel v priemernom polčase eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) ani v klírense (21,2 oproti 25,0 l/hod). V štúdii rovnováhy sa ukázalo, že približne 57% rádioaktívne značeného olanzapínu sa vylučuje do moču, najmä vo forme metabolitov. Hoci pacienti s poškodením funkcie obličiek neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov
s poškodením funkcie obličiek pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).
Po perorálnom podaní olanzapínu u fajčiarov s miernou dysfunkciou pečene bol priemerný polčas eliminácie dlhší (39,3 hod) a klírens nižší (18,0 l/hod) ako u zdravých nefajčiarov (48,8 hod a 14,1 l/hod). Hoci pacienti s poškodením funkcie pečene neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov s poškodením funkcie pečene pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú
a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).
V štúdii porovnávajúcej farmakokinetické parametre perorálneho olanzapínu u bielej rasy, Japoncov a Číňanov sa nezistili žiadne rozdiely medzi týmito tromi skupinami.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
S monohydrátom pamoátu olanzapínu sa uskutočnili predklinické štúdie bezpečnosti. Hlavné skutočnosti zistené v štúdiách toxicity po opakovanom podaní (potkan, pes), v dvojročnej štúdii karcinogenity na potkanoch a reprodukčných štúdiách (potkan, králik) sa obmedzili na reakcie v mieste podania, pre ktoré nebolo možné určiť NOAEL. Žiadny nový toxický účinok vyplývajúci zo systémovej expozície
olanzapínu sa neidentifikoval. Systémové koncentrácie v týchto štúdiách boli však vo všeobecnosti menšie
ako tie, ktoré boli pozorované v účinných hladinách v perorálnych štúdiách; informácia o perorálnom olanzapíne je uvedená nižšie.
Akútna toxicita (toxicita po jednorazovom podaní)
Prejavy perorálnej toxicity u hlodavcov sú podobné ako po iných silných antipsychotikách: hypoaktivita, kóma, tremor, klonické kŕče, nadmerné slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Hodnoty strednej letálnej dávky boli približne 210 mg/kg pre myši a 175 mg/kg pre potkanov. Psy tolerovali jednorazové perorálne dávky do 100 mg/kg bez prípadov mortality. Medzi pozorované klinické prejavy patrila sedácia, ataxia, tremor, zrýchlená činnosť srdca, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. Jednorazové perorálne dávky do
100 mg/kg podávané opiciam viedli k prostrácii a pri vyšších dávkach aj k poruchám vedomia.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Po vyšších dávkach sa zistilo zníženie parametrov rastu. Medzi reverzibilné účinky súvisiace so zvýšenou hladinou prolaktínu u potkanov patrilo zníženie hmotnosti ovárií a maternice, morfologické zmeny vaginálneho epitelu a mliečnej žľazy.
Hematologická toxicita: Ovplyvnenie hematologických parametrov sa zistilo u každého druhu, vrátane dávkovo-závislého zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u myší a nešpecifického zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u potkanov; avšak nezískali sa žiadne dôkazy o cytotoxických prejavoch
v kostnej dreni. Reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia sa vyvinula u niekoľkých psov liečených dávkou 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12 až 15x vyššia ako
u človeka dostávajúceho dávku 12 mg). U cytopenických psov sa nezistili žiadne nežiaduce účinky na
progenitorové a proliferatívne bunky v kostnej dreni.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. Sedácia ovplyvňovala schopnosť párenia u samcov potkanov. Estrálne cykly boli ovplyvnené pri dávkach 1,1 mg/kg (trojnásobok maximálnej dávky u človeka)
a reprodukčné parametre u potkanov boli ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (deväťnásobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov dostávajúcich olanzapín sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja
a prechodné zníženie aktivity potomstva.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutagénne ani klastogénne účinky v mnohých štandardných testoch vrátane testov bakteriálnych mutácií a in vitro a in vivo testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Výsledky štúdií skúmajúcich podávanie perorálneho olanzapínu myšiam a potkanom stanovili, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok
Žiadne pomocné látky.
Rozpúšťadlo
Sodná soľ kroskarmelózy
Manitol
Polysorbát 80
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Po rekonštitúcii v injekčnej liekovke: 24 hodín. Ak sa liek ihneď nepoužije, je potrebné ho znovu dôkladne pretrepať. Po natiahnutí suspenzie z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky sa má suspenzia použiť ihneď.
Chemická a fyzikálna stabilita suspenzie v injekčných liekovkách sa stanovila na 24 hodín pri 20-25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako
24 hodín pri 20-25°C.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Prášok 300 mg: Injekčná liekovka zo skla typu I. Brómbutylový uzáver s plombou olivovej farby. Rozpúšťadlo 3 ml: Injekčná liekovka zo skla typu I. Butylový uzáver s plombou purpurovej farby. Jedna škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku prášku a jednu injekčnú liekovku rozpúšťadla.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
LEN NA HLBOKÉ INTRAMUSKULÁRNE GLUTEÁLNE PODANIE. NEPODÁVAJTE INTRAVENÓZNE ALEBO SUBKUTÁNNE.
REKONŠTITÚCIA
KROK 1: Zhromažďovanie a príprava pomôcok
Ďalšie potrebné pomôcky:
• Jedna 3 ml striekačka
• Tri injekčné ihly 19-gauge, 35 mm (pre obéznych pacientov sa odporúčajú ihly s 19-gauge, 50 mm) Odporúča sa používať rukavice, pretože ZYPADHERA môže dráždiť kožu.
ZYPADHERU prášok na injekčnú suspenziu rekonštituujte len s rozpúšťadlom na parenterálne použitie, ktoré je súčasťou balenia použitím štandardných aseptických techník na rekonštitúciu parenterálnych liekov.
ZYPADHERA prášok na injekčnú suspenziu sa nesmie kombinovať v striekačke s akoukoľvek inou látkou, okrem rozpúšťadla na parenterálne použitie.
KROK 2: Stanovenie objemu rozpúšťadla na rekonštitúciu
V tejto tabuľke je uvedené množstvo rozpúšťadla, ktoré je potrebné na rekonštitúciu ZYPADHERY
prášku na injekčnú suspenziu.
ZYPADHERA
Sila injekčnej liekovky (mg)
Objem rozpúšťadla, ktoré treba pridať
(ml)
210 1,3
300 1,8
405 2,3
Treba poznamenať, že v injekčnej liekovke je viac rozpúšťadla na rekonštitúciu, ako je potrebné.
KROK 3: Rekonštitúcia ZYPADHERY
1. Uvoľnite prášok jemným poklepávaním na injekčnú liekovku. Aplikujte požadovaný objem
rozpúšťadla do liekovky s práškom ZYPADHERA.
2. Natiahnite späť do injekčnej striekačky vzduch na vyrovnanie tlaku v injekčnej liekovke.
3. Odstráňte ihlu, pritom držte injekčnú liekovku uzáverom nahor, aby sa zabránilo strate rozpúšťadla.
4. Silno a opakovane poklepte injekčnú liekovku o pevný povrch chránený podložkou, kým nie je viditeľný žiaden prášok.
Obrázok A: Pevne poklepte, aby sa obsah zmiešal
5. Suspendovaný liek bude žltý a nepriehľadný. Vizuálne skontrolujte zhluky v injekčnej liekovke.
Nesuspendovaný prášok sa prejavuje ako svetložlté, suché zhluky prilepené na dne injekčnej liekovky. Ak sú zhluky stále prítomné, možno bude potrebné ďalšie poklepanie.
Obrázok B: Skontrolujte nesuspendovaný prášok
6. Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku, až kým nie je suspenzia hladká a rovnorodá, čo sa týka farby a zloženia.
Obrázok C: Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku
7. Ak sa tvorí pena, nechajte injekčnú liekovku postáť, aby sa pena stratila.
Rekonštituovaná ZYPADHERA je stabilná v injekčnej liekovke po dobu 24 hodín. Ak sa liek nepoužije okamžite, treba ho dôkladne pretrepať, aby opäť vznikla suspenzia. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
PODÁVANIE
KROK 1: Injekčné podanie ZYPADHERY
Táto tabuľka uvádza finálny objem suspenzie ZYPADHERY na injekčné podanie. Koncentrácia suspenzie
je 150 mg/ml.
Dávka
(mg)
ZYPADHERA
Sila injekčnej liekovky (mg)
Finálny objem na injekčné podanie
(ml)
150 210 1,0
210 210 1,4
300 300 2,0
405 405 2,7
1. Použite druhú ihlu a pomaly natiahnite požadované množstvo. V injekčnej liekovke zostane nejaký
zvyšok lieku.
2. Pre uistenie sa podania celej dávky odstráňte vzduchové bubliny.
3. Pred injekčným podaním nasaďte tretiu ihlu 19-gauge (35 alebo 50 mm).
4. Akonáhle sa ZYPADHERA natiahne z injekčnej liekovky do striekačky, má sa podať ihneď.
5. Vyberte a pripravte miesto na injekciu v gluteálnej oblasti. NEAPLIKUJTE INTRAVENÓZNE.
Aspirujte niekoľko sekúnd, aby ste sa uistili, že sa po vpichnutí ihly do svalu neobjaví žiadna krv. Ak
sa do striekačky naberie krv, striekačka a dávka sa má zlikvidovať a pripraviť nová dávka. Injekcia sa
má podávať s rovnomerným, stálym tlakom. Nemasírujte miesto podania.
6. Striekačku, ihly a nepoužité rozpúšťadlo zlikvidujte podľa zodpovedajúcich klinických postupov.
Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EMEA/H/C/890/002 ZYPADHERA 300 mg - 1 injekčná liekovka + 1 injekčná liekovka
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: DD/MM/YYYY
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
MM/RRRR
1. NÁZOV LIEKU
ZYPADHERA 405 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje monohydrát pamoátu olanzapínu, čo zodpovedá 405 mg olanzapínu. Po rekonštitúcii každý 1 ml suspenzie obsahuje 150 mg olanzapínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním. Prášok: žltý pevný
Rozpúšťadlo: číry, bezfarebný až svetložltý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Udržiavacia liečba dospelých pacientov so schizofréniou dostatočne stabilizovaných počas akútnej liečby perorálnym olanzapínom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
LEN NA INTRAMUSKULÁRNE PODANIE. NEPODÁVAJTE INTRAVENÓZNE ALEBO SUBKUTÁNNE. (Pozri časť 4.4)
ZYPADHERU má podávať iba zdravotnícky pracovník vyškolený v príslušnej injekčnej technike a to len hlbokou intramuskulárnou gluteálnou injekciou, na mieste, kde je zaistené sledovanie po podaní injekcie
a prístup primeranej lekárskej starostlivosti v prípade predávkovania.
Primerane vyškolený personál v zdravotníckom zariadení má sledovať u pacienta znaky a príznaky zhodné s predávkovaním olanzapínu minimálne 3 hodiny po každej injekcii. Je potrebné sa uistiť, že pacient je bdelý, zorientovaný a nemá žiadne znaky a príznaky predávkovania. Pri podozrení na predávkovanie sa má pokračovať v dôkladnom lekárskom dohľade a sledovaní, až dokým vyšetrenie nepotvrdí, že znaky a príznaky ustúpili (pozri časť 4.4).
Pred podaním ZYPADHERY sa majú pacienti liečiť najskôr perorálnym olanzapínom na zistenie znášanlivosti a terapeutickej odpovede.
Pokyny na použitie, pozri časť 6.6.
Nezamieňajte ZYPADHERU 405 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním za olanzapín 10 mg prášok na injekčný roztok.
Pri určovaní prvej dávky ZYPADHERY pre všetkých pacientov je potrebné vziať do úvahy schému v tabuľke 1.
Table 1 Odporúčaná dávkovacia schéma pre ZYPADHERU v porovnaní s perorálnym
olanzapínom
Cieľová perorálna
dávka olanzapínu
Odporúčaná počiatočná dávka
ZYPADHERY
Udržiavacia dávka po 2 mesiacoch
liečby ZYPADHEROU
10 mg/deň 210 mg/2 týždne alebo
405 mg/4 týždne
150 mg/2 týždne alebo
300 mg/4 týždne
15 mg/deň 300 mg/2 týždne 210 mg/2 týždne alebo
405 mg/4 týždne
20 mg/deň 300 mg/2 týždne 300 mg/2 týždne
Úprava dávky
Počas prvého mesiaca alebo prvých dvoch mesiacov liečby treba u pacientov starostlivo sledovať znaky relapsu. V priebehu antipsychotickej liečby môže trvať zlepšenie klinického stavu pacienta niekoľko dní až niekoľko týždňov. Počas tohto obdobia sa majú pacienti starostlivo sledovať. Počas liečby sa môže dávkovanie následne upravovať podľa individuálneho klinického stavu. Po klinickom zhodnotení sa môže dávkovanie upraviť v rozmedzí od 150 mg do 300 mg každé 2 týždne alebo 300 až 405 mg každé
4 týždne. (Tabuľka 1)
Doplnková liečba
Doplnková liečba perorálnym olazapínom nebola v dvojito-zaslepených klinických štúdiách povolená. Ak je doplnková liečba perorálnym olanzapínom klinicky indikovaná, potom kombinovaná celková dávka olanzapínu z oboch liekových foriem nemá presiahnuť zodpovedajúcu maximálnu perorálnu dávku olanzapínu 20 mg/deň.
Prechod na iné antipsychotiká
Špecifické údaje o prechode pacientov zo ZYPADHERY na iné antipsychotiká sa systematicky nezbierali. Z dôvodu pomalého rozpúšťania pamoátovej soli olanzapínu, ktoré vyvoláva pomalé nepretržité uvoľňovanie olanzapínu, ktoré je ukončené približne po šiestich až ôsmich mesiacoch po poslednej injekcii, je pri prechode na iné antipsychotikum potrebný dohľad lekára, hlavne počas prvých 2 mesiacov po ukončení podávania ZYPADHERY a ak je to vhodné po zvážení lekára.
Starší pacienti
ZYPADHERA sa u starších pacientov (> 65 rokov) systematicky neskúmala. ZYPADHERA sa neodporúča na liečbu starších pacientov, pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu. Nižšia počiatočná dávka (150 mg/4 týždne) sa bežne neindikuje, ale ak si to klinické faktory vyžadujú, môže sa zvážiť pre pacientov vo veku 65 rokov a starších. Neodporúča sa začať podávať ZYPADHERU pacientom nad 75 rokov (pozri časť 4.4).
Pacienti s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene
ZYPADHERA sa nemá používať, pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu u týchto pacientov. U týchto pacientov sa má zvážiť nižšia počiatočná dávka (150 mg každé 4 týždne). V prípadoch stredne závažnej nedostatočnosti pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) má byť počiatočná dávka 150 mg každé 4 týždne a zvýšiť sa môže len opatrne.
Pohlavie
Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozmedzie.
Fajčiari
Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozmedzie.
Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý by mohol spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie,
vyšší vek, nefajčenie) sa má zvážiť zníženie dávky. Ak je indikované zvyšovanie dávky u týchto pacientov, má byť opatrné.
Pediatrickí pacienti
ZYPADHERA sa neodporúča používať u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu so zatvoreným uhlom.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Zvláštna pozornosť sa musí venovať aplikácii injekcie vhodnou injekčnou technikou, aby sa zabránilo neúmyselnej intravaskulárnej alebo subkutánnej injekcii (pozri časť 6.6).
Použitie u pacientov, ktorí sú v akútnom agitovanom alebo závažnom psychotickom stave
ZYPADHERA sa nemá použiť na liečbu pacientov so schizofréniou, ktorí sú v akútnom agitovanom alebo závažnom psychotickom stave, ktorý si vyžaduje okamžitú kontrolu príznakov.
Post-injekčný syndróm
Počas pre-marketingových klinických štúdií boli hlásené u pacientov po injekcii ZYPADHERY udalosti prejavujúce sa ako znaky a príznaky zodpovedajúce predávkovaniu olanzapínom podania. Tieto udalosti sa objavili u <0,1% injekcií a približne 1,4% pacientov. U väčšiny týchto pacientov sa vyvinuli príznaky sedácie (pohybujúce sa v závažnosti od miernej sedácie až po kómu) a/alebo delíria (vrátane zmätenosti, dezorientácie, agitácie, úzkosti a ďalších kognitívnych porúch). Ďalšie zaznamenané príznaky zahŕňajú extrapyramídové príznaky, dyzartriu, ataxiu, agresivitu, závrat, slabosť, hypertenziu a kŕče. Vo väčšine prípadov sa prvotné znaky a príznaky týkajúce sa tejto udalosti objavili v priebehu 1 hodiny po injekcii
a vo všetkých prípadoch bolo hlásené úplné vymiznutie v priebehu 24-72 hodín po injekcii. Medzi 1
a 3 hodinami sa udalosti vyskytovali zriedkavo (< 1 z 1 000 injekcií) a po 3 hodinách veľmi zriedkavo (< 1 z 10 000 injekcií). Pacientov treba informovať o tomto možnom riziku a o potrebnom sledovaní počas 3 hodín po každom podaní ZYPADHERY v zdravotníckom zariadení.
Pred podaním injekcie sa má zdravotnícky pracovník uistiť, že pacient nebude cestovať späť do miesta určenia osamote. Primerane vyškolený zdravotnícky personál v zdravotníckom zariadení má sledovať u pacienta znaky a príznaky zodpovedajúce predávkovaniu olanzapínom minimálne 3 hodiny po každej injekcii.
Je potrebné sa uistiť, že pacient je bdelý, zorientovaný a nemá žiadne znaky a príznaky predávkovania. Pri podozrení na predávkovanie sa má pokračovať v dôkladnom lekárskom dohľade a sledovaní, až dokým vyšetrenie nepotvrdí, že znaky a príznaky ustúpili.
Pacientov treba upozorniť, aby si po zvyšok dňa, kedy dostali injekciu, pozorne všímali znaky a príznaky predávkovania následne po nežiaducich reakciách po podaní injekcie, aby boli schopní v prípade potreby privolať si pomoc a aby neviedli ani neobsluhovali stroje (pozri časť 4.7).
Ak sú parenterálne benzodiazepíny nevyhnutné na zvládnutie nežiaducich reakcií po podaní injekcie, odporúča sa starostlivé zhodnotenie klinického stavu z dôvodu nadmernej sedácie a kardiorespiračného útlmu (pozri časť 4.5).
Nežiaduce udalosti v mieste podania
Najčastejšie hlásená nežiaduca udalosť v mieste podania je bolesť. Väčšina týchto udalostí bola hlásená ako „mierna“ až „stredne závažná“. Ak sa vyskytne nežiaduca udalosť v mieste podania, je potrebné zahájiť vhodné opatrenia na zvládnutie týchto udalostí (pozri časť 4.8).
Psychóza súvisiaca s demenciou a/alebo poruchy správania
Olanzapín nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou a/alebo porúch správania a jeho podávanie tejto skupine pacientov sa neodporúča z dôvodu zvýšenej mortality a rizika cerebrovaskulárnych príhod. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie 6-12 týždňov) u starších pacientov (priemerný vek 78 rokov) s psychózou súvisiacou s demenciou a/alebo poruchami správania bola u pacientov liečených perorálnym olanzapínom 2-násobná incidencia úmrtia v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (3,5% vs. 1,5%). Vyššia incidencia úmrtia nesúvisela s dávkou olanzapínu (priemerná denná dávka 4,4 mg) alebo s dĺžkou liečby. Rizikové faktory, ktoré sa môžu podieľať na zvýšenej mortalite u tejto skupiny pacientov, sú vek nad 65 rokov, dysfágia, sedácia, malnutrícia a dehydratácia, pľúcne ochorenia (napr. pneumónia s alebo bez aspirácie) alebo súčasné užívanie benzodiazepínov. Vyššia incidencia úmrtia u pacientov liečených perorálnym olanzapínom v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo bola však od týchto rizikových faktorov nezávislá.
V rovnakých klinických štúdiách boli hlásené cerebrovaskulárne nežiaduce príhody (CVAE napr. mozgová porážka, prechodný ischemický atak), vrátane úmrtí. U pacientov liečených perorálnym olanzapínom bol v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 3-násobný nárast CVAE (1,3% vs. 0,4%). U všetkých pacientov liečených perorálnym olanzapínom alebo placebom, u ktorých sa vyskytla cerebrovaskulárna príhoda, boli už predtým prítomné rizikové faktory. Vek > 75 rokov
a vaskulárna/zmiešaná demencia boli zistené ako rizikové faktory pre CVAE v súvislosti s liečbou olanzapínom. Účinnosť olanzapínu v týchto štúdiách nebola stanovená.
Parkinsonova choroba
Neodporúča sa použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou. V klinických skúšaniach boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (pozri časť 4.8), pričom perorálny olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista) a rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka perorálneho olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.
Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s perorálnym olanzapínom. Klinické prejavy NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, zmenený duševný stav a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a srdcová dysrytmia). Ďalšími znakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú znaky a príznaky, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.
Hyperglykémia a diabetes
Zriedkavo bola hlásená hyperglykémia a/alebo vývoj alebo exacerbácia diabetu, príležitostne spojená
s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. Odporúča sa vhodné klinické monitorovanie podľa zaužívaných postupov pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených ktorýmkoľvek antipsychotikom, vrátane ZYPADHERY, sa majú sledovať znaky a príznaky hyperglykémia (ako sú polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes
mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus sa má pravidelne sledovať zhoršenie kontroly
glukózy. Je potrebné pravidelne sledovať hmotnosť.
Zmeny lipidov
Nežiaduce zmeny lipidov sa pozorovali u pacientov liečených olanzapínom v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (pozri časť 4.8). Zmeny lipidov sa majú liečiť tak, ako je to klinicky vhodné, najmä u pacientov s dyslipidémiou a u pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj porúch lipidového spektra.
U pacientov liečených ktorýmkoľvek antipsychotikom, vrátane ZYPADHERY, sa majú pravidelne
sledovať lipidy podľa zaužívaných postupov pre antipsychotickú liečbu.
Anticholinergný účinok
Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.
Funkcia pečene
Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT, AST. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov so znakmi a príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby, je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia pečene), musí sa liečba olanzapínom ukončiť.
Neutropénia
Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov
s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným
súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou a u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu
a valproátu (pozri časť 4.8).
Ukončenie liečby
Pri náhlom ukončení liečby perorálnym olanzapínom boli veľmi zriedkavo (< 0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.
QT interval
V klinických štúdiách s perorálnym olanzapínom bolo u pacientov liečených olanzapínom klinicky významné predĺženie QTc intervalu (korekcia QT podľa Fridericii [QTcF] ≥500 milisekúnd [msec] kedykoľvek po vstupnom vyšetrení u pacientov so vstupnou hodnotou QTcF<500 msec) menej časté (0,1% až 1%), bez signifikantných rozdielov v sprievodných kardiálnych príhodách v porovnaní s placebom. V klinických štúdiách s olanzapínom práškom na injekčný roztok alebo ZYPADHEROU nebol olanzapín spájaný s trvalým zvýšením absolútneho QT alebo QTc intervalu. Tak ako u ostatných antipsychotík, je však potrebná opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnou
srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.
Tromboembólia
Časová súvislosť liečby olanzapínom a venóznej tromboembólie (VTE) bola hlásená veľmi zriedkavo (< 0,01%). Príčinná súvislosť medzi výskytom venóznej tromboembólie a liečbou olanzapínom nebola stanovená. Napriek tomu, keďže sú u pacientov so schizofréniou často prítomné získané rizikové faktory
venóznej tromboembólie, je nutné brať do úvahy všetky možné rizikové faktory VTE, napr. imobilizácia
pacientov, a vykonať preventívne opatrenia.
Celkový účinok na CNS
Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Záchvaty
Olanzapín sa má používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať záchvatový prah. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty alebo iné rizikové faktory.
Tardívna dyskinéza
V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia znaky alebo príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto príznaky sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.
Posturálna hypotenzia
V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia.
U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.
Používanie u detí a mladistvých do 18 rokov
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých. Štúdie s pacientami vo veku 13-17 rokov preukázali rozličné nežiaduce reakcie, vrátane zvýšenia telesnej hmotnosti, zmien metabolických parametrov a zvýšenia hladín prolaktínu. Dlhodobé výsledky súvisiace s týmito udalosťami neboli skúmané a teda nie sú známe (pozri časti 4.8 a 5.1).
Používanie u starších pacientov (> 75 rokov)
Nie sú dostupné žiadne informácie o použití ZYPADHERY u pacientov nad 75 rokov. Kvôli biochemickej a fyziologickej modifikácii a zníženiu svalovej masy sa táto lieková forma neodporúča u tejto podskupiny pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky vyvolávajúce hypotenziu alebo sedáciu.
Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín
Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.
Indukcia CYP1A2
Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a
v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (pozri časť 4.2).
Inhibícia CYP1A2
Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54%
u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC)
olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 sa má zvážiť zníženie dávok olanzapínu.
Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín, nemali signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.
Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom
Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.
Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom. Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri zahájení prídavnej
medikácie olanzapínom bola požadovaná úprava dávkovania valproátu.
Celkový účinok na CNS
Opatrnosť je potrebná u pacientov konzumujúcich alkohol alebo užívajúcich lieky, ktoré môžu spôsobiť
depresiu centrálneho nervového systému.
Súbežné užívanie olanzapínu s antiparkinsonikami u pacientov s Parkinsonovou chorobou a demenciou sa neodporúča (pozri časť 4.4).
QTc interval
Opatrnosť je potrebná, ak sa olanzapín podáva súbežne s liekmi, ktoré predlžujú QTc interval (pozri časť
4.4).
4.6 Gravidita a laktácia
U gravidných žien sa nevykonali žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Pacientky musia byť poučené o nutnosti informovania svojich lekárov vtedy, ak počas liečby olanzapínom otehotnejú alebo plánujú tehotenstvo. Avšak, vzhľadom na obmedzené skúsenosti u človeka sa má olanzapín podávať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.
Veľmi zriedkavo boli spontánne hlásené nežiaduce udalosti ako tras, hypertónia, letargia a ospalosť u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri.
V štúdii s perorálnym olanzapínom sa u zdravých dojčiacich žien olanzapín vylučoval do materského mlieka. Priemerná expozícia dieťaťa (mg/kg) v rovnovážnom stave bola odhadnutá na 1,8% z dávky olanzapínu podanej matke (mg/kg). Pacientky je potrebné poučiť o tom, že počas liečby olanzapínom nesmú dojčiť svoje dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti musia byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.
Pacientom treba odporučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje po celý zvyšok dňa, v ktorom bola podaná injekcia, kvôli možnému výskytu post-injekčného syndrómu, ktorý vedie k príznakom zodpovedajúcim predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
Pri ZYPADHERE sa objavili prípady post-injekčného syndrómu, ktoré viedli k príznakom zodpovedajúcich predávkovaniu olanzapínom (pozri časť 4.2 a 4.4). Klinické znaky a príznaky zahŕňali príznaky sedácie (pohybujúce sa v závažnosti od miernej až po kómu) a/alebo delíria (vrátane zmätenosti, dezorientácie, agitácie, úzkosti a ďalších kognitívnych porúch). Ďalšie zaznamenané príznaky zahŕňajú extrapyramídové príznaky, dyzartriu, ataxiu, agresivitu, závrat, slabosť, hypertenziu alebo možný kŕč.
Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených ZYPADHEROU boli podobné tým, ktoré boli pozorované pri perorálnom olanzapíne. V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bola hlásená sedácia ako jediná nežiaduca reakcia v štatisticky významne vyššej početnosti v skupine so ZYPADHEROU
v porovnaní s placebovou skupinou (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Medzi všetkými pacientami
liečenými ZYPADHEROU bola sedácia hlásená u 4,7% pacientov.
V klinických štúdiách so ZYPADHEROU bol výskyt nežiaducich udalostí v mieste podania približne 8%. Najčastejšie hlásená nežiaduca udalosť v mieste podania bola bolesť (5%); niektoré ďalšie hlásené nežiaduce udalosti v mieste podania boli (v poradí klesajúcej frekvencie): nodulárne stvrdnutie, sčervenanie, nešpecifická miestna reakcia, podráždenie, opuch, modriny, krvácanie a znecitlivenie. Tieto udalosti sa vyskytovali asi u 0,1 až 1,1% pacientov.
Nežiaduce účinky uvedené nižšie boli pozorované po podaní perorálneho olanzapínu, ale môžu sa objaviť
aj po podaní ZYPADHERY.
Dospelí
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (pozorované u ≥ 1% pacientov) spojené s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách boli ospalosť, nárast telesnej hmotnosti, eozinofília, zvýšenie hladiny prolaktínu, cholesterolu, glukózy a triglyceridov (pozri časť 4.4), glukozúria, zvýšená chuť do jedla, závrat, akatízia, parkinsonizmus (pozri časť 4.4), dyskinéza, ortostatická hypotenzia, anticholinergné účinky, prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (pozri časť 4.4), vyrážka, asténia, únava a edém.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie a laboratórne vyšetrenia získané zo spontánnych hlásení a z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥10%), časté (≥ 1% a
< 10%), menej časté (≥ 0,1% and < 1%), zriedkavé (≥ 0,01% a < 0,1%), veľmi zriedkavé (< 0,01%), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Veľmi časté Časté Menej časté Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
Eozinofília Leukopénia
Neutropénia
Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Zvýšenie telesnej hmotnosti1
Zvýšené hladiny cholesterolu2,3
Zvýšené hladiny glukózy4
Zvýšené hladiny triglyceridov2,5
Glukozúria Zvýšená chuť do jedla
Vznik alebo exacerbácia diabetu príležitostne spojená s
ketoacidózou alebo
kómou, vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.4) Hypotermia
Poruchy nervového systému
Ospalosť Závrat
Akatízia6
Parkinsonizmus6
Dyskinéza6
Poruchy srdca a srdcovej činnosti'
Poruchy ciev
Bradykardia Predĺženie QTc (pozri časť 4.4)
Záchvaty, pričom väčšinou bol hlásený ich výskyt v anamnéze alebo rizikové faktory pre ich vznik Neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4) Dystónia (vrátane kruhových pohybov očných gúľ)
Tardívna dyskinéza Symptómy z vysadenia7
Ventrikulárna tachykardia/fibrilácia, náhle úmrtie (pozri časť 4.4)
Ortostatická hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu Mierne, prechodné anticholinergné účinky vrátane zápchy a sucha v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest Prechodné, asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), hlavne na
Tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy)
Pankreatitída
Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho, cholestatického alebo zmiešaného poškodenia)
začiatku liečby
(pozri časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážka Fotosenzitívna reakcia Alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Poruchy obličiek a močových ciest
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Asténia Únava Edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Rabdomyolýza
Oneskorené močenie
Priapizmus
Zvýšené hladiny prolaktínu8
Vysoká kreatinín fosfokináza Zvýšený celkový bilirubín
Zvýšená alkalická fosfatáza
1 Klinicky signifikantný nárast telesnej hmotnosti sa pozoroval vo všetkých kategóriách východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (Body Mass Index - BMI). Nárast telesnej hmotnosti ≥ 7% pôvodnej telesnej hmotnosti bol veľmi častý a nárast ≥ 15% pôvodnej telesnej hmotnosti bol častý. Pacienti
s prírastkom ≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti pri dlhodobej expozícii sa objavovali veľmi často.
2 Priemerné zvýšenia lipidových hodnôt nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) boli vyššie u pacientov bez predtým dokázanej lipidovej dysregulácie.
3 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 5,17 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 6,2 mmol/l). Zmeny celkového cholesterolu nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,17
- < 6,2 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 6,2 mmol/l) boli veľmi časté.
4 Pozorované pri normálnych východiskových hladinách nalačno (< 5,56 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 7 mmol/l). Zmeny glukózy nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 5,56 -
< 7 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 7 mmol/l) boli veľmi časté.
5 Pozorované pri normálnych hladinách nalačno na začiatku (< 1,69 mmol/l), ktoré sa zvýšili na hladinu vysokú (≥ 2,26 mmol/l). Zmeny triglyceridov nalačno z východiskovej hraničnej hodnoty (≥ 1,69 mmol/l -
< 2,26 mmol/l) na hodnotu vysokú (≥ 2,26 mmol/l) boli veľmi časté.
6
V klinických štúdiách bol výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom početne
vyšší, ale štatisticky sa signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola,
v porovnaní s titrovanými dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti dôjsť k záveru, či olanzapín spôsobuje menej často tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy.
7 Akútne symptómy, ako sú potenie, nespavosť, tremor, úzkosť, nauzea a vracanie, boli hlásené po náhlom skončení liečby olanzapínom.
8 Súvisiace klinické prejavy (napr. gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsníkov) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladiny upravili do normálneho stavu po skončení liečby.
Dlhodobá expozícia (minimálne 48 týždňov)
Podiel pacientov, ktorí mali nežiaduce, klinicky významné zmeny prírastku na hmotnosti, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu alebo triglyceridov sa postupom času zvyšoval. U dospelých pacientov, ktorí dokončili 9-12 mesačnú liečbu, sa rýchlosť zvyšovania priemernej hladiny glukózy v krvi spomalil
po približne 4-6 mesiacoch.
Ďalšie informácie o zvláštnych populáciách
V klinických štúdiách u starších pacientov s demenciou bola pri liečbe olanzapínom v porovnaní
s placebom vyššia incidencia úmrtí a cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií (pozri tiež časť 4.4). Veľmi časté nežiaduce reakcie pri užívaní olanzapínu u tejto skupiny pacientov boli abnormálna chôdza a pády. Často boli pozorované pneumónia, zvýšená telesná teplota, letargia, erytém, zrakové halucinácie a inkontinencia moču.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou
s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.
V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom
v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (≥ 10%) tremoru, suchosti v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči. Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ≥7% v porovnaní
s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov. Dlhodobá liečba olanzapínom (do 12 mesiacov) na prevenciu
rekurencie u pacientov s bipolárnou poruchou bola spojená so zvýšením telesnej hmotnosti o ≥7%
v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 39,9% pacientov.
Deti a mladiství
Olanzapín nie je indikovaný na liečbu detí a mladistvých pacientov do 18 rokov. Hoci sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie porovnávajúce mladistvých pacientov s dospelými, údaje získané zo štúdií
s mladistvými pacientmi boli porovnané s údajmi získanými zo štúdií s dospelými pacientami.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené s vyššou frekvenciou u mladistvých pacientov (vo veku 13 – 17 rokov) ako u dospelých pacientov alebo nežiaduce reakcie, ktoré boli zistené len počas klinických štúdií u mladistvých pacientov. Zdá sa, že klinicky významný prírastok na hmotnosti (≥ 7%) sa vyskytuje častejšie u mladistvých v porovnaní s dospelými pri porovnateľných expozíciách. Veľkosť prírastku na hmotnosti a podiel mladistvých pacientov, ktorí mali klinicky významný prírastok na hmotnosti, bol väčší pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) ako pri krátkodobej expozícii.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná nasledovne: Veľmi časté (≥ 10%), časté (≥ 1% a < 10%).
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Hmotnostný prírastok9, zvýšená hladina triglyceridov10, zvýšená chuť do jedla.
Časté: Zvýšená hladina cholesterolu11
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Útlm (vrátane: hypersomnie, letargie, somnolencie).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Suchosť v ústach.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté: Zvýšenie pečeňových transamináz (ALT/AST; pozri časť 4.4).
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: Zníženie celkového bilirubínu, zvýšenie GMT, zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu12.
9 Nárast hmotnosti o ≥ 7% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou (kg) sa vyskytoval veľmi často a nárast o ≥ 15% v porovnaní s počiatočnou telesnou hmotnosťou často. Pri dlhodobej expozícii (minimálne 24 týždňov) približne polovica mladistvých pacientov pribrala ≥ 15% a takmer tretina pribrala
≥ 25% pôvodnej telesnej hmotnosti. Medzi mladistvými pacientmi bol priemerný prírastok na hmotnosti väčší u pacientov, ktorí mali na začiatku nadváhu alebo boli obézni.
10 Pozorované pri normálnych počiatočných hladinách nalačno (< 1,016 mmol/l), ktoré sa zvýšili na
≥ 1,467 mmol/l a zmeny triglyceridov nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na ≥ 1,467 mmol/l.
11 Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z normálnej počiatočnej hodnoty (< 4,39 mmol/l) na
≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali často. Zmeny hladín celkového cholesterolu nalačno z hraničnej počiatočnej hodnoty (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na ≥ 5,17 mmol/l sa vyskytovali veľmi často.
12 Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu bolo hlásené u 47,4% mladistvých pacientov.
4.9 Predávkovanie
Pri výskyte znakov a príznakov predávkovania, ktoré zodpovedajú post-injekčnému syndrómu, je potrebné zaviesť vhodné podporné opatrenia (pozri časť 4.4).
Kým predávkovanie je menej pravdepodobné pri parenterálnom podaní v porovnaní s perorálnym, referenčná informácia pre predávkovanie perorálnym olanzapínom je uvedená nižšie:
Znaky a symptómy
Medzi veľmi časté príznaky predávkovania (výskyt >10%) patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dyzartria, rôzne extrapyramídové príznaky a nižší stupeň vedomia od útlmu až po kómu.
K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdcová arytmia (< 2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a činnosti srdca. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 2 g perorálneho olanzapínu.
Liečba predávkovania
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum. Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť
symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku
a podpory respiračných funkcií. Nepoužívajte adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na β-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdcového rytmu. Pacient má byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a majú byť sledované aj jeho vitálne funkcie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: diazepíny, oxazepíny a thiazepíny, ATC kód: N05A H03
Olanzapín je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizujúca látka, ktorá vykazuje široký profil farmakologických účinkov na viaceré receptorové systémy.
V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki; < 100 nM) -
k serotonínovým 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamínovým D1, D2, D3, D4, D5; cholinergným muskarínovým M1-M5; α1-adrenergným; a histamínovým H1 receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade
s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval in vitro väčšiu afinitu k serotonínovým 5HT2 receptorom než k dopamínovým D2 a vyššiu 5HT2 ako D2 aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín znižoval podmienenú reakciu úniku, čo je test na zistenie antipsychotického účinku, v dávkach, ktoré ešte nevyvolávajú katalepsiu, účinok naznačujúci motorické vedľajšie účinky. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík, olanzapín zvyšuje reaktivitu v „anxiolytickom“ teste.
Účinnosť ZYPADHERY v liečbe a udržiavacej liečbe schizofrénie je zhodná s preukázanou účinnosťou perorálnej formy olanzapínu.
V štúdii pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u pacientov liečených ZYPADHEROU
(300 mg/4 týždne) bola priemerná hodnota obsadenia D2 receptorov 60% alebo vyššia na konci 6- mesačného obdobia, čo zodpovedá hodnote zistenej počas liečby perorálnym olanzapínom.
V dvoch hlavných štúdiách bolo zahrnutých celkovo 1 469 pacientov so schizofréniou:
Prvá štúdia bola 8-týždňová, placebom kontrolovaná štúdia s dospelými pacientami (n=404), ktorí mali akútne psychotické príznaky. Náhodným výberom dostávali pacienti injekcie ZYPADHERY 405 mg každé 4 týždne, 300 mg každé 2 týždne, 210 mg každé 2 týždne alebo placebo každé 2 týždne. Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Celkové skóre pozitívnych a negatívnych
príznakov (Positive and Negative Symptom Scores – PANSS) preukázalo významné zlepšenie
od východiskovej (východisková priemerná hodnota celkového PANSS skóre 101) do cieľovej hodnoty
(priemerné zmeny -22,57, -26,32, -22,49) pri každej dávke ZYPADHERY (405 mg každé 4 týždne,
300 mg každé 2 týždne a 210 mg každé 2 týždne) v porovnaní s placebom (priemerná zmena -8,51). Priemerná zmena z východiskového celkového PANSS skóre do cieľového skóre preukázala, že do 3. dňa mali pacienti v liečebných skupinách, ktoré dostávali 300 mg/2 týždne a 405 mg/4 týždne, štatisticky významne vyššie zníženia celkového PANSS skóre v porovnaní s placebom (-8,6, -8,2 a -5,2). Všetky tri liečebné skupiny ZYPADHERY preukázali štatisticky významne vyššie zlepšenie ako placebo, ktoré začalo na konci 1. týždňa. Tieto výsledky podporujú účinnosť ZYPADHERY počas 8-týždňovej liečby
a účinok lieku, ktorý bol pozorovaný už 1 týždeň po začatí liečby ZYPADHEROU.
Druhá štúdia bola dlhodobá štúdia s klinicky stabilnými pacientami (n=1 065) (východiskové priemerné celkové PANS skóre 54,33 až 57,75), ktorí boli na začiatku liečení perorálnym olanzapínom počas 4 až 8 týždňov a potom pokračovali v liečbe perorálnym olanzapínom alebo ZYPADHEROU každých 24 týždňov. Doplnková liečba perorálnymi antipsychotikami nebola povolená. Liečebné skupiny so ZYPADHEROU 150 mg a 300 mg podávaných každé 2 týždne (dávky združené kvôli analýze) a 405 mg podávaných každé 4 týždne neboli inferiórne ku kombinovaným dávkam 10, 15 a 20 mg perorálneho olanzapínu (dávky združené kvôli analýze), stanovené mierou exacerbácie príznakov schizofrénie (príslušné miery exacerbácie 10%, 10%, 7%). Exacerbácia bola stanovená zhoršením bodov PANSS odvodenej BPRS pozitívnej škály a hospitalizácie na základe zhoršenia pozitívnych psychotických
príznakov. Kombinovaná liečebná skupina 150 mg a 300 mg/2 týždne nebola inferiórna k liečebnej
skupine 405 mg/4 týždne (miera exacerbácie 10% pre každú skupinu) 24 týždňov po randomizácii.
Pediatrická populácia
ZYPADHERA sa neskúmala u pediatrickej populácii. Skúsenosti s mladistvými (vo veku 13 až 17 rokov)
sú obmedzené na údaje o krátkodobej účinnosti perorálneho olanzapínu u schizofrénie (6 týždňov) a mánie v súvislosti s bipolárnou poruchou I (3 týždne), ktoré zahŕňali menej ako 200 mladistvých. Perorálny olanzapín sa podával vo flexibilnej dávke od 2,5 mg až do 20 mg/deň. Počas liečby perorálnym olanzapínom sa zvýšila hmotnosť u mladistvých podstatne viac ako u dospelých. Rozsah zmien celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov a prolaktínu nalačno (pozri časť 4.4 a 4.8) bol väčší
u mladistvých ako u dospelých. Nie sú k dispozícii údaje o pretrvávaní účinku a údaje o dlhodobej bezpečnosti sú obmedzené (pozri časti 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Olanzapín sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom konjugácie a oxidácie. Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je 10-N-glukuronid. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 prispievajú
k tvorbe N-desmetyl a 2-hydroxymetyl metabolitov; oba vykazovali významne nižšiu farmakologickú aktivitu in vivo ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť farmakologickej aktivity pochádza z nezmeneného olanzapínu.
Po jednorazovej intramuskulárnej injekcii ZYPADHERY ihneď začalo pomalé rozpúšťanie pamoátovej soli olanzapínu v svalovom tkanive a spôsobilo pomalé a nepretržité uvoľňovanie olanzapínu po dobu viac ako štyroch týždňov. Uvoľňovanie sa pomaly znižovalo počas ôsmich až dvanástich týždňov. Na začiatku liečby ZYPADHEROU sa nevyžaduje doplnková liečba antipsychotikami (pozri časť 4.2).
Kombinácia profilu uvoľňovania a dávkovacej schémy (intramuskulárna injekcia každé dva alebo štyri týždne) viedla k rovnomerným plazmatickým koncentráciám olanzapínu. Plazmatické koncentrácie sú merateľné ešte niekoľko mesiacov po každej injekcii ZYPADHERY. Polčas olanzapínu po ZYPADHERE je 30 dní v porovnaní s 30 hodinami po perorálnom podaní. Absorpcia a eliminácia sú ukončené približne šesť až osem mesiacov po poslednej injekcii.
Perorálny olanzapín sa rýchlo distribuuje. V koncentračnom rozmedzí 7 až asi 1 000 ng/ml je väzba olanzapínu na plazmatické bielkoviny približne 93%. Olanzapín sa v plazme viaže na albumín a α1-kyslý glykoproteín.
Hodnota plazmatického klírensu olanzapínu po perorálnom olanzapíne je nižšia u žien (18,9 l/hod) ako u mužov (27,3 l/hod) a u nefajčiarov (18,6 l/hod) ako u fajčiarov (27,7 l/hod). Rovnaké rozdiely vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami a fajčiarmi a nefajčiarmi boli pozorované v klinických štúdiách so ZYPADHEROU. Význam vplyvu pohlavia alebo fajčenia na klírens olanzapínu je však malý
v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.
Po opakovaných intramuskulárnych injekciách 150 mg až 300 mg ZYPADHERY každé 2 týždne boli 10. až 90. percentil rovnovážneho stavu plazmatických koncentrácií olanzapínu medzi 4,2 a 73,2 ng/ml. Plazmatické koncentrácie olanzapínu pozorované v dávkovacom rozmedzí od 150 mg každé 4 týždne do
300 mg každé 2 týždne preukazujú zvýšenú systémovú expozíciu olanzapínu pri zvýšených dávkach ZYPADHERY. Počas prvých troch mesiacov liečby ZYPADHEROU bola pozorovaná kumulácia, ďalšia kumulácia sa však nepozorovala počas dlhodobého používania (12 mesiacov) u pacientov, ktorým bolo podávané injekčne až do 300 mg každé dva týždne.
Neuskutočnili sa žiadne špecifické skúmania u starších pacientov so ZYPADHEROU. ZYPADHERA sa neodporúča na liečbu pacientov staršej populácie (vo veku 65 rokov a viac), pokiaľ nie je stanovená dobre tolerovaná a účinná dávkovacia schéma perorálneho olanzapínu. U zdravých dobrovoľníkov (vo veku 65
rokov a viac) v porovnaní s mladšími osobami bol priemerný polčas eliminácie predĺžený (51,8 oproti
33,8 hodín) a klírens nižší (17,5 oproti 18,2 l/hod). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších osôb je podobná ako u mladších osôb. U 44 pacientov so schizofréniou starších ako 65 rokov sa pri dávkovaní od 5 do 20 mg/deň nezistili žiadne rozdiely v profile nežiaducich účinkov.
U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) v porovnaní so zdravými osobami sa nezistil žiadny významný rozdiel v priemernom polčase eliminácie (37,7 oproti 32,4 hod) ani v klírense (21,2 oproti 25,0 l/hod). V štúdii rovnováhy sa ukázalo, že približne 57% rádioaktívne značeného olanzapínu sa vylučuje do moču, najmä vo forme metabolitov. Hoci pacienti s poškodením funkcie obličiek neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov
s poškodením funkcie obličiek pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).
Po perorálnom podaní olanzapínu u fajčiarov s miernou dysfunkciou pečene bol priemerný polčas eliminácie dlhší (39,3 hod) a klírens nižší (18,0 l/hod) ako u zdravých nefajčiarov (48,8 hod a 14,1 l/hod). Hoci pacienti s poškodením funkcie pečene neboli zahrnutí do štúdie so ZYPADHEROU, odporúča sa určiť u pacientov s poškodením funkcie pečene pred začatím liečby ZYPADHEROU dobre tolerovanú
a účinnú dávkovaciu schému pomocou perorálneho olanzapínu (pozri časť 4.2).
V štúdii porovnávajúcej farmakokinetické parametre perorálneho olanzapínu u bielej rasy, Japoncov a Číňanov sa nezistili žiadne rozdiely medzi týmito tromi skupinami.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
S monohydrátom pamoátu olanzapínu sa uskutočnili predklinické štúdie bezpečnosti. Hlavné skutočnosti zistené v štúdiách toxicity po opakovanom podaní (potkan, pes), v dvojročnej štúdii karcinogenity na potkanoch a reprodukčných štúdiách (potkan, králik) sa obmedzili na reakcie v mieste podania, pre ktoré nebolo možné určiť NOAEL. Žiadny nový toxický účinok vyplývajúci zo systémovej expozície
olanzapínu sa neidentifikoval. Systémové koncentrácie v týchto štúdiách boli však vo všeobecnosti menšie
ako tie, ktoré boli pozorované v účinných hladinách v perorálnych štúdiách; informácia o perorálnom olanzapíne je uvedená nižšie.
Akútna toxicita (toxicita po jednorazovom podaní)
Prejavy perorálnej toxicity u hlodavcov sú podobné ako po iných silných antipsychotikách: hypoaktivita, kóma, tremor, klonické kŕče, nadmerné slinenie a pokles telesnej hmotnosti. Hodnoty strednej letálnej dávky boli približne 210 mg/kg pre myši a 175 mg/kg pre potkanov. Psy tolerovali jednorazové perorálne dávky do 100 mg/kg bez prípadov mortality. Medzi pozorované klinické prejavy patrila sedácia, ataxia, tremor, zrýchlená činnosť srdca, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. Jednorazové perorálne dávky do
100 mg/kg podávané opiciam viedli k prostrácii a pri vyšších dávkach aj k poruchám vedomia.
Toxicita po opakovanom podaní
Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm CNS, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi. Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Po vyšších dávkach sa zistilo zníženie parametrov rastu. Medzi reverzibilné účinky súvisiace so zvýšenou hladinou prolaktínu u potkanov patrilo zníženie hmotnosti ovárií a maternice, morfologické zmeny vaginálneho epitelu a mliečnej žľazy.
Hematologická toxicita: Ovplyvnenie hematologických parametrov sa zistilo u každého druhu, vrátane dávkovo-závislého zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u myší a nešpecifického zníženia počtu cirkulujúcich leukocytov u potkanov; avšak nezískali sa žiadne dôkazy o cytotoxických prejavoch
v kostnej dreni. Reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia sa vyvinula u niekoľkých psov liečených dávkou 8 alebo 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12 až 15x vyššia ako
u človeka dostávajúceho dávku 12 mg). U cytopenických psov sa nezistili žiadne nežiaduce účinky na
progenitorové a proliferatívne bunky v kostnej dreni.
Reprodukčná toxicita
Olanzapín nemá žiadne teratogénne účinky. Sedácia ovplyvňovala schopnosť párenia u samcov potkanov. Estrálne cykly boli ovplyvnené pri dávkach 1,1 mg/kg (trojnásobok maximálnej dávky u človeka)
a reprodukčné parametre u potkanov boli ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (deväťnásobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva potkanov dostávajúcich olanzapín sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja
a prechodné zníženie aktivity potomstva.
Mutagenita
Olanzapín nemal mutagénne ani klastogénne účinky v mnohých štandardných testoch vrátane testov bakteriálnych mutácií a in vitro a in vivo testov na cicavcoch.
Karcinogenita
Výsledky štúdií skúmajúcich podávanie perorálneho olanzapínu myšiam a potkanom stanovili, že olanzapín nie je karcinogénny.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok
Žiadne pomocné látky.
Rozpúšťadlo
Sodná soľ kroskarmelózy
Manitol
Polysorbát 80
Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Po rekonštitúcii v injekčnej liekovke: 24 hodín. Ak sa liek ihneď nepoužije, je potrebné ho znovu dôkladne pretrepať. Po natiahnutí suspenzie z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky sa má suspenzia použiť ihneď.
Chemická a fyzikálna stabilita suspenzie v injekčných liekovkách sa stanovila na 24 hodín pri 20-25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako
24 hodín pri 20-25°C.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Prášok 405 mg: Injekčná liekovka zo skla typu I. Brómbutylový uzáver s plombou oceľovomodrej farby. Rozpúšťadlo 3 ml: Injekčná liekovka zo skla typu I. Butylový uzáver s plombou purpurovej farby.
Jedna škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku prášku a jednu injekčnú liekovku rozpúšťadla.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
LEN NA HLBOKÉ INTRAMUSKULÁRNE GLUTEÁLNE PODANIE. NEPODÁVAJTE INTRAVENÓZNE ALEBO SUBKUTÁNNE.
REKONŠTITÚCIA
KROK 1: Zhromažďovanie a príprava pomôcok
Ďalšie potrebné pomôcky:
• Jedna 3 ml striekačka
• Tri injekčné ihly 19-gauge, 35 mm (pre obéznych pacientov sa odporúčajú ihly s 19-gauge, 50 mm) Odporúča sa používať rukavice, pretože ZYPADHERA môže dráždiť kožu.
ZYPADHERU prášok na injekčnú suspenziu rekonštituujte len s rozpúšťadlom na parenterálne použitie, ktoré je súčasťou balenia použitím štandardných aseptických techník na rekonštitúciu parenterálnych liekov.
ZYPADHERA prášok na injekčnú suspenziu sa nesmie kombinovať v striekačke s akoukoľvek inou látkou, okrem rozpúšťadla na parenterálne použitie.
KROK 2: Stanovenie objemu rozpúšťadla na rekonštitúciu
V tejto tabuľke je uvedené množstvo rozpúšťadla, ktoré je potrebné na rekonštitúciu ZYPADHERY
prášku na injekčnú suspenziu.
ZYPADHERA
Sila injekčnej liekovky (mg)
Objem rozpúšťadla, ktoré treba pridať
(ml)
210 1,3
300 1,8
405 2,3
Treba poznamenať, že v injekčnej liekovke je viac rozpúšťadla na rekonštitúciu, ako je potrebné.
KROK 3: Rekonštitúcia ZYPADHERY
1. Uvoľnite prášok jemným poklepávaním na injekčnú liekovku. Aplikujte požadovaný objem
rozpúšťadla do liekovky s práškom ZYPADHERA.
2. Natiahnite späť do injekčnej striekačky vzduch na vyrovnanie tlaku v injekčnej liekovke.
3. Odstráňte ihlu, pritom držte injekčnú liekovku uzáverom nahor, aby sa zabránilo strate rozpúšťadla.
4. Silno a opakovane poklepte injekčnú liekovku o pevný povrch chránený podložkou, kým nie je viditeľný žiaden prášok.
Obrázok A: Pevne poklepte, aby sa obsah zmiešal
5. Suspendovaný liek bude žltý a nepriehľadný. Vizuálne skontrolujte zhluky v injekčnej liekovke.
Nesuspendovaný prášok sa prejavuje ako svetložlté, suché zhluky prilepené na dne injekčnej liekovky. Ak sú zhluky stále prítomné, možno bude potrebné ďalšie poklepanie.
Obrázok B: Skontrolujte nesuspendovaný prášok
6. Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku, až kým nie je suspenzia hladká a rovnorodá, čo sa týka farby a zloženia.
Obrázok C: Dôkladne pretrepte injekčnú liekovku
7. Ak sa tvorí pena, nechajte injekčnú liekovku postáť, aby sa pena stratila.
Rekonštituovaná ZYPADHERA je stabilná v injekčnej liekovke po dobu 24 hodín. Ak sa liek nepoužije okamžite, treba ho dôkladne pretrepať, aby opäť vznikla suspenzia. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
PODÁVANIE
KROK 1: Injekčné podanie ZYPADHERY
Táto tabuľka uvádza finálny objem suspenzie ZYPADHERY na injekčné podanie. Koncentrácia suspenzie
je 150 mg/ml.
Dávka
(mg)
ZYPADHERA
Sila injekčnej liekovky (mg)
Finálny objem na injekčné podanie
(ml)
150 210 1,0
210 210 1,4
300 300 2,0
405 405 2,7
1. Použite druhú ihlu a pomaly natiahnite požadované množstvo. V injekčnej liekovke zostane nejaký
zvyšok lieku.
2. Pre uistenie sa podania celej dávky odstráňte vzduchové bubliny.
3. Pred injekčným podaním nasaďte tretiu ihlu 19-gauge (35 alebo 50 mm).
4. Akonáhle sa ZYPADHERA natiahne z injekčnej liekovky do striekačky, má sa podať ihneď.
5. Vyberte a pripravte miesto na injekciu v gluteálnej oblasti. NEAPLIKUJTE INTRAVENÓZNE.
Aspirujte niekoľko sekúnd, aby ste sa uistili, že sa po vpichnutí ihly do svalu neobjaví žiadna krv. Ak
sa do striekačky naberie krv, striekačka a dávka sa má zlikvidovať a pripraviť nová dávka. Injekcia sa
má podávať s rovnomerným, stálym tlakom. Nemasírujte miesto podania.
6. Striekačku, ihly a nepoužité rozpúšťadlo zlikvidujte podľa zodpovedajúcich klinických postupov.
Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko.
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EMEA/H/C/890/003 ZYPADHERA 405 mg - 1 injekčná liekovka + 1 injekčná liekovka
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: DD/MM/YYYY
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
MM/RRRR
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Názov a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG
Teichweg 3
D-35396 Giessen
Nemecko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Vzdelávací program pre zdravotnícky personál (ZP) (lekári-zdravotné sestry-lekárnik) má zahŕňať,
- 1) Opis post-injekčného syndrómu
- Školenie o 2 intramuskulárnych liekových formách olanzapínu, vrátane rozdielnych veľkostí balenia
- Opis rekonštitúcie a vhodnej techniky podávania
- Odporúčanie o 3-hodinovej pozorovacej fáze v zdravotníckom zariadení po podaní injekcie
- Odporúčanie, aby pred podaním injekcie ZP zistil, či pacient nebude cestovať domov sám
- Odporúčanie informovať pacientov, že po celý zvyšok dňa, v ktorom bola podaná injekcia, by nemali viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, mali by pozorovať znaky a príznaky post- injekčného syndrómu a v prípade potreby by si mali byť schopní zavolať pomoc
- Opis najčastejšie hlásených príznakov predávkovania olanzapínom, ktoré predstavujú klinický prejav prípadov post-injekčného syndrómu
- Odporúčanie o vhodnom sledovaní pri výskyte udalosti, kým udalosť neodoznie
- 2) Odporúčania o sledovaní glukózy, lipidov a hmotnosti u pacientov
Upriamovať pozornosť na vhodné metabolické sledovanie distribuovaním zaužívaných publikovaných postupov pre antipsychotickú liečbu.
Kartička pre pacienta má byť distribuovaná všetkým pacientom a má obsahovať:
- Opis post-injekčného syndrómu
- Odporúčanie 3-hodinovej pozorovacej fázy v zdravotníckom zariadení po podaní injekcie
- Odporúčanie, aby pred podaním injekcie ZP zistil, či pacient nebude cestovať domov sám
- Odporúčanie informovať pacientov, že po celý zvyšok dňa, v ktorom bola podaná injekcia, by nemali viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, mali by pozorovať znaky a príznaky post- injekčného syndrómu a v prípade potreby by si mali byť schopní zavolať pomoc
- Opis najčastejšie hlásených príznakov predávkovania olanzapínom, ktoré predstavujú klinický
prejav prípadov post-injekčného syndrómu
- Odporúčanie o vhodnom sledovaní pri výskyte udalosti, kým udalosť neodoznie
• ĎALŠIE PODMIENKY
Systém farmakobdelosti
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí zabezpečiť, aby bol systém farmakobdelosti, ako je popísaný vo verzii 2 Modulu 1.8.1 žiadosti o registráciu, zavedený a funkčný pred uvedením do obehu a pokiaľ je liek v obehu.
Plán riadenia rizík
Držiteľ rozhodnutia o registrácii sa zaväzuje vykonávať štúdie a ďalšie aktivity týkajúce sa farmakobdelosti, ktoré sú vymenované v Pláne pre farmakobdelosť, ako to bolo schválené vo verzii 3
Plánu riadenia rizík (RMP) v Module 1.8.2 žiadosti o registráciu a v ďalších aktualizáciách RMP
schválených CHMP.
Podľa smernice CHMP pre systémy riadenia rizika humánnych liekov (Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use) sa má aktualizácia Plánu riadenia rizík podať v rovnakom čase ako nasledujúci Periodický rozbor bezpečnosti lieku (PSUR).
Okrem toho sa má Plán riadenia rizík podať:
• Ak sa vyskytnú nové informácie, ktoré môžu ovplyvniť v súčasnosti platnú Špecifikáciu bezpečnosti, Plán pre farmakobdelosť alebo činnosti na minimalizáciu rizika
• V priebehu 60 dní od dosiahnutia dôležitého medzníka (farmakobdelosť alebo minimalizácia rizika)
• Na požiadanie Európskej liekovej agentúry (EMEA).
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Vonkajšia škatuľa ZYPADHERA 210 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním
1. NÁZOV LIEKU
ZYPADHERA 210 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním
olanzapín
2. LIEČIVO
Monohydrát pamoátu olanzapínu, čo zodpovedá 210 mg olanzapínu.. Po rekonštitúcii: 150 mg/ml
olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Prášok na injekčnú suspenziu neobsahuje žiadne pomocné látky. Pomocné látky rozpúšťadla sú sodná soľ
kroskarmelózy, manitol, polysorbát 80, voda na injekciu, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Jedna injekčná liekovka s práškom na injekčnú suspenziu.
Jedna injekčná liekovka s 3 ml rozpúšťadla.
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Intramuskulárne podanie.
Neaplikujte intravenózne alebo subkutánne. Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
Injekčná liekovka so suspenziou po rekonštitúcii: 24 hodín.
Po natiahnutí z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky sa má suspenzia použiť ihneď.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
Injekčné striekačky, ihly a nepoužitú suspenziu zlikvidujte vhodným spôsobom.
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
<Zdôvodnenie neuvádzať informáciu v Braillovom písme sa akceptuje>
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
Etiketa na injekčnej liekovke ZYPADHERA 210 mg prášok na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
ZYPADHERA 210 mg prášok na injekčnú suspenziu olanzapínu
IM
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
210 mg
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Vonkajšia škatuľa ZYPADHERA 300 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním
1. NÁZOV LIEKU
ZYPADHERA 300 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním
olanzapín
2. LIEČIVO
Monohydrát pamoátu olanzapínu, čo zodpovedá 300 mg olanzapínu.. Po rekonštitúcii: 150 mg/ml
olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Prášok na injekčnú suspenziu neobsahuje žiadne pomocné látky. Pomocné látky rozpúšťadla sú sodná soľ
kroskarmelózy, manitol, polysorbát 80, voda na injekciu, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Jedna injekčná liekovka s práškom na injekčnú suspenziu.
Jedna injekčná liekovka s 3 ml rozpúšťadla.
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Intramuskulárne podanie.
Neaplikujte intravenózne alebo subkutánne. Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
Injekčná liekovka so suspenziou po rekonštitúcii: 24 hodín.
Po natiahnutí z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky sa má suspenzia použiť ihneď.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
Injekčné striekačky, ihly a nepoužitú suspenziu zlikvidujte vhodným spôsobom.
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
<Zdôvodnenie neuvádzať informáciu v Braillovom písme sa akceptuje>
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
Etiketa na injekčnej liekovke ZYPADHERA 300 mg prášok na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
ZYPADHERA 300 mg prášok na injekčnú suspenziu olanzapínu
IM
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
300 mg
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Vonkajšia škatuľa ZYPADHERA 405 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním
1. NÁZOV LIEKU
ZYPADHERA 405 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním
olanzapín
2. LIEČIVO
Monohydrát pamoátu olanzapínu, čo zodpovedá 405 mg olanzapínu.. Po rekonštitúcii: 150 mg/ml
olanzapínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Prášok na injekčnú suspenziu neobsahuje žiadne pomocné látky. Pomocné látky rozpúšťadla sú sodná soľ
kroskarmelózy, manitol, polysorbát 80, voda na injekciu, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Jedna injekčná liekovka s práškom na injekčnú suspenziu.
Jedna injekčná liekovka s 3 ml rozpúšťadla.
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Intramuskulárne podanie.
Neaplikujte intravenózne alebo subkutánne. Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP {MM/RRRR}
Injekčná liekovka so suspenziou po rekonštitúcii: 24 hodín.
Po natiahnutí z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky sa má suspenzia použiť ihneď.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
Injekčné striekačky, ihly a nepoužitú suspenziu zlikvidujte vhodným spôsobom.
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
<Zdôvodnenie neuvádzať informáciu v Braillovom písme sa akceptuje>
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
Etiketa na injekčnej liekovke ZYPADHERA 405 mg prášok na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
ZYPADHERA 405 mg prášok na injekčnú suspenziu olanzapínu
IM
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
405 mg
6. INÉ
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
Etiketa na injekčnej liekovke
Rozpúšťadlo pre ZYPADHERU
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
Rozpúšťadlo pre ZYPADHERU IM
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
3 ml
6. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
ZYPADHERA 210 mg, prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním ZYPADHERA 300 mg, prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním ZYPADHERA 405 mg, prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním
olanzapín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo ošetrujúcu sestru.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo ošetrujúcej sestre.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je ZYPADHERA a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete ZYPADHERU
3. Ako používať ZYPADHERU
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať ZYPADHERU
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE ZYPADHERA A NA ČO SA POUŽÍVA
ZYPADHERA patrí do skupiny liekov nazývaných antipsychotiká a používa sa na liečbu schizofrénie - ochorenia s príznakmi ako sú pocity, že počujete, vidíte alebo cítite veci, ktoré neexistujú, chybné presvedčenia, nezvyčajná podozrievavosť a následné uzatvorenie sa. Ľudia s týmto ochorením môžu tiež cítiť skľúčenosť (depresiu), úzkosť alebo napätie.
2. SKÔR AKO POUŽIJETE ZYPADHERU Nepoužívajte ZYPADHERU
- keď ste alergický (precitlivený) na olanzapín alebo na niektorú z ďalších zložiek ZYPADHERY.
Alergická reakcia sa môže prejaviť ako vyrážka, svrbenie, opuchnutá tvár, opuchnuté pery alebo sťažené dýchanie. Ak toto u Vás nastane, povedzte to ošetrujúcej sestre alebo lekárovi.
- keď Vám boli predtým diagnostikované očné problémy, ako sú niektoré druhy glaukómu (vysoký vnútroočný tlak).
Buďte zvlášť opatrný pri používaní ZYPADHERY
• Pred podaním ZYPADHERY by sa mal Váš lekár alebo ošetrujúca sestra uistiť, že po každej injekcii nebudete cestovať späť do miesta určenia sám/sama.
• Menej častá ale závažná reakcia, ktorá sa môže vyskytnúť po každej injekcii.
ZYPADHERA sa môže niekedy dostať do krvného obehu veľmi rýchlo. Ak k tomu dôjde, môžu sa
u Vás po injekcii objaviť nižšie uvedené príznaky. V niektorých prípadoch môžu tieto príznaky viesť k bezvedomiu.
• nadmerná ospalosť • závrat
• zmätenosť • dezorientácia
• podráždenosť • úzkosť
• agresivita, • zvýšenie krvného tlaku
• problémy s rečou • slabosť
• problémy s chôdzou • svalová strnulosť alebo trasenie
• kŕče
Tieto príznaky zvyčajne vymiznú v priebehu 24 až 72 hodín po injekcii. Po každej injekcii Vás budú pozorovať vo Vašom zdravotníckom zariadení minimálne 3 hodiny kvôli možným príznakom uvedeným vyššie.
Hoci je to nepravdepodobné, tieto príznaky sa môžu u Vás objaviť aj po uplynutí viac ako 3 hodín po injekcii. Ak k tomu dôjde, ihneď vyhľadajte svojho lekára alebo ošetrujúcu sestru. Z tohto dôvodu neveďte motorové vozidlo a neobsluhujte stroje po zvyšok dňa, kedy ste dostali injekciu.
• Oznámte svojmu lekárovi alebo ošetrujúcej sestre, ak pociťujete závraty alebo mdlobu po injekcii.
Budete si musieť pravdepodobne ľahnúť, kým sa nebudete cítiť lepšie. Lekár alebo ošetrujúca sestra
Vám možno bude chcieť odmerať krvný tlak a pulz.
• Lieky tohto typu môžu spôsobovať veľmi zriedkavo mimovoľné pohyby najmä tváre alebo jazyka alebo kombináciu horúčky, zrýchleného dýchania, potenia, stuhnutia svalov a otupenosti alebo ospalosť. Ak k tomu dôjde po podaní ZYPADHERY, oznámte to ihneď svojmu lekárovi alebo ošetrujúcej sestre.
• Používanie ZYPADHERY u starších pacientov s demenciou sa neodporúča, pretože to môže mať
vážne vedľajšie účinky.
Keď trpíte niektorou z nasledujúcich chorôb, oznámte to čo najskôr svojmu lekárovi:
• srdcový infarkt v nedávnej minulosti, ochorenie srdca, sick sinus syndróm (nezvyčajný rytmus srdca), nestabilná angina pectoris alebo nízky krvný tlak.
• cukrovka
• ochorenie pečene alebo obličiek
• Parkinsonova choroba
• epilepsia
• problémy s prostatou
• črevná nepriechodnosť (paralytický ileus)
• poruchy krvi
• mozgová porážka alebo „malá mozgová príhoda“ (prechodné príznaky porážky)
ZYPADHERA nie je určená pre pacientov mladších ako 18 rokov.
Ak ste starší ako 65 rokov, môže Vám lekár rutinne merať krvný tlak.
Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný
na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi.
Oznámte svojmu lekárovi najmä, ak užívate:
• lieky na Parkinsonovu chorobu.
• fluvoxamín (antidepresívum) alebo ciprofloxacín (antibiotikum) – možno bude nevyhnutná úprava
Vašej dávky ZYPADHERY.
Ak už užívate antidepresíva, lieky na úzkosť alebo na uľahčenie zaspávania (trakvilizéry), môžete pociťovať otupenosť po podaní ZYPADHERY.
Používanie ZYPADHERY s jedlom a nápojmi
Nepožívajte alkohol, ak ste dostali ZYPADHERU, pretože môže spolu s alkoholom u Vás vyvolať pocit
otupenosti.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, oznámte to čo najskôr svojmu lekárovi.
Túto injekciu by ste nemali dostávať, ak dojčíte, pretože malé množstvá olanzapínu môžu prechádzať do materského mlieka.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo, ani neobsluhujte stroje po zvyšok každého dňa, v ktorom ste dostali injekciu.
3. AKO POUŽÍVAŤ ZYPADHERU
Váš lekár rozhodne, koľko ZYPADHERY potrebujete a ako často je potrebné Vám podávať injekciu. ZYPADHERA sa podáva v dávkach 150 až 300 mg každé 2 týždne alebo 300 až 405 mg každé 4 týždne.
ZYPADHERA sa dodáva ako prášok, z ktorého Váš lekár alebo ošetrujúca sestra pripraví suspenziu, ktorá
Vám bude následne injekčne podaná do sedacieho svalu.
Ak použijete viac ZYPADHERY ako máte
Tento liek sa bude podávať pod lekárskym dohľadom, preto je nepravdepodobné, že dostanete príliš veľa
lieku.
U pacientov, ktorí dostali príliš veľa olanzapínu, sa objavili tiež nasledujúce príznaky:
• rýchly srdcový pulz, nepokoj/agresivita, problémy s rečou, mimovoľné pohyby (najmä tváre alebo jazyka) a znížená úroveň vedomia.
Ďalšie príznaky môžu zahŕňať:
• akútnu zmätenosť, záchvaty (epilepsia), kómu, kombináciu horúčky, rýchleho dýchania, potenia, stuhnutia svalov a otupenosť alebo ospalosť; pomalšie dýchanie, aspiráciu (vdýchnutie napr. potravy alebo tekutiny), vysoký alebo nízky tlak krvi, nezvyčajný srdcový rytmus.
Ak sa u Vás vyskytne ktorékoľvek z príznakov uvedených vyššie, vyhľadajte ihneď Vášho lekára alebo nemocnicu.
Ak zabudnete použiť ZYPADHERU
Neprerušujte liečbu len preto, že sa cítite lepšie. Je dôležité, aby ste ZYPADHERU dostávali tak dlho, ako
Vám povedal Váš lekár.
Ak zabudnete na injekciu, čo najskôr kontaktujte svojho lekára a dohodnite sa na ďalšej injekcii.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo ošetrujúcej sestre.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, ZYPADHERA môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Časté vedľajšie účinky: vyskytujú sa u 1 až 10 zo 100 používateľov
• ZYPADHERA sa môže niekedy dostať do krvného obehu veľmi rýchlo a môže viesť
k nasledujúcim vedľajším účinkom: nadmerná ospalosť, závrat, zmätenosť, dezorientácia, problémy s rečou, problémy s chôdzou, svalová strnulosť alebo trasenie, slabosť, podráždenosť, agresivita, úzkosť, zvýšenie krvného tlaku alebo kŕče a môže viesť k bezvedomiu.
• Ospalosť.
• Bolesť v mieste podania.
Nižšie uvedené vedľajšie účinky boli pozorované pri podávaní perorálneho olanzapínu, ale môžu sa objaviť aj po podaní ZYPADHERY.
Veľmi časté vedľajšie účinky: vyskytujúce sa u 1 z 10 používateľov
• Nárast telesnej hmotnosti.
• Ospalosť.
• Zvýšenie hladín prolaktínu v krvi.
Časté vedľajšie účinky: vyskytujúce sa u 1 až 10 zo 100 používateľov
• Zmeny hladín niektorých krvných buniek a cirkulujúcich tukov.
• Zvýšené hladiny cukrov v krvi a v moči.
• Pocit väčšieho hladu.
• Závrat.
• Nepokoj.
• Tras.
• Svalová strnulosť alebo kŕč (vrátane pohybov oka).
• Problémy s rečou.
• Nezvyčajné pohyby (hlavne tváre alebo jazyka).
• Zápcha.
• Sucho v ústach.
• Vyrážka.
• Strata sily.
• Extrémna únava.
• Zadržiavanie vody, ktoré môže viesť k opuchu rúk, členkov alebo chodidiel.
• Na začiatku liečby môžu niektorí pacienti pociťovať závrat alebo pocit na omdletie (s pomalou srdcovou činnosťou), najmä pri vstávaní z ľahu alebo sedu. Zvyčajne tieto ťažkosti samé vymiznú, ak nie, oznámte to svojmu lekárovi.
Menej časté vedľajšie účinky: vyskytujúce sa u 1 až 10 z 1 000 používateľov
• Pomalá srdcová činnosť.
• Citlivosť na slnečné svetlo.
• Vypadávanie vlasov.
Zriedkavé vedľajšie účinky: vyskytujúce sa u 1 až 10 z 10 000 používateľov
• Zväčšenie prsníkov u mužov alebo žien.
Ďalšie možné vedľajšie účinky: frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.
• Alergická reakcia (napr. opuch v ústach a krku, svrbenie, vyrážka).
• Cukrovka alebo zhoršenie cukrovky, príležitostne spojené s ketoacidózou (ketolátky v krvi a
v moči) alebo kómou.
• Zníženie normálnej telesnej teploty.
• Záchvaty, zvyčajne sú prítomné v anamnéze (epilepsia).
• Kombinácia horúčky, zrýchleného dýchania, potenia, svalovej strnulosti a otupenosti alebo ospalosti.
• Kŕče očných svalov, ktoré spôsobujú kruhové pohyby očí.
• Nezvyčajný srdcový rytmus.
• Náhle nevysvetliteľné úmrtie.
• Krvné zrazeniny ako je hlboká žilová trombóza dolných končatín alebo krvná zrazenina v pľúcach.
• Zápal podžalúdkovej žľazy, ktorý spôsobuje silné bolesti žalúdka, horúčku a vracanie.
• Ochorenie pečene, ktoré sa prejavuje zožltnutím kože a očných bielkov.
• Postihnutie svalov prejavujúce sa nevysvetliteľnými bolesťami.
• Problémy pri močení.
• Predĺžená a/alebo bolestivá erekcia.
Počas užívania olanzapínu sa môžu u starších pacientov s demenciou vyskytnúť mozgová porážka, pneumónia, inkontinencia moču, pády, extrémna únava, zrakové halucinácie, vzostup telesnej teploty, sčervenanie kože a ťažkosti pri chôdzi. V tejto skupine pacientov bolo v niekoľkých prípadoch hlásené úmrtie.
U pacientov s Parkinsonovou chorobou môže perorálny olanzapín zhoršovať jej príznaky.
Užívanie liekov tohto typu dlhšiu dobu zriedkavo vyvoláva u niektorých žien tvorbu mlieka, vynechanie alebo nepravidelnosť menštruačného cyklu. V prípade pretrvávania týchto účinkov oznámte túto skutočnosť lekárovi. Veľmi zriedkavo sa u detí narodených matkám, ktoré užívali perorálny olanzapín v najvyššom štádiu tehotenstva (tretí trimester), objavil tras, ospalosť alebo otupenosť.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ ZYPADHERU Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.
Injekcia sa nesmie používať po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli ZYPADHERY.
Po rekonštitúcii v injekčnej liekovke je liek stabilný 24 hodín. Ak sa liek ihneď nepoužije, je potrebné ho znovu dôkladne pretrepať. Po natiahnutí suspenzie z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky sa má suspenzia použiť ihneď.
Chemická a fyzikálna stabilita suspenzie v injekčných liekovkách bola preukázaná 24 hodín pri 20-25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako
24 hodín pri 20-25°C.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo ZYPADHERA obsahuje
Liečivo je olanzapín. Každá injekčná liekovka obsahuje monohydrát pamoátu olanzapínu, čo zodpovedá
210 mg olanzapínu. Každá injekčná liekovka obsahuje monohydrát pamoátu olanzapínu, čo zodpovedá
300 mg olanzapínu. Každá injekčná liekovka obsahuje monohydrát pamoátu olanzapínu, čo zodpovedá
405 mg olanzapínu. Po rekonštitúcii: 1 ml suspenzie obsahuje 150 mg/ml olanzapínu.
Zložky rozpúšťadla sú sodná soľ kroskarmelózy, manitol, polysorbát 80, voda na injekciu, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný.
Ako vyzerá ZYPADHERA a obsah balenia
Jedna škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku s práškom na injekčnú suspenziu s predĺženým
uvoľňovaním a jednu injekčnú liekovku s 3 ml rozpúšťadla.
ZYPADHERA prášok na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním je dostupný ako žltý prášok v priehľadnej sklenenej injekčnej liekovke. Váš lekár alebo ošetrujúca sestra z neho pripraví injekčnú suspenziu pomocou rozpúšťadla pre ZYPADHERU, ktoré sa dodáva ako číry, bezfarebný až svetložltý roztok v priehľadnej sklenenej injekčnej liekovke.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Holandsko.
Výrobca:
Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, D-35396 Giessen, Nemecko.
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
България
"Ели Лили Недерланд" Б.В. - България
Тел.: + 359 2 491 41 40
Česká republika
Eli Lilly CR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Danmark
Eli Lilly Danmark A/S
Tlf.: +45 45 26 60 00
Deutschland
Lilly Deutschland GmbH
Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Eesti
Eli Lilly Holdings Limited. Eesti filiaal
Tel: +372 6441100
Ελλάδa
ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600
Luxembourg/Luxemburg
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100
Malta
Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Nederland
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31(0)30 6025800
Norge
Eli Lilly Norge A.S
Tlf: +47 22 88 18 00
Österreich
Eli Lilly Ges. m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
Polska
Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel. +48 (0) 22 440 33 00
España
Lilly S.A.
Tel: +34 91 623 17 32
France
Lilly France S.A.S.
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
Ireland
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: +353 (0) 1 661 4377
Ísland
Icepharma hf.Sími: + 354 540 8000
Italia
Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Κύπρος
Phadisco Ltd
Τηλ: +357 22 715000
Latvija
Eli Lilly Holdings Limited, pārstāvniecība Latvijā
Tel: + 371 7364000
Lietuva
Eli Lilly Holdings Limited atstovybė
Tel. +370 (5) 2649600
Portugal
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351 21 412 66 00
România
Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000
Slovenija
Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111
Suomi/Finland
Oy Eli Lilly Finland Ab
Puh/Tel: +358 (0)9 8545 250
Sverige
Eli Lilly Sweden AB
Tel: + 46-(0)8 7378800
United Kingdom
Eli Lilly and Company Limited
Tel: +44 (0) 1256 315999
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v {MM/RRRR}