o bola po užívaní klopidogrelu, niekedy po krátkodobom užívaní, hlásená trombotická trombocytopenická purpura (TTP). Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.
Vzhľadom na nedostatok údajov sa podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej
cievnej mozgovej príhody neodporúča.
Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poškodením funkcie obličiek sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú
diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).
Zyllt obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.
4.5 Liekové a iné interakcie
Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa
neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).
Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou pacientom so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch, ktorí sú súčasne liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa (pozri časť 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvnila klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP- indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvýšil účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne po dobu jedného dňa výrazne nezvýšilo predĺženie času krvácania spôsobené užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá
vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť
(pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť
5.1).
Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvnilo inhibíciu zrážania
trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi
klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík a heparínu s ASA (pozri časť 4.8).
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs): v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je
v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs.
Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne
(pozri časť 4.4).
Iné súčasne podávané lieky: uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Súčasné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu významne neovplyvnilo farmakodynamickú aktivitu klopidogrelu.
Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila.
Antacidá neovplyvnili rozsah absorpcie klopidogrelu.
Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín
a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.
Odhliadnuc od horeuvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením. Avšak pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií
s klopidogrelom súčasne užívali rôznorodé liečivá vrátane diuretík, betablokátorov, ACEI, blokátorov
kalciových kanálov, liečiv na zníženie hladiny cholesterolu, koronárnych vazodilatancií, antidiabetík (vrátane inzulínu), antiepileptík a antagonistov GPIIb/IIIa bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.
4.6 Gravidita a laktácia
Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, jeho užívanie sa v rámci bezpečnostných opatrení počas tehotenstva neodporúča. Štúdie uskutočnené na zvieratách nepreukazujú priame alebo nepriame škodlivé účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3).
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách
preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Zylltom sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Klopidogrel má len zanedbateľný alebo žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/deň v štúdii CAPRIE bola porovnateľná s tolerabilitou ASA
325 mg/deň, bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané nielen z klinických štúdií ale aj zo spontánnych hlásení.
Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.
V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.
V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel + ASA závislý na dávke ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo + ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky závažné, klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesiacov (klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4% klopidogrel + ASA vs 5,3% placebo + ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe
v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel + ASA
sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe + ASA v 6,3%.
V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4 %) vs skupina placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3 % pre klopidogrel + ASA skupinu verzus 1,1% pre placebo + ASA skupinu). Toto bolo zhodné vo všetkých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami a typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.
V COMMIT bol celkový počet necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6% v klopidogrel + ASA skupine versus 0,5% v placebo + ASA skupine).
V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo
zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.
Trieda
orgánových systémov
Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé
Poruchy krvi
a lymfatického systému
Poruchy imunitného systému
Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília
Neutropénia, aj závažná
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, granulocytopénia, anémia
Sérová choroba, anafylaktoidné reakcie
Psychické poruchy Halucinácie,
zmätenosť
Poruchy nervového systému
Intrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli
hlásené s fatálnym
koncom), bolesť hlavy, parestézia, závrat
Poruchy chute
Poruchy oka Krvácanie oka
(do spojivky, oka, retiny)
Poruchy ucha a labyrintu
Vertigo
Poruchy ciev Hematóm Závažná hemoragia, hemoragia
z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa Krvácanie
z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemoragia), bronchospazmus, intersticiálna pneumónia
Poruchy gastrointestinálneh o traktu
Poruchy pečene
a žlčových ciest
Gastrointestinálne krvácanie, hnačka, abdominálna bolesť, dyspepsia
Gastrický
a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, obstipácia, flatulancia
Retroperitoneálne krvácanie
Gastrointestinálne a retroperitoneálne krvácanie s fatálnym koncom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej
a lymfocytickej kolitídy), stomatitída Akútne zlyhanie
pečene, hepatitída,
abnormálne hodnoty pečeňových testov
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Modrina Vyrážka, pruritus, krvácanie do kože (purpura)
Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov
syndróm, erythema
multiforme), angioedém, erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planus
Muskulo-skeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek
a močových ciest
Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania
Krvácanie v mieste vpichu
Hematúria Glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi
Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov
4.9 Predávkovanie
Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania . Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, transfúzia trombocytov môže zvrátiť účinok klopidogrelu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC-04.
Klopidogrel selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. K inhibícii agregácie trombocytov je potrebná biotransformácia klopidogrelu. Klopidogrel tiež inhibuje agregáciu trombocytov indukovanú inými agonistami blokovaním ADP indukovanej amplifikácie aktivácie trombocytov. Klopidogrel spôsobuje ireverzibilnú zmenu ADP receptorov krvných doštičiek. V dôsledku toho sú krvné doštičky exponované klopidogrelu ireverzibilne poškodené a obnovenie normálnych doštičkových funkcií je viazané na rýchlosť obnovy ich množstva.
Opakované dávky 75 mg/deň vyvolali výraznú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov už
od prvého dňa; táto inhibícia sa postupne zvyšovala a dosiahla rovnovážny stav medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito-zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac
ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE,
CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané
v kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.
Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie
V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až
6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní
od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní
po akútnom infarkte myokardu.
V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znížil výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším
10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov
liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti, ako sekundárneho ukazovateľa, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).
Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003)
u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%;
CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p = 0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky odlišný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7
[p = 0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad
75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.
Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.
Akútny koronárny syndróm
V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST
segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil
v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N = 6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N = 6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínom.
Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ
[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10%-28%; p = 0,00009),
[v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, keď
pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas
0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8;
46,4) 4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel + ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).
Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie
(RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).
Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom
1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa
znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6%-21%, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.
Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes,
s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej
analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2 172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie.
Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.
V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST
do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n = 1752) alebo placebo (n = 1739), v obidvoch skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt
na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou
angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7% žien a 29,2% pacientov ≥ 65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej špecificity: 31,1%), 89,5% heparín,
78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.
Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.
2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n = 22961) alebo placebo
(n = 22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov ≥ 60 rokov (26% ≥ 70 rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.
Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7%
(p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p = 0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Klopidogrel sa po opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Plazmatická koncentrácia materskej molekuly je veľmi nízka a po 2 hodinách nižšia ako detekčný limit (0,00025 mg/l). Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. Hlavným metabolitom, ktorý je neaktívny, je derivát
kyseliny karboxylovej a predstavuje okolo 85% zložky cirkulujúcej v plazme. Maximálna koncentrácia tohto metabolitu v plazme sa dosiahne približne 1 hodinu po užití (približne 3 mg/l po opakovanej perorálnej dávke 75 mg).
Klopidogrel je prodrug forma. Aktívny metabolit klopidogrelu, tiolový derivát, vzniká oxidáciou klopidogrelu na 2-oxo-klopidogrel a následnou hydrolýzou. Oxidácia je primárne riadená Cytochrómom P450 izoenzýmami 2B6 a 3A4 a v menšej miere tiež 1A1, 1A2 a 2C19. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov. Tento metabolit nebol detegovaný v plazme.
Kinetika hlavného cirkulujúceho metabolitu bola lineárna (koncentrácia v plazme rástla priamo úmerne s dávkou) v rozsahu dávky klopidogrelu od 50 do 150 mg.
Klopidogrel a hlavný cirkulujúci metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná. Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C sa u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčilo močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho metabolitu 8 hodín.
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, bola koncentrácia hlavného cirkulujúceho metabolitu v plazme nižšia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do
15 ml/min) v porovnaní s pacientmi s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 30 do 60 ml/min) a so zdravými jedincami sledovanými v iných štúdiách. Hoci inhibícia ADP- indukovanej agregácie trombocytov bola nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.
Farmakokinetika a farmakodynamika klopidogrelu sa sledovala po jednorazovom a opakovanom podaní u zdravých jedincov a tiež u pacientov s cirhózou (Childova-Pughova trieda A alebo B). Denná dávka klopidogrelu 75 mg počas 10 dní bola bezpečná a dobre tolerovaná. Cmax klopidogrelu pri jednorazovej dávke a aj v rovnovážnom stave bola mnohonásobne vyššia u pacientov s cirhózou ako u zdravých jedincov. Avšak plazmatické hladiny hlavného cirkulujúceho metabolitu spolu s účinkom klopidogrelu na ADP-indukovanú agregáciu trombocytov a čas krvácania boli v oboch skupinách porovnateľné.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Najčastejšie pozorovanými účinkami počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí pri podávaní klinickej dávky 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus). Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke do 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí pri podávaní klinickej dávky 75 mg/deň).
Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna
genotoxická aktivita. Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek
potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim
potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývinu potomstva. Špecifické
farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
Laktóza
Celulóza, mikrokryštalická Predželatínovaný kukuričný škrob Makrogol 6000
Hydrogenovaný ricínový olej
Obaľovacia vrstva: Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Mastenec
Propylénglykol
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blister (OPA/Al/PVC-Al): 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PRÍLOHA II
A. VÝROBCA(OVIA) A DRŽITEĽ(LIA) POVOLENIA NA
VÝROBU ZODPOVEDNÝ(Í) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. VÝROBCA A DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Názov a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko
KRKA Polska Sp. z o.o ul. Równolegla 5
02-235 Warsaw
Poľsko
Vo vytlačenej písomnej informácii pre používateľov musí byť uvedené meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie príslušnej šarže.
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
• ĎALŠIE PODMIENKY
Systém dohľadu nad liekmi
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí zaručiť, že systém dohľadu nad liekmi je zavedený a funkčný pred obdobím a počas obdobia, kým je liek na trhu, tak ako je to popísané vo verzii DescPhSys000001/16 (z 09.01.2009) a uvedené žiadosti o registráciu lieku, Modul 1.8.1.
Plán manažmentu rizika
Neaplikovateľné.
Žiadosť sa odvoláva na referenčný liek, pre ktorý neboli určené žiadne ďalšie aktivity týkajúce sa skúmania bezpečnosti na minimalizáciu rizika.
PSURy
Program predkladania PSURov pre Zyllt filmom obalené tablety bude sledovať program predkladania
PSURov referenčného lieku.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
ŠKATUĽKA
1. NÁZOV LIEKU
Zyllt 75 mg filmom obalené tablety
Klopidogrel
2. LIEČIVO
Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ako hydrogénsulfát).
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje laktózu a hydrogenovaný ricínový olej.
Ďalšie informácie nájdete v písomnej informácii pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
7 filmom obalených tabliet
14 filmom obalených tabliet
28 filmom obalených tabliet
30 filmom obalených tabliet
50 filmom obalených tabliet
56 filmom obalených tabliet
60 filmom obalených tabliet
84 filmom obalených tabliet
90 filmom obalených tabliet
100 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na vnútorné použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A
DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7.INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/0/00/000/000
'
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zyllt 75 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO
STRIPOCH
BLISTER
1. NÁZOV LIEKU
Zyllt 75 mg filmom obalené tablety
Klopidogrel
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Zyllt 75 mg filmom obalené tablety
Klopidogrel
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj
vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Zyllt a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Zyllt
3. Ako užívať Zyllt
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Zyllt
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE ZYLLT A NA ČO SA POUŽÍVA
Zyllt patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky. Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu bránia antiagregačné lieky, ktoré znižujú možnosť vytvorenia krvnej zrazeniny (tento proces sa volá trombóza).
Zyllt sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus), ktoré sa formujú
v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako napríklad náhla cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako aterotrombóza.
Zyllt Vám bol predpísaný ako ochrana pred vytvorením krvných zrazenín a na zníženie rizika výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:
- máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a
- prekonali ste infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo máte ochorenie periférnych artérií.
- mali ste závažný typ bolesti na hrudníku, ktorý je známy ako „nestabilná angína pektoris“ alebo ste prekonali "infarkt myokardu" (srdcový záchvat). Na liečbu týchto ťažkostí môže Váš lekár zaviesť do upchatej alebo zúženej tepny stent na znovuobnovenie účinného prietoku krvi. Váš lekár Vám má predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (látku, ktorá je súčasťou mnohých liekov a používa sa na zmiernenie bolesti a na zníženie teploty a tiež na predchádzanie tvorby krvných zrazenín).
2. SKÔR AKO UŽIJETE ZYLLT Neužívajte Zyllt:
• keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Zylltu;
• keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak máte žalúdočný vred
alebo krvácanie do mozgu;
• keď máte ťažkú poruchu funkcie pečene;
Ak si myslíte, že sa Vás niečo z toho týka, alebo ak máte o tom pochybnosti, konzultujte to so svojím
lekárom pred tým, než začnete užívať Zyllt.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Zylltu
Ak sa na Vás vzťahuje niektorá z nasledujúcich situácií, musíte o tom informovať lekára predtým ako začnete užívať Zyllt:
• keď máte riziko krvácania, ako napríklad
- ochorenie pri ktorom je vyššie riziko vnútorného krvácania (napríklad žalúdočný vred)
- ochorenie krvi, ktoré zvyšuje náchylnosť k vnútornému krvácaniu (krvácanie do tkanív,
orgánov alebo kĺbov Vášho tela)
- nedávne vážne zranenie
- nedávny chirurgický zákrok (vrátane zubného)
- naplánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného) v najbližších siedmych dňoch
• keď počas posledných siedmych dní vznikla vo Vašej mozgovej tepne zrazenina (ischemická mozgová príhoda/ mozgová príhoda vzniknutá na podklade nedokrvenia)
• keď trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene.
Počas užívania Zylltu:
• Informujte Vášho lekára v prípade plánovaného chirurgického zákroku (vrátane zubného).
• Ihneď oznámte Vášmu lekárovi ak sa u Vás vyvinie zdravotný stav, ktorý zahŕňa horúčku
a modriny pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako nezreteľné červené bodky s nevysvetliteľnou extrémnou únavou alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie pokožky alebo očí (žltačka) (pozri
„MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY).
• Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu dlhšie ako zvyčajne.
Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké porezanie alebo poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, musíte okamžite kontaktovať Vášho lekára (pozri „MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY“).
• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v časti „MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY“ tejto písomnej informácie pre používateľov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Zyllt nie je určený deťom a dospievajúcim.
Užívanie iných liekov
Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Zylltu a naopak.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
So Zylltom sa neodporúča súčasne užívať perorálne antikoagulanciá (lieky na zníženie zrážanlivosti
krvi).
Osobitne musíte informovať svojho lekára v prípade, že užívate nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sa obvykle podávajú na zmiernenie bolesti a/alebo zápalov svalov alebo kĺbov a tiež v prípade, ak užívate heparín alebo iné lieky na zníženie zrážanlivosti krvi.
Ak sa u Vás vyskytla závažná bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris alebo srdcový záchvat), môžu Vám Zyllt predpísať v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou. Je to látka prítomná
v mnohých liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie teploty. Príležitostné užívanie kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín), látky prítomnej v mnohých liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie teploty, by nemalo spôsobiť žiadne problémy, ale pri dlhodobom podávaní za iných okolností sa musíte poradiť so svojím lekárom.
Užívanie Zylltu s jedlom a nápojmi
Strava/jedlo nemá žiadny vplyv na účinok Zylltu. Zyllt sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Tehotenstvo a dojčenie
Počas tehotenstva a v čase dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek.
Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že ste tehotná musíte upozorniť svojho lekára alebo lekárnika ešte pred užívaním Zylltu. Ak otehotniete počas užívania Zylltu, okamžite sa poraďte so svojim lekárom, pretože počas tehotenstva sa užívanie klopidogrelu neodporúča.
Ak užívate Zyllt, o dojčení dieťaťa sa poraďte so svojím lekárom.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie je pravdepodobné, že Zyllt ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Zylltu
Zyllt obsahuje laktózu a hydrogenovaný ricínový olej.
Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Hydrogenovaný ricínový olej môže spôsobiť zažívacie ťažkosti a hnačku.
3. AKO UŽÍVAŤ ZYLLT
Vždy užívajte Zyllt presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to
u svojho lekára alebo lekárnika.
Ak ste mali ťažkú bolesť hrudi (nestabilná angina alebo srdcový infarkt), lekár Vám môže jedenkrát na
začiatku liečby predpísať 300 mg Zylltu (štyri 75 mg tablety). Potom, zvyčajná dávka je jedna tableta
75 mg Zylltu denne, užitá perorálne s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.
Zyllt musíte užívať tak dlho ako Vám predpíše lekár.
Ak užijete viac Zylltu, ako máte
Okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice, pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.
Ak zabudnete užiť Zyllt
Ak zabudnete užiť dávku Zylltu, a spomeniete si počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania, užite tabletu ihneď a nasledujúcu dávku užite v zvyčajnom čase.
Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, užite až nasledujúcu dávku v
zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak prestanete užívať Zyllt
Neprerušujte liečbu. Pred prerušením sa skontaktujte so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, aj Zyllt môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Okamžite sa skontaktujte so svojím lekárom, ak pocítite:
- horúčku, príznaky infekcie alebo extrémnej únavy. Môžu byť dôsledkom zriedkavého zníženia
počtu niektorých krviniek.
- príznaky pečeňových problémov ako je zožltnutie kože a/alebo očí (žltačka), či už spojené s podkožným krvácaním, ktoré sa prejavuje ako červené bodky, alebo bez neho a/alebo so zmätenosťou (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Zylltu“).
- opuch v ústach alebo poruchy kože, ako napr. vyrážky a svrbenie, pľuzgiere na koži. Tieto môžu
byť príznakom alergickej reakcie.
Najčastejším vedľajším účinkom (vyskytuje sa u 1 až 10 pacientov zo 100) je krvácanie.
Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou), krvácanie z nosa, krv v moči. Zriedkavo bolo zaznamenané
tiež krvácanie do oka, vnútrolebečné krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.
Ak pri užívaní Zylltu dlhšiu dobu krvácate
Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako zvyčajne. Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké porezanie alebo poranenie napríklad porezanie, poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Napriek tomu, ak máte akékoľvek pochybnosti, musíte okamžite kontaktovať Vášho lekára (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Zylltu“).
Ďalšími vedľajšími účinkami sú
Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100): hnačka, bolesti brucha, poruchy
trávenia alebo pálenie záhy.
Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1 000): bolesť hlavy, žalúdočný vred, vracanie, pocity na vracanie, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku alebo črevách, vyrážky, svrbenie, točenie hlavy, abnormálna citlivosť pri dotyku.
Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 10 000): závrat.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej ako 1 pacienta z 10 000): žltačka, ťažká bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej, horúčka, ťažkosti s dýchaním niekedy spojené s kašľom, generalizované alergické reakcie, opuch v ústach, pľuzgiere na koži, alergické prejavy na
koži, zápal sliznice ústnej dutiny (stomatitída), pokles krvného tlaku, zmätenosť, halucinácie, bolesti kĺbov, svalové bolesti, poruchy chuti.
Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ ZYLLT
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Zyllt po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a bllistri po EXP. Dátum
exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do
lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Zyllt obsahuje
- Liečivo je klopidogrel. Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ako hydrogénsulfát).
- Ďalšie zložky sú laktóza, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob,
makrogol 6000, hydrogenovaný ricínový olej v jadre tablety a hypromelóza (E464), oxid
titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), mastenec a propylénglykol v obaľovacej vrstve.
Ako vyzerá Zyllt a obsah balenia
Filmom obalené tablety sú ružové, okrúhle a mierne konvexné.
Dodávajú sa v škatuľkách, ktoré obsahujú 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet v blistroch.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
Výrobcovia:
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
KRKA Polska Sp. z o.o., Ul. Równoległa 5, 02-235 Warsaw, Poľsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa
rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien
KRKA, d.d., Novo mesto
Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52
Luxembourg/Luxemburg
KRKA, d.d., Novo mesto
Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52
България
Представителство на KRKA в България
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 361 (0) 355 8490
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: +420 (0) 221 115 150
Malta
KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 46 8 643 67 66
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Nederland
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 32 3 321 63 52 (BE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH Tel.: +49 (0) 4721 6060
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Eesti
KRKA, d.d., Novo Mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0)6 597 365
Österreich
Alternova Arzneimittel GmbH
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Ελλάδα
QUALIA PHARMA S.A.
Τηλ: +30 (0)210 2832941
Polska
KRKA Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500
España Portugal
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 34 (0)61 5089 809
KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda. Tel.: + 351 (0)21 46 43 650
France
KRKA, d.d., Novo mesto
Tél: + 32 3 321 63 52 (BE)
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 402 (0)1 310 66 05
Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 46 8 643 67 66
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
KRKA Sverige AB
Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o. Tel.: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 39 069448827
Suomi/Finland
KRKA Sverige AB
Puh/Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Κύπρος
KRKA, d.d., Novo mesto
Τηλ: + 30 (0)210 9581143 (EL)
Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 371 (0)733 8610
United Kingdom
KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 46 8 643 67 66
Lietuva
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: +370 5 236 27 40
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v MM/RRRR.
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.