ZULBEX 10 MG GASTROREZISTENTNÉ TABLETY tbl ent 7x10 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

, podávať udržiavacia dávka Zulbexu 20 mg alebo 10 mg jedenkrát denne.

Symptomatická liečba miernej až veľmi závažnej gastroezofageálnej refluxnej choroby (symptomatická liečba GERD): 10 mg jedenkrát denne u pacientov bez ezofagitídy. Ak sa nedosiahne zmiernenie príznakov počas 4 týždňoch, pacient sa má podrobiť ďalším vyšetreniam. Po ústupe príznakov, ak je to potrebné, sa môžu príznaky choroby udržiavať pod kontrolou užívaním dávky 10 mg jedenkrát denne v dávkovacom režime podľa potreby.

Zollingerov-Ellisonov syndróm: Odporúčaná počiatočná dávka pre dospelých je 60 mg jedenkrát denne. Dávka sa môže titrovať až do 120 mg/deň podľa individuálnej potreby pacienta. Jednorazová denná dávka môže byť až 100 mg/deň. Dávka 120 mg/deň by sa mala rozdeliť na dve dávky, 60 mg dvakrát denne. Liečba má pokračovať, kým je klinicky indikovaná.

Eradikácia H. pylori: pacienti s infekciou H. pylori sa majú liečiť eradikačnou liečbou. Odporúča sa užívanie nasledujúcej kombinácie počas 7 dní:

Zulbex 20 mg dvakrát denne + klaritromycín 500 mg dvakrát denne a amoxicilín 1 g dvakrát denne.

Pri indikáciách vyžadujúcich užívanie Zulbexu jedenkrát denne, sa má tableta užívať ráno pred jedlom; avšak čas ani jedlo nepreukázali vplyv na aktivitu sodnej soli rabeprazolu. Tento režim napomáha „compliance“ liečby.

Pacientov treba upozorniť, že tablety Zulbexu sa nemajú žuť ani drviť, ale sa majú prehltnúť vcelku.

Poškodenie obličiek a pečene: U pacientov s poškodením obličiek a pečene nie je potrebná úprava dávky.

Pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Zulbexu pri liečbe pacientov s ťažkým poškodením pečene.

Deti: Zulbex sa neodporúča na používanie u detí, nakoľko nie sú skúsenosti s používaním v tejto skupine.


4.3 Kontraindikácie

Hypersenzitivita na účinnú látku, substituované benzimidazoly alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku nachádzajúcu sa v lieku.

Gravidita a laktácia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Symptomatická odpoveď na terapiu sodnou soľou rabeprazolu nevylučuje výskyt malígneho ochorenia žalúdka alebo pažeráka, preto treba, ešte pred začatím liečby Zulbexom, vylúčiť možnosť výskytu malígneho ochorenia.

Dlhodobo liečení pacienti (najmä pacienti liečení dlhšie ako rok) sa musia pravidelne kontrolovať.

Nemôže sa vylúčiť riziko skríženej hypersenzitívnej reakcie so substituovanými benzimidazolami.

Pacientov treba upozorniť, aby tablety Zulbexu nežuli ani nedrvili, ale prehĺtali celé.

Zulbex sa neodporúča deťom, pretože v tejto vekovej skupine nie sú s jeho užívaním žiadne skúsenosti.

V post marketingových hláseniach bola hlásená krvná dyskrázia (trombocytopénia a neutropénia). Väčšina prípadov, v ktorých nebola identifikovaná alternatívna etiológia, nebola komplikovaná a skončila prerušením užívania rabeprazolu.

V klinických štúdiách a v hláseniach po marketingovej autorizácii sa vyskytli abnormality pečeňových enzýmov. Väčšina prípadov, v ktorých nebola identifikovaná alternatívna etiológia, nebola komplikovaná a skončila prerušením užívania rabeprazolu.

Porovnaním výsledkov štúdií, na ktorých sa zúčastnili pacienti s miernou alebo stredne ťažkou hepatálnou poruchou a pacienti bez uvedených ochorení rovnakého veku a pohlavia, sa nezaznamenali žiadne signifikantné výsledky týkajúce sa bezpečnosti lieku. Keďže nie sú žiadne klinické údaje o užívaní Zulbexu počas liečby pacientov s ťažkou hepatálnou dysfunkciou, odporúča sa u týchto pacientov pri začatí terapie opatrnosť.

Podávanie Zulbexu spolu s atazanavirom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Sodná soľ rabeprazolu výrazne dlhodobo inhibuje sekréciu žalúdočnej kyseliny. Môže sa vyskytnúť interakcia s liečivami, ktorých absorpcia závisí od pH. Súčasné podávanie sodnej soli rabeprazolu s ketokonazolom alebo itrakonazolom môže viesť k signifikantnému zníženiu stupňa fungicídneho účinku v plazme. Pacientov užívajúcich súčasne Zulbex a ketakonazol alebo itrakonazol sa odporúča monitorovať, aby sa stanovilo, či je potrebná úprava dávky.

V klinických štúdiách, v ktorých sa súčasne s rabeprazolom užívali antacidá a sledovali sa interakcie týchto liekov, nenastali žiadne interakcie, ak sa používali antacidá v tekutej forme.

Podávanie atazanaviru 300 mg/ritonaviru 10 mg s omeprazolom (40 mg jedenkrát denne) alebo atazanaviru 400 mg s lansoprazolom (60 mg jedenkrát denne) zdravým dobrovoľníkom malo za následok výraznú redukciu v expozícii atazanaviru. Absorpcia atazanaviru závisí od pH. Aj keď neboli vykonané štúdie, podobné výsledky sa predpokladajú s inými inhibítormi protónovej pumpy. Preto by sa inhibítory protónovej pumpy, vrátane rabeprazolu, nemali podávať spolu s atazanavirom (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Neexistujú údaje o bezpečnosti rabeprazolu u gravidných žien. Reprodukčné štúdie na potkanoch a králikoch nedokázali poruchu fertility alebo poškodenie plodu po podaní sodnej soli rabeprazolu napriek tomu, že u potkanov sa vyskytuje určitý prienik z placenty do plodu. Užívanie Zulbexu je počas gravidity kontraindikované.

Laktácia
Nie je známe, či sa sodná soľ rabeprazolu u žien vylučuje do materského mlieka. Neboli vykonané žiadne štúdie u dojčiacich žien. Sodná soľ rabeprazolu sa však u potkanov vylučuje do sekrétu mliečnych žliaz. Zulbex by sa preto nemal používať počas dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na farmakodynamické vlastnosti a profil nežiaducich účinkov je nepravdepodobné, že by užitie Zulbexu narušilo schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Pri výskyte somnolencie sa odporúča vyhnúť sa vedeniu motorového vozidla a obsluhe zložitých strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas kontrolovaných klinických štúdií s rabeprazolom boli bolesť hlavy, hnačka, bolesť brucha, asténia, flatulancia, vyrážka a sucho v ústach. Väčšina nežiaducich účinkov zaznamenaných počas klinických štúdií bola mierna až stredne ťažká v závažnosti a prechodná povahou.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené z klinických skúšaní a post-marketingových skúseností.

Frekvencie definované ako:
- Časté (³1/100 do <1/10)
- Menej časté (³1/1 000 do <1/100)
- Zriedkavé (³1/10 000 do <1/1 000)
- Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
- Neznáme (z dostupných údajov)

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy	infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému			neutropénia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza
Poruchy imunitného systému			hypersenzitivita1,2
Poruchy metabolizmu a výživy			anorexia		hyponatrémia
Psychické poruchy	insomnia	nervozita	depresia		zmätenosť
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, závrat	somnolencia
Poruchy oka			poruchy videnia
Poruchy ciev					periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	kašeľ, faringitída, rinitída	bronchitída, sinusitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka, vracanie, nauzea, bolesť brucha, zápcha, flatulencia	dyspepsia, sucho v ústach, grganie	gastritída, stomatitída, poruchy chute
Poruchy pečene a žlčových ciest			hepatitída, žltačka, hepatická encefalopatia3
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka, erytém2	pruritus, potenie, bulózne reakcie	multiformný erytém, toxická epidermálna nekrolýza (TEN), Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	nešpecifikovaná bolesť, bolesť chrbta	myalgia, kŕče v nohách, artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Infekcia močového traktu	Intersticiálna nefritída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov					gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, ochorenie podobné chrípke	bolesť na hrudi, prechladnutie, pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		zvýšenie pečeňových enzýmov3	nárast telesnej hmotnosti

¹ Vrátane opuchu tváre, hypotenzia a dyspnoe
² Erytém, bulózne rekacie a hypersenzitivita zvyčajne ustúpia po prerušení liečby.
³ Zriedkavé hlásenia pečeňovej encefalopatie boli od pacientov s prítomnou cirhózou. Odporúča sa opatrnosť pri liečbe pacientov so závažnou pečeňovou dysfunkciou, keď sú prvý krát liečený Zulbexom (pozri časť 4.4).


4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s úmyselným alebo náhodným predávkovaním sú obmedzené. Maximálna uvedená expozícia nepresiahla 60 mg dvakrát denne alebo 160 mg jedenkrát denne. Účinky sú vo všeobecnosti minimálne, sú uvedené v známom profile nežiaducich účinkov a reverzibilné bez ďalších medicínskych zásahov. Špecifické antidotum nie je známe. Sodná soľ rabeprazolu sa viaže extenzívne na proteíny plazmy, preto nie je dialyzovateľná. Tak, ako pri každom predávkovaní, liečba by mala byť symptomatická a celkovo podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory protónovej pumpy, ATC kód: A02B C04.

Mechanizmus účinku: Sodná soľ rabeprazolu patrí do skupiny antisekrečných látok, substituovaných benzimidazolov, ktoré nemajú anticholinergické vlastnosti ani vlastnosti antagonistov H₂-histamínových receptorov, ale ktoré znižujú sekréciu žalúdočnej kyseliny špecifickou inhibíciou enzýmu H⁺/K⁺‑ATPázy (kyselinová alebo protónová pumpa).
Účinok závisí od dávky a výsledkom je inhibícia bazálnej a stimulovanej sekrécie kyseliny. Účinok nezávisí od podnetu. Štúdie na zvieratách ukazujú, že po podaní sodnej soli rabeprazolu sa jej hladina v plazme aj žalúdočnej sliznici rýchlo znižuje. Ako slabá zásada sa rabeprazol rýchlo absorbuje po podaní akejkoľvek dávky a jeho hladina stúpa v kyslom prostredí parietálnych buniek. Rabeprazol sa pronotáciou mení na aktívnu sulfónamidovú formu a následne reaguje s dostupným cysteínom na protónovej pumpe.

Antisekrečná aktivita: Po perorálnom podaní 20 mg sodnej soli rabeprazolu nastupuje antisekrečný účinok do jednej hodiny a maximálny účinok sa dosiahne v priebehu dvoch až štyroch hodín po podaní lieku. Inhibícia bazálnej sekrécie žalúdočnej kyseliny 23 hodín po prvej dávke sodnej soli rabeprazolu je 69% a inhibícia potravou stimulovanej sekrécie žalúdočnej kyseliny 23 hodín po prvej dávke sodnej soli rabeprazolu je 82%. Inhibičný účinok pretrváva až 48 hodín. Inhibičný účinok sodnej soli rabeprazolu na sekréciu kyseliny sa mierne zvyšuje po opakovanom užívaní v jednorazovej dennej dávke. Stabilná inhibícia sa dosiahne po troch dňoch. Pri prerušení užívania trvá návrat aktivity do pôvodného stavu 2 až 3 dni.

Účinky hladiny gastrínu v sére: V klinických štúdiách pacienti užívali jedenkrát denne 10 alebo 20 mg sodnej soli rabeprazolu počas 43 mesiacov. Zvýšené hladiny gastrínu v sére počas prvých 2‑8 týždňov sú prejavom inhibičného účinku rabeprazolu na sekréciu žalúdočnej kyseliny a zostávajú stabilné počas celej liečby. Zvyčajne sa 1‑2 týždne po prerušení terapie hodnoty gastrínu upravili na hodnoty stanovené pred začatím liečby.'

Vo vzorkách biopsie z antra a fundu ľudského žalúdka od vyše 500 pacientov, ktorí užívali rabeprazol alebo porovnateľnú liečbu počas 8 týždňov, sa nezaznamenali zmeny ECL buniek, stupňa gastritídy, intersticiálnej metaplázie alebo šírenia infekcie H. pylori. Po 36 mesiacoch liečby sa u viac ako 250 sledovaných pacientov nezaznamenala žiadna významná zmena prítomná na začiatku liečby.

Iné účinky: Doteraz sa nezaznamenali účinky sodnej soli rabeprazolu na CNS, na kardiovaskulárny a na respiračný systém. Dvojtýždňové podávanie sodnej soli rabeprazolu v perorálnej dávke 20 mg neovplyvnilo činnosť štítnej žľazy, metabolizmus sacharidov ani hladinu paratyreoidálnych hormónov, kortizolu, estrogénu, testosterónu, prolaktínu, cholecystokinínu, sekretínu, glukagónu, folikulostimulačného hormónu (FSH), luteinizačného hormónu (LH), renínu, aldosterónu alebo somatotropného hormónu v krvi.

Štúdie u zdravých jedincov nepreukázali klinicky signifikantnú interakciu sodnej soli rabeprazolu s amoxicilínom. Rabeprazol neovplyvňuje negatívne koncentráciu amoxicilínu alebo klaritromycínu v plazme pri súčasnom podávaní na eradikáciu gastrointestinálnej infekcie H. pylori.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Zulbex je sodná soľ rabeprazolu vo forme gastrorezistentných tabliet. Táto lieková forma je nevyhnutná, pretože stabilita rabeprazolu je v kyslom prostredí nízka. Absorpcia rabeprazolu sa teda začína, až keď tableta opustí žalúdok. Po podaní 20 mg je absorpcia rýchla s maximom plazmatickej hladiny za 3,5 hodiny. Maximálna koncentrácia (C_max) rabeprazolu a AUC v plazme sú lineárne pri dávkach od 10 mg do 40 mg. Absolútna biologická dostupnosť perorálnej 20 mg dávky (v porovnaní s intravenóznou aplikáciou) je okolo 52%, pretože liečivo z veľkej časti podlieha metabolizmu v pečeni. Biologická dostupnosť sa opakovaným podávaním lieku nezvyšuje. U zdravých jedincov je plazmatický polčas asi 1 hodina (0,7‑1,5 hod) a klírens sa odhaduje na 283±98 ml/min. Absorpciu sodnej soli rabeprazolu neovplyvňuje ani jedlo ani čas podania.

Distribúcia: Väzba rabeprazolu na bielkoviny ľudskej plazmy je 97%.

Metabolizmus a vylučovanie: Sodná soľ rabeprazolu, tak ako iný člen skupiny inhibítorov protónovej pumpy (PPI) je metabolizovaná v pečeni enzýmovým systémom cytochrómu P450 (CYP450). In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami preukázali, že sodná soľ rabeprazolu je metabolizovaná izoenzýmami CYP450 (CYP2C19 a CYP3A4). V týchto štúdiách rabeprazol v predpokladanej koncentrácii v plazme neindukoval ani neinhiboval CYP3A4; a napriek tomu, že in vitro štúdie sa nie vždy dajú aplikovať na in vivo status, ich výsledky nepreukazujú interakciu medzi rabeprazolom a cyklosporínom. U človeka sú hlavnými metabolitmi v plazme tioéter (M1) a kyselina karboxylová (M6). V nižších hladinách sa zaznamenali ako vedľajšie metabolity sulfón (M2), desmetyltioéter (M4) a konjugát kyseliny  merkapturovej (M5). Iba desmetylový metabolit (M3) má malú antisekrečnú aktivitu, ale v plazme sa nenachádza.

Po jednorazovom perorálnom podaní dávky 20 mg sodnej soli rabeprazolu označenej rádionuklidom ¹⁴C sa nezaznamenalo vylúčenie nezmenenej látky močom. Močom sa vylúčilo asi 90% dávky najmä vo forme dvoch metabolitov: konjugátu kyseliny  merkapturovej (M5) a kyseliny karboxylovej (M6) a dva neznáme metabolity. Zvyšok dávky sa vylúčil stolicou.

Pohlavie: Po jednorazovom podaní rabeprazolu v dávke 20 mg sa vo farmakokinetických parametroch nevyskytujú signifikantné rozdiely medzi pohlaviami s prihliadnutím na telesnú hmotnosť a výšku.

Renálna dysfunkcia: U pacientov so stabilizovaným zlyhaním obličiek v poslednom štádiu vyžadujúcich trvalú hemodialýzu (klírens kreatinínu £5 ml/min/1,73 m²) bola dostupnosť rabeprazolu veľmi podobná ako u zdravých dobrovoľníkov. AUC a C_max u týchto pacientov boli asi o 35% nižšie ako zodpovedajúceho parametru u zdravých dobrovoľníkov. Priemerný polčas rabeprazolu bol 0,82 h u zdravých dobrovoľníkov, 0,95 h u pacientov počas hemodialýzy a 3,6 h po ukončení dialýzy. Klírens lieku s renálnym ochorením, ktoré vyžaduje trvalú hemodialýzu, bol asi dvojnásobný v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Pečeňová dysfunkcia: Po jednorazovom podaní rabeprazolu v dávke 20 mg pacientom s chronickou miernou až stredne ťažkou hepatálnou poruchou sa AUC zdvojnásobilo a polčas rozpadu rabeprazolu vzrástol 2‑3 krát v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Po podaní 20 mg dávky denne počas 7 dní sa však zväčšila AUC iba 1,5‑krát a C_max iba 1,2‑krát. Polčas rabeprazolu bol u pacientov s hepatálnou poruchou 12,3 h v porovnaní s 2,1 h u zdravých dobrovoľníkov. Farmakodynamická odpoveď (kontrola pH žalúdka) bola v týchto dvoch skupinách klinicky porovnateľná.

Vyšší vek: Vylučovanie rabeprazolu vo vyššom veku bolo mierne znížené. Po 7 dňoch podávania dennej dávky 20 mg sodnej soli rabeprazolu sa AUC približne zdvojnásobilo, C_max sa zvýšilo o 60% a t½ asi o 30% v porovnaní s mladými zdravými dobrovoľníkmi. Avšak dôkazy o kumulácii rabeprazolu neexistujú.

Polymorfizmus CYP2C19: Hodnoty AUC u pomalých metabolizérov CYP2C19 boli po 7 dňoch podávania rabeprazolu v dennej dávke približne 1,9‑krát vyššie a hodnoty t½ 1,6‑krát vyššie, v porovnaní s rýchlymi metabolizérmi, zatiaľ čo C_max vzrástol len o 40%.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické účinky sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za výrazne vyššie, než je maximálna expozícia u ľudí, čo v porovnaní s údajmi u zvierat, poukazuje na malý význam týchto zistení.

Výsledky štúdií mutagenity nie sú jednoznačné. Testy na bunkových kultúrach lymfómu myší boli pozitívne, ale testy reparácie mikronuklea in vivo a DNA in vivo a in vitro boli negatívne. Štúdie karcinogenézy neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Manitol (E421)
Ľahký oxid horečnatý (E530)
Hyprolóza (E463)
Čiastočne substituovaná hyprolóza (E463)
Magnéziumstearát (E572)

Obalová vrstva:
Etylcelulóza (E462)
Ľahký oxid horečnatý (E530)
Ftalát hypromelózy
Diacetomonoglycerid (E472a)
Mastenec (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172) – len 10 mg
Žltý oxid železitý (E172) – len 20 mg

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

15 mesiacov.

6.4 špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom. Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Veľkosti balenia (blister OPA/Al/PVC film a hliníková fólia): 7, 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98 a 100 gastrorezistentných tabliet v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

09/0738/10-S
09/0739/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2010