ZONEGRAN 50 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 28x50 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Farmakodynamické účinky
Antikonvulzívna aktivita zonisanidu bola hodnotená na rôznych modeloch u niekoľkých druhov s vyvolanými alebo prirodzenými záchvatmi a zdá sa, že zonisamid pôsobí v týchto modeloch ako široko spektrálne antiepileptikum. Zonisamid zabraňuje maximálnym elektrošokovým záchvatom a obmedzuje šírenie záchvatov, vrátane šírenia záchvatov z kôry do podkôrových štruktúr a potláča epileptogénnu ložiskovú aktivitu. Na rozdiel od fenyltoínu a karbamazepínu však zonisamid pôsobí prednostne na záchvaty pochádzajúce z kôry.

Spôsob účinku
Mechanizmus účinku zonisamidu nie je ešte plne objasnený, ale zdá sa, že pôsobí na napätie citlivé sodíkové a vápnikové kanály, a tak narúša synchronizovanú neuronálnu aktivitu, redukuje šírenie epileptických výbojov a ruší následnú epileptickú aktivitu. Zonisamid má tiež modulačnú aktivitu na neuronálnu inhibíciu sprostredkovanú GABA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Zonisamid sa po perorálnom podaní absorbuje takmer úplne, zvyčajne dosahuje najvyššie
koncentrácie v sére alebo plazme do 2 až 5 hodín po podaní dávky. "First-pass" metabolizmus sa považuje za zanedbateľný. Absolútna biodostupnosť sa odhaduje na približne 100%. Perorálna biodostupnosť nie ovplyvnená potravou, aj keď sa dosiahnutie najvyššej koncentrácie v plazme alebo sére môže oneskoriť.

Hodnoty AUC a Cmax zonisamidu vzrástli po podaní jednej dávky takmer lineárne v rozpätí dávok
100-800 mg a po podaní viacerých dávok v rozpätí dávok 100-400 mg raz za deň. Nárast za
ustáleného stavu bol mierne vyšší ako sa na základe dávky očakával, pravdepodobne kvôli saturovateľnej väzbe zonisamidu na erytrocyty. Ustálený stav sa dosiahol počas 13 dní. Nepatrne vyššia akumulácia ako sa očakávalo nastala pri jednorazovej dávke.

Distribúcia

Zonisamid sa zo 40 - 50 % viaže na proteíny ľudskej plazmy a in vitro štúdie ukazujú, že táto väzba
nie je ovplyvnená prítomnosťou rôznych antiepilepických liekov (napr. fenytoín, fenobarbital, karbamazepín a valproát sodný). Zdanlivý distribučný objem je približne 1,1-1,7 l/kg u dospelých, čo naznačuje, že zonisamid sa značne distribuuje do tkanív. Pomer erytrocyty/plazma je asi 15 pri nízkych koncentráciách a asi 3 pri vyšších koncentráciách.

Biotransformácia

Zonisamid sa metabolizuje CYP3A4 hlavne redukčným odbúravaním benzizoxazolového kruhu
pôvodného lieku za tvorby 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAF) a tiež N-acetyláciou. Pôvodný liek a
SMAF môžu dodatočne podliehať glukuronidácii. Metabolity, ktorých prítomnosť nebolo možné
v plazme zistiť, nemajú antikonvulzívnu aktivitu. Neexistujú dôkazy o tom, že zonisamid indukuje svoj vlastný metabolizmus.

Eliminácia

Zdanlivý klírens zonisamidu v ustálenom stave po perorálnom podaní je asi 0,70 l/hod a terminálny
eliminačný polčas je asi 60 hodín v neprítomnosti induktorov CYP3A4. Eliminačný polčas nezávisel na dávke a nebol ovplyvnený opakovaným podávaním. Fluktuácia hodnôt koncentrácií v sére
a plazme je počas dávkovacieho intervalu nízka (< 30 %). Hlavnou cestou vylučovania metabolitov zonisamidu a nezmeneného lieku je moč. Renálny klírens nezmeneného zonisamidu je pomerne nízky (približne 3,5 ml/min); asi 15 - 30 % dávky sa vylučuje v nezmenenej forme.

Zvláštne skupiny pacientov

U pacientov s poškodením funkcie obličiek pozitívne korelovali hodnoty renálneho klírens zonisamidu s klírens kreatinínu. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o 35% u jedincov s klírens kreatinínu <20 ml/min (pozri tiež časť 4.2.).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Farmakokinetika zonisamidu u pacientov s poškodením funkcie pečene nebola dostatočne študovaná.

Staršie osoby: Vo farmakokinetike neboli medzi mladými (vo veku 21-40 rokov) a staršími osobami
(65-75 rokov) pozorované klinicky významné rozdiely.

Deti a adolescenti (5-18 rokov): Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika u detí a adolescentov dávkovaných na ustálený stav s 1, 7 a 12 mg/kg denne v rozdelených dávkach, je po úprave na telesnú hmotnosť podobná farmakokinetike pozorovanej u dospelých.

Iné vlastnosti

Nebol definovaný jasný vzťah: dávka Zonegranu-koncentrácia-odpoveď na liečbu. Pri porovnaní rovnakých hladín dávok sa zdá, že jedinci s vyššou celkovou telesnou hmotnosťou dosahujú
v ustálenom stave nižšie koncentrácie v sére, ale tento efekt sa zdá byť pomerne mierny. Vek (≥ 12 rokov) a pohlavie nemajú po úprave vplyvov na telesnú hmotnosť žiadne zjavné účinky na expozíciu zonisamidu u pacientov trpiacich epilepsiou počas dávkovania v ustálenom stave.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Výsledky, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u psov pri hladinách expozície podobných klinickému použitiu, boli zmeny pečene (zväčšenie, zmena farby na tmavohnedú, mierne zväčšenie hepatocytov s koncentrickými lamelárnymi telieskami v cytoplazme a cytoplazmatická vakuolizácia) súvisiace so zvýšeným metabolizmom.

Zonisamid nebol genotoxický a nemá žiadny karcinogénny potenciál.

Zomisamid spôsoboval vývojové anomálie u myší, potkanov a psov a bol embryoletálny pre opice, keď sa podával v období organogenézy pri dávkovaní Zonisamidu a plazmatických hladinách u matky podobných alebo nižších ako sú terapeutické hladiny u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly Mikrokryštalická celulóza Hydrogenovaný rastlinný olej Laurylsulfát sodný

Obaly kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171) Šelak
Propylénglykol
Hydroxid draselný
Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30ºC.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkové blistre, balenia so 14, 28, 56 a 84 tvrdými kapsulami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai Limited
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire AL10 9SN Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/307/001
EU/1/04/307/005
EU/1/04/307/002
EU/1/04/307/013



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10/03/2005
Dátum posledného predĺženia registrácie: 10/03/2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Zonegran 50 mg tvrdé kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 50 mg zonisamidu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Biele matné telo a sivý matný vrchnák s vytlačeným čiernym nápisom “ZONEGRAN 50”.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zonegran je indikovaný ako podporná liečba pri liečení dospelých pacientov trpiacich čiastočnými záchvatmi, s alebo bez sekundárnej generalizácie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Zonegran musí byť pridaný k existujúcej liečbe a dávka musí byť titrovaná na základe klinického
účinku. Dávky od 300 mg do 500 mg na deň sa ukázali byť účinné, avšak niektorí pacienti, obzvlášť
tí, ktorí neužívajú induktory CYP3A4, môžu reagovať na nižšie dávky.

Odporúčaná začiatočná denná dávka je 50 mg rozdelená na dve dávky. Po jednom týždni možno dávku zvýšiť na 100 mg denne a následne možno dávku zvyšovať v týždňových intervaloch
v prírastkoch až do 100 mg.

Použitie dvojtýždňových intervalov sa musí zvážiť u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo pečene, a u pacientov, ktorí nedostávajú induktory CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Po ukončení titračnej fázy môže byť Zonegran podávaný raz alebo dvakrát denne.

Starší pacienti

Na začiatku liečby starších pacientov sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii len
obmedzené údaje o použití Zonegranu u týchto pacientov. Lekári predpisujúci Zonegran musia vziať
do úvahy jeho bezpečnostný profil (pozri časť 4.8).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť Zonegranu u detí a dospievajúcich neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú
dostupné údaje opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania k dávkovaniu.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Pri liečení pacientov s poškodením funkcie obličiek sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii
len obmedzené údaje o použití u týchto pacientov a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonegranu. Keďže zonisamid a jeho metabolity sa vylučujú renálnou cestou, musí sa jeho podávanie prerušiť
u pacientov, u ktorých nastane akútne zlyhanie obličiek, alebo kde sa pozoruje klinicky významné trvalé zvyšovanie hladiny kreatinínu v sére.

Hodnoty renálneho klírens po podaní jednej dávky zonisanidu pozitívne korelujú s hodnotami klírens kreatinínu u jedincov s poškodením funkcie obličiek. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o
35% u jedincov s hodnotami klírens kreatinínu < 20 ml/min.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene nebolo študované. Preto sa použitie u pacientov
s ťažkým poškodením funkcie pečene neodporúča. Pri liečení pacientov trpiacich slabým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa musí postupovať opatrne a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonegranu.

Vysadenie Zonegranu

Ak sa má liečba Zonegranom prerušiť, jeho vysadzovanie musí byť postupné. V klinických štúdiách
sa používalo znižovanie dávok o 100 mg v týždňových intervaloch so súčasnou úpravou dávok ostatných antiepileptík.

Spôsob podania

Zonegran tvrdé kapsuly sú na perorálne použitie.

Vplyv stravy

Zonegran možno užiť s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek z pomocných látok alebo na sulfónamidy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súvislosti s liečbou Zonegranom sa objavujú závažné vyrážky vrátane prípadov Stevensovho- Johnsonovho syndrómu.

U pacientov, u ktorých sa vyvinú inak nevysvetliteľné vyrážky, sa musí zvážiť prerušenie podávania Zonegranu. Všetci pacienti, u ktorých sa vyvinú vyrážky počas užívania Zonegranu, musia byť pod dôkladným dohľadom, a zvláštna pozornosť sa musí venovať pacientom súčasne užívajúcich antiepileptiká, ktoré môžu samostatne vyvolať vznik kožných vyrážok.

V súlade so súčasnou klinickou praxou musí byť prerušenie Zonegranu u pacientov trpiacich epilepsiou dosiahnuté postupným znižovaním dávky, aby sa obmedzila možnosť vzniku záchvatov pri vysadení lieku. Neexistujú dostatočné údaje o vysadení súčasne podávaných antiepileptík s cieľom dosiahnutia monoterapie Zonegranom v situácii, keď sa dosiahla kontrola záchvatov po pridávaní Zonegranu. Preto sa vysadenie súčasne podávaných antiepileptík musí vykonať opatrne.

Zonegran je derivát benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. Závažné,
imunitou podmienené nežiaduce účinky, ktoré sú spojené s liekmi s obsahom sulfónamidovej funkčnej skupiny zahŕňajú vyrážky, alergické reakcie a závažnejšie hematologické poruchy vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná.

Boli hlásené prípady agranulocytózy, trombocytopénie, leukopénie, aplastickej anémie, pancytopénie a leukocytózy. K dispozícii nie sú dostatočné informácie na stanovenie vzťahu, ak nejaký existuje, medzi dávkou a trvaním liečby a týmito udalosťami.

U pacientov liečených antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií
s antiepileptikami preukázala tiež mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre Zonegran.

Preto musia byť pacienti sledovaní vzhľadom na príznaky samovražedných myšlienok a správania
a musí sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a opatrovatelia pacientov) musia byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia samovražedné myšlienky alebo správanie.

U pacientov liečených zonisamidom sa objavili obličkové kamene. Zonegran sa musí používať opatrne u pacientov s rizikovými faktormi pre nefrolitiázu, vrátane obdobia pred tvorbou kameňov, s rodinnou anamnézou nefrolitiázy a hyperkalcúrie. Títo pacienti môžu mať zvýšené riziko pre tvorbu
obličkových kameňov a s tým spojených príznakov a prejavov, ako sú obličková kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku. Okrem toho môžu mať zvýšené riziko pacienti užívajúci inú liečbu súvisiacu s nefrolitiázou. Zvýšený príjem tekutín a vylučovanie moču môžu pomôcť znížiť riziko tvorby kameňov, obzvlášť u pacientov s predispozičnými rizikovými faktormi.

S liečbou Zonegranom sa spája hyperchloremická non-anion gap acidóza (tzn. zníženie hladiny sérových bikarbonátov pod normálne referenčné rozpätie pri absencii chronickej respiračnej alkalózy). Táto metabolická acidóza je spôsobená úbytkom bikarbonátov obličkami v dôsledku inhibičného účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Takáto nerovnováha elektrolytov bola pozorovaná pri užívaní Zonegranu v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a v post-marketingovom období. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidom sa zvyčajne vyskytuje v priebehu  počiatočnej liečby, hoci sa môže objaviť kedykoľvek v priebehu liečby. Pokles hladiny bikarbonátov je zvyčajne mierny
až stredný (priemerný pokles je asi 3,5 mEq/l pri denných dávkach 300 mg u dospelých), zriedkavo sa u pacientov môže objaviť aj vyšší úbytok. Podmienky alebo terapie, ktoré predstavujú predispozíciu
na vznik acidózy (ako sú ochorenia obličiek, závažné respiračné poruchy, status epilepticus, chirurgické zákroky, ketogénna diéta alebo lieky) môžu prispievať k účinku zonisamidu na znižovanie
hladiny bikarbonátov.

Riziko metabolickej acidózy spôsobenej zonisamidom sa ukazuje byť častejšie a závažnejšie u mladších pacientov. U pacientov liečených zonisamidom, u ktorých sú prítomné okolnosti, ktoré môžu zvýšiť riziko acidózy, alebo u ktorých existuje zvýšené riziko nežiaducich následkov metabolickej acidózy a u pacientov s príznakmi, ktoré poukazujú na metabolickú acidózu, je potrebné urobiť zodpovedajúce vyšetrenia a monitorovať hladinu sérového bikarbonátu. Pokiaľ dôjde k rozvinutiu metabolickej acidózy a jej pretrvávaniu, je potrebné uvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby Zonegranom (postupným znižovaním dávky). Pokiaľ sa u pacienta napriek pretrvávajúcej
metabolickej acidóze rozhodne o pokračovaní v liečbe Zonegranom,  je potrebné uvažovať o alkalizujúcej liečbe.

Zonegran sa musí používať opatrne u pacientov, ktorí sú zároveň liečení inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie farmakodynamickej interakcie (pozri časť 4.5).

Prípady zníženého potenia a zvýšenej telesnej teploty boli hlásené hlavne u pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bol diagnostikovaný úpal vyžadujúci si liečbu v nemocnici. Väčšina hlásení
sa objavila v obdobiach teplého počasia. Pacienti alebo ich ošetrujúci musia byť upozornení na to, aby dbali na udržovanie hydratácie a predchádzali vystaveniu nadmerne vysokým teplotám. Je nutné postupovať opatrne v prípade, keď sa Zonegran predpisuje súčasne s inými liekmi, ktoré u pacientov vyvolávajú predispozíciu na poruchy spojené so zvýšenou teplotou; tieto zahŕňajú inhibítory karboanhydrázy a lieky s anticholinergickou aktivitou.

U pacientov užívajúcich Zonegran, u ktorých sa vyvinú klinické znaky a symptómy pankreatitídy, sa odporúčajú sledovať hladiny pankreatickej lipázy a amylázy. Ak je pankreatitída evidentná, v prípade absencie inej zrejmej príčiny, doporučuje sa zvážiť vysadenie Zonegranu a zahájiť príslušnú liečbu.

U pacientov užívajúcich Zonegran, u ktorých sa vyvinie ťažká svalová bolesť a/alebo slabosť buď v prítomnosti alebo absencii horúčky, sa odporúča, aby sa stanovili markery svalového poškodenia vrátane hladín sérovej kreatinínfosfokinázy a aldolázy. Ak sú v prípade absencie inej zrejmej príčiny, ako trauma alebo epileptické záchvaty grand mal, hladiny zvýšené, doporučuje sa zvážiť vysadenie Zonegranu a zahájiť príslušnú liečbu.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Zonegranom a jeden mesiac po jej prerušení používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Lekári, liečiaci pacientov Zonegranom, sa musia pokúsiť zabezpečiť použitie vhodnej antikoncepcie a musia uplatniť klinický úsudok pri hodnotení toho, či sú perorálna antikoncepcia (PA) alebo dávky jednotlivých zložiek PA adekvátne pre individuálny klinický stav pacientky.

K dispozícii sú obmedzené údaje z klinických štúdií s pacientmi s telesnou hmotnosťou menej ako 40
kg. Preto musia byť títo pacienti liečení s opatrnosťou.

Zonegran môže spôsobovať stratu hmotnosti. Ak pacient stráca hmotnosť alebo má podváhu počas tejto liečby, je možné zvážiť doplnkovú výživu alebo zvýšený príjem potravy. Ak sa objaví značná nežiaduca strata hmotnosti, musí sa zvážiť prerušenie podávania Zonegranu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv Zonegranu na enzýmy cytochrómu P450

In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami pri hladinách zonisamidu približne
dvojnásobných alebo vyšších ako klinicky zodpovedajúce voľné sérové koncentrácie, nevykazujú žiadnu alebo len nízku (<25%) inhibíciu izoenzýmov 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4 cytochrómu P450. Preto sa neočakáva, že Zonegran bude ovplyvňovať farmakokinetiku iných liekov prostredníctvom mechanizmov sprostredkovaných cytochrómom P450 tak, ako to bolo dokázané pre karbamazepín, fenytoín, etinylestradiol a dezipramín in vivo.

Schopnosť  Zonegranu ovplyvniť  iné lieky

Antiepileptiká
U pacientov trpiacich epilepsiou neviedlo dávkovanie Zonegranu v ustálenom stave ku klinicky významným farmakokinetickým účinkom na karbamazepín, lamotrigín, fenytoín alebo valproát sodný.

Perorálna antikoncepcia
V klinických štúdiách so zdravými jedincami neovplyvnilo dávkovanie Zonegranu v ustálenom stave sérové koncentrácie etinylestradiolu alebo noretisterónu v kombinovanej perorálnej antikoncepcii.

Inhibítory karboanhydrázy
Zonegran sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených súbežne inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie možných
farmakodynamických interakcií (pozri časť 4.4).

P-gp substrát
In vitro štúdia ukázala, že zonisamid je slabý inhibitor P-gp (MDR1) s IC50 hodnotou 267 μmol/l a existuje teoretická možnosť, že zonisamid ovplyvňuje farmakokinetiku látok, ktoré sú substrátmi P-gp. Pri začatí alebo ukončení liečby zonisamidom alebo zmene dávky zonisamidu sa odporúča postupovať opatrne u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. digoxín, chinidín).

Potenciálne liekové interakcie ovplyvňujúce Zonegran.

V klinických štúdiách nemalo súčasné podávanie lamotrigínu žiadne zjavné účinky na
farmakokinetiku zonisamidu. Kombinácia Zonegranu s inými liekmi, ktorá môže viesť ku
vzniku urolitiázy, môže zvýšiť riziko vzniku obličkových kameňov, preto sa má vyhnúť súčasnému používaniu takýchto liekov.

Zonisamid sa sčasti metabolizuje CYP3A4 (redukčné odbúravanie) a tiež N-acetyltransferázami
a konjugáciou s kyselinou glukurónovou; preto látky so schopnosťou indukovať alebo inhibovať tieto enzýmy môžu ovplyvňovať farmakokinetiku zonisamidu:

- Indukcia enzýmov: Expozícia zonisamidu je nižšia u pacientov trpiacich epilepsiou, ktorí užívajú induktory CYP3A4, ako sú fenytoín, karbamazepín a fenobarbital. Nie je pravdepodobné, že tieto účinky majú klinický význam, ak sa Zonegran pridá k existujúcej liečbe; avšak, zmeny v koncentráciách zonisamidu sa môžu objaviť, ak sa zároveň vysadia, nasadia alebo upravia dávky CYP3A4-indukujúcich antiepileptikých alebo iných liekov a môže byť potrebná úprava dávok Zonegranu. Rifampicín je silným induktorom CYP3A4. Ak je súčasné používanie nevyhnutné, pacient musí byť dôkladne sledovaný a dávka Zonegranu
a iných CYP3A4 substrátov podľa potreby upravená.

- Inhibícia CYP3A4: Podľa klinických údajov nevykazujú známe špecifické a nešpecifické inhibítory CYP3A4 klinicky zodpovedajúci účinok na farmakokinetické parametre expozície zonisamidu. Dávkovanie buď ketokonazolu (400 mg/deň) alebo cimetidínu (1200 mg/deň) nemalo v ustálenom stave žiadne klinické účinky na farmakokinetiku zonisamidu po podaní jednej dávky zdravým jedincom. Preto nemusí byť pri súčasnom podávaní so známymi inhibítormi CYP3A4 úprava dávkovania Zonegranu potrebná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku
Ženy v reprodukčnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu počas liečby Zonegranom a až do jedného mesiaca po skončení liečby.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Zonegranu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Zonegran smie byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch, podľa posúdenia lekára, a len ak možno potenciálnym prospechom ospravedlniť riziko pre plod. Musí sa opätovne zvážiť potreba antiepileptickej liečby u pacientiek, ktoré plánujú ostať gravidné. Ak sa Zonegran predpíše, odporúča sa pozorné sledovanie.

Ženám, ktoré môžu otehotnieť, musí byť poskytnutá odborné rada, aby sa zvážila optimálna liečba počas gravidity. Ženy v plodnom veku musia byť poučené lekárom špecialistom o možných účinkoch Zonegranu na plod a pred začatím liečby sa musí s pacientkou prediskutovať riziko vo vzťahu
k prospechu liečby. Riziko poruchy pri narodení sa zvyšuje 2 až 3 krát pre potomkov matiek, ktoré sú liečené antiepileptikami. Najčastejšie hlásenými poruchami sú zajačí pysk, kardiovaskulárne malformácie a poruchy neurálnej trubice. Viacnásobná antiepileptická liečba môže súvisieť s vyšším rizikom vrodených malformácií ako v prípade monoterapie.

Antiepileptická liečba nesmie byť náhle prerušená, keďže to môže viesť k vypuknutiu záchvatov, čo môže mať vážne následky pre oboch, matku i dieťa.

Laktácia
Zonisamid sa vylučuje do ľudského mlieka; koncentrácia v materskom mlieku je podobná koncentrácii v plazme matky. Musí byť urobené rozhodnutie, či sa preruší dojčenie alebo sa ukončí/preruší liečba

Zonegranom. Kvôli dlhému času pobytu zonisamidu v tele sa dojčenie nesmie obnoviť do jedného mesiaca po ukončení liečby Zonegranom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie o účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Berúc však do úvahy, že niektorí pacienti môžu pocítiť ospalosť alebo ťažkosti s koncentráciou, obzvlášť na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky, musia byť pacienti poučení, aby počas vykonávania aktivít vyžadujúcich si vysoký stupeň bdelosti, napr. vedenie vozidiel alebo obsluha strojov, postupovali opatrne.

4.8 Nežiaduce účinky

Zonegran bol v klinických štúdiách podaný viac ako 1 200 pacientom, viac ako 400 z nich užívalo Zonegran najmenej 1 rok. Okrem toho existujú od roku 1989 bohaté post-markentingové skúsenosti so zonisamidom v Japonsku a od roku 2000 v USA.

Má sa zobrať na vedomie, že Zonegran je derivátom benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú skupinu. Závažné nežiaduce účinky v imunitnom systéme spojené s liečivami obsahujucími sulfónamidovú skupinu zahŕňujú vyrážku, alergickú reakciu a závažné hematologické poruchy vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná (pozri čast 4.4).

Najčastejšie nežiaduce reakcie v štúdiách kontrolovanej podpornej liečby boli somnolencia, závraty a anorexia. Nežiaduce reakcie súvisiace so Zonegranom získané z klinických štúdií a post- markentingového sledovania sú usporiadané v nižšie uvedenej tabuľke. Frekvencie výskytu sú zoradené podľa nasledujúcej schémy:

veľmi časté ≥ 1/10
časté ≥ 1/100 až < 1/10 menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 veľmi zriedkavé < 1/10 000
neznáme z dostupných údajov nie je možné určiť

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy			Pneumónia Infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému		Ekchymóza		Agranulocytóza Aplastická anémia Leukocytóza Leukopénia Lymfadenopatia Pancytopénia Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia		Hypokaliémia	Metabolická acidóza Renálna tubulárna acidóza

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Psychické poruchy	Vzrušenie Dráždivosť Stav zmätenosti Depresia	Citová labilita Úzkosť Nespavosť Psychotické poruchy	Hnev Agresivita Samovražedná predstavivosť Pokus o samovraždu	Halucinácie
Poruchy nervového systému	Ataxia Závraty Zhoršenie pamäti Somnolencia	Bradyfrénia Porucha pozornosti Nystagmus Parestézie Porucha reči Tremor	Kŕče	Amnézia Kóma Grand mal záchvaty Myastenický syndróm Neuroleptický malígny syndróm Epileptický stav
Poruchy oka	Diplopia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína				Dyspnoe Aspiračná pneumónia Poruchy dýchacej sústavy
Poruchy gastrointestinálne ho traktu		Abdominálna bolesť Zápcha Hnačka Dyspepsia Nutkanie na dávenie	Dávenie	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			Cholecystitída Cholelitiáza	Hepatocelulárne poškodenie
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážky		Anhydróza Multiformný erytém Svrbenie Stevensov-Johnsonov syndróm Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových sústavy		Nefrolitiáza	Močový kamienok	Hydronefróza Obličkové zlyhanie Anomália moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava Ochorenie podobné chrípke Pyrexia
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia	Znížená hladina bikarbonátu	Znížená hmotnosť		Zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Abnormálne pečeňové funkčné testy

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu				Úpal

Okrem toho sa pozorovali jednotlivé prípady náhlej nevysvetlenej smrti u epilepsiou trpiacich
pacientov (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP)) užívajúcich Zonegran.

Dodatočné informácie pre špeciálne populácie:

Zhodnotenie postmarketingových údajov nasvedčuje, že u pacientov starších ako 65 rokov sa nasledujúce prípady vyskytujú častejšie ako vo všeobecnej populácii: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a liekmi vyvolaný syndróm precitlivenosti (DIHS – Drug Induced Hypersensitivity syndrome)

4.9 Predávkovanie

Objavili sa prípady náhodného a zámerného predávkovania u dospelých a pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bolo predávkovanie bezpríznakové, obzvlášť tam, kde bolo bezprostredne vyvolané dávenie alebo bol prevedený výplach. V iných prípadoch bolo predávkovanie nasledované prejavmi ako somnolencia, nutkanie na dávenie, gastritída, nystagmus, myoklonus, kóma,
bradykardia, znížená funkcia obličiek, hypotenzia a útlm dýchania. Veľmi vysoká koncentrácia zonisamidu 100,1 μg/ml v plazme bola zaznamenaná približne 31 hodín potom, ako pacient užil nadmernú dávku Zonegranu a klonazepamu; pacient sa stal komatóznym a mal útlm dýchania, ale o päť dní bol opäť pri vedomí bez ďalších následkov.

Liečba

Nie sú k dispozícii žiadne antidotá pre prípad predávkovania Zonegranom. Po podozrení na nedávne
predávkovanie sa môže indikovať vyprázdnenie žalúdka výplachom žalúdka alebo indukciou dávenia za zvyčajných opatrení na ochranu dýchacích ciest. Indikuje sa všeobecná podporná starostlivosť vrátane častého sledovania vitálnych znakov a dôkladného pozorovania. Zonisamid má dlhý eliminačný polčas, preto môžu jeho účinky pretrvávať. Hoci hemodialýza nebola formálne študovaná ako liečba pri predávkovaní, znižuje koncentrácie zonisamidu v plazme pacientov so zníženou funkciou obličiek a možno ju považovať za liečbu predávkovania, ak je to klinicky indikované.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI



5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivát benzizoxazolu. Je to antiepileptický liek so slabou karboanhydrázovou aktivitou
in vitro. Nie je chemicky príbuzný s inými antiepileptikami.

Klinická účinnosť
Účinnosť Zonegranu bola preukázaná v 4 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s trvaním do 24 týždňov a dávkovaním buď jeden alebo dvakrát denne. Tieto štúdie dokazujú, že stredná hodnota znižovania frekvencie čiastočných záchvatov súvisí s dávkou Zonegranu s ustálenou účinnosťou pri dávkach 300-500 mg za deň.

Farmakodynamické účinky
Antikonvulzívna aktivita zonisanidu bola hodnotená na rôznych modeloch u niekoľkých druhov s vyvolanými alebo prirodzenými záchvatmi a zdá sa, že zonisamid pôsobí v týchto modeloch ako široko spektrálne antiepileptikum. Zonisamid zabraňuje maximálnym elektrošokovým záchvatom a obmedzuje šírenie záchvatov, vrátane šírenia záchvatov z kôry do podkôrových štruktúr a potláča epileptogénnu ložiskovú aktivitu. Na rozdiel od fenyltoínu a karbamazepínu však zonisamid pôsobí prednostne na záchvaty pochádzajúce z kôry.

Spôsob účinku
Mechanizmus účinku zonisamidu nie je ešte plne objasnený, ale zdá sa, že pôsobí na napätie citlivé sodíkové a vápnikové kanály, a tak narúša synchronizovanú neuronálnu aktivitu, redukuje šírenie epileptických výbojov a ruší následnú epileptickú aktivitu. Zonisamid má tiež modulačnú aktivitu na neuronálnu inhibíciu sprostredkovanú GABA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Zonisamid sa po perorálnom podaní absorbuje takmer úplne, zvyčajne dosahuje najvyššie
koncentrácie v sére alebo plazme do 2 až 5 hodín po podaní dávky. "First-pass" metabolizmus sa považuje za zanedbateľný. Absolútna biodostupnosť sa odhaduje na približne 100%. Perorálna biodostupnosť nie ovplyvnená potravou, aj keď sa dosiahnutie najvyššej koncentrácie v plazme alebo sére môže oneskoriť.

Hodnoty AUC a Cmax zonisamidu vzrástli po podaní jednej dávky takmer lineárne v rozpätí dávok
100-800 mg a po podaní viacerých dávok v rozpätí dávok 100-400 mg raz za deň. Nárast za
ustáleného stavu bol mierne vyšší ako sa na základe dávky očakával, pravdepodobne kvôli saturovateľnej väzbe zonisamidu na erytrocyty. Ustálený stav sa dosiahol počas 13 dní. Nepatrne vyššia akumulácia ako sa očakávalo nastala pri jednorazovej dávke.

Distribúcia

Zonisamid sa zo 40 - 50 % viaže na proteíny ľudskej plazmy a in vitro štúdie ukazujú, že táto väzba
nie je ovplyvnená prítomnosťou rôznych antiepilepických liekov (napr. fenytoín, fenobarbital, karbamazepín a valproát sodný). Zdanlivý distribučný objem je približne 1,1-1,7 l/kg u dospelých, čo naznačuje, že zonisamid sa značne distribuuje do tkanív. Pomer erytrocyty/plazma je asi 15 pri nízkych koncentráciách a asi 3 pri vyšších koncentráciách.

Biotransformácia

Zonisamid sa metabolizuje CYP3A4 hlavne redukčným odbúravaním benzizoxazolového kruhu
pôvodného lieku za tvorby 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAF) a tiež N-acetyláciou. Pôvodný liek a
SMAF môžu dodatočne podliehať glukuronidácii. Metabolity, ktorých prítomnosť nebolo možné
v plazme zistiť, nemajú antikonvulzívnu aktivitu. Neexistujú dôkazy o tom, že zonisamid indukuje svoj vlastný metabolizmus.

Eliminácia

Zdanlivý klírens zonisamidu v ustálenom stave po perorálnom podaní je asi 0,70 l/hod a terminálny
eliminačný polčas je asi 60 hodín v neprítomnosti induktorov CYP3A4. Eliminačný polčas nezávisel na dávke a nebol ovplyvnený opakovaným podávaním. Fluktuácia hodnôt koncentrácií v sére
a plazme je počas dávkovacieho intervalu nízka (< 30 %). Hlavnou cestou vylučovania metabolitov zonisamidu a nezmeneného lieku je moč. Renálny klírens nezmeneného zonisamidu je pomerne nízky (približne 3,5 ml/min); asi 15 - 30 % dávky sa vylučuje v nezmenenej forme.

Zvláštne skupiny pacientov

U pacientov s poškodením funkcie obličiek pozitívne korelovali hodnoty renálneho klírens zonisamidu s klírens kreatinínu. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o 35% u jedincov s klírens kreatinínu <20 ml/min (pozri tiež časť 4.2.).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Farmakokinetika zonisamidu u pacientov s poškodením funkcie pečene nebola dostatočne študovaná.

Staršie osoby: Vo farmakokinetike neboli medzi mladými (vo veku 21-40 rokov) a staršími osobami
(65-75 rokov) pozorované klinicky významné rozdiely.

Deti a adolescenti (5-18 rokov): Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika u detí a adolescentov dávkovaných na ustálený stav s 1, 7 a 12 mg/kg denne v rozdelených dávkach, je po úprave na telesnú hmotnosť podobná farmakokinetike pozorovanej u dospelých.

Iné vlastnosti

Nebol definovaný jasný vzťah: dávka Zonegranu-koncentrácia-odpoveď na liečbu. Pri porovnaní rovnakých hladín dávok sa zdá, že jedinci s vyššou celkovou telesnou hmotnosťou dosahujú
v ustálenom stave nižšie koncentrácie v sére, ale tento efekt sa zdá byť pomerne mierny. Vek (≥ 12 rokov) a pohlavie nemajú po úprave vplyvov na telesnú hmotnosť žiadne zjavné účinky na expozíciu zonisamidu u pacientov trpiacich epilepsiou počas dávkovania v ustálenom stave.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Výsledky, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u psov pri hladinách expozície podobných klinickému použitiu, boli zmeny pečene (zväčšenie, zmena farby na tmavohnedú, mierne zväčšenie hepatocytov s koncentrickými lamelárnymi telieskami v cytoplazme a cytoplazmatická vakuolizácia) súvisiace so zvýšeným metabolizmom.

Zonisamid nebol genotoxický a nemá žiadny karcinogénny potenciál.

Zomisamid spôsoboval vývojové anomálie u myší, potkanov a psov a bol embryoletálny pre opice, keď sa podával v období organogenézy pri dávkovaní Zonisamidu a plazmatických hladinách u matky podobných alebo nižších ako sú terapeutické hladiny u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly Mikrokryštalická celulóza Hydrogenovaný rastlinný olej Laurylsulfát sodný

Obaly kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171) Šelak
Propylénglykol
Hydroxid draselný
Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30ºC.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkové blistre, balenia s 14, 28, 56 a 84 tvrdými kapsulami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai Limited
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire AL10 9SN Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/307/010
EU/1/04/307/009
EU/1/04/307/003
EU/1/04/307/012



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10/03/2005
Dátum posledného predĺženia registrácie: 10/03/2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Zonegran 100 mg tvrdé kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg zonisamidu.

Pomocné látky: 0,002 mg pomarančová žltá FCF (E110) a 0,147 mg červená alúra AC (E129). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Biele matné telo a červený matný vrchnák s vytlačeným čiernym nápisom “ZONEGRAN 100”.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zonegran je indikovaný ako podporná liečba pri liečení dospelých pacientov trpiacich čiastočnými záchvatmi, s alebo bez sekundárnej generalizácie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Zonegran musí byť pridaný k existujúcej liečbe a dávka musí byť titrovaná na základe klinického
účinku. Dávky od 300 mg do 500 mg na deň sa ukázali byť účinné, avšak niektorí pacienti, obzvlášť
tí, ktorí neužívajú induktory CYP3A4, môžu reagovať na nižšie dávky.

Odporúčaná začiatočná denná dávka je 50 mg rozdelená na dve dávky. Po jednom týždni možno dávku zvýšiť na 100 mg denne a následne možno dávku zvyšovať v týždňových intervaloch
v prírastkoch až do 100 mg.

Použitie dvojtýždňových intervalov sa musí zvážiť u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo pečene, a u pacientov, ktorí nedostávajú induktory CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Po ukončení titračnej fázy môže byť Zonegran podávaný raz alebo dvakrát denne.

Starší pacienti

Na začiatku liečby starších pacientov sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii len
obmedzené údaje o použití Zonegranu u týchto pacientov. Lekári predpisujúci Zonegran musia vziať
do úvahy jeho bezpečnostný profil (pozri časť 4.8).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť Zonegranu u detí a dospievajúcich neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú
dostupné údaje opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania k dávkovaniu.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Pri liečení pacientov s poškodením funkcie obličiek sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii
len obmedzené údaje o použití u týchto pacientov a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonegranu. Keďže zonisamid a jeho metabolity sa vylučujú renálnou cestou, musí sa jeho podávanie prerušiť
u pacientov, u ktorých nastane akútne zlyhanie obličiek, alebo kde sa pozoruje klinicky významné trvalé zvyšovanie hladiny kreatinínu v sére.

Hodnoty renálneho klírens po podaní jednej dávky zonisanidu pozitívne korelujú s hodnotami klírens kreatinínu u jedincov s poškodením funkcie obličiek. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o
35% u jedincov s hodnotami klírens kreatinínu < 20 ml/min.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene nebolo študované. Preto sa použitie u pacientov
s ťažkým poškodením funkcie pečene neodporúča. Pri liečení pacientov trpiacich slabým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa musí postupovať opatrne a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonegranu.

Vysadenie Zonegranu

Ak sa má liečba Zonegranom prerušiť, jeho vysadzovanie musí byť postupné. V klinických štúdiách
sa používalo znižovanie dávok o 100 mg v týždňových intervaloch so súčasnou úpravou dávok ostatných antiepileptík.

Spôsob podania

Zonegran tvrdé kapsuly sú na perorálne použitie.

Vplyv stravy

Zonegran možno užiť s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek z pomocných látok alebo na sulfónamidy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súvislosti s liečbou Zonegranom sa objavujú závažné vyrážky vrátane prípadov Stevensovho- Johnsonovho syndrómu.


U pacientov, u ktorých sa vyvinú inak nevysvetliteľné vyrážky, sa musí zvážiť prerušenie podávania
Zonegranu. Všetci pacienti, u ktorých sa vyvinú vyrážky počas užívania Zonegranu, musia byť pod dôkladným dohľadom, a zvláštna pozornosť sa musí venovať pacientom súčasne užívajúcich antiepileptiká, ktoré môžu samostatne vyvolať vznik kožných vyrážok.

V súlade so súčasnou klinickou praxou musí byť prerušenie Zonegranu u pacientov trpiacich epilepsiou dosiahnuté postupným znižovaním dávky, aby sa obmedzila možnosť vzniku záchvatov pri vysadení lieku. Neexistujú dostatočné údaje o vysadení súčasne podávaných antiepileptík s cieľom dosiahnutia monoterapie Zonegranom v situácii, keď sa dosiahla kontrola záchvatov po pridávaní Zonegranu. Preto sa vysadenie súčasne podávaných antiepileptík musí vykonať opatrne.

Zonegran je derivát benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. Závažné,
imunitou podmienené nežiaduce účinky, ktoré sú spojené s liekmi s obsahom sulfónamidovej funkčnej

skupiny zahŕňajú vyrážky, alergické reakcie a závažnejšie hematologické poruchy vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná.

Boli hlásené prípady agranulocytózy, trombocytopénie, leukopénie, aplastickej anémie, pancytopénie a leukocytózy. K dispozícii nie sú dostatočné informácie na stanovenie vzťahu, ak nejaký existuje, medzi dávkou a trvaním liečby a týmito udalosťami.

U pacientov liečených antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií
s antiepileptikami preukázala tiež mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre Zonegran.

Preto musia byť pacienti sledovaní vzhľadom na príznaky samovražedných myšlienok a správania
a musí sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a opatrovatelia pacientov) musia byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia samovražedné myšlienky alebo správanie.

U pacientov liečených zonisamidom sa objavili obličkové kamene. Zonegran sa musí používať opatrne u pacientov s rizikovými faktormi pre nefrolitiázu, vrátane obdobia pred tvorbou kameňov, s rodinnou anamnézou nefrolitiázy a hyperkalcúrie. Títo pacienti môžu mať zvýšené riziko pre tvorbu
obličkových kameňov a s tým spojených príznakov a prejavov, ako sú obličková kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku. Okrem toho môžu mať zvýšené riziko pacienti užívajúci inú liečbu súvisiacu s nefrolitiázou. Zvýšený príjem tekutín a vylučovanie moču môžu pomôcť znížiť riziko tvorby kameňov, obzvlášť u pacientov s predispozičnými rizikovými faktormi.

S liečbou Zonegranom sa spája hyperchloremická non-anion gap acidóza (tzn. zníženie hladiny sérových bikarbonátov pod normálne referenčné rozpätie pri absencii chronickej respiračnej alkalózy). Táto metabolická acidóza je spôsobená úbytkom bikarbonátov obličkami v dôsledku inhibičného účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Takáto nerovnováha elektrolytov bola pozorovaná pri užívaní Zonegranu v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a v post-marketingovom období. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidom sa zvyčajne vyskytuje v priebehu  počiatočnej liečby, hoci sa môže objaviť kedykoľvek v priebehu liečby. Pokles hladiny bikarbonátov je zvyčajne mierny
až stredný (priemerný pokles je asi 3,5 mEq/l pri denných dávkach 300 mg u dospelých), zriedkavo sa u pacientov môže objaviť aj vyšší úbytok. Podmienky alebo terapie, ktoré predstavujú predispozíciu
na vznik acidózy (ako sú ochorenia obličiek, závažné respiračné poruchy, status epilepticus, chirurgické zákroky, ketogénna diéta alebo lieky) môžu prispievať k účinku zonisamidu na znižovanie hladiny bikarbonátov.

Riziko metabolickej acidózy spôsobenej zonisamidom sa ukazuje byť častejšie a závažnejšie u mladších pacientov. U pacientov liečených zonisamidom, u ktorých sú prítomné okolnosti, ktoré môžu zvýšiť riziko acidózy, alebo u ktorých existuje zvýšené riziko nežiaducich následkov metabolickej acidózy a u pacientov s príznakmi, ktoré poukazujú na metabolickú acidózu, je potrebné urobiť zodpovedajúce vyšetrenia a monitorovať hladinu sérového bikarbonátu. Pokiaľ dôjde k rozvinutiu metabolickej acidózy a jej pretrvávaniu, je potrebné uvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby Zonegranom (postupným znižovaním dávky). Pokiaľ sa u pacienta napriek pretrvávajúcej
metabolickej acidóze rozhodne o pokračovaní v liečbe Zonegranom,  je potrebné uvažovať o alkalizujúcej liečbe.

Zonegran sa musí používať opatrne u pacientov, ktorí sú zároveň liečení inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie farmakodynamickej interakcie (pozri časť 4.5).

Prípady zníženého potenia a zvýšenej telesnej teploty boli hlásené hlavne u pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bol diagnostikovaný úpal vyžadujúci si liečbu v nemocnici. Väčšina hlásení
sa objavila v obdobiach teplého počasia. Pacienti alebo ich ošetrujúci musia byť upozornení na to, aby dbali na udržovanie hydratácie a predchádzali vystaveniu nadmerne vysokým teplotám. Je nutné
postupovať opatrne v prípade, keď sa Zonegran predpisuje súčasne s inými liekmi, ktoré u pacientov

vyvolávajú predispozíciu na poruchy spojené so zvýšenou teplotou; tieto zahŕňajú inhibítory karboanhydrázy a lieky s anticholinergickou aktivitou.

U pacientov užívajúcich Zonegran, u ktorých sa vyvinú klinické znaky a symptómy pankreatitídy, sa odporúčajú sledovať hladiny pankreatickej lipázy a amylázy. Ak je pankreatitída evidentná, v prípade absencie inej zrejmej príčiny, doporučuje sa zvážiť vysadenie Zonegranu a zahájiť príslušnú liečbu.

U pacientov užívajúcich Zonegran, u ktorých sa vyvinie ťažká svalová bolesť a/alebo slabosť buď v prítomnosti alebo absencii horúčky, sa odporúča, aby sa stanovili markery svalového poškodenia vrátane hladín sérovej kreatinínfosfokinázy a aldolázy. Ak sú v prípade absencie inej zrejmej príčiny, ako trauma alebo epileptické záchvaty grand mal, hladiny zvýšené, doporučuje sa zvážiť vysadenie Zonegranu a zahájiť príslušnú liečbu.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Zonegranom a jeden mesiac po jej prerušení používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Lekári, liečiaci pacientov Zonegranom, sa musia pokúsiť zabezpečiť použitie vhodnej antikoncepcie a musia uplatniť klinický úsudok pri hodnotení toho, či sú perorálna antikoncepcia (PA) alebo dávky jednotlivých zložiek PA adekvátne pre individuálny klinický stav pacientky.

K dispozícii sú obmedzené údaje z klinických štúdií s pacientmi s telesnou hmotnosťou menej ako 40
kg. Preto musia byť títo pacienti liečení s opatrnosťou.

Zonegran môže spôsobovať stratu hmotnosti. Ak pacient stráca hmotnosť alebo má podváhu počas tejto liečby, je možné zvážiť doplnkovú výživu alebo zvýšený príjem potravy. Ak sa objaví značná nežiaduca strata hmotnosti, musí sa zvážiť prerušenie podávania Zonegranu.

Zonegran 100 mg tvrdé kapsuly obsahujú žlté farbivo nazývané pomarančová žltá FCF (E110)
a červené farbivo nazývané červená alúra AC (E129), ktoré môžu spôsobovať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv Zonegranu na enzýmy cytochrómu P450

In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami pri hladinách zonisamidu približne
dvojnásobných alebo vyšších ako klinicky zodpovedajúce voľné sérové koncentrácie, nevykazujú žiadnu alebo len nízku (<25%) inhibíciu izoenzýmov 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4 cytochrómu P450. Preto sa neočakáva, že Zonegran bude ovplyvňovať farmakokinetiku iných liekov prostredníctvom mechanizmov sprostredkovaných cytochrómom P450 tak, ako to bolo dokázané pre karbamazepín, fenytoín, etinylestradiol a dezipramín in vivo.

Schopnosť  Zonegranu ovplyvniť  iné lieky

Antiepileptiká
U pacientov trpiacich epilepsiou neviedlo dávkovanie Zonegranu v ustálenom stave ku klinicky významným farmakokinetickým účinkom na karbamazepín, lamotrigín, fenytoín alebo valproát sodný.

Perorálna antikoncepcia
V klinických štúdiách so zdravými jedincami neovplyvnilo dávkovanie Zonegranu v ustálenom stave sérové koncentrácie etinylestradiolu alebo noretisterónu v kombinovanej perorálnej antikoncepcii.

Inhibítory karboanhydrázy
Zonegran sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených súbežne inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie možných farmakodynamických interakcií (pozri časť 4.4).

P-gp substrát

In vitro štúdia ukázala, že zonisamid je slabý inhibitor P-gp (MDR1) s IC50 hodnotou 267 μmol/l a existuje teoretická možnosť, že zonisamid ovplyvňuje farmakokinetiku látok, ktoré sú substrátmi P-gp. Pri začatí alebo ukončení liečby zonisamidom alebo zmene dávky zonisamidu sa odporúča postupovať opatrne u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. digoxín, chinidín).

Potenciálne liekové interakcie ovplyvňujúce Zonegran.

V klinických štúdiách nemalo súčasné podávanie lamotrigínu žiadne zjavné účinky na
farmakokinetiku zonisamidu. Kombinácia Zonegranu s inými liekmi, ktorá môže viesť ku
vzniku urolitiázy, môže zvýšiť riziko vzniku obličkových kameňov, preto sa má vyhnúť súčasnému používaniu takýchto liekov.

Zonisamid sa sčasti metabolizuje CYP3A4 (redukčné odbúravanie) a tiež N-acetyltransferázami
a konjugáciou s kyselinou glukurónovou; preto látky so schopnosťou indukovať alebo inhibovať tieto enzýmy môžu ovplyvňovať farmakokinetiku zonisamidu:

- Indukcia enzýmov: Expozícia zonisamidu je nižšia u pacientov trpiacich epilepsiou, ktorí užívajú induktory CYP3A4, ako sú fenytoín, karbamazepín a fenobarbital. Nie je pravdepodobné, že tieto účinky majú klinický význam, ak sa Zonegran pridá k existujúcej liečbe; avšak, zmeny v koncentráciách zonisamidu sa môžu objaviť, ak sa zároveň vysadia, nasadia alebo upravia dávky CYP3A4-indukujúcich antiepileptikých alebo iných liekov a môže byť potrebná úprava dávok Zonegranu. Rifampicín je silným induktorom CYP3A4. Ak je súčasné používanie nevyhnutné, pacient musí byť dôkladne sledovaný a dávka Zonegranu
a iných CYP3A4 substrátov podľa potreby upravená.

- Inhibícia CYP3A4: Podľa klinických údajov nevykazujú známe špecifické a nešpecifické inhibítory CYP3A4 klinicky zodpovedajúci účinok na farmakokinetické parametre expozície zonisamidu. Dávkovanie buď ketokonazolu (400 mg/deň) alebo cimetidínu (1200 mg/deň) nemalo v ustálenom stave žiadne klinické účinky na farmakokinetiku zonisamidu po podaní jednej dávky zdravým jedincom. Preto nemusí byť pri súčasnom podávaní so známymi inhibítormi CYP3A4 úprava dávkovania Zonegranu potrebná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku
Ženy v reprodukčnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu počas liečby Zonegranom a až do jedného mesiaca po skončení liečby.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Zonegranu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Zonegran smie byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch, podľa posúdenia lekára, a len ak možno potenciálnym prospechom ospravedlniť riziko pre plod. Musí sa opätovne zvážiť potreba antiepileptickej liečby u pacientiek, ktoré plánujú ostať gravidné. Ak sa Zonegran predpíše, odporúča sa pozorné sledovanie.

Ženám, ktoré môžu otehotnieť, musí byť poskytnutá odborné rada, aby sa zvážila optimálna liečba počas gravidity. Ženy v plodnom veku musia byť poučené lekárom špecialistom o možných účinkoch Zonegranu na plod a pred začatím liečby sa musí s pacientkou prediskutovať riziko vo vzťahu
k prospechu liečby. Riziko poruchy pri narodení sa zvyšuje 2 až 3 krát pre potomkov matiek, ktoré sú liečené antiepileptikami. Najčastejšie hlásenými poruchami sú zajačí pysk, kardiovaskulárne malformácie a poruchy neurálnej trubice. Viacnásobná antiepileptická liečba môže súvisieť s vyšším rizikom vrodených malformácií ako v prípade monoterapie.

Antiepileptická liečba nesmie byť náhle prerušená, keďže to môže viesť k vypuknutiu záchvatov, čo môže mať vážne následky pre oboch, matku i dieťa.

Laktácia
Zonisamid sa vylučuje do ľudského mlieka; koncentrácia v materskom mlieku je podobná koncentrácii v plazme matky. Musí byť urobené rozhodnutie, či sa preruší dojčenie alebo sa ukončí/preruší liečba Zonegranom. Kvôli dlhému času pobytu zonisamidu v tele sa dojčenie nesmie obnoviť do jedného mesiaca po ukončení liečby Zonegranom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie o účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Berúc však do úvahy, že niektorí pacienti môžu pocítiť ospalosť alebo ťažkosti s koncentráciou, obzvlášť na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky, musia byť pacienti poučení, aby počas vykonávania aktivít vyžadujúcich si vysoký stupeň bdelosti, napr. vedenie vozidiel alebo obsluha strojov, postupovali opatrne.

4.8 Nežiaduce účinky

Zonegran bol v klinických štúdiách podaný viac ako 1 200 pacientom, viac ako 400 z nich užívalo Zonegran najmenej 1 rok. Okrem toho existujú od roku 1989 bohaté post-markentingové skúsenosti so zonisamidom v Japonsku a od roku 2000 v USA.

Má sa zobrať na vedomie, že Zonegran je derivátom benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú skupinu. Závažné nežiaduce účinky v imunitnom systéme spojené s liečivami obsahujucími sulfónamidovú skupinu zahrňajú vyrážku, alergickú reakciu a závažné hematologické poruchy vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná (pozri čast 4.4).

Najčastejšie nežiaduce reakcie v štúdiách kontrolovanej podpornej liečby boli somnolencia, závraty a anorexia. Nežiaduce reakcie súvisiace so Zonegranom získané z klinických štúdií a post- markentingového sledovania sú usporiadané v nižšie uvedenej tabuľke. Frekvencie výskytu sú zoradené podľa nasledujúcej schémy:

veľmi časté ≥ 1/10
časté ≥ 1/100 až < 1/10 menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
veľmi zriedkavé < 1/10 000
neznáme z dostupných údajov nie je možné určiť

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy			Pneumónia Infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému		Ekchymóza		Agranulocytóza Aplastická anémia Leukocytóza Leukopénia Lymfadenopatia Pancytopénia Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia		Hypokaliémia	Metabolická acidóza Renálna tubulárna acidóza
Psychické poruchy	Vzrušenie Dráždivosť Stav zmätenosti Depresia	Citová labilita Úzkosť Nespavosť Psychotické poruchy	Hnev Agresivita Samovražedná predstavivosť Pokus o samovraždu	Halucinácie
Poruchy nervového systému	Ataxia Závraty Zhoršenie pamäti Somnolencia	Bradyfrénia Porucha pozornosti Nystagmus Parestézie Porucha reči Tremor	Kŕče	Amnézia Kóma Grand mal záchvaty Myastenický syndróm Neuroleptický malígny syndróm Epileptický stav
Poruchy oka	Diplopia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína				Dyspnoe Aspiračná pneumónia Poruchy dýchacej sústavy
Poruchy gastrointestinálne ho traktu		Abdominálna bolesť Zápcha Hnačka Dyspepsia Nutkanie na dávenie	Dávenie	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			Cholecystitída Cholelitiáza	Hepatocelulárne poškodenie
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážky		Anhydróza Multiformný erytém Svrbenie Stevensov-Johnsonov syndróm Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových sústavy		Nefrolitiáza	Močový kamienok	Hydronefróza Obličkové zlyhanie Anomália moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava Ochorenie podobné chrípke Pyrexia

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia	Znížená hladina bikarbonátu	Znížená hmotnosť		Zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Abnormálne pečeňové funkčné testy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu				Úpal

Okrem toho sa pozorovali jednotlivé prípady náhlej nevysvetlenej smrti u epilepsiou trpiacich
pacientov (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP)) užívajúcich Zonegran.

Dodatočné informácie pre špeciálne populácie:

Zhodnotenie postmarketingových údajov nasvedčuje, že u pacientov starších ako 65 rokov sa nasledujúce prípady vyskytujú častejšie ako vo všeobecnej populácii: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a liekmi vyvolaný syndróm precitlivenosti (DIHS – Drug Induced Hypersensitivity syndrome)

4.9 Predávkovanie

Objavili sa prípady náhodného a zámerného predávkovania u dospelých a pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bolo predávkovanie bezpríznakové, obzvlášť tam, kde bolo bezprostredne vyvolané dávenie alebo bol prevedený výplach. V iných prípadoch bolo predávkovanie nasledované prejavmi ako somnolencia, nutkanie na dávenie, gastritída, nystagmus, myoklonus, kóma,
bradykardia, znížená funkcia obličiek, hypotenzia a útlm dýchania. Veľmi vysoká koncentrácia zonisamidu 100,1 μg/ml v plazme bola zaznamenaná približne 31 hodín potom, ako pacient užil nadmernú dávku Zonegranu a klonazepamu; pacient sa stal komatóznym a mal útlm dýchania, ale o päť dní bol opäť pri vedomí bez ďalších následkov.

Liečba

Nie sú k dispozícii žiadne antidotá pre prípad predávkovania Zonegranom. Po podozrení na nedávne
predávkovanie sa môže indikovať vyprázdnenie žalúdka výplachom žalúdka alebo indukciou dávenia za zvyčajných opatrení na ochranu dýchacích ciest. Indikuje sa všeobecná podporná starostlivosť vrátane častého sledovania vitálnych znakov a dôkladného pozorovania. Zonisamid má dlhý eliminačný polčas, preto môžu jeho účinky pretrvávať. Hoci hemodialýza nebola formálne študovaná ako liečba pri predávkovaní, znižuje koncentrácie zonisamidu v plazme pacientov so zníženou funkciou obličiek a možno ju považovať za liečbu predávkovania, ak je to klinicky indikované.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivát benzizoxazolu. Je to antiepileptický liek so slabou karboanhydrázovou aktivitou
in vitro. Nie je chemicky príbuzný s inými antiepileptikami.

Klinická účinnosť
Účinnosť Zonegranu bola preukázaná v 4 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s trvaním do 24 týždňov a dávkovaním buď jeden alebo dvakrát denne. Tieto štúdie dokazujú, že stredná hodnota znižovania frekvencie čiastočných záchvatov súvisí s dávkou Zonegranu s ustálenou účinnosťou pri dávkach 300-500 mg za deň.

Farmakodynamické účinky
Antikonvulzívna aktivita zonisanidu bola hodnotená na rôznych modeloch u niekoľkých druhov s vyvolanými alebo prirodzenými záchvatmi a zdá sa, že zonisamid pôsobí v týchto modeloch ako široko spektrálne antiepileptikum. Zonisamid zabraňuje maximálnym elektrošokovým záchvatom a obmedzuje šírenie záchvatov, vrátane šírenia záchvatov z kôry do podkôrových štruktúr a potláča epileptogénnu ložiskovú aktivitu. Na rozdiel od fenyltoínu a karbamazepínu však zonisamid pôsobí prednostne na záchvaty pochádzajúce z kôry.

Spôsob účinku
Mechanizmus účinku zonisamidu nie je ešte plne objasnený, ale zdá sa, že pôsobí na napätie citlivé sodíkové a vápnikové kanály, a tak narúša synchronizovanú neuronálnu aktivitu, redukuje šírenie epileptických výbojov a ruší následnú epileptickú aktivitu. Zonisamid má tiež modulačnú aktivitu na neuronálnu inhibíciu sprostredkovanú GABA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Zonisamid sa po perorálnom podaní absorbuje takmer úplne, zvyčajne dosahuje najvyššie
koncentrácie v sére alebo plazme do 2 až 5 hodín po podaní dávky. "First-pass" metabolizmus sa považuje za zanedbateľný. Absolútna biodostupnosť sa odhaduje na približne 100%. Perorálna biodostupnosť nie ovplyvnená potravou, aj keď sa dosiahnutie najvyššej koncentrácie v plazme alebo sére môže oneskoriť.

Hodnoty AUC a Cmax zonisamidu vzrástli po podaní jednej dávky takmer lineárne v rozpätí dávok
100-800 mg a po podaní viacerých dávok v rozpätí dávok 100-400 mg raz za deň. Nárast za
ustáleného stavu bol mierne vyšší ako sa na základe dávky očakával, pravdepodobne kvôli saturovateľnej väzbe zonisamidu na erytrocyty. Ustálený stav sa dosiahol počas 13 dní. Nepatrne vyššia akumulácia ako sa očakávalo nastala pri jednorazovej dávke.

Distribúcia

Zonisamid sa zo 40 - 50 % viaže na proteíny ľudskej plazmy a in vitro štúdie ukazujú, že táto väzba
nie je ovplyvnená prítomnosťou rôznych antiepilepických liekov (napr. fenytoín, fenobarbital, karbamazepín a valproát sodný). Zdanlivý distribučný objem je približne 1,1-1,7 l/kg u dospelých, čo naznačuje, že zonisamid sa značne distribuuje do tkanív. Pomer erytrocyty/plazma je asi 15 pri nízkych koncentráciách a asi 3 pri vyšších koncentráciách.

Biotransformácia

Zonisamid sa metabolizuje CYP3A4 hlavne redukčným odbúravaním benzizoxazolového kruhu
pôvodného lieku za tvorby 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAF) a tiež N-acetyláciou. Pôvodný liek a
SMAF môžu dodatočne podliehať glukuronidácii. Metabolity, ktorých prítomnosť nebolo možné
v plazme zistiť, nemajú antikonvulzívnu aktivitu. Neexistujú dôkazy o tom, že zonisamid indukuje svoj vlastný metabolizmus.

Eliminácia

Zdanlivý klírens zonisamidu v ustálenom stave po perorálnom podaní je asi 0,70 l/hod a terminálny
eliminačný polčas je asi 60 hodín v neprítomnosti induktorov CYP3A4. Eliminačný polčas nezávisel

na dávke a nebol ovplyvnený opakovaným podávaním. Fluktuácia hodnôt koncentrácií v sére
a plazme je počas dávkovacieho intervalu nízka (< 30 %). Hlavnou cestou vylučovania metabolitov zonisamidu a nezmeneného lieku je moč. Renálny klírens nezmeneného zonisamidu je pomerne nízky (približne 3,5 ml/min); asi 15 - 30 % dávky sa vylučuje v nezmenenej forme.

Zvláštne skupiny pacientov

U pacientov s poškodením funkcie obličiek pozitívne korelovali hodnoty renálneho klírens zonisamidu s klírens kreatinínu. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o 35% u jedincov s klírens kreatinínu <20 ml/min (pozri tiež časť 4.2.).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Farmakokinetika zonisamidu u pacientov s poškodením funkcie pečene nebola dostatočne študovaná.

Staršie osoby: Vo farmakokinetike neboli medzi mladými (vo veku 21-40 rokov) a staršími osobami
(65-75 rokov) pozorované klinicky významné rozdiely.

Deti a adolescenti (5-18 rokov): Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika u detí a adolescentov dávkovaných na ustálený stav s 1, 7 a 12 mg/kg denne v rozdelených dávkach, je po úprave na telesnú hmotnosť podobná farmakokinetike pozorovanej u dospelých.

Iné vlastnosti

Nebol definovaný jasný vzťah: dávka Zonegranu-koncentrácia-odpoveď na liečbu. Pri porovnaní rovnakých hladín dávok sa zdá, že jedinci s vyššou celkovou telesnou hmotnosťou dosahujú
v ustálenom stave nižšie koncentrácie v sére, ale tento efekt sa zdá byť pomerne mierny. Vek (≥ 12 rokov) a pohlavie nemajú po úprave vplyvov na telesnú hmotnosť žiadne zjavné účinky na expozíciu zonisamidu u pacientov trpiacich epilepsiou počas dávkovania v ustálenom stave.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Výsledky, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u psov pri hladinách expozície podobných klinickému použitiu, boli zmeny pečene (zväčšenie, zmena farby na tmavohnedú, mierne zväčšenie hepatocytov s koncentrickými lamelárnymi telieskami v cytoplazme a cytoplazmatická vakuolizácia) súvisiace so zvýšeným metabolizmom.

Zonisamid nebol genotoxický a nemá žiadny karcinogénny potenciál.

Zomisamid spôsoboval vývojové anomálie u myší, potkanov a psov a bol embryoletálny pre opice, keď sa podával v období organogenézy pri dávkovaní Zonisamidu a plazmatických hladinách u matky podobných alebo nižších ako sú terapeutické hladiny u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly Mikrokryštalická celulóza Hydrogenovaný rastlinný olej Laurylsulfát sodný

Obaly kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171) Červená alúra AC (E129) Pomarančová žltá FCF (E110) Šelak
Propylénglykol
Hydroxid draselný
Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30ºC.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkové blistre, balenia s 28, 56, 84, 98 a 196 tvrdými kapsulami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai Limited
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire AL10 9SN Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/307/006
EU/1/04/307/004
EU/1/04/307/011
EU/1/04/307/007
EU/1/04/307/008



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10/03/2005
Dátum posledného predĺženia registrácie: 10/03/2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Zonegran 25 mg orodispergovateľné tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 25 mg zonisamidu.

Pomocná látka: 0,75 mg aspartámu (E951) v orodispergovateľnej tablete

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Orodispergovateľná tableta.

Zonegran 25 mg orodispergovateľné tablety sú biele až sivobiele guľaté tablety s vyrytou silou tablety
(„25“).



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zonegran je indikovaný ako podporná liečba pri liečení dospelých pacientov trpiacich čiastočnými záchvatmi, s alebo bez sekundárnej generalizácie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Zonegran musí byť pridaný k existujúcej liečbe a dávka musí byť titrovaná na základe klinického
účinku. Dávky od 300 mg do 500 mg na deň sa ukázali byť účinné, avšak niektorí pacienti, obzvlášť
tí, ktorí neužívajú induktory CYP3A4, môžu reagovať na nižšie dávky.

Odporúčaná začiatočná denná dávka je 50 mg rozdelená na dve dávky. Po jednom týždni možno dávku zvýšiť na 100 mg denne a následne možno dávku zvyšovať v týždňových intervaloch
v prírastkoch až do 100 mg.

Použitie dvojtýždňových intervalov sa musí zvážiť u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo pečene, a u pacientov, ktorí nedostávajú induktory CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Po ukončení titračnej fázy môže byť Zonegran podávaný raz alebo dvakrát denne.

Starší pacienti

Na začiatku liečby starších pacientov sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii len
obmedzené údaje o použití Zonegranu u týchto pacientov. Lekári predpisujúci Zonegran musia vziať
do úvahy jeho bezpečnostný profil (pozri časť 4.8).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť Zonegranu u detí a dospievajúcich neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú

dostupné údaje opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania k dávkovaniu.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Pri liečení pacientov s poškodením funkcie obličiek sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii
len obmedzené údaje o použití u týchto pacientov a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonegranu. Keďže zonisamid a jeho metabolity sa vylučujú renálnou cestou, musí sa jeho podávanie prerušiť
u pacientov, u ktorých nastane akútne zlyhanie obličiek, alebo kde sa pozoruje klinicky významné trvalé zvyšovanie hladiny kreatinínu v sére.

Hodnoty renálneho klírens po podaní jednej dávky zonisanidu pozitívne korelujú s hodnotami klírens kreatinínu u jedincov s poškodením funkcie obličiek. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o
35% u jedincov s hodnotami klírens kreatinínu < 20 ml/min.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene nebolo študované. Preto sa použitie u pacientov
s ťažkým poškodením funkcie pečene neodporúča. Pri liečení pacientov trpiacich slabým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa musí postupovať opatrne a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonegranu.

Vysadenie zonisamidu

Ak sa má liečba Zonegranom prerušiť, jeho vysadzovanie musí byť postupné. V klinických štúdiách
sa používalo znižovanie dávok o 100 mg v týždňových intervaloch so súčasnou úpravou dávok ostatných antiepileptík.

Spôsob podania

Zonegran orodispergovateľné tablety sú určené na perorálne používanie.

Zonegran orodispergovateľná tableta sa má položiť do úst na jazyk, kde sa rýchlo v slinách rozpustí. Vybrať intaktnú orodispergovateľnú tabletu z úst je ťažké. Pretože orodispergovateľná tableta je citlivá na vlhkosť, po otvorení blistra sa má ihneď užiť. Môže sa užívať s tekutinou alebo bez nej.

Vplyv stravy

Zonegran možno užiť s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek z pomocných látok alebo na sulfónamidy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súvislosti s liečbou Zonegranom sa objavujú závažné vyrážky vrátane prípadov Stevensovho- Johnsonovho syndrómu.


U pacientov, u ktorých sa vyvinú inak nevysvetliteľné vyrážky, sa musí zvážiť prerušenie podávania
Zonegranu. Všetci pacienti, u ktorých sa vyvinú vyrážky počas užívania Zonegranu, musia byť pod dôkladným dohľadom, a zvláštna pozornosť sa musí venovať pacientom súčasne užívajúcich antiepileptiká, ktoré môžu samostatne vyvolať vznik kožných vyrážok.

V súlade so súčasnou klinickou praxou musí byť prerušenie Zonegranu u pacientov trpiacich epilepsiou dosiahnuté postupným znižovaním dávky, aby sa obmedzila možnosť vzniku záchvatov pri vysadení lieku. Neexistujú dostatočné údaje o vysadení súčasne podávaných antiepileptík s cieľom

dosiahnutia monoterapie Zonegranom v situácii, keď sa dosiahla kontrola záchvatov po pridávaní
Zonegranu. Preto sa vysadenie súčasne podávaných antiepileptík musí vykonať opatrne.

Zonegran je derivát benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. Závažné,
imunitou podmienené nežiaduce účinky, ktoré sú spojené s liekmi s obsahom sulfónamidovej funkčnej skupiny zahŕňajú vyrážky, alergické reakcie a závažnejšie hematologické poruchy, vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná.

Boli hlásené prípady agranulocytózy, trombocytopénie, leukopénie, aplastickej anémie, pancytopénie a leukocytózy. K dispozícii nie sú dostatočné informácie na stanovenie vzťahu, ak nejaký existuje, medzi dávkou a trvaním liečby a týmito udalosťami.

U pacientov liečených antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií
s antiepileptikami preukázala tiež mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre
Zonegran.

Preto musia byť pacienti sledovaní vzhľadom na príznaky samovražedných myšlienok a správania
a musí sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a opatrovatelia pacientov) musia byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia samovražedné myšlienky  alebo správanie.

U pacientov liečených zonisamidom sa objavili obličkové kamene. Zonegran sa musí používať opatrne u pacientov s rizikovými faktormi pre nefrolitiázu, vrátane obdobia pred tvorbou kameňov, s rodinnou anamnézou nefrolitiázy a hyperkalcúrie. Títo pacienti môžu mať zvýšené riziko pre tvorbu
obličkových kameňov a s tým spojených príznakov a prejavov, ako sú obličková kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku. Okrem toho môžu mať zvýšené riziko pacienti užívajúci inú liečbu súvisiacu s nefrolitiázou. Zvýšený príjem tekutín a vylučovanie moču môžu pomôcť znížiť riziko tvorby kameňov, obzvlášť u pacientov s predispozičnými rizikovými faktormi.

S liečbou Zonegranom sa spája hyperchloremická non-anion gap acidóza (tzn. zníženie hladiny sérových bikarbonátov pod normálne referenčné rozpätie pri absencii chronickej respiračnej alkalózy). Táto metabolická acidóza je spôsobená úbytkom bikarbonátov obličkami v dôsledku inhibičného účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Takáto nerovnováha elektrolytov bola pozorovaná pri užívaní Zonegranu v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a v post-marketingovom období. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidom sa zvyčajne vyskytuje v priebehu počiatočnej liečby, hoci sa môže objaviť kedykoľvek v priebehu liečby. Pokles hladiny bikarbonátov je zvyčajne mierny až stredný (priemerný pokles je asi 3,5 mEq/l pri denných dávkach 300 mg u dospelých), zriedkavo sa u pacientov môže objaviť aj vyšší úbytok. Podmienky alebo terapie, ktoré predstavujú predispozíciu na vznik acidózy (ako sú ochorenia obličiek, závažné respiračné poruchy, status epilepticus, chirurgické zákroky, ketogénna diéta alebo lieky) môžu prispievať k účinku zonisamidu na znižovanie hladiny bikarbonátov.

Riziko metabolickej acidózy spôsobenej zonisamidom sa ukazuje byť častejšie a závažnejšie u mladších pacientov. U pacientov liečených zonisamidom, u ktorých sú prítomné okolnosti, ktoré môžu zvýšiť riziko acidózy, alebo u ktorých existuje zvýšené riziko nežiaducich následkov metabolickej acidózy a u pacientov s príznakmi, ktoré poukazujú na metabolickú acidózu, je potrebné urobiť zodpovedajúce vyšetrenia a monitorovať hladinu sérového bikarbonátu. Pokiaľ dôjde k rozvinutiu metabolickej acidózy a jej pretrvávaniu, je potrebné uvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby Zonegranom (postupným znižovaním dávky). Pokiaľ sa u pacienta napriek pretrvávajúcej
metabolickej acidóze rozhodne o pokračovaní v liečbe Zonegranom, je potrebné uvažovať o alkalizujúcej liečbe.

Zonegran sa musí používať opatrne u pacientov, ktorí sú zároveň liečení inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie farmakodynamickej interakcie (pozri časť 4.5).

Prípady zníženého potenia a zvýšenej telesnej teploty boli hlásené hlavne u pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bol diagnostikovaný úpal vyžadujúci si liečbu v nemocnici. Väčšina hlásení
sa objavila v obdobiach teplého počasia. Pacienti alebo ich ošetrujúci musia byť upozornení na to, aby dbali na udržovanie hydratácie a predchádzali vystaveniu nadmerne vysokým teplotám. Je nutné postupovať opatrne v prípade, keď sa Zonegran predpisuje súčasne s inými liekmi, ktoré u pacientov vyvolávajú predispozíciu na poruchy spojené so zvýšenou teplotou; tieto zahŕňajú inhibítory
karboanhydrázy a lieky s anticholinergickou aktivitou.

U pacientov užívajúcich Zonegran, u ktorých sa vyvinú klinické znaky a symptómy pankreatitídy, sa majú sledovať hladiny pankreatickej lipázy a amylázy. Ak je pankreatitída evidentná, v prípade absencie inej zrejmej príčiny, má sa zvážiť vysadenie Zonegranu a zahájiť príslušná liečba.

U pacientov užívajúcich Zonegran, u ktorých sa vyvinie ťažká svalová bolesť a/alebo slabosť buď v prítomnosti alebo absencii horúčky, sa odporúča, aby sa stanovili markery svalového poškodenia vrátane hladín sérovej kreatinínfosfokinázy a aldolázy. Ak sú v prípade absencie inej zrejmej príčiny, ako trauma alebo epileptické záchvaty grand mal, hladiny zvýšené, doporučuje sa zvážiť vysadenie Zonegranu a zahájiť príslušnú liečbu.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Zonegranom a jeden mesiac po jej prerušení používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Lekári, liečiaci pacientov Zonegranom, sa musia pokúsiť zabezpečiť použitie vhodnej antikoncepcie a musia uplatniť klinický úsudok pri hodnotení toho, či sú perorálna antikoncepcia (PA) alebo dávky jednotlivých zložiek PA adekvátne pre individuálny klinický stav pacientky.

K dispozícii sú obmedzené údaje z klinických štúdií s pacientmi s telesnou hmotnosťou menej ako 40
kg. Preto musia byť títo pacienti liečení s opatrnosťou.

Zonegran môže spôsobovať stratu hmotnosti. Ak pacient stráca hmotnosť alebo má podváhu počas tejto liečby, je možné zvážiť doplnkovú výživu alebo zvýšený príjem potravy. Ak sa objaví značná nežiaduca strata hmotnosti, musí sa zvážiť prerušenie podávania Zonegranu.

Zonegran orodispergovateľné tablety obsahujú sladidlo nazývané aspartám (E951), ktorý je zdrojom fenylalanínu a môže byť škodlivý pre osoby s fenylketonúriou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv Zonegranu na enzýmy cytochrómu P450

In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami pri hladinách zonisamidu približne
dvojnásobných alebo vyšších ako klinicky zodpovedajúce voľné sérové koncentrácie, nevykazujú žiadnu alebo len nízku (<25%) inhibíciu izoenzýmov 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4 cytochrómu P450. Preto sa neočakáva, že Zonegran bude ovplyvňovať farmakokinetiku iných liekov prostredníctvom mechanizmov sprostredkovaných cytochrómom P450 tak, ako to bolo dokázané pre karbamazepín, fenytoín, etinylestradiol a dezipramín in vivo.

Schopnosť  Zonegranu ovplyvniť  iné lieky

Antiepileptiká
U pacientov trpiacich epilepsiou neviedlo dávkovanie Zonegranu v ustálenom stave ku klinicky významným farmakokinetickým účinkom na karbamazepín, lamotrigín, fenytoín alebo valproát sodný.

Perorálna antikoncepcia
V klinických štúdiách so zdravými jedincami neovplyvnilo dávkovanie Zonegranu v ustálenom stave sérové koncentrácie etinylestradiolu alebo noretisterónu v kombinovanej perorálnej antikoncepcii.

Inhibítory karboanhydrázy

Zonegran sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených súbežne inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie možných farmakodynamických interakcií (pozri časť 4.4).

P-gp substrát
In vitro štúdia ukázala, že zonisamid je slabý inhibitor P-gp (MDR1) s IC50 hodnotou 267 μmol/l a existuje teoretická možnosť, že zonisamid ovplyvňuje farmakokinetiku látok, ktoré sú substrátmi P-gp. Pri začatí alebo ukončení liečby zonisamidom alebo zmene dávky zonisamidu sa odporúča postupovať opatrne u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. digoxín, chinidín).

Potenciálne liekové interakcie ovplyvňujúce Zonegran.

V klinických štúdiách nemalo súčasné podávanie lamotrigínu žiadne zjavné účinky na
farmakokinetiku zonisamidu. Kombinácia Zonegranu s inými liekmi, ktorá môže viesť ku
vzniku urolitiázy, môže zvýšiť riziko vzniku obličkových kameňov, preto sa má vyhnúť súčasnému používaniu takýchto liekov.

Zonisamid sa sčasti metabolizuje CYP3A4 (redukčné odbúravanie) a tiež N-acetyltransferázami
a konjugáciou s kyselinou glukurónovou; preto látky so schopnosťou indukovať alebo inhibovať tieto enzýmy môžu ovplyvňovať farmakokinetiku zonisamidu:

- Indukcia enzýmov: Expozícia zonisamidu je nižšia u pacientov trpiacich epilepsiou, ktorí užívajú induktory CYP3A4, ako sú fenytoín, karbamazepín a fenobarbital. Nie je pravdepodobné, že tieto účinky majú klinický význam, ak sa zonisamid pridá k existujúcej liečbe; avšak, zmeny v koncentráciách zonisamidu sa môžu objaviť, ak sa zároveň vysadia, nasadia alebo upravia dávky CYP3A4-indukujúcich antiepileptikých alebo iných liekov a môže byť potrebná úprava dávok Zonegranu. Rifampicín je silným induktorom CYP3A4. Ak je súčasné používanie nevyhnutné, pacient musí byť dôkladne sledovaný a dávka Zonegranu
a iných CYP3A4 substrátov podľa potreby upravená.

- Inhibícia CYP3A4: Podľa klinických údajov nevykazujú známe špecifické a nešpecifické inhibítory CYP3A4 klinicky zodpovedajúci účinok na farmakokinetické parametre expozície zonisamidu. Dávkovanie buď ketokonazolu (400 mg/deň) alebo cimetidínu (1200 mg/deň) nemalo v ustálenom stave žiadne klinické účinky na farmakokinetiku zonisamidu po podaní jednej dávky zdravým jedincom. Preto nemusí byť pri súčasnom podávaní so známymi inhibítormi CYP3A4 úprava dávkovania Zonegranu potrebná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku
Ženy v reprodukčnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu počas liečby Zonegranom a až do jedného mesiaca po skončení liečby.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Zonegranu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Zonegran smie byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch, podľa posúdenia lekára, a len ak možno potenciálnym prospechom ospravedlniť riziko pre plod. Musí sa opätovne zvážiť potreba antiepileptickej liečby u pacientiek, ktoré plánujú ostať gravidné. Ak sa Zonegran predpíše, odporúča sa pozorné sledovanie.

Ženám, ktoré môžu otehotnieť, musí byť poskytnutá odborné rada, aby sa zvážila optimálna liečba počas gravidity. Ženy v plodnom veku musia byť poučené lekárom špecialistom o možných účinkoch Zonegranu na plod a pred začatím liečby sa musí s pacientkou prediskutovať riziko vo vzťahu
k prospechu liečby. Riziko poruchy pri narodení sa zvyšuje 2 až 3 krát pre potomkov matiek, ktoré sú liečené antiepileptikami. Najčastejšie hlásenými poruchami sú zajačí pysk, kardiovaskulárne

malformácie a poruchy neurálnej trubice. Viacnásobná antiepileptická liečba môže súvisieť s vyšším rizikom vrodených malformácií ako v prípade monoterapie.

Antiepileptická liečba nesmie byť náhle prerušená, keďže to môže viesť k vypuknutiu záchvatov, čo môže mať vážne následky pre oboch, matku i dieťa.

Laktácia
Zonisamid sa vylučuje do ľudského mlieka; koncentrácia v materskom mlieku je podobná koncentrácii v plazme matky. Musí byť urobené rozhodnutie, či sa preruší dojčenie alebo sa ukončí/preruší liečba Zonegranom. Kvôli dlhému času pobytu zonisamidu v tele sa dojčenie nesmie obnoviť do jedného mesiaca po ukončení liečby Zonegranom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie o účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Berúc však do úvahy, že niektorí pacienti môžu pocítiť ospalosť alebo ťažkosti s koncentráciou, obzvlášť na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky, musia byť pacienti poučení, aby počas vykonávania aktivít vyžadujúcich si vysoký stupeň bdelosti, napr. vedenie vozidiel alebo obsluha strojov, postupovali opatrne.

4.8 Nežiaduce účinky

Zonegran bol v klinických štúdiách podaný viac ako 1 200 pacientom, viac ako 400 z nich užívalo Zonegran najmenej 1 rok. Okrem toho existujú od roku 1989 bohaté post-markentingové skúsenosti so zonisamidom v Japonsku a od roku 2000 v USA.

Má sa zobrať na vedomie, že Zonegran je derivátom benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú skupinu. Závažné nežiaduce účinky v imunitnom systéme spojené s liekmi obsahujúcimi sulfónamidovú skupinu zahŕňajú vyrážku, alergickú reakciu a závažné hematologické poruchy vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná (pozri časť 4.4).
Najčastejšie nežiaduce reakcie v štúdiách kontrolovanej podpornej liečby boli somnolencia, závraty a anorexia. Nežiaduce reakcie súvisiace so Zonegranom získané z klinických štúdií a post- markentingového sledovania sú usporiadané v nižšie uvedenej tabuľke. Frekvencie výskytu sú zoradené podľa nasledujúcej schémy:

veľmi časté ≥ 1/10
časté ≥ 1/100 až < 1/10 menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 veľmi zriedkavé < 1/10 000
neznáme z dostupných údajov nie je možné určiť

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy			Pneumónia Infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému		Ekchymóza		Agranulocytóza Aplastická anémia Leukocytóza Leukopénia Lymfadenopatia Pancytopénia Trombocytopénia

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia		Hypokaliémia	Metabolická acidóza Renálna tubulárna acidóza
Psychické poruchy	Vzrušenie Dráždivosť Stav zmätenosti Depresia	Citová labilita Úzkosť Nespavosť Psychotické poruchy	Hnev Agresivita Samovražedná predstavivosť Pokus o samovraždu	Halucinácie
Poruchy nervového systému	Ataxia Závraty Zhoršenie pamäti Somnolencia	Bradyfrénia Porucha pozornosti Nystagmus Parestézie Porucha reči Tremor	Kŕče	Amnézia Kóma Grand mal záchvaty Myastenický syndróm Neuroleptický malígny syndróm Epileptický stav
Poruchy oka	Diplopia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína				Dyspnoe Aspiračná pneumónia Poruchy dýchacej sústavy
Poruchy gastrointestinálne ho traktu		Abdominálna bolesť Zápcha Hnačka Dyspepsia Nutkanie na dávenie	Dávenie	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			Cholecystitída Cholelitiáza	Hepatocelulárne poškodenie
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážky		Anhydróza Multiformný erytém Svrbenie Stevensov-Johnsonov syndróm Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močovej sústavy		Nefrolitiáza	Močový kamienok	Hydronefróza Obličkové zlyhanie Anomália moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava Ochorenie podobné chrípke Pyrexia

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia	Znížená hladina bikarbonátu	Znížená hmotnosť		Zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Abnormálne pečeňové funkčné testy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu				Úpal

Okrem toho sa pozorovali jednotlivé prípady náhlej nevysvetlenej smrti u epilepsiou trpiacich
pacientov (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP)) užívajúcich Zonegran.

Dodatočné informácie pre špeciálne populácie:

Zhodnotenie postmarketingových údajov nasvedčuje, že u pacientov vo veku 65 rokov a starších sa nasledujúce prípady vyskytujú častejšie ako vo všeobecnej populácii: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a liekmi vyvolaný syndróm precitlivenosti (DIHS – Drug Induced Hypersensitivity syndrome)

4.9 Predávkovanie

Objavili sa prípady náhodného a zámerného predávkovania u dospelých a pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bolo predávkovanie bezpríznakové, obzvlášť tam, kde bolo bezprostredne vyvolané dávenie alebo bol prevedený výplach. V iných prípadoch bolo predávkovanie nasledované prejavmi ako somnolencia, nutkanie na dávenie, gastritída, nystagmus, myoklonus, kóma,
bradykardia, znížená funkcia obličiek, hypotenzia a útlm dýchania. Veľmi vysoká koncentrácia zonisamidu 100,1 μg/ml v plazme bola zaznamenaná približne 31 hodín potom, ako pacient užil nadmernú dávku Zonegranu a klonazepamu; pacient sa stal komatóznym a mal útlm dýchania, ale o päť dní bol opäť pri vedomí bez ďalších následkov.

Liečba

Nie sú k dispozícii žiadne antidotá pre prípad predávkovania Zonegranom. Po podozrení na nedávne
predávkovanie sa môže indikovať vyprázdnenie žalúdka výplachom žalúdka alebo indukciou dávenia za zvyčajných opatrení na ochranu dýchacích ciest. Indikuje sa všeobecná podporná starostlivosť vrátane častého sledovania vitálnych znakov a dôkladného pozorovania. Zonisamid má dlhý eliminačný polčas, preto môžu jeho účinky pretrvávať. Hoci hemodialýza nebola formálne študovaná ako liečba pri predávkovaní, znižuje koncentrácie zonisamidu v plazme pacientov so zníženou funkciou obličiek a možno ju považovať za liečbu predávkovania, ak je to klinicky indikované.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI



5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivát benzizoxazolu. Je to antiepileptický liek so slabou karboanhydrázovou aktivitou
in vitro. Nie je chemicky príbuzný s inými antiepileptikami.

Klinická účinnosť
Účinnosť Zonegranu bola preukázaná v 4 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s trvaním do 24 týždňov a dávkovaním buď jeden alebo dvakrát denne. Tieto štúdie dokazujú, že stredná hodnota znižovania frekvencie čiastočných záchvatov súvisí s dávkou Zonegranu s ustálenou účinnosťou pri dávkach 300-500 mg za deň.

Farmakodynamické účinky
Antikonvulzívna aktivita zonisanidu bola hodnotená na rôznych modeloch u niekoľkých druhov s vyvolanými alebo prirodzenými záchvatmi a zdá sa, že zonisamid pôsobí v týchto modeloch ako široko spektrálne antiepileptikum. Zonisamid zabraňuje maximálnym elektrošokovým záchvatom a obmedzuje šírenie záchvatov, vrátane šírenia záchvatov z kôry do podkôrových štruktúr a potláča epileptogénnu ložiskovú aktivitu. Na rozdiel od fenyltoínu a karbamazepínu však zonisamid pôsobí prednostne na záchvaty pochádzajúce z kôry.

Spôsob účinku
Mechanizmus účinku zonisamidu nie je ešte plne objasnený, ale zdá sa, že pôsobí na napätie citlivé sodíkové a vápnikové kanály, a tak narúša synchronizovanú neuronálnu aktivitu, redukuje šírenie epileptických výbojov a ruší následnú epileptickú aktivitu. Zonisamid má tiež modulačnú aktivitu na neuronálnu inhibíciu sprostredkovanú GABA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Zonegran orodispergovateľné tablety sú bioekvivalentné s tvrdými kapsulami zonisamidu s podobnou rýchlosťou a mierou absorpcie. Zonegran orodispergovateľné tablety sa môžu používať ako alternatíva Zonegranu tvrdé kapsuly.

Absorpcia

Zonisamid sa po perorálnom podaní absorbuje takmer úplne, zvyčajne dosahuje najvyššie
koncentrácie v sére alebo plazme do 2 až 5 hodín po podaní dávky. "First-pass" metabolizmus sa považuje za zanedbateľný. Absolútna biodostupnosť sa odhaduje na približne 100%. Perorálna biodostupnosť nie ovplyvnená potravou, aj keď sa dosiahnutie najvyššej koncentrácie v plazme alebo sére môže oneskoriť.

Hodnoty AUC a Cmax zonisamidu vzrástli po podaní jednej dávky takmer lineárne v rozpätí dávok
100-800 mg a po podaní viacerých dávok v rozpätí dávok 100-400 mg raz za deň. Nárast za
ustáleného stavu bol mierne vyšší ako sa na základe dávky očakával, pravdepodobne kvôli saturovateľnej väzbe zonisamidu na erytrocyty. Ustálený stav sa dosiahol počas 13 dní. Nepatrne vyššia akumulácia ako sa očakávalo nastala pri jednorazovej dávke.

Distribúcia

Zonisamid sa zo 40 - 50 % viaže na proteíny ľudskej plazmy a in vitro štúdie ukazujú, že táto väzba
nie je ovplyvnená prítomnosťou rôznych antiepilepických liekov (napr. fenytoín, fenobarbital, karbamazepín a valproát sodný). Zdanlivý distribučný objem je približne 1,1-1,7 l/kg u dospelých, čo naznačuje, že zonisamid sa značne distribuuje do tkanív. Pomer erytrocyty/plazma je asi 15 pri nízkych koncentráciách a asi 3 pri vyšších koncentráciách.

Biotransformácia

Zonisamid sa metabolizuje CYP3A4 hlavne redukčným odbúravaním benzizoxazolového kruhu
pôvodného lieku za tvorby 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAF) a tiež N-acetyláciou. Pôvodný liek a
SMAF môžu dodatočne podliehať glukuronidácii. Metabolity, ktorých prítomnosť nebolo možné

v plazme zistiť, nemajú antikonvulzívnu aktivitu. Neexistujú dôkazy o tom, že zonisamid indukuje svoj vlastný metabolizmus.

Eliminácia

Zdanlivý klírens zonisamidu v ustálenom stave po perorálnom podaní je asi 0,70 l/hod a terminálny
eliminačný polčas je asi 60 hodín v neprítomnosti induktorov CYP3A4. Eliminačný polčas nezávisel na dávke a nebol ovplyvnený opakovaným podávaním. Fluktuácia hodnôt koncentrácií v sére
a plazme je počas dávkovacieho intervalu nízka (< 30 %). Hlavnou cestou vylučovania metabolitov zonisamidu a nezmeneného lieku je moč. Renálny klírens nezmeneného zonisamidu je pomerne nízky (približne 3,5 ml/min); asi 15 - 30 % dávky sa vylučuje v nezmenenej forme.

Zvláštne skupiny pacientov

U pacientov s poškodením funkcie obličiek pozitívne korelovali hodnoty renálneho klírens zonisamidu s klírens kreatinínu. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o 35% u jedincov s klírens kreatinínu <20 ml/min (pozri tiež časť 4.2.).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Farmakokinetika zonisamidu u pacientov s poškodením funkcie pečene nebola dostatočne študovaná.

Staršie osoby: Vo farmakokinetike neboli medzi mladými (vo veku 21-40 rokov) a staršími osobami
(65-75 rokov) pozorované klinicky významné rozdiely.

Deti a adolescenti (5-18 rokov): Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika u detí a adolescentov dávkovaných na ustálený stav s 1, 7 a 12 mg/kg denne v rozdelených dávkach, je po úprave na telesnú hmotnosť podobná farmakokinetike pozorovanej u dospelých.

Iné vlastnosti

Nebol definovaný jasný vzťah: dávka Zonegranu-koncentrácia-odpoveď na liečbu. Pri porovnaní rovnakých hladín dávok sa zdá, že jedinci s vyššou celkovou telesnou hmotnosťou dosahujú
v ustálenom stave nižšie koncentrácie v sére, ale tento efekt sa zdá byť pomerne mierny. Vek (≥ 12 rokov) a pohlavie nemajú po úprave vplyvov na telesnú hmotnosť žiadne zjavné účinky na expozíciu zonisamidu u pacientov trpiacich epilepsiou počas dávkovania v ustálenom stave.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Výsledky, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u psov pri hladinách expozície podobných klinickému použitiu, boli zmeny pečene (zväčšenie, zmena farby na tmavohnedú, mierne zväčšenie hepatocytov s koncentrickými lamelárnymi telieskami v cytoplazme a cytoplazmatická vakuolizácia) súvisiace so zvýšeným metabolizmom.

Zonisamid nebol genotoxický a nemá žiadny karcinogénny potenciál.

Zomisamid spôsoboval vývojové anomálie u myší, potkanov a psov a bol embryoletálny pre opice, keď sa podával v období organogenézy pri dávkovaní Zonisamidu a plazmatických hladinách u matky podobných alebo nižších ako sú terapeutické hladiny u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Rybia želatína Manitol (E421) Aspartám (E951)

Pomarančová príchuť

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Za studena formované celohliníkové blistre (AAB), ktoré pozostávajú z fólie na báze hliník- polymérový laminát a krycej fólie hliník-polymérový papier, v baleniach po 14 alebo 28 orodispergovateľných tabliet v škatuli.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Po otvorení blistra: Orodispergovateľná tableta je citlivá na vlhkosť, preto sa má hneď po otvorení blistra užiť.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai Limited
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire AL10 9SN Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/307/014
EU/1/04/307/015



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10/03/2005
Dátum posledného predĺženia registrácie: 10/03/2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Zonegran 50 mg orodispergovateľné tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 50 mg zonisamidu. Pomocná látka: 1,5 mg aspartámu (E951) v orodispergovateľnej tablete Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Orodispergovateľná tableta.

Zonegran 50 mg orodispergovateľné tablety sú biele až sivobiele guľaté tablety s vyrytou silou tablety
(„50“).



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zonegran je indikovaný ako podporná liečba pri liečení dospelých pacientov trpiacich čiastočnými záchvatmi, s alebo bez sekundárnej generalizácie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Zonegran musí byť pridaný k existujúcej liečbe a dávka musí byť titrovaná na základe klinického
účinku. Dávky od 300 mg do 500 mg na deň sa ukázali byť účinné, avšak niektorí pacienti, obzvlášť
tí, ktorí neužívajú induktory CYP3A4, môžu reagovať na nižšie dávky.

Odporúčaná začiatočná denná dávka je 50 mg rozdelená na dve dávky. Po jednom týždni možno dávku zvýšiť na 100 mg denne a následne možno dávku zvyšovať v týždňových intervaloch
v prírastkoch až do 100 mg.

Použitie dvojtýždňových intervalov sa musí zvážiť u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo pečene, a u pacientov, ktorí nedostávajú induktory CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Po ukončení titračnej fázy môže byť Zonegran podávaný raz alebo dvakrát denne.

Starší pacienti

Na začiatku liečby starších pacientov sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii len
obmedzené údaje o použití Zonegranu u týchto pacientov. Lekári predpisujúci Zonegran musia vziať
do úvahy jeho bezpečnostný profil (pozri časť 4.8).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť Zonegranu u detí a dospievajúcich neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú

dostupné údaje opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania k dávkovaniu.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Pri liečení pacientov s poškodením funkcie obličiek sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii
len obmedzené údaje o použití u týchto pacientov a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonegranu. Keďže zonisamid a jeho metabolity sa vylučujú renálnou cestou, musí sa jeho podávanie prerušiť
u pacientov, u ktorých nastane akútne zlyhanie obličiek, alebo kde sa pozoruje klinicky významné trvalé zvyšovanie hladiny kreatinínu v sére.

Hodnoty renálneho klírens po podaní jednej dávky zonisanidu pozitívne korelujú s hodnotami klírens kreatinínu u jedincov s poškodením funkcie obličiek. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o
35% u jedincov s hodnotami klírens kreatinínu < 20 ml/min.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene nebolo študované. Preto sa použitie u pacientov
s ťažkým poškodením funkcie pečene neodporúča. Pri liečení pacientov trpiacich slabým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa musí postupovať opatrne a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonegranu.

Vysadenie zonisamidu

Ak sa má liečba Zonegranom prerušiť, jeho vysadzovanie musí byť postupné. V klinických štúdiách
sa používalo znižovanie dávok o 100 mg v týždňových intervaloch so súčasnou úpravou dávok ostatných antiepileptík.

Spôsob podania

Zonegran orodispergovateľné tablety sú určené na perorálne používanie.

Zonegran orodispergovateľná tableta sa má položiť do úst na jazyk, kde sa rýchlo v slinách rozpustí. Vybrať intaktnú orodispergovateľnú tabletu z úst je ťažké. Pretože orodispergovateľná tableta je citlivá na vlhkosť, po otvorení blistra sa má ihneď užiť. Môže sa užívať s tekutinou alebo bez nej.

Vplyv stravy

Zonegran možno užiť s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek z pomocných látok alebo na sulfónamidy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súvislosti s liečbou Zonegranom sa objavujú závažné vyrážky vrátane prípadov Stevensovho- Johnsonovho syndrómu.


U pacientov, u ktorých sa vyvinú inak nevysvetliteľné vyrážky, sa musí zvážiť prerušenie podávania
Zonegranu. Všetci pacienti, u ktorých sa vyvinú vyrážky počas užívania Zonegranu, musia byť pod dôkladným dohľadom, a zvláštna pozornosť sa musí venovať pacientom súčasne užívajúcich antiepileptiká, ktoré môžu samostatne vyvolať vznik kožných vyrážok.

V súlade so súčasnou klinickou praxou musí byť prerušenie Zonegranu u pacientov trpiacich epilepsiou dosiahnuté postupným znižovaním dávky, aby sa obmedzila možnosť vzniku záchvatov pri vysadení lieku. Neexistujú dostatočné údaje o vysadení súčasne podávaných antiepileptík s cieľom

dosiahnutia monoterapie Zonegranom v situácii, keď sa dosiahla kontrola záchvatov po pridávaní
Zonegranu. Preto sa vysadenie súčasne podávaných antiepileptík musí vykonať opatrne.

Zonegran je derivát benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. Závažné,
imunitou podmienené nežiaduce účinky, ktoré sú spojené s liekmi s obsahom sulfónamidovej funkčnej skupiny zahŕňajú vyrážky, alergické reakcie a závažnejšie hematologické poruchy, vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná.

Boli hlásené prípady agranulocytózy, trombocytopénie, leukopénie, aplastickej anémie, pancytopénie a leukocytózy. K dispozícii nie sú dostatočné informácie na stanovenie vzťahu, ak nejaký existuje, medzi dávkou a trvaním liečby a týmito udalosťami.

U pacientov liečených antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií
s antiepileptikami preukázala tiež mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre
Zonegran.

Preto musia byť pacienti sledovaní vzhľadom na príznaky samovražedných myšlienok a správania
a musí sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a opatrovatelia pacientov) musia byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia samovražedné myšlienky  alebo správanie.

U pacientov liečených zonisamidom sa objavili obličkové kamene. Zonegran sa musí používať opatrne u pacientov s rizikovými faktormi pre nefrolitiázu, vrátane obdobia pred tvorbou kameňov, s rodinnou anamnézou nefrolitiázy a hyperkalcúrie. Títo pacienti môžu mať zvýšené riziko pre tvorbu
obličkových kameňov a s tým spojených príznakov a prejavov, ako sú obličková kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku. Okrem toho môžu mať zvýšené riziko pacienti užívajúci inú liečbu súvisiacu s nefrolitiázou. Zvýšený príjem tekutín a vylučovanie moču môžu pomôcť znížiť riziko tvorby kameňov, obzvlášť u pacientov s predispozičnými rizikovými faktormi.

S liečbou Zonegranom sa spája hyperchloremická non-anion gap acidóza (tzn. zníženie hladiny sérových bikarbonátov pod normálne referenčné rozpätie pri absencii chronickej respiračnej alkalózy). Táto metabolická acidóza je spôsobená úbytkom bikarbonátov obličkami v dôsledku inhibičného účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Takáto nerovnováha elektrolytov bola pozorovaná pri užívaní Zonegranu v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a v post-marketingovom období. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidom sa zvyčajne vyskytuje v priebehu počiatočnej liečby, hoci sa môže objaviť kedykoľvek v priebehu liečby. Pokles hladiny bikarbonátov je zvyčajne mierny až stredný (priemerný pokles je asi 3,5 mEq/l pri denných dávkach 300 mg u dospelých), zriedkavo sa u pacientov môže objaviť aj vyšší úbytok. Podmienky alebo terapie, ktoré predstavujú predispozíciu na vznik acidózy (ako sú ochorenia obličiek, závažné respiračné poruchy, status epilepticus, chirurgické zákroky, ketogénna diéta alebo lieky) môžu prispievať k účinku zonisamidu na znižovanie hladiny bikarbonátov.

Riziko metabolickej acidózy spôsobenej zonisamidom sa ukazuje byť častejšie a závažnejšie u mladších pacientov. U pacientov liečených zonisamidom, u ktorých sú prítomné okolnosti, ktoré môžu zvýšiť riziko acidózy, alebo u ktorých existuje zvýšené riziko nežiaducich následkov metabolickej acidózy a u pacientov s príznakmi, ktoré poukazujú na metabolickú acidózu, je potrebné urobiť zodpovedajúce vyšetrenia a monitorovať hladinu sérového bikarbonátu. Pokiaľ dôjde k rozvinutiu metabolickej acidózy a jej pretrvávaniu, je potrebné uvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby Zonegranom (postupným znižovaním dávky). Pokiaľ sa u pacienta napriek pretrvávajúcej
metabolickej acidóze rozhodne o pokračovaní v liečbe Zonegranom, je potrebné uvažovať o alkalizujúcej liečbe.

Zonegran sa musí používať opatrne u pacientov, ktorí sú zároveň liečení inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie farmakodynamickej interakcie (pozri časť 4.5).

Prípady zníženého potenia a zvýšenej telesnej teploty boli hlásené hlavne u pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bol diagnostikovaný úpal vyžadujúci si liečbu v nemocnici. Väčšina hlásení
sa objavila v obdobiach teplého počasia. Pacienti alebo ich ošetrujúci musia byť upozornení na to, aby dbali na udržovanie hydratácie a predchádzali vystaveniu nadmerne vysokým teplotám. Je nutné postupovať opatrne v prípade, keď sa Zonegran predpisuje súčasne s inými liekmi, ktoré u pacientov vyvolávajú predispozíciu na poruchy spojené so zvýšenou teplotou; tieto zahŕňajú inhibítory
karboanhydrázy a lieky s anticholinergickou aktivitou.

U pacientov užívajúcich Zonegran, u ktorých sa vyvinú klinické znaky a symptómy pankreatitídy, sa majú sledovať hladiny pankreatickej lipázy a amylázy. Ak je pankreatitída evidentná, v prípade absencie inej zrejmej príčiny, má sa zvážiť vysadenie Zonegranu a zahájiť príslušná liečba.

U pacientov užívajúcich Zonegran, u ktorých sa vyvinie ťažká svalová bolesť a/alebo slabosť buď v prítomnosti alebo absencii horúčky, sa odporúča, aby sa stanovili markery svalového poškodenia vrátane hladín sérovej kreatinínfosfokinázy a aldolázy. Ak sú v prípade absencie inej zrejmej príčiny, ako trauma alebo epileptické záchvaty grand mal, hladiny zvýšené, doporučuje sa zvážiť vysadenie Zonegranu a zahájiť príslušnú liečbu.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Zonegranom a jeden mesiac po jej prerušení používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Lekári, liečiaci pacientov Zonegranom, sa musia pokúsiť zabezpečiť použitie vhodnej antikoncepcie a musia uplatniť klinický úsudok pri hodnotení toho, či sú perorálna antikoncepcia (PA) alebo dávky jednotlivých zložiek PA adekvátne pre individuálny klinický stav pacientky.

K dispozícii sú obmedzené údaje z klinických štúdií s pacientmi s telesnou hmotnosťou menej ako 40
kg. Preto musia byť títo pacienti liečení s opatrnosťou.

Zonegran môže spôsobovať stratu hmotnosti. Ak pacient stráca hmotnosť alebo má podváhu počas tejto liečby, je možné zvážiť doplnkovú výživu alebo zvýšený príjem potravy. Ak sa objaví značná nežiaduca strata hmotnosti, musí sa zvážiť prerušenie podávania Zonegranu.

Zonegran orodispergovateľné tablety obsahujú sladidlo nazývané aspartám (E951), ktorý je zdrojom fenylalanínu a môže byť škodlivý pre osoby s fenylketonúriou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv Zonegranu na enzýmy cytochrómu P450

In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami pri hladinách zonisamidu približne
dvojnásobných alebo vyšších ako klinicky zodpovedajúce voľné sérové koncentrácie, nevykazujú žiadnu alebo len nízku (<25%) inhibíciu izoenzýmov 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4 cytochrómu P450. Preto sa neočakáva, že Zonegran bude ovplyvňovať farmakokinetiku iných liekov prostredníctvom mechanizmov sprostredkovaných cytochrómom P450 tak, ako to bolo dokázané pre karbamazepín, fenytoín, etinylestradiol a dezipramín in vivo.

Schopnosť  Zonegranu ovplyvniť  iné lieky

Antiepileptiká
U pacientov trpiacich epilepsiou neviedlo dávkovanie Zonegranu v ustálenom stave ku klinicky významným farmakokinetickým účinkom na karbamazepín, lamotrigín, fenytoín alebo valproát sodný.

Perorálna antikoncepcia
V klinických štúdiách so zdravými jedincami neovplyvnilo dávkovanie Zonegranu v ustálenom stave sérové koncentrácie etinylestradiolu alebo noretisterónu v kombinovanej perorálnej antikoncepcii.

Inhibítory karboanhydrázy

Zonegran sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených súbežne inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie možných farmakodynamických interakcií (pozri časť 4.4).

P-gp substrát
In vitro štúdia ukázala, že zonisamid je slabý inhibitor P-gp (MDR1) s IC50 hodnotou 267 μmol/l a existuje teoretická možnosť, že zonisamid ovplyvňuje farmakokinetiku látok, ktoré sú substrátmi P-gp. Pri začatí alebo ukončení liečby zonisamidom alebo zmene dávky zonisamidu sa odporúča postupovať opatrne u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. digoxín, chinidín).

Potenciálne liekové interakcie ovplyvňujúce Zonegran.

V klinických štúdiách nemalo súčasné podávanie lamotrigínu žiadne zjavné účinky na
farmakokinetiku zonisamidu. Kombinácia Zonegranu s inými liekmi, ktorá môže viesť ku
vzniku urolitiázy, môže zvýšiť riziko vzniku obličkových kameňov, preto sa má vyhnúť súčasnému používaniu takýchto liekov.

Zonisamid sa sčasti metabolizuje CYP3A4 (redukčné odbúravanie) a tiež N-acetyltransferázami
a konjugáciou s kyselinou glukurónovou; preto látky so schopnosťou indukovať alebo inhibovať tieto enzýmy môžu ovplyvňovať farmakokinetiku zonisamidu:

- Indukcia enzýmov: Expozícia zonisamidu je nižšia u pacientov trpiacich epilepsiou, ktorí užívajú induktory CYP3A4, ako sú fenytoín, karbamazepín a fenobarbital. Nie je pravdepodobné, že tieto účinky majú klinický význam, ak sa zonisamid pridá k existujúcej liečbe; avšak, zmeny v koncentráciách zonisamidu sa môžu objaviť, ak sa zároveň vysadia, nasadia alebo upravia dávky CYP3A4-indukujúcich antiepileptikých alebo iných liekov a môže byť potrebná úprava dávok Zonegranu. Rifampicín je silným induktorom CYP3A4. Ak je súčasné používanie nevyhnutné, pacient musí byť dôkladne sledovaný a dávka Zonegranu
a iných CYP3A4 substrátov podľa potreby upravená.

- Inhibícia CYP3A4: Podľa klinických údajov nevykazujú známe špecifické a nešpecifické inhibítory CYP3A4 klinicky zodpovedajúci účinok na farmakokinetické parametre expozície zonisamidu. Dávkovanie buď ketokonazolu (400 mg/deň) alebo cimetidínu (1200 mg/deň) nemalo v ustálenom stave žiadne klinické účinky na farmakokinetiku zonisamidu po podaní jednej dávky zdravým jedincom. Preto nemusí byť pri súčasnom podávaní so známymi inhibítormi CYP3A4 úprava dávkovania Zonegranu potrebná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku
Ženy v reprodukčnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu počas liečby Zonegranom a až do jedného mesiaca po skončení liečby.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Zonegranu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Zonegran smie byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch, podľa posúdenia lekára, a len ak možno potenciálnym prospechom ospravedlniť riziko pre plod. Musí sa opätovne zvážiť potreba antiepileptickej liečby u pacientiek, ktoré plánujú ostať gravidné. Ak sa Zonegran predpíše, odporúča sa pozorné sledovanie.

Ženám, ktoré môžu otehotnieť, musí byť poskytnutá odborné rada, aby sa zvážila optimálna liečba počas gravidity. Ženy v plodnom veku musia byť poučené lekárom špecialistom o možných účinkoch Zonegranu na plod a pred začatím liečby sa musí s pacientkou prediskutovať riziko vo vzťahu
k prospechu liečby. Riziko poruchy pri narodení sa zvyšuje 2 až 3 krát pre potomkov matiek, ktoré sú liečené antiepileptikami. Najčastejšie hlásenými poruchami sú zajačí pysk, kardiovaskulárne

malformácie a poruchy neurálnej trubice. Viacnásobná antiepileptická liečba môže súvisieť s vyšším rizikom vrodených malformácií ako v prípade monoterapie.

Antiepileptická liečba nesmie byť náhle prerušená, keďže to môže viesť k vypuknutiu záchvatov, čo môže mať vážne následky pre oboch, matku i dieťa.

Laktácia
Zonisamid sa vylučuje do ľudského mlieka; koncentrácia v materskom mlieku je podobná koncentrácii v plazme matky. Musí byť urobené rozhodnutie, či sa preruší dojčenie alebo sa ukončí/preruší liečba Zonegranom. Kvôli dlhému času pobytu zonisamidu v tele sa dojčenie nesmie obnoviť do jedného mesiaca po ukončení liečby Zonegranom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie o účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Berúc však do úvahy, že niektorí pacienti môžu pocítiť ospalosť alebo ťažkosti s koncentráciou, obzvlášť na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky, musia byť pacienti poučení, aby počas vykonávania aktivít vyžadujúcich si vysoký stupeň bdelosti, napr. vedenie vozidiel alebo obsluha strojov, postupovali opatrne.

4.8 Nežiaduce účinky

Zonegran bol v klinických štúdiách podaný viac ako 1 200 pacientom, viac ako 400 z nich užívalo Zonegran najmenej 1 rok. Okrem toho existujú od roku 1989 bohaté post-markentingové skúsenosti so zonisamidom v Japonsku a od roku 2000 v USA.

Má sa zobrať na vedomie, že Zonegran je derivátom benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú skupinu. Závažné nežiaduce účinky v imunitnom systéme spojené s liekmi obsahujúcimi sulfónamidovú skupinu zahŕňajú vyrážku, alergickú reakciu a závažné hematologické poruchy vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná (pozri časť 4.4).
Najčastejšie nežiaduce reakcie v štúdiách kontrolovanej podpornej liečby boli somnolencia, závraty a anorexia. Nežiaduce reakcie súvisiace so Zonegranom získané z klinických štúdií a post- markentingového sledovania sú usporiadané v nižšie uvedenej tabuľke. Frekvencie výskytu sú zoradené podľa nasledujúcej schémy:

veľmi časté ≥ 1/10
časté ≥ 1/100 až < 1/10 menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 veľmi zriedkavé < 1/10 000
neznáme z dostupných údajov nie je možné určiť

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy			Pneumónia Infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému		Ekchymóza		Agranulocytóza Aplastická anémia Leukocytóza Leukopénia Lymfadenopatia Pancytopénia Trombocytopénia

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia		Hypokaliémia	Metabolická acidóza Renálna tubulárna acidóza
Psychické poruchy	Vzrušenie Dráždivosť Stav zmätenosti Depresia	Citová labilita Úzkosť Nespavosť Psychotické poruchy	Hnev Agresivita Samovražedná predstavivosť Pokus o samovraždu	Halucinácie
Poruchy nervového systému	Ataxia Závraty Zhoršenie pamäti Somnolencia	Bradyfrénia Porucha pozornosti Nystagmus Parestézie Porucha reči Tremor	Kŕče	Amnézia Kóma Grand mal záchvaty Myastenický syndróm Neuroleptický malígny syndróm Epileptický stav
Poruchy oka	Diplopia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína				Dyspnoe Aspiračná pneumónia Poruchy dýchacej sústavy
Poruchy gastrointestinálne ho traktu		Abdominálna bolesť Zápcha Hnačka Dyspepsia Nutkanie na dávenie	Dávenie	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			Cholecystitída Cholelitiáza	Hepatocelulárne poškodenie
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážky		Anhydróza Multiformný erytém Svrbenie Stevensov-Johnsonov syndróm Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močovej sústavy		Nefrolitiáza	Močový kamienok	Hydronefróza Obličkové zlyhanie Anomália moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava Ochorenie podobné chrípke Pyrexia

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia	Znížená hladina bikarbonátu	Znížená hmotnosť		Zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Abnormálne pečeňové funkčné testy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu				Úpal

Okrem toho sa pozorovali jednotlivé prípady náhlej nevysvetlenej smrti u epilepsiou trpiacich
pacientov (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP)) užívajúcich Zonegran.

Dodatočné informácie pre špeciálne populácie:

Zhodnotenie postmarketingových údajov nasvedčuje, že u pacientov vo veku 65 rokov a starších sa nasledujúce prípady vyskytujú častejšie ako vo všeobecnej populácii: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a liekmi vyvolaný syndróm precitlivenosti (DIHS – Drug Induced Hypersensitivity syndrome)

4.9 Predávkovanie

Objavili sa prípady náhodného a zámerného predávkovania u dospelých a pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bolo predávkovanie bezpríznakové, obzvlášť tam, kde bolo bezprostredne vyvolané dávenie alebo bol prevedený výplach. V iných prípadoch bolo predávkovanie nasledované prejavmi ako somnolencia, nutkanie na dávenie, gastritída, nystagmus, myoklonus, kóma,
bradykardia, znížená funkcia obličiek, hypotenzia a útlm dýchania. Veľmi vysoká koncentrácia zonisamidu 100,1 μg/ml v plazme bola zaznamenaná približne 31 hodín potom, ako pacient užil nadmernú dávku Zonegranu a klonazepamu; pacient sa stal komatóznym a mal útlm dýchania, ale o päť dní bol opäť pri vedomí bez ďalších následkov.

Liečba

Nie sú k dispozícii žiadne antidotá pre prípad predávkovania Zonegranom. Po podozrení na nedávne
predávkovanie sa môže indikovať vyprázdnenie žalúdka výplachom žalúdka alebo indukciou dávenia za zvyčajných opatrení na ochranu dýchacích ciest. Indikuje sa všeobecná podporná starostlivosť vrátane častého sledovania vitálnych znakov a dôkladného pozorovania. Zonisamid má dlhý eliminačný polčas, preto môžu jeho účinky pretrvávať. Hoci hemodialýza nebola formálne študovaná ako liečba pri predávkovaní, znižuje koncentrácie zonisamidu v plazme pacientov so zníženou funkciou obličiek a možno ju považovať za liečbu predávkovania, ak je to klinicky indikované.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI



5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivát benzizoxazolu. Je to antiepileptický liek so slabou karboanhydrázovou aktivitou
in vitro. Nie je chemicky príbuzný s inými antiepileptikami.

Klinická účinnosť
Účinnosť Zonegranu bola preukázaná v 4 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s trvaním do 24 týždňov a dávkovaním buď jeden alebo dvakrát denne. Tieto štúdie dokazujú, že stredná hodnota znižovania frekvencie čiastočných záchvatov súvisí s dávkou Zonegranu s ustálenou účinnosťou pri dávkach 300-500 mg za deň.

Farmakodynamické účinky
Antikonvulzívna aktivita zonisanidu bola hodnotená na rôznych modeloch u niekoľkých druhov s vyvolanými alebo prirodzenými záchvatmi a zdá sa, že zonisamid pôsobí v týchto modeloch ako široko spektrálne antiepileptikum. Zonisamid zabraňuje maximálnym elektrošokovým záchvatom a obmedzuje šírenie záchvatov, vrátane šírenia záchvatov z kôry do podkôrových štruktúr a potláča epileptogénnu ložiskovú aktivitu. Na rozdiel od fenyltoínu a karbamazepínu však zonisamid pôsobí prednostne na záchvaty pochádzajúce z kôry.

Spôsob účinku
Mechanizmus účinku zonisamidu nie je ešte plne objasnený, ale zdá sa, že pôsobí na napätie citlivé sodíkové a vápnikové kanály, a tak narúša synchronizovanú neuronálnu aktivitu, redukuje šírenie epileptických výbojov a ruší následnú epileptickú aktivitu. Zonisamid má tiež modulačnú aktivitu na neuronálnu inhibíciu sprostredkovanú GABA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Zonegran orodispergovateľné tablety sú bioekvivalentné s tvrdými kapsulami zonisamidu s podobnou rýchlosťou a mierou absorpcie. Zonegran orodispergovateľné tablety sa môžu používať ako alternatíva Zonegranu tvrdé kapsuly.

Absorpcia

Zonisamid sa po perorálnom podaní absorbuje takmer úplne, zvyčajne dosahuje najvyššie
koncentrácie v sére alebo plazme do 2 až 5 hodín po podaní dávky. "First-pass" metabolizmus sa považuje za zanedbateľný. Absolútna biodostupnosť sa odhaduje na približne 100%. Perorálna biodostupnosť nie ovplyvnená potravou, aj keď sa dosiahnutie najvyššej koncentrácie v plazme alebo sére môže oneskoriť.

Hodnoty AUC a Cmax zonisamidu vzrástli po podaní jednej dávky takmer lineárne v rozpätí dávok
100-800 mg a po podaní viacerých dávok v rozpätí dávok 100-400 mg raz za deň. Nárast za
ustáleného stavu bol mierne vyšší ako sa na základe dávky očakával, pravdepodobne kvôli saturovateľnej väzbe zonisamidu na erytrocyty. Ustálený stav sa dosiahol počas 13 dní. Nepatrne vyššia akumulácia ako sa očakávalo nastala pri jednorazovej dávke.

Distribúcia

Zonisamid sa zo 40 - 50 % viaže na proteíny ľudskej plazmy a in vitro štúdie ukazujú, že táto väzba
nie je ovplyvnená prítomnosťou rôznych antiepilepických liekov (napr. fenytoín, fenobarbital, karbamazepín a valproát sodný). Zdanlivý distribučný objem je približne 1,1-1,7 l/kg u dospelých, čo naznačuje, že zonisamid sa značne distribuuje do tkanív. Pomer erytrocyty/plazma je asi 15 pri nízkych koncentráciách a asi 3 pri vyšších koncentráciách.

Biotransformácia

Zonisamid sa metabolizuje CYP3A4 hlavne redukčným odbúravaním benzizoxazolového kruhu
pôvodného lieku za tvorby 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAF) a tiež N-acetyláciou. Pôvodný liek a
SMAF môžu dodatočne podliehať glukuronidácii. Metabolity, ktorých prítomnosť nebolo možné

v plazme zistiť, nemajú antikonvulzívnu aktivitu. Neexistujú dôkazy o tom, že zonisamid indukuje svoj vlastný metabolizmus.

Eliminácia

Zdanlivý klírens zonisamidu v ustálenom stave po perorálnom podaní je asi 0,70 l/hod a terminálny
eliminačný polčas je asi 60 hodín v neprítomnosti induktorov CYP3A4. Eliminačný polčas nezávisel na dávke a nebol ovplyvnený opakovaným podávaním. Fluktuácia hodnôt koncentrácií v sére
a plazme je počas dávkovacieho intervalu nízka (< 30 %). Hlavnou cestou vylučovania metabolitov zonisamidu a nezmeneného lieku je moč. Renálny klírens nezmeneného zonisamidu je pomerne nízky (približne 3,5 ml/min); asi 15 - 30 % dávky sa vylučuje v nezmenenej forme.

Zvláštne skupiny pacientov

U pacientov s poškodením funkcie obličiek pozitívne korelovali hodnoty renálneho klírens zonisamidu s klírens kreatinínu. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o 35% u jedincov s klírens kreatinínu <20 ml/min (pozri tiež časť 4.2.).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Farmakokinetika zonisamidu u pacientov s poškodením funkcie pečene nebola dostatočne študovaná.

Staršie osoby: Vo farmakokinetike neboli medzi mladými (vo veku 21-40 rokov) a staršími osobami
(65-75 rokov) pozorované klinicky významné rozdiely.

Deti a adolescenti (5-18 rokov): Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika u detí a adolescentov dávkovaných na ustálený stav s 1, 7 a 12 mg/kg denne v rozdelených dávkach, je po úprave na telesnú hmotnosť podobná farmakokinetike pozorovanej u dospelých.

Iné vlastnosti

Nebol definovaný jasný vzťah: dávka Zonegranu-koncentrácia-odpoveď na liečbu. Pri porovnaní rovnakých hladín dávok sa zdá, že jedinci s vyššou celkovou telesnou hmotnosťou dosahujú'
v ustálenom stave nižšie koncentrácie v sére, ale tento efekt sa zdá byť pomerne mierny. Vek (≥ 12 rokov) a pohlavie nemajú po úprave vplyvov na telesnú hmotnosť žiadne zjavné účinky na expozíciu zonisamidu u pacientov trpiacich epilepsiou počas dávkovania v ustálenom stave.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Výsledky, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u psov pri hladinách expozície podobných klinickému použitiu, boli zmeny pečene (zväčšenie, zmena farby na tmavohnedú, mierne zväčšenie hepatocytov s koncentrickými lamelárnymi telieskami v cytoplazme a cytoplazmatická vakuolizácia) súvisiace so zvýšeným metabolizmom.

Zonisamid nebol genotoxický a nemá žiadny karcinogénny potenciál.

Zomisamid spôsoboval vývojové anomálie u myší, potkanov a psov a bol embryoletálny pre opice, keď sa podával v období organogenézy pri dávkovaní Zonisamidu a plazmatických hladinách u matky podobných alebo nižších ako sú terapeutické hladiny u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Rybia želatína Manitol (E421) Aspartám (E951)

Pomarančová príchuť

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Za studena formované celohliníkové blistre (AAB), ktoré pozostávajú z fólie na báze hliník- polymérový laminát a krycej fólie hliník-polymérový papier, v baleniach po 14 alebo 28 orodispergovateľných tabliet v škatuli.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Po otvorení blistra: Orodispergovateľná tableta je citlivá na vlhkosť, preto sa má hneď po otvorení blistra užiť.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai Limited
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire AL10 9SN Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/307/016
EU/1/04/307/017



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10/03/2005
Dátum posledného predĺženia registrácie: 10/03/2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Zonegran 100 mg orodispergovateľné tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 100 mg zonisamidu. Pomocná látka: 3 mg aspartámu (E951) v orodispergovateľnej tablete Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Orodispergovateľná tableta.

Zonegran 100 mg orodispergovateľné tablety sú biele až sivobiele guľaté tablety s vyrytou silou tablety („100“).



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zonegran je indikovaný ako podporná liečba pri liečení dospelých pacientov trpiacich čiastočnými záchvatmi, s alebo bez sekundárnej generalizácie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Zonegran musí byť pridaný k existujúcej liečbe a dávka musí byť titrovaná na základe klinického
účinku. Dávky od 300 mg do 500 mg na deň sa ukázali byť účinné, avšak niektorí pacienti, obzvlášť
tí, ktorí neužívajú induktory CYP3A4, môžu reagovať na nižšie dávky.

Odporúčaná začiatočná denná dávka je 50 mg rozdelená na dve dávky. Po jednom týždni možno dávku zvýšiť na 100 mg denne a následne možno dávku zvyšovať v týždňových intervaloch
v prírastkoch až do 100 mg.

Použitie dvojtýždňových intervalov sa musí zvážiť u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo pečene, a u pacientov, ktorí nedostávajú induktory CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Po ukončení titračnej fázy môže byť Zonegran podávaný raz alebo dvakrát denne.

Starší pacienti

Na začiatku liečby starších pacientov sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii len
obmedzené údaje o použití Zonegranu u týchto pacientov. Lekári predpisujúci Zonegran musia vziať
do úvahy jeho bezpečnostný profil (pozri časť 4.8).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť Zonegranu u detí a dospievajúcich neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú

dostupné údaje opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania k dávkovaniu.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Pri liečení pacientov s poškodením funkcie obličiek sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii
len obmedzené údaje o použití u týchto pacientov a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonegranu. Keďže zonisamid a jeho metabolity sa vylučujú renálnou cestou, musí sa jeho podávanie prerušiť
u pacientov, u ktorých nastane akútne zlyhanie obličiek, alebo kde sa pozoruje klinicky významné trvalé zvyšovanie hladiny kreatinínu v sére.

Hodnoty renálneho klírens po podaní jednej dávky zonisanidu pozitívne korelujú s hodnotami klírens kreatinínu u jedincov s poškodením funkcie obličiek. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o
35% u jedincov s hodnotami klírens kreatinínu < 20 ml/min.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene nebolo študované. Preto sa použitie u pacientov
s ťažkým poškodením funkcie pečene neodporúča. Pri liečení pacientov trpiacich slabým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa musí postupovať opatrne a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonegranu.

Vysadenie zonisamidu

Ak sa má liečba Zonegranom prerušiť, jeho vysadzovanie musí byť postupné. V klinických štúdiách
sa používalo znižovanie dávok o 100 mg v týždňových intervaloch so súčasnou úpravou dávok ostatných antiepileptík.

Spôsob podania

Zonegran orodispergovateľné tablety sú určené na perorálne používanie.

Zonegran orodispergovateľná tableta sa má položiť do úst na jazyk, kde sa rýchlo v slinách rozpustí. Vybrať intaktnú orodispergovateľnú tabletu z úst je ťažké. Pretože orodispergovateľná tableta je citlivá na vlhkosť, po otvorení blistra sa má ihneď užiť. Môže sa užívať s tekutinou alebo bez nej.

Vplyv stravy

Zonegran možno užiť s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek z pomocných látok alebo na sulfónamidy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súvislosti s liečbou Zonegranom sa objavujú závažné vyrážky vrátane prípadov Stevensovho- Johnsonovho syndrómu.


U pacientov, u ktorých sa vyvinú inak nevysvetliteľné vyrážky, sa musí zvážiť prerušenie podávania
Zonegranu. Všetci pacienti, u ktorých sa vyvinú vyrážky počas užívania Zonegranu, musia byť pod dôkladným dohľadom, a zvláštna pozornosť sa musí venovať pacientom súčasne užívajúcich antiepileptiká, ktoré môžu samostatne vyvolať vznik kožných vyrážok.

V súlade so súčasnou klinickou praxou musí byť prerušenie Zonegranu u pacientov trpiacich epilepsiou dosiahnuté postupným znižovaním dávky, aby sa obmedzila možnosť vzniku záchvatov pri vysadení lieku. Neexistujú dostatočné údaje o vysadení súčasne podávaných antiepileptík s cieľom

dosiahnutia monoterapie Zonegranom v situácii, keď sa dosiahla kontrola záchvatov po pridávaní
Zonegranu. Preto sa vysadenie súčasne podávaných antiepileptík musí vykonať opatrne.

Zonegran je derivát benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. Závažné,
imunitou podmienené nežiaduce účinky, ktoré sú spojené s liekmi s obsahom sulfónamidovej funkčnej skupiny zahŕňajú vyrážky, alergické reakcie a závažnejšie hematologické poruchy, vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná.

Boli hlásené prípady agranulocytózy, trombocytopénie, leukopénie, aplastickej anémie, pancytopénie a leukocytózy. K dispozícii nie sú dostatočné informácie na stanovenie vzťahu, ak nejaký existuje, medzi dávkou a trvaním liečby a týmito udalosťami.

U pacientov liečených antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií
s antiepileptikami preukázala tiež mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre
Zonegran.

Preto musia byť pacienti sledovaní vzhľadom na príznaky samovražedných myšlienok a správania
a musí sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a opatrovatelia pacientov) musia byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia samovražedné myšlienky  alebo správanie.

U pacientov liečených zonisamidom sa objavili obličkové kamene. Zonegran sa musí používať opatrne u pacientov s rizikovými faktormi pre nefrolitiázu, vrátane obdobia pred tvorbou kameňov, s rodinnou anamnézou nefrolitiázy a hyperkalcúrie. Títo pacienti môžu mať zvýšené riziko pre tvorbu
obličkových kameňov a s tým spojených príznakov a prejavov, ako sú obličková kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku. Okrem toho môžu mať zvýšené riziko pacienti užívajúci inú liečbu súvisiacu s nefrolitiázou. Zvýšený príjem tekutín a vylučovanie moču môžu pomôcť znížiť riziko tvorby kameňov, obzvlášť u pacientov s predispozičnými rizikovými faktormi.

S liečbou Zonegranom sa spája hyperchloremická non-anion gap acidóza (tzn. zníženie hladiny sérových bikarbonátov pod normálne referenčné rozpätie pri absencii chronickej respiračnej alkalózy). Táto metabolická acidóza je spôsobená úbytkom bikarbonátov obličkami v dôsledku inhibičného účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Takáto nerovnováha elektrolytov bola pozorovaná pri užívaní Zonegranu v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a v post-marketingovom období. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidom sa zvyčajne vyskytuje v priebehu počiatočnej liečby, hoci sa môže objaviť kedykoľvek v priebehu liečby. Pokles hladiny bikarbonátov je zvyčajne mierny až stredný (priemerný pokles je asi 3,5 mEq/l pri denných dávkach 300 mg u dospelých), zriedkavo sa u pacientov môže objaviť aj vyšší úbytok. Podmienky alebo terapie, ktoré predstavujú predispozíciu na vznik acidózy (ako sú ochorenia obličiek, závažné respiračné poruchy, status epilepticus, chirurgické zákroky, ketogénna diéta alebo lieky) môžu prispievať k účinku zonisamidu na znižovanie hladiny bikarbonátov.

Riziko metabolickej acidózy spôsobenej zonisamidom sa ukazuje byť častejšie a závažnejšie u mladších pacientov. U pacientov liečených zonisamidom, u ktorých sú prítomné okolnosti, ktoré môžu zvýšiť riziko acidózy, alebo u ktorých existuje zvýšené riziko nežiaducich následkov metabolickej acidózy a u pacientov s príznakmi, ktoré poukazujú na metabolickú acidózu, je potrebné urobiť zodpovedajúce vyšetrenia a monitorovať hladinu sérového bikarbonátu. Pokiaľ dôjde k rozvinutiu metabolickej acidózy a jej pretrvávaniu, je potrebné uvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby Zonegranom (postupným znižovaním dávky). Pokiaľ sa u pacienta napriek pretrvávajúcej
metabolickej acidóze rozhodne o pokračovaní v liečbe Zonegranom, je potrebné uvažovať o alkalizujúcej liečbe.

Zonegran sa musí používať opatrne u pacientov, ktorí sú zároveň liečení inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie farmakodynamickej interakcie (pozri časť 4.5).

Prípady zníženého potenia a zvýšenej telesnej teploty boli hlásené hlavne u pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bol diagnostikovaný úpal vyžadujúci si liečbu v nemocnici. Väčšina hlásení
sa objavila v obdobiach teplého počasia. Pacienti alebo ich ošetrujúci musia byť upozornení na to, aby dbali na udržovanie hydratácie a predchádzali vystaveniu nadmerne vysokým teplotám. Je nutné postupovať opatrne v prípade, keď sa Zonegran predpisuje súčasne s inými liekmi, ktoré u pacientov vyvolávajú predispozíciu na poruchy spojené so zvýšenou teplotou; tieto zahŕňajú inhibítory
karboanhydrázy a lieky s anticholinergickou aktivitou.

U pacientov užívajúcich Zonegran, u ktorých sa vyvinú klinické znaky a symptómy pankreatitídy, sa majú sledovať hladiny pankreatickej lipázy a amylázy. Ak je pankreatitída evidentná, v prípade absencie inej zrejmej príčiny, má sa zvážiť vysadenie Zonegranu a zahájiť príslušná liečba.

U pacientov užívajúcich Zonegran, u ktorých sa vyvinie ťažká svalová bolesť a/alebo slabosť buď v prítomnosti alebo absencii horúčky, sa odporúča, aby sa stanovili markery svalového poškodenia vrátane hladín sérovej kreatinínfosfokinázy a aldolázy. Ak sú v prípade absencie inej zrejmej príčiny, ako trauma alebo epileptické záchvaty grand mal, hladiny zvýšené, doporučuje sa zvážiť vysadenie Zonegranu a zahájiť príslušnú liečbu.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Zonegranom a jeden mesiac po jej prerušení používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Lekári, liečiaci pacientov Zonegranom, sa musia pokúsiť zabezpečiť použitie vhodnej antikoncepcie a musia uplatniť klinický úsudok pri hodnotení toho, či sú perorálna antikoncepcia (PA) alebo dávky jednotlivých zložiek PA adekvátne pre individuálny klinický stav pacientky.

K dispozícii sú obmedzené údaje z klinických štúdií s pacientmi s telesnou hmotnosťou menej ako 40
kg. Preto musia byť títo pacienti liečení s opatrnosťou.

Zonegran môže spôsobovať stratu hmotnosti. Ak pacient stráca hmotnosť alebo má podváhu počas tejto liečby, je možné zvážiť doplnkovú výživu alebo zvýšený príjem potravy. Ak sa objaví značná nežiaduca strata hmotnosti, musí sa zvážiť prerušenie podávania Zonegranu.

Zonegran orodispergovateľné tablety obsahujú sladidlo nazývané aspartám (E951), ktorý je zdrojom fenylalanínu a môže byť škodlivý pre osoby s fenylketonúriou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv Zonegranu na enzýmy cytochrómu P450

In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami pri hladinách zonisamidu približne
dvojnásobných alebo vyšších ako klinicky zodpovedajúce voľné sérové koncentrácie, nevykazujú žiadnu alebo len nízku (<25%) inhibíciu izoenzýmov 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4 cytochrómu P450. Preto sa neočakáva, že Zonegran bude ovplyvňovať farmakokinetiku iných liekov prostredníctvom mechanizmov sprostredkovaných cytochrómom P450 tak, ako to bolo dokázané pre karbamazepín, fenytoín, etinylestradiol a dezipramín in vivo.

Schopnosť  Zonegranu ovplyvniť  iné lieky

Antiepileptiká
U pacientov trpiacich epilepsiou neviedlo dávkovanie Zonegranu v ustálenom stave ku klinicky významným farmakokinetickým účinkom na karbamazepín, lamotrigín, fenytoín alebo valproát sodný.

Perorálna antikoncepcia
V klinických štúdiách so zdravými jedincami neovplyvnilo dávkovanie Zonegranu v ustálenom stave sérové koncentrácie etinylestradiolu alebo noretisterónu v kombinovanej perorálnej antikoncepcii.

Inhibítory karboanhydrázy

Zonegran sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených súbežne inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie možných farmakodynamických interakcií (pozri časť 4.4).

P-gp substrát
In vitro štúdia ukázala, že zonisamid je slabý inhibitor P-gp (MDR1) s IC50 hodnotou 267 μmol/l a existuje teoretická možnosť, že zonisamid ovplyvňuje farmakokinetiku látok, ktoré sú substrátmi P-gp. Pri začatí alebo ukončení liečby zonisamidom alebo zmene dávky zonisamidu sa odporúča postupovať opatrne u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. digoxín, chinidín).

Potenciálne liekové interakcie ovplyvňujúce Zonegran.

V klinických štúdiách nemalo súčasné podávanie lamotrigínu žiadne zjavné účinky na
farmakokinetiku zonisamidu. Kombinácia Zonegranu s inými liekmi, ktorá môže viesť ku
vzniku urolitiázy, môže zvýšiť riziko vzniku obličkových kameňov, preto sa má vyhnúť súčasnému používaniu takýchto liekov.

Zonisamid sa sčasti metabolizuje CYP3A4 (redukčné odbúravanie) a tiež N-acetyltransferázami
a konjugáciou s kyselinou glukurónovou; preto látky so schopnosťou indukovať alebo inhibovať tieto enzýmy môžu ovplyvňovať farmakokinetiku zonisamidu:

- Indukcia enzýmov: Expozícia zonisamidu je nižšia u pacientov trpiacich epilepsiou, ktorí užívajú induktory CYP3A4, ako sú fenytoín, karbamazepín a fenobarbital. Nie je pravdepodobné, že tieto účinky majú klinický význam, ak sa zonisamid pridá k existujúcej liečbe; avšak, zmeny v koncentráciách zonisamidu sa môžu objaviť, ak sa zároveň vysadia, nasadia alebo upravia dávky CYP3A4-indukujúcich antiepileptikých alebo iných liekov a môže byť potrebná úprava dávok Zonegranu. Rifampicín je silným induktorom CYP3A4. Ak je súčasné používanie nevyhnutné, pacient musí byť dôkladne sledovaný a dávka Zonegranu
a iných CYP3A4 substrátov podľa potreby upravená.

- Inhibícia CYP3A4: Podľa klinických údajov nevykazujú známe špecifické a nešpecifické inhibítory CYP3A4 klinicky zodpovedajúci účinok na farmakokinetické parametre expozície zonisamidu. Dávkovanie buď ketokonazolu (400 mg/deň) alebo cimetidínu (1200 mg/deň) nemalo v ustálenom stave žiadne klinické účinky na farmakokinetiku zonisamidu po podaní jednej dávky zdravým jedincom. Preto nemusí byť pri súčasnom podávaní so známymi inhibítormi CYP3A4 úprava dávkovania Zonegranu potrebná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku
Ženy v reprodukčnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu počas liečby Zonegranom a až do jedného mesiaca po skončení liečby.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Zonegranu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Zonegran smie byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch, podľa posúdenia lekára, a len ak možno potenciálnym prospechom ospravedlniť riziko pre plod. Musí sa opätovne zvážiť potreba antiepileptickej liečby u pacientiek, ktoré plánujú ostať gravidné. Ak sa Zonegran predpíše, odporúča sa pozorné sledovanie.

Ženám, ktoré môžu otehotnieť, musí byť poskytnutá odborné rada, aby sa zvážila optimálna liečba počas gravidity. Ženy v plodnom veku musia byť poučené lekárom špecialistom o možných účinkoch Zonegranu na plod a pred začatím liečby sa musí s pacientkou prediskutovať riziko vo vzťahu
k prospechu liečby. Riziko poruchy pri narodení sa zvyšuje 2 až 3 krát pre potomkov matiek, ktoré sú liečené antiepileptikami. Najčastejšie hlásenými poruchami sú zajačí pysk, kardiovaskulárne

malformácie a poruchy neurálnej trubice. Viacnásobná antiepileptická liečba môže súvisieť s vyšším rizikom vrodených malformácií ako v prípade monoterapie.

Antiepileptická liečba nesmie byť náhle prerušená, keďže to môže viesť k vypuknutiu záchvatov, čo môže mať vážne následky pre oboch, matku i dieťa.

Laktácia
Zonisamid sa vylučuje do ľudského mlieka; koncentrácia v materskom mlieku je podobná koncentrácii v plazme matky. Musí byť urobené rozhodnutie, či sa preruší dojčenie alebo sa ukončí/preruší liečba Zonegranom. Kvôli dlhému času pobytu zonisamidu v tele sa dojčenie nesmie obnoviť do jedného mesiaca po ukončení liečby Zonegranom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie o účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Berúc však do úvahy, že niektorí pacienti môžu pocítiť ospalosť alebo ťažkosti s koncentráciou, obzvlášť na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky, musia byť pacienti poučení, aby počas vykonávania aktivít vyžadujúcich si vysoký stupeň bdelosti, napr. vedenie vozidiel alebo obsluha strojov, postupovali opatrne.

4.8 Nežiaduce účinky

Zonegran bol v klinických štúdiách podaný viac ako 1 200 pacientom, viac ako 400 z nich užívalo Zonegran najmenej 1 rok. Okrem toho existujú od roku 1989 bohaté post-markentingové skúsenosti so zonisamidom v Japonsku a od roku 2000 v USA.

Má sa zobrať na vedomie, že Zonegran je derivátom benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú skupinu. Závažné nežiaduce účinky v imunitnom systéme spojené s liekmi obsahujúcimi sulfónamidovú skupinu zahŕňajú vyrážku, alergickú reakciu a závažné hematologické poruchy vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná (pozri časť 4.4).
Najčastejšie nežiaduce reakcie v štúdiách kontrolovanej podpornej liečby boli somnolencia, závraty a anorexia. Nežiaduce reakcie súvisiace so Zonegranom získané z klinických štúdií a post- markentingového sledovania sú usporiadané v nižšie uvedenej tabuľke. Frekvencie výskytu sú zoradené podľa nasledujúcej schémy:

veľmi časté ≥ 1/10
časté ≥ 1/100 až < 1/10 menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 veľmi zriedkavé < 1/10 000
neznáme z dostupných údajov nie je možné určiť

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy			Pneumónia Infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému		Ekchymóza		Agranulocytóza Aplastická anémia Leukocytóza Leukopénia Lymfadenopatia Pancytopénia Trombocytopénia

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia		Hypokaliémia	Metabolická acidóza Renálna tubulárna acidóza
Psychické poruchy	Vzrušenie Dráždivosť Stav zmätenosti Depresia	Citová labilita Úzkosť Nespavosť Psychotické poruchy	Hnev Agresivita Samovražedná predstavivosť Pokus o samovraždu	Halucinácie
Poruchy nervového systému	Ataxia Závraty Zhoršenie pamäti Somnolencia	Bradyfrénia Porucha pozornosti Nystagmus Parestézie Porucha reči Tremor	Kŕče	Amnézia Kóma Grand mal záchvaty Myastenický syndróm Neuroleptický malígny syndróm Epileptický stav
Poruchy oka	Diplopia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína				Dyspnoe Aspiračná pneumónia Poruchy dýchacej sústavy
Poruchy gastrointestinálne ho traktu		Abdominálna bolesť Zápcha Hnačka Dyspepsia Nutkanie na dávenie	Dávenie	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			Cholecystitída Cholelitiáza	Hepatocelulárne poškodenie
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážky		Anhydróza Multiformný erytém Svrbenie Stevensov-Johnsonov syndróm Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močovej sústavy		Nefrolitiáza	Močový kamienok	Hydronefróza Obličkové zlyhanie Anomália moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava Ochorenie podobné chrípke Pyrexia

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia	Znížená hladina bikarbonátu	Znížená hmotnosť		Zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Abnormálne pečeňové funkčné testy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu				Úpal

Okrem toho sa pozorovali jednotlivé prípady náhlej nevysvetlenej smrti u epilepsiou trpiacich
pacientov (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP)) užívajúcich Zonegran.

Dodatočné informácie pre špeciálne populácie:

Zhodnotenie postmarketingových údajov nasvedčuje, že u pacientov vo veku 65 rokov a starších sa nasledujúce prípady vyskytujú častejšie ako vo všeobecnej populácii: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a liekmi vyvolaný syndróm precitlivenosti (DIHS – Drug Induced Hypersensitivity syndrome)

4.9 Predávkovanie

Objavili sa prípady náhodného a zámerného predávkovania u dospelých a pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bolo predávkovanie bezpríznakové, obzvlášť tam, kde bolo bezprostredne vyvolané dávenie alebo bol prevedený výplach. V iných prípadoch bolo predávkovanie nasledované prejavmi ako somnolencia, nutkanie na dávenie, gastritída, nystagmus, myoklonus, kóma,
bradykardia, znížená funkcia obličiek, hypotenzia a útlm dýchania. Veľmi vysoká koncentrácia zonisamidu 100,1 μg/ml v plazme bola zaznamenaná približne 31 hodín potom, ako pacient užil nadmernú dávku Zonegranu a klonazepamu; pacient sa stal komatóznym a mal útlm dýchania, ale o päť dní bol opäť pri vedomí bez ďalších následkov.

Liečba

Nie sú k dispozícii žiadne antidotá pre prípad predávkovania Zonegranom. Po podozrení na nedávne
predávkovanie sa môže indikovať vyprázdnenie žalúdka výplachom žalúdka alebo indukciou dávenia za zvyčajných opatrení na ochranu dýchacích ciest. Indikuje sa všeobecná podporná starostlivosť vrátane častého sledovania vitálnych znakov a dôkladného pozorovania. Zonisamid má dlhý eliminačný polčas, preto môžu jeho účinky pretrvávať. Hoci hemodialýza nebola formálne študovaná ako liečba pri predávkovaní, znižuje koncentrácie zonisamidu v plazme pacientov so zníženou funkciou obličiek a možno ju považovať za liečbu predávkovania, ak je to klinicky indikované.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI



5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivát benzizoxazolu. Je to antiepileptický liek so slabou karboanhydrázovou aktivitou
in vitro. Nie je chemicky príbuzný s inými antiepileptikami.

Klinická účinnosť
Účinnosť Zonegranu bola preukázaná v 4 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s trvaním do 24 týždňov a dávkovaním buď jeden alebo dvakrát denne. Tieto štúdie dokazujú, že stredná hodnota znižovania frekvencie čiastočných záchvatov súvisí s dávkou Zonegranu s ustálenou účinnosťou pri dávkach 300-500 mg za deň.

Farmakodynamické účinky
Antikonvulzívna aktivita zonisanidu bola hodnotená na rôznych modeloch u niekoľkých druhov s vyvolanými alebo prirodzenými záchvatmi a zdá sa, že zonisamid pôsobí v týchto modeloch ako široko spektrálne antiepileptikum. Zonisamid zabraňuje maximálnym elektrošokovým záchvatom a obmedzuje šírenie záchvatov, vrátane šírenia záchvatov z kôry do podkôrových štruktúr a potláča epileptogénnu ložiskovú aktivitu. Na rozdiel od fenyltoínu a karbamazepínu však zonisamid pôsobí prednostne na záchvaty pochádzajúce z kôry.

Spôsob účinku
Mechanizmus účinku zonisamidu nie je ešte plne objasnený, ale zdá sa, že pôsobí na napätie citlivé sodíkové a vápnikové kanály, a tak narúša synchronizovanú neuronálnu aktivitu, redukuje šírenie epileptických výbojov a ruší následnú epileptickú aktivitu. Zonisamid má tiež modulačnú aktivitu na neuronálnu inhibíciu sprostredkovanú GABA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Zonegran orodispergovateľné tablety sú bioekvivalentné s tvrdými kapsulami zonisamidu s podobnou rýchlosťou a mierou absorpcie. Zonegran orodispergovateľné tablety sa môžu používať ako alternatíva Zonegranu tvrdé kapsuly.

Absorpcia

Zonisamid sa po perorálnom podaní absorbuje takmer úplne, zvyčajne dosahuje najvyššie
koncentrácie v sére alebo plazme do 2 až 5 hodín po podaní dávky. "First-pass" metabolizmus sa považuje za zanedbateľný. Absolútna biodostupnosť sa odhaduje na približne 100%. Perorálna biodostupnosť nie ovplyvnená potravou, aj keď sa dosiahnutie najvyššej koncentrácie v plazme alebo sére môže oneskoriť.

Hodnoty AUC a Cmax zonisamidu vzrástli po podaní jednej dávky takmer lineárne v rozpätí dávok
100-800 mg a po podaní viacerých dávok v rozpätí dávok 100-400 mg raz za deň. Nárast za
ustáleného stavu bol mierne vyšší ako sa na základe dávky očakával, pravdepodobne kvôli saturovateľnej väzbe zonisamidu na erytrocyty. Ustálený stav sa dosiahol počas 13 dní. Nepatrne vyššia akumulácia ako sa očakávalo nastala pri jednorazovej dávke.

Distribúcia

Zonisamid sa zo 40 - 50 % viaže na proteíny ľudskej plazmy a in vitro štúdie ukazujú, že táto väzba
nie je ovplyvnená prítomnosťou rôznych antiepilepických liekov (napr. fenytoín, fenobarbital, karbamazepín a valproát sodný). Zdanlivý distribučný objem je približne 1,1-1,7 l/kg u dospelých, čo naznačuje, že zonisamid sa značne distribuuje do tkanív. Pomer erytrocyty/plazma je asi 15 pri nízkych koncentráciách a asi 3 pri vyšších koncentráciách.

Biotransformácia

Zonisamid sa metabolizuje CYP3A4 hlavne redukčným odbúravaním benzizoxazolového kruhu
pôvodného lieku za tvorby 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAF) a tiež N-acetyláciou. Pôvodný liek a
SMAF môžu dodatočne podliehať glukuronidácii. Metabolity, ktorých prítomnosť nebolo možné

v plazme zistiť, nemajú antikonvulzívnu aktivitu. Neexistujú dôkazy o tom, že zonisamid indukuje svoj vlastný metabolizmus.

Eliminácia

Zdanlivý klírens zonisamidu v ustálenom stave po perorálnom podaní je asi 0,70 l/hod a terminálny
eliminačný polčas je asi 60 hodín v neprítomnosti induktorov CYP3A4. Eliminačný polčas nezávisel na dávke a nebol ovplyvnený opakovaným podávaním. Fluktuácia hodnôt koncentrácií v sére
a plazme je počas dávkovacieho intervalu nízka (< 30 %). Hlavnou cestou vylučovania metabolitov zonisamidu a nezmeneného lieku je moč. Renálny klírens nezmeneného zonisamidu je pomerne nízky (približne 3,5 ml/min); asi 15 - 30 % dávky sa vylučuje v nezmenenej forme.

Zvláštne skupiny pacientov

U pacientov s poškodením funkcie obličiek pozitívne korelovali hodnoty renálneho klírens zonisamidu s klírens kreatinínu. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o 35% u jedincov s klírens kreatinínu <20 ml/min (pozri tiež časť 4.2.).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Farmakokinetika zonisamidu u pacientov s poškodením funkcie pečene nebola dostatočne študovaná.

Staršie osoby: Vo farmakokinetike neboli medzi mladými (vo veku 21-40 rokov) a staršími osobami
(65-75 rokov) pozorované klinicky významné rozdiely.

Deti a adolescenti (5-18 rokov): Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika u detí a adolescentov dávkovaných na ustálený stav s 1, 7 a 12 mg/kg denne v rozdelených dávkach, je po úprave na telesnú hmotnosť podobná farmakokinetike pozorovanej u dospelých.

Iné vlastnosti

Nebol definovaný jasný vzťah: dávka Zonegranu-koncentrácia-odpoveď na liečbu. Pri porovnaní rovnakých hladín dávok sa zdá, že jedinci s vyššou celkovou telesnou hmotnosťou dosahujú
v ustálenom stave nižšie koncentrácie v sére, ale tento efekt sa zdá byť pomerne mierny. Vek (≥ 12 rokov) a pohlavie nemajú po úprave vplyvov na telesnú hmotnosť žiadne zjavné účinky na expozíciu zonisamidu u pacientov trpiacich epilepsiou počas dávkovania v ustálenom stave.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Výsledky, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u psov pri hladinách expozície podobných klinickému použitiu, boli zmeny pečene (zväčšenie, zmena farby na tmavohnedú, mierne zväčšenie hepatocytov s koncentrickými lamelárnymi telieskami v cytoplazme a cytoplazmatická vakuolizácia) súvisiace so zvýšeným metabolizmom.

Zonisamid nebol genotoxický a nemá žiadny karcinogénny potenciál.

Zomisamid spôsoboval vývojové anomálie u myší, potkanov a psov a bol embryoletálny pre opice, keď sa podával v období organogenézy pri dávkovaní Zonisamidu a plazmatických hladinách u matky podobných alebo nižších ako sú terapeutické hladiny u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Rybia želatína Manitol (E421) Aspartám (E951)

Pomarančová príchuť

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Za studena formované celohliníkové blistre (AAB), ktoré pozostávajú z fólie na báze hliník- polymérový laminát a krycej fólie hliník-polymérový papier, v baleniach po 56 alebo 98 orodispergovateľných tabliet v škatuli.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Po otvorení blistra: Orodispergovateľná tableta je citlivá na vlhkosť, preto sa má hneď po otvorení blistra užiť.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai Limited
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire AL10 9SN Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/307/018
EU/1/04/307/019



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10/03/2005
Dátum posledného predĺženia registrácie: 10/03/2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Zonegran 300 mg orodispergovateľné tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 300 mg zonisamidu. Pomocná látka: 6 mg aspartámu (E951) v orodispergovateľnej tablete Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Orodispergovateľná tableta.

Zonegran 300 mg orodispergovateľné tablety sú biele až sivobiele guľaté tablety s vyrytou silou tablety („300“).



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zonegran je indikovaný ako podporná liečba pri liečení dospelých pacientov trpiacich čiastočnými záchvatmi, s alebo bez sekundárnej generalizácie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Zonegran musí byť pridaný k existujúcej liečbe a dávka musí byť titrovaná na základe klinického
účinku. Dávky od 300 mg do 500 mg na deň sa ukázali byť účinné, avšak niektorí pacienti, obzvlášť
tí, ktorí neužívajú induktory CYP3A4, môžu reagovať na nižšie dávky.

Odporúčaná začiatočná denná dávka je 50 mg rozdelená na dve dávky. Po jednom týždni možno dávku zvýšiť na 100 mg denne a následne možno dávku zvyšovať v týždňových intervaloch
v prírastkoch až do 100 mg.

Použitie dvojtýždňových intervalov sa musí zvážiť u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo pečene, a u pacientov, ktorí nedostávajú induktory CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Po ukončení titračnej fázy môže byť Zonegran podávaný raz alebo dvakrát denne.

Starší pacienti

Na začiatku liečby starších pacientov sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii len
obmedzené údaje o použití Zonegranu u týchto pacientov. Lekári predpisujúci Zonegran musia vziať
do úvahy jeho bezpečnostný profil (pozri časť 4.8).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť Zonegranu u detí a dospievajúcich neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú

dostupné údaje opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania k dávkovaniu.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Pri liečení pacientov s poškodením funkcie obličiek sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii
len obmedzené údaje o použití u týchto pacientov a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonegranu. Keďže zonisamid a jeho metabolity sa vylučujú renálnou cestou, musí sa jeho podávanie prerušiť
u pacientov, u ktorých nastane akútne zlyhanie obličiek, alebo kde sa pozoruje klinicky významné trvalé zvyšovanie hladiny kreatinínu v sére.

Hodnoty renálneho klírens po podaní jednej dávky zonisanidu pozitívne korelujú s hodnotami klírens kreatinínu u jedincov s poškodením funkcie obličiek. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o
35% u jedincov s hodnotami klírens kreatinínu < 20 ml/min.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene nebolo študované. Preto sa použitie u pacientov
s ťažkým poškodením funkcie pečene neodporúča. Pri liečení pacientov trpiacich slabým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa musí postupovať opatrne a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonegranu.

Vysadenie zonisamidu

Ak sa má liečba Zonegranom prerušiť, jeho vysadzovanie musí byť postupné. V klinických štúdiách
sa používalo znižovanie dávok o 100 mg v týždňových intervaloch so súčasnou úpravou dávok ostatných antiepileptík.

Spôsob podania

Zonegran orodispergovateľné tablety sú určené na perorálne používanie.

Zonegran orodispergovateľná tableta sa má položiť do úst na jazyk, kde sa rýchlo v slinách rozpustí. Vybrať intaktnú orodispergovateľnú tabletu z úst je ťažké. Pretože orodispergovateľná tableta je citlivá na vlhkosť, po otvorení blistra sa má ihneď užiť. Môže sa užívať s tekutinou alebo bez nej.

Vplyv stravy

Zonegran možno užiť s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek z pomocných látok alebo na sulfónamidy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súvislosti s liečbou Zonegranom sa objavujú závažné vyrážky vrátane prípadov Stevensovho- Johnsonovho syndrómu.


U pacientov, u ktorých sa vyvinú inak nevysvetliteľné vyrážky, sa musí zvážiť prerušenie podávania
Zonegranu. Všetci pacienti, u ktorých sa vyvinú vyrážky počas užívania Zonegranu, musia byť pod dôkladným dohľadom, a zvláštna pozornosť sa musí venovať pacientom súčasne užívajúcich antiepileptiká, ktoré môžu samostatne vyvolať vznik kožných vyrážok.

V súlade so súčasnou klinickou praxou musí byť prerušenie Zonegranu u pacientov trpiacich epilepsiou dosiahnuté postupným znižovaním dávky, aby sa obmedzila možnosť vzniku záchvatov pri vysadení lieku. Neexistujú dostatočné údaje o vysadení súčasne podávaných antiepileptík s cieľom

dosiahnutia monoterapie Zonegranom v situácii, keď sa dosiahla kontrola záchvatov po pridávaní
Zonegranu. Preto sa vysadenie súčasne podávaných antiepileptík musí vykonať opatrne.

Zonegran je derivát benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. Závažné,
imunitou podmienené nežiaduce účinky, ktoré sú spojené s liekmi s obsahom sulfónamidovej funkčnej skupiny zahŕňajú vyrážky, alergické reakcie a závažnejšie hematologické poruchy, vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná.

Boli hlásené prípady agranulocytózy, trombocytopénie, leukopénie, aplastickej anémie, pancytopénie a leukocytózy. K dispozícii nie sú dostatočné informácie na stanovenie vzťahu, ak nejaký existuje, medzi dávkou a trvaním liečby a týmito udalosťami.

U pacientov liečených antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií
s antiepileptikami preukázala tiež mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre
Zonegran.

Preto musia byť pacienti sledovaní vzhľadom na príznaky samovražedných myšlienok a správania
a musí sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a opatrovatelia pacientov) musia byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia samovražedné myšlienky  alebo správanie.

U pacientov liečených zonisamidom sa objavili obličkové kamene. Zonegran sa musí používať opatrne u pacientov s rizikovými faktormi pre nefrolitiázu, vrátane obdobia pred tvorbou kameňov, s rodinnou anamnézou nefrolitiázy a hyperkalcúrie. Títo pacienti môžu mať zvýšené riziko pre tvorbu
obličkových kameňov a s tým spojených príznakov a prejavov, ako sú obličková kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku. Okrem toho môžu mať zvýšené riziko pacienti užívajúci inú liečbu súvisiacu s nefrolitiázou. Zvýšený príjem tekutín a vylučovanie moču môžu pomôcť znížiť riziko tvorby kameňov, obzvlášť u pacientov s predispozičnými rizikovými faktormi.

S liečbou Zonegranom sa spája hyperchloremická non-anion gap acidóza (tzn. zníženie hladiny sérových bikarbonátov pod normálne referenčné rozpätie pri absencii chronickej respiračnej alkalózy). Táto metabolická acidóza je spôsobená úbytkom bikarbonátov obličkami v dôsledku inhibičného účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Takáto nerovnováha elektrolytov bola pozorovaná pri užívaní Zonegranu v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a v post-marketingovom období. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidom sa zvyčajne vyskytuje v priebehu počiatočnej liečby, hoci sa môže objaviť kedykoľvek v priebehu liečby. Pokles hladiny bikarbonátov je zvyčajne mierny až stredný (priemerný pokles je asi 3,5 mEq/l pri denných dávkach 300 mg u dospelých), zriedkavo sa u pacientov môže objaviť aj vyšší úbytok. Podmienky alebo terapie, ktoré predstavujú predispozíciu na vznik acidózy (ako sú ochorenia obličiek, závažné respiračné poruchy, status epilepticus, chirurgické zákroky, ketogénna diéta alebo lieky) môžu prispievať k účinku zonisamidu na znižovanie hladiny bikarbonátov.

Riziko metabolickej acidózy spôsobenej zonisamidom sa ukazuje byť častejšie a závažnejšie u mladších pacientov. U pacientov liečených zonisamidom, u ktorých sú prítomné okolnosti, ktoré môžu zvýšiť riziko acidózy, alebo u ktorých existuje zvýšené riziko nežiaducich následkov metabolickej acidózy a u pacientov s príznakmi, ktoré poukazujú na metabolickú acidózu, je potrebné urobiť zodpovedajúce vyšetrenia a monitorovať hladinu sérového bikarbonátu. Pokiaľ dôjde k rozvinutiu metabolickej acidózy a jej pretrvávaniu, je potrebné uvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby Zonegranom (postupným znižovaním dávky). Pokiaľ sa u pacienta napriek pretrvávajúcej
metabolickej acidóze rozhodne o pokračovaní v liečbe Zonegranom, je potrebné uvažovať o alkalizujúcej liečbe.

Zonegran sa musí používať opatrne u pacientov, ktorí sú zároveň liečení inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie farmakodynamickej interakcie (pozri časť 4.5).

Prípady zníženého potenia a zvýšenej telesnej teploty boli hlásené hlavne u pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bol diagnostikovaný úpal vyžadujúci si liečbu v nemocnici. Väčšina hlásení
sa objavila v obdobiach teplého počasia. Pacienti alebo ich ošetrujúci musia byť upozornení na to, aby dbali na udržovanie hydratácie a predchádzali vystaveniu nadmerne vysokým teplotám. Je nutné postupovať opatrne v prípade, keď sa Zonegran predpisuje súčasne s inými liekmi, ktoré u pacientov vyvolávajú predispozíciu na poruchy spojené so zvýšenou teplotou; tieto zahŕňajú inhibítory
karboanhydrázy a lieky s anticholinergickou aktivitou.

U pacientov užívajúcich Zonegran, u ktorých sa vyvinú klinické znaky a symptómy pankreatitídy, sa majú sledovať hladiny pankreatickej lipázy a amylázy. Ak je pankreatitída evidentná, v prípade absencie inej zrejmej príčiny, má sa zvážiť vysadenie Zonegranu a zahájiť príslušná liečba.

U pacientov užívajúcich Zonegran, u ktorých sa vyvinie ťažká svalová bolesť a/alebo slabosť buď v prítomnosti alebo absencii horúčky, sa odporúča, aby sa stanovili markery svalového poškodenia vrátane hladín sérovej kreatinínfosfokinázy a aldolázy. Ak sú v prípade absencie inej zrejmej príčiny, ako trauma alebo epileptické záchvaty grand mal, hladiny zvýšené, doporučuje sa zvážiť vysadenie Zonegranu a zahájiť príslušnú liečbu.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Zonegranom a jeden mesiac po jej prerušení používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Lekári, liečiaci pacientov Zonegranom, sa musia pokúsiť zabezpečiť použitie vhodnej antikoncepcie a musia uplatniť klinický úsudok pri hodnotení toho, či sú perorálna antikoncepcia (PA) alebo dávky jednotlivých zložiek PA adekvátne pre individuálny klinický stav pacientky.

K dispozícii sú obmedzené údaje z klinických štúdií s pacientmi s telesnou hmotnosťou menej ako 40
kg. Preto musia byť títo pacienti liečení s opatrnosťou.

Zonegran môže spôsobovať stratu hmotnosti. Ak pacient stráca hmotnosť alebo má podváhu počas tejto liečby, je možné zvážiť doplnkovú výživu alebo zvýšený príjem potravy. Ak sa objaví značná nežiaduca strata hmotnosti, musí sa zvážiť prerušenie podávania Zonegranu.

Zonegran orodispergovateľné tablety obsahujú sladidlo nazývané aspartám (E951), ktorý je zdrojom fenylalanínu a môže byť škodlivý pre osoby s fenylketonúriou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv Zonegranu na enzýmy cytochrómu P450

In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami pri hladinách zonisamidu približne
dvojnásobných alebo vyšších ako klinicky zodpovedajúce voľné sérové koncentrácie, nevykazujú žiadnu alebo len nízku (<25%) inhibíciu izoenzýmov 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4 cytochrómu P450. Preto sa neočakáva, že Zonegran bude ovplyvňovať farmakokinetiku iných liekov prostredníctvom mechanizmov sprostredkovaných cytochrómom P450 tak, ako to bolo dokázané pre karbamazepín, fenytoín, etinylestradiol a dezipramín in vivo.

Schopnosť  Zonegranu ovplyvniť  iné lieky

Antiepileptiká
U pacientov trpiacich epilepsiou neviedlo dávkovanie Zonegranu v ustálenom stave ku klinicky významným farmakokinetickým účinkom na karbamazepín, lamotrigín, fenytoín alebo valproát sodný.

Perorálna antikoncepcia
V klinických štúdiách so zdravými jedincami neovplyvnilo dávkovanie Zonegranu v ustálenom stave sérové koncentrácie etinylestradiolu alebo noretisterónu v kombinovanej perorálnej antikoncepcii.

Inhibítory karboanhydrázy

Zonegran sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených súbežne inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie možných farmakodynamických interakcií (pozri časť 4.4).

P-gp substrát
In vitro štúdia ukázala, že zonisamid je slabý inhibitor P-gp (MDR1) s IC50 hodnotou 267 μmol/l a existuje teoretická možnosť, že zonisamid ovplyvňuje farmakokinetiku látok, ktoré sú substrátmi P-gp. Pri začatí alebo ukončení liečby zonisamidom alebo zmene dávky zonisamidu sa odporúča postupovať opatrne u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. digoxín, chinidín).

Potenciálne liekové interakcie ovplyvňujúce Zonegran.

V klinických štúdiách nemalo súčasné podávanie lamotrigínu žiadne zjavné účinky na
farmakokinetiku zonisamidu. Kombinácia Zonegranu s inými liekmi, ktorá môže viesť ku
vzniku urolitiázy, môže zvýšiť riziko vzniku obličkových kameňov, preto sa má vyhnúť súčasnému používaniu takýchto liekov.

Zonisamid sa sčasti metabolizuje CYP3A4 (redukčné odbúravanie) a tiež N-acetyltransferázami
a konjugáciou s kyselinou glukurónovou; preto látky so schopnosťou indukovať alebo inhibovať tieto enzýmy môžu ovplyvňovať farmakokinetiku zonisamidu:

- Indukcia enzýmov: Expozícia zonisamidu je nižšia u pacientov trpiacich epilepsiou, ktorí užívajú induktory CYP3A4, ako sú fenytoín, karbamazepín a fenobarbital. Nie je pravdepodobné, že tieto účinky majú klinický význam, ak sa zonisamid pridá k existujúcej liečbe; avšak, zmeny v koncentráciách zonisamidu sa môžu objaviť, ak sa zároveň vysadia, nasadia alebo upravia dávky CYP3A4-indukujúcich antiepileptikých alebo iných liekov a môže byť potrebná úprava dávok Zonegranu. Rifampicín je silným induktorom CYP3A4. Ak je súčasné používanie nevyhnutné, pacient musí byť dôkladne sledovaný a dávka Zonegranu
a iných CYP3A4 substrátov podľa potreby upravená.

- Inhibícia CYP3A4: Podľa klinických údajov nevykazujú známe špecifické a nešpecifické inhibítory CYP3A4 klinicky zodpovedajúci účinok na farmakokinetické parametre expozície zonisamidu. Dávkovanie buď ketokonazolu (400 mg/deň) alebo cimetidínu (1200 mg/deň) nemalo v ustálenom stave žiadne klinické účinky na farmakokinetiku zonisamidu po podaní jednej dávky zdravým jedincom. Preto nemusí byť pri súčasnom podávaní so známymi inhibítormi CYP3A4 úprava dávkovania Zonegranu potrebná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku
Ženy v reprodukčnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu počas liečby Zonegranom a až do jedného mesiaca po skončení liečby.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Zonegranu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Zonegran smie byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch, podľa posúdenia lekára, a len ak možno potenciálnym prospechom ospravedlniť riziko pre plod. Musí sa opätovne zvážiť potreba antiepileptickej liečby u pacientiek, ktoré plánujú ostať gravidné. Ak sa Zonegran predpíše, odporúča sa pozorné sledovanie.

Ženám, ktoré môžu otehotnieť, musí byť poskytnutá odborné rada, aby sa zvážila optimálna liečba počas gravidity. Ženy v plodnom veku musia byť poučené lekárom špecialistom o možných účinkoch Zonegranu na plod a pred začatím liečby sa musí s pacientkou prediskutovať riziko vo vzťahu
k prospechu liečby. Riziko poruchy pri narodení sa zvyšuje 2 až 3 krát pre potomkov matiek, ktoré sú liečené antiepileptikami. Najčastejšie hlásenými poruchami sú zajačí pysk, kardiovaskulárne

malformácie a poruchy neurálnej trubice. Viacnásobná antiepileptická liečba môže súvisieť s vyšším rizikom vrodených malformácií ako v prípade monoterapie.

Antiepileptická liečba nesmie byť náhle prerušená, keďže to môže viesť k vypuknutiu záchvatov, čo môže mať vážne následky pre oboch, matku i dieťa.

Laktácia
Zonisamid sa vylučuje do ľudského mlieka; koncentrácia v materskom mlieku je podobná koncentrácii v plazme matky. Musí byť urobené rozhodnutie, či sa preruší dojčenie alebo sa ukončí/preruší liečba Zonegranom. Kvôli dlhému času pobytu zonisamidu v tele sa dojčenie nesmie obnoviť do jedného mesiaca po ukončení liečby Zonegranom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie o účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Berúc však do úvahy, že niektorí pacienti môžu pocítiť ospalosť alebo ťažkosti s koncentráciou, obzvlášť na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky, musia byť pacienti poučení, aby počas vykonávania aktivít vyžadujúcich si vysoký stupeň bdelosti, napr. vedenie vozidiel alebo obsluha strojov, postupovali opatrne.

4.8 Nežiaduce účinky

Zonegran bol v klinických štúdiách podaný viac ako 1 200 pacientom, viac ako 400 z nich užívalo Zonegran najmenej 1 rok. Okrem toho existujú od roku 1989 bohaté post-markentingové skúsenosti so zonisamidom v Japonsku a od roku 2000 v USA.

Má sa zobrať na vedomie, že Zonegran je derivátom benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú skupinu. Závažné nežiaduce účinky v imunitnom systéme spojené s liekmi obsahujúcimi sulfónamidovú skupinu zahŕňajú vyrážku, alergickú reakciu a závažné hematologické poruchy vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná (pozri časť 4.4).
Najčastejšie nežiaduce reakcie v štúdiách kontrolovanej podpornej liečby boli somnolencia, závraty a anorexia. Nežiaduce reakcie súvisiace so Zonegranom získané z klinických štúdií a post- markentingového sledovania sú usporiadané v nižšie uvedenej tabuľke. Frekvencie výskytu sú zoradené podľa nasledujúcej schémy:

veľmi časté ≥ 1/10
časté ≥ 1/100 až < 1/10 menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 veľmi zriedkavé < 1/10 000
neznáme z dostupných údajov nie je možné určiť

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy			Pneumónia Infekcia močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému		Ekchymóza		Agranulocytóza Aplastická anémia Leukocytóza Leukopénia Lymfadenopatia Pancytopénia Trombocytopénia

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia		Hypokaliémia	Metabolická acidóza Renálna tubulárna acidóza
Psychické poruchy	Vzrušenie Dráždivosť Stav zmätenosti Depresia	Citová labilita Úzkosť Nespavosť Psychotické poruchy	Hnev Agresivita Samovražedná predstavivosť Pokus o samovraždu	Halucinácie
Poruchy nervového systému	Ataxia Závraty Zhoršenie pamäti Somnolencia	Bradyfrénia Porucha pozornosti Nystagmus Parestézie Porucha reči Tremor	Kŕče	Amnézia Kóma Grand mal záchvaty Myastenický syndróm Neuroleptický malígny syndróm Epileptický stav
Poruchy oka	Diplopia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína				Dyspnoe Aspiračná pneumónia Poruchy dýchacej sústavy
Poruchy gastrointestinálne ho traktu		Abdominálna bolesť Zápcha Hnačka Dyspepsia Nutkanie na dávenie	Dávenie	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			Cholecystitída Cholelitiáza	Hepatocelulárne poškodenie
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážky		Anhydróza Multiformný erytém Svrbenie Stevensov-Johnsonov syndróm Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močovej sústavy		Nefrolitiáza	Močový kamienok	Hydronefróza Obličkové zlyhanie Anomália moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava Ochorenie podobné chrípke Pyrexia

Trieda orgánových systémov (Názvoslovie MedDRA)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia	Znížená hladina bikarbonátu	Znížená hmotnosť		Zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Abnormálne pečeňové funkčné testy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu				Úpal

Okrem toho sa pozorovali jednotlivé prípady náhlej nevysvetlenej smrti u epilepsiou trpiacich
pacientov (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP)) užívajúcich Zonegran.

Dodatočné informácie pre špeciálne populácie:

Zhodnotenie postmarketingových údajov nasvedčuje, že u pacientov vo veku 65 rokov a starších sa nasledujúce prípady vyskytujú častejšie ako vo všeobecnej populácii: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a liekmi vyvolaný syndróm precitlivenosti (DIHS – Drug Induced Hypersensitivity syndrome)

4.9 Predávkovanie

Objavili sa prípady náhodného a zámerného predávkovania u dospelých a pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bolo predávkovanie bezpríznakové, obzvlášť tam, kde bolo bezprostredne vyvolané dávenie alebo bol prevedený výplach. V iných prípadoch bolo predávkovanie nasledované prejavmi ako somnolencia, nutkanie na dávenie, gastritída, nystagmus, myoklonus, kóma,
bradykardia, znížená funkcia obličiek, hypotenzia a útlm dýchania. Veľmi vysoká koncentrácia zonisamidu 100,1 μg/ml v plazme bola zaznamenaná približne 31 hodín potom, ako pacient užil nadmernú dávku Zonegranu a klonazepamu; pacient sa stal komatóznym a mal útlm dýchania, ale o päť dní bol opäť pri vedomí bez ďalších následkov.

Liečba

Nie sú k dispozícii žiadne antidotá pre prípad predávkovania Zonegranom. Po podozrení na nedávne
predávkovanie sa môže indikovať vyprázdnenie žalúdka výplachom žalúdka alebo indukciou dávenia za zvyčajných opatrení na ochranu dýchacích ciest. Indikuje sa všeobecná podporná starostlivosť vrátane častého sledovania vitálnych znakov a dôkladného pozorovania. Zonisamid má dlhý eliminačný polčas, preto môžu jeho účinky pretrvávať. Hoci hemodialýza nebola formálne študovaná ako liečba pri predávkovaní, znižuje koncentrácie zonisamidu v plazme pacientov so zníženou funkciou obličiek a možno ju považovať za liečbu predávkovania, ak je to klinicky indikované.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI



5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivát benzizoxazolu. Je to antiepileptický liek so slabou karboanhydrázovou aktivitou
in vitro. Nie je chemicky príbuzný s inými antiepileptikami.

Klinická účinnosť
Účinnosť Zonegranu bola preukázaná v 4 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s trvaním do 24 týždňov a dávkovaním buď jeden alebo dvakrát denne. Tieto štúdie dokazujú, že stredná hodnota znižovania frekvencie čiastočných záchvatov súvisí s dávkou Zonegranu s ustálenou účinnosťou pri dávkach 300-500 mg za deň.

Farmakodynamické účinky
Antikonvulzívna aktivita zonisanidu bola hodnotená na rôznych modeloch u niekoľkých druhov s vyvolanými alebo prirodzenými záchvatmi a zdá sa, že zonisamid pôsobí v týchto modeloch ako široko spektrálne antiepileptikum. Zonisamid zabraňuje maximálnym elektrošokovým záchvatom a obmedzuje šírenie záchvatov, vrátane šírenia záchvatov z kôry do podkôrových štruktúr a potláča epileptogénnu ložiskovú aktivitu. Na rozdiel od fenyltoínu a karbamazepínu však zonisamid pôsobí prednostne na záchvaty pochádzajúce z kôry.

Spôsob účinku
Mechanizmus účinku zonisamidu nie je ešte plne objasnený, ale zdá sa, že pôsobí na napätie citlivé sodíkové a vápnikové kanály, a tak narúša synchronizovanú neuronálnu aktivitu, redukuje šírenie epileptických výbojov a ruší následnú epileptickú aktivitu. Zonisamid má tiež modulačnú aktivitu na neuronálnu inhibíciu sprostredkovanú GABA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Zonegran orodispergovateľné tablety sú bioekvivalentné s tvrdými kapsulami zonisamidu s podobnou rýchlosťou a mierou absorpcie. Zonegran orodispergovateľné tablety sa môžu používať ako alternatíva Zonegranu tvrdé kapsuly.

Absorpcia

Zonisamid sa po perorálnom podaní absorbuje takmer úplne, zvyčajne dosahuje najvyššie
koncentrácie v sére alebo plazme do 2 až 5 hodín po podaní dávky. "First-pass" metabolizmus sa považuje za zanedbateľný. Absolútna biodostupnosť sa odhaduje na približne 100%. Perorálna biodostupnosť nie ovplyvnená potravou, aj keď sa dosiahnutie najvyššej koncentrácie v plazme alebo sére môže oneskoriť.

Hodnoty AUC a Cmax zonisamidu vzrástli po podaní jednej dávky takmer lineárne v rozpätí dávok
100-800 mg a po podaní viacerých dávok v rozpätí dávok 100-400 mg raz za deň. Nárast za
ustáleného stavu bol mierne vyšší ako sa na základe dávky očakával, pravdepodobne kvôli saturovateľnej väzbe zonisamidu na erytrocyty. Ustálený stav sa dosiahol počas 13 dní. Nepatrne vyššia akumulácia ako sa očakávalo nastala pri jednorazovej dávke.

Distribúcia

Zonisamid sa zo 40 - 50 % viaže na proteíny ľudskej plazmy a in vitro štúdie ukazujú, že táto väzba
nie je ovplyvnená prítomnosťou rôznych antiepilepických liekov (napr. fenytoín, fenobarbital, karbamazepín a valproát sodný). Zdanlivý distribučný objem je približne 1,1-1,7 l/kg u dospelých, čo naznačuje, že zonisamid sa značne distribuuje do tkanív. Pomer erytrocyty/plazma je asi 15 pri nízkych koncentráciách a asi 3 pri vyšších koncentráciách.

Biotransformácia

Zonisamid sa metabolizuje CYP3A4 hlavne redukčným odbúravaním benzizoxazolového kruhu
pôvodného lieku za tvorby 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAF) a tiež N-acetyláciou. Pôvodný liek a
SMAF môžu dodatočne podliehať glukuronidácii. Metabolity, ktorých prítomnosť nebolo možné

v plazme zistiť, nemajú antikonvulzívnu aktivitu. Neexistujú dôkazy o tom, že zonisamid indukuje svoj vlastný metabolizmus.

Eliminácia

Zdanlivý klírens zonisamidu v ustálenom stave po perorálnom podaní je asi 0,70 l/hod a terminálny
eliminačný polčas je asi 60 hodín v neprítomnosti induktorov CYP3A4. Eliminačný polčas nezávisel na dávke a nebol ovplyvnený opakovaným podávaním. Fluktuácia hodnôt koncentrácií v sére
a plazme je počas dávkovacieho intervalu nízka (< 30 %). Hlavnou cestou vylučovania metabolitov zonisamidu a nezmeneného lieku je moč. Renálny klírens nezmeneného zonisamidu je pomerne nízky (približne 3,5 ml/min); asi 15 - 30 % dávky sa vylučuje v nezmenenej forme.

Zvláštne skupiny pacientov

U pacientov s poškodením funkcie obličiek pozitívne korelovali hodnoty renálneho klírens zonisamidu s klírens kreatinínu. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o 35% u jedincov s klírens kreatinínu <20 ml/min (pozri tiež časť 4.2.).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Farmakokinetika zonisamidu u pacientov s poškodením funkcie pečene nebola dostatočne študovaná.

Staršie osoby: Vo farmakokinetike neboli medzi mladými (vo veku 21-40 rokov) a staršími osobami
(65-75 rokov) pozorované klinicky významné rozdiely.

Deti a adolescenti (5-18 rokov): Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika u detí a adolescentov dávkovaných na ustálený stav s 1, 7 a 12 mg/kg denne v rozdelených dávkach, je po úprave na telesnú hmotnosť podobná farmakokinetike pozorovanej u dospelých.

Iné vlastnosti

Nebol definovaný jasný vzťah: dávka Zonegranu-koncentrácia-odpoveď na liečbu. Pri porovnaní rovnakých hladín dávok sa zdá, že jedinci s vyššou celkovou telesnou hmotnosťou dosahujú
v ustálenom stave nižšie koncentrácie v sére, ale tento efekt sa zdá byť pomerne mierny. Vek (≥ 12 rokov) a pohlavie nemajú po úprave vplyvov na telesnú hmotnosť žiadne zjavné účinky na expozíciu zonisamidu u pacientov trpiacich epilepsiou počas dávkovania v ustálenom stave.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Výsledky, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u psov pri hladinách expozície podobných klinickému použitiu, boli zmeny pečene (zväčšenie, zmena farby na tmavohnedú, mierne zväčšenie hepatocytov s koncentrickými lamelárnymi telieskami v cytoplazme a cytoplazmatická vakuolizácia) súvisiace so zvýšeným metabolizmom.

Zonisamid nebol genotoxický a nemá žiadny karcinogénny potenciál.

Zomisamid spôsoboval vývojové anomálie u myší, potkanov a psov a bol embryoletálny pre opice, keď sa podával v období organogenézy pri dávkovaní Zonisamidu a plazmatických hladinách u matky podobných alebo nižších ako sú terapeutické hladiny u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hovädzia želatína Manitol (E421) Aspartám (E951)

Pomarančová príchuť

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Za studena formované celohliníkové blistre (AAB), ktoré pozostávajú z fólie na báze hliník- polymérový laminát a krycej fólie hliník-polymérový papier, v baleniach po 28 alebo 98 orodispergovateľných tabliet v škatuli.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Po otvorení blistra: Orodispergovateľná tableta je citlivá na vlhkosť, preto sa má hneď po otvorení blistra užiť.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eisai Limited
European Knowledge Centre
Mosquito Way
Hatfield
Hertfordshire AL10 9SN Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/307/020
EU/1/04/307/021



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10/03/2005
Dátum posledného predĺženia registrácie: 10/03/2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.