ZOCOR 20 MG tbl flm 28x20 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

ežne so ZOCORom užívajú diltiazem alebo amlodipín, nemá dávka ZOCORu prekročiť 40 mg/deň. (Pozri časti 4.4 a 4.5.)

Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

U pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou nie je potrebná úprava dávkovania. U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je nutné dávky nad 10 mg/deň starostlivo zvážiť a ak sa považujú za potrebné, podávať ich s opatrnosťou.

Použitie u starších pacientov

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Použitie u detí a adolescentov (vo veku 10 – 17 rokov)

U detí a adolescentov (chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá minimálne jeden rok po menarché, vo veku 10 – 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je odporúčaná zvyčajná počiatočná dávka 10 mg raz denne večer. Pred nasadením terapie simvastatínom majú deti a adolescenti držať štandardnú diétu znižujúcu cholesterol. V tejto diéte sa má počas liečby simvastatínom pokračovať.

Odporúčaný rozsah dávkovania je 10 – 40 mg/deň, maximálna odporúčaná dávka je 40 mg/deň. Dávky majú byť individualizované podľa odporúčaného cieľa liečby, ako sa odporúča v pediatrických liečebných odporúčaniach (pozri časti 4.4 a 5.1). Úpravy sa majú robiť v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch.

Skúsenosť so ZOCORom u predpubertálnych detí je obmedzená.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
· Aktívne ochorenie pečene alebo nevysvetlené pretrvávajúce zvýšenia transamináz v sére.
· Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
· Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, inhibítory HIV proteázy, erytromycín, klaritromycín, telitromycín a nefazodón) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/Rabdomyolýza

Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, spôsobuje niekedy myopatiu prejavujúcu sa svalovou bolesťou, citlivosťou alebo slabosťou so zvýšením kreatínkinázy (CK) na viac ako 10‑násobok hornej hranice normy (HHN). Myopatia môže mať niekedy formu rabdomyolýzy so sekundárnym akútnym renálnym zlyhaním v dôsledku myoglobinúrie alebo bez neho a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia. Riziko myopatie je zvýšené pri vysokých hladinách inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme.

Tak ako pri ostatných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, riziko myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky. Z databázy klinických skúšok, kde bolo ZOCORom liečených 41 413 pacientov a z toho 24 747 pacientov (približne 60 %) bolo zaradených do štúdií s mediánom sledovania počas minimálne 4 rokov vyplýva, že incidencia myopatie bola približne 0,03 % pri dávke 20 mg, 0,08 % pri dávke 40 mg a 0,61 % pri dávke 80 mg. V týchto skúškach boli pacienti starostlivo monitorovaní a z ich liečby boli vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickej skúške, v ktorej boli pacienti s anamnézou infarktu myokardu liečení ZOCORom 80 mg/deň (medián sledovania 6,7 rokov), bola incidencia myopatie približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s dávkou 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roka liečby bola približne 0,1 %. (Pozri časti 4.8 a 5.1.)

Meranie kreatínkinázy
Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek možná príčina zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5‑násobok HHN), hladiny majú byť znovu zmerané po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

Pred liečbou
Všetci pacienti, u ktorých sa začína liečba simvastatínom alebo u ktorých sa dávka simvastatínu zvýšila, musia byť oboznámení s rizikom myopatie a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi na rabdomyolýzu. Kvôli stanoveniu základnej referenčnej hodnoty sa má hladina CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

· starší pacienti (vek ≥ 65 rokov),
· ženské pohlavie,
· poruchy funkcie obličiek,
· nekontrolovaný hypotyreoidizmus,
· dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,
· muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze,
· abúzus alkoholu.

V takýchto situáciách je nutné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak pacient v minulosti mal poruchu svalstva pri liečbe fibrátom alebo statínom, liečba iným liečivom tejto skupiny sa môže začať jedine s opatrnosťou. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (viac ako 5‑násobok HHN), liečba sa nesmie začať.

Počas liečby
Ak sa počas liečby statínom vyskytne u pacienta svalová bolesť, slabosť alebo kŕče, je potrebné merať hladiny CK. Ak sú namerané hladiny pri absencii namáhavého cvičenia významne zvýšené (viac ako 5‑násobok HHN), liečba sa má ukončiť. Ak sú svalové symptómy ťažké a spôsobujú každodenný diskomfort, a to aj v prípade, keď sú hladiny CK nižšie ako je 5‑násobok HHN, treba zvážiť prerušenie liečby. Ak je podozrenie na myopatiu z akéhokoľvek iného dôvodu, liečba sa má prerušiť.

Ak symptómy pominú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné uvažovať o znovuzačatí liečby týmto statínom alebo o začatí liečby alternatívnym statínom v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní.

U pacientov nastavených na dávku 80 mg sa pozorovala vyššia miera myopatie. Odporúčajú sa pravidelné merania CK, keďže môžu pomôcť identifikovať subklinické príznaky myopatie. Neexistuje však záruka, že takýmto sledovaním sa predíde myopatii.

Terapia simvastatínom sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred väčšou plánovanou operáciou a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku alebo chirurgickú starostlivosť.

Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5)

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené súbežným užívaním simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom, inhibítormi HIV proteázy, nefazodónom), ako aj gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom (pozri časť 4.2).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je tiež zvýšené súbežným užívaním iných fibrátov alebo súbežným užívaním amiodarónu alebo verapamilu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko je zvýšené súbežným užívaním diltiazemu alebo amlodipínu so simvastatínom 80 mg (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej so statínmi (pozri časť 4.5).

Čo sa týka inhibítorov CYP3A4, použitie simvastatínu súbežne s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV proteázy, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, erytromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, počas trvania tejto liečby musí byť terapia simvastatínom dočasne prerušená. Okrem toho je treba venovať zvýšenú opatrnosť pri kombinovaní simvastatínu s niektorými menej silným inhibítormi CYP3A4: cyklosporínom, verapamilom a diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Treba sa vyhnúť súbežnému užívaniu simvastatínu a grapefruitového džúsu.

Dávka simvastatínu nesmie prekročiť 10 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežne liečbu s cyklosporínom, danazolom alebo gemfibrozilom. Kombinovanému užívaniu simvastatínu s gemfibrozilom sa treba vyhnúť, pokiaľ pravdepodobný prínos nepreváži zvýšené riziko tejto liekovej kombinácie. Prínos kombinovaného užívania simvastatínu 10 mg denne s inými fibrátmi (okrem fenofibrátu), cyklosporínom alebo danazolom má byť starostlivo zvážený oproti možným rizikám týchto kombinácií. (Pozri časti 4.2 a 4.5.)

Pri predpisovaní fenofibrátu so simvastatínom je potrebná opatrnosť, pretože každé z liečiv môže spôsobiť myopatiu, keď sa podáva samostatne.

Kombinovanému použitiu simvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg denne s amiodarónom alebo verapamilom sa treba vyhnúť, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Kombinovanému použitiu simvastatínu v dávkach vyšších ako 40 mg denne s diltiazemom alebo amlodipínom sa treba vyhnúť, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Súbežné podávanie inhibítorov HMG-CoA reduktázy s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň), pričom každé z liečiv môže spôsobovať myopatiu, keď sa podáva samostatne, bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy.

Lekári zvažujúci kombinovanú terapiu simvastatínom a kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú majú starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a majú u pacientov starostlivo sledovať akékoľvek znaky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a pri zvýšení dávky jedného z liekov.

V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky identifikoval nezávislý výbor monitorujúci bezpečnosť vyššiu incidenciu myopatie u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg a kyselinu nikotínovú/laropiprant 2 000 mg/40 mg, ako sa očakávalo. Preto je pri liečbe čínskych pacientov simvastatínom (obzvlášť dávkami 40 mg alebo vyššími) podávaným spolu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú potrebná opatrnosť. Pretože riziko myopatie so statínmi súvisí s dávkou, u čínskych pacientov sa neodporúča použitie simvastatínu 80 mg s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú. Nie je známe, či je zvýšené riziko myopatie u iných ázijských pacientov liečených simvastatínom podávaným spolu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú.

Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.5). Môže sa zvážiť prechodné prerušenie liečby simvastatínom.

Účinky na pečeň

V klinických štúdiách došlo u niekoľkých dospelých pacientov, ktorí dostávali simvastatín, k pretrvávajúcemu zvýšeniu sérových transamináz (na viac ako 3‑násobok HHN). Keď bolo podávanie simvastatínu u týchto pacientov prerušené alebo ukončené, hladiny transamináz zvyčajne pomaly klesli na úroveň pred liečbou.

U všetkých pacientov sa odporúča urobiť funkčné pečeňové testy pred začiatkom liečby a následne, keď je to klinicky indikované. Pacientom, u ktorých je titrovaná dávka na 80 mg, sa má urobiť dodatočný test pred titráciou, 3 mesiace po titrácii dávky na 80 mg a následne periodicky (napr. polročne) počas prvého roku liečby. Osobitnú pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín sérových transamináz. U týchto pacientov sa majú vyšetrenia čo najskôr zopakovať a potom robiť častejšie. Ak hladiny transamináz prejavujú známky progresie, najmä ak vystúpia na trojnásobok HHN a na tejto úrovni pretrvávajú, simvastatín treba vysadiť.

Liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu.

Rovnako ako u iných liečiv znižujúcich lipidy, bolo po terapii simvastatínom hlásené mierne zvýšenie sérových transamináz (menej ako trojnásobok HHN). Tieto zmeny sa objavili čoskoro po začatí terapie simvastatínom, boli často prechodné, neboli sprevádzané žiadnymi príznakmi a nevyžadovali prerušenie liečby.

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť terapiu statínmi.

Použitie u detí a adolescentov (vo veku 10 – 17 rokov)

Bezpečnosť a účinnosť simvastatínu u pacientov vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotili v kontrolovanej klinickej skúške u dospievajúcich chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a u dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché. Pacienti liečení simvastatínom mali profil nežiaducich účinkov vo všeobecnosti podobný profilu u pacientov liečených placebom. Dávky vyššie ako 40 mg neboli v tejto populácii skúmané. V tejto obmedzenej kontrolovanej štúdii sa nezaznamenal žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie u dospievajúcich chlapcov a dievčat, ani vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1). Dospievajúcim ženám sa majú počas terapie simvastatínom odporučiť vhodné antikoncepčné metódy (pozri časti 4.3 a 4.6). U pacientov vo veku < 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť neštudovali počas období liečby s trvaním > 48 týždňov a dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a sexuálne dozrievanie nie sú známe. Simvastatín sa neštudoval u pacientov mladších ako 10 rokov, ani u predpubertálnych detí a dievčat, ktoré ešte nemali menarché.

Pomocná látka

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, keď sa podávajú samostatne
Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené počas súbežného podávania s fibrátmi. Okrem toho, farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom vedie k zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie Farmakokinetické interakcie a časti 4.2 a 4.4). Neexistuje dôkaz o tom, že by riziko myopatie presiahlo súčet individuálnych rizík jednotlivých liečiv, keď sa simvastatín podáva súbežne s fenofibrátom. Pre iné fibráty nie sú k dispozícii adekvátne farmakovigilančné a farmakokinetické údaje.

Súbežné podávanie simvastatínu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zosumarizované v tabuľke nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte, pozri tiež časti 4.2, 4.3 a 4.4).


Účinky iných liečiv na simvastatín

Interakcie s CYP3A4

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu CYP3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme počas terapie simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu viedlo k viac ako 10‑násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej (aktívny metabolit, ß‑hydroxykyselina). Telitromycín vyvolal 11‑násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej.

Preto je kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV proteázy, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikovaná. Ak sa nedá vyhnúť liečbe itrakonazolom, ketokonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom, terapia simvastatínom sa musí počas tejto liečby prerušiť. Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní simvastatínu s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: cyklosporínom, verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Cyklosporín
Riziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní cyklosporínu, obzvlášť s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4). U pacientov, ktorí dostávajú súbežne cyklosporín, nemá dávka simvastatínu preto prekročiť 10 mg denne. Hoci mechanizmus nie je celkom objasnený, ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Zvýšenie AUC simvastatínu je pravdepodobne z časti následkom inhibície CYP3A4.

Danazol
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9‑násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.2 a 4.4).

Amiodarón
Pri súbežnom podávaní amiodarónu s vyššími dávkami simvastatínu je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii bola myopatia hlásená u 6 % pacientov, ktorí dostávali simvastatín 80 mg a amiodarón. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu amiodarónom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Blokátory kalciového kanála
· Verapamil
Súbežným užívaním verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie s verapamilom k 2,3‑násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu verapamilom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

· Diltiazem
Súbežným užívaním diltiazemu so simvastatínom 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Riziko myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg sa pri súbežnom podávaní diltiazemu nezvýšilo (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie s diltiazemom 2,7‑násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu diltiazemom, pokiaľ klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

· Amlodipín
Pacienti na amlodipíne liečení súbežne simvastatínom 80 mg mali zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg sa pri súbežnom podávaní amlodipínu nezvýšilo. Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie amlodipínu 1,6‑násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu amlodipínom, pokiaľ klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Niacín (kyselina nikotínová)
Súbežné podávanie simvastatínu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdomyolýzy. Vo farmakokinetickej štúdii malo súbežné podanie jednotlivej dávky kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním 2 g so simvastatínom 20 mg za následok mierne zvýšenie AUC simvastatínu a kyseliny simvastatínovej a C_max plazmatických koncentrácií kyseliny simvastatínovej.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej so statínmi vrátane simvastatínu. Pri simvastatíne boli hlásené ojedinelé prípady rabdomyolýzy. Môže sa zvážiť prechodné vysadenie liečby simvastatínom. Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.5).

Grapefruitový džús
Grapefruitový džús inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné požitie veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu a simvastatínu viedlo k 7‑násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej. Konzumácia 240 ml grapefruitového džúsu ráno a užitie simvastatínu večer viedlo tiež k 1,9‑násobnému zvýšeniu. Preto sa treba konzumácii grapefruitového džúsu počas liečby simvastatínom vyhnúť.

Účinky simvastatínu na farmakokinetiku iných liekov
Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

Perorálne antikoagulanciá
V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej u pacientov s hypercholesterolémiou, simvastatín v dávke 20 – 40 mg/deň mierne potencioval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (International Normalized Ratio, INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začatím terapie simvastatínom a potom dostatočne často na začiatku terapie, aby bolo isté, že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie simvastatínu zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola terapia simvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

ZOCOR je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické štúdie so simvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. V analýze približne 200 prospektívne sledovaných gravidít exponovaných počas prvého trimestra ZOCOR-u alebo inému príbuznému inhibítoru HMG-CoA reduktázy však bola incidencia kongenitálnych anomálií porovnateľná s incidenciou v bežnej populácii. Tento počet gravidít bol štatisticky dostatočný na vylúčenie 2,5‑násobného alebo väčšieho nárastu kongenitálnych anomálií nad incidenciu v celkovej populácii.

Hoci nie je žiaden dôkaz, že sa incidencia kongenitálnych anomálií u potomkov pacientok užívajúcich ZOCOR alebo iný príbuzný inhibítor HMG-CoA reduktázy líši od incidencie pozorovanej v celkovej populácii, liečba budúcich matiek ZOCORom môže u plodu znížiť hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity má zvyčajne len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou. Preto sa ZOCOR nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo predpokladajú, že sú tehotné. Liečba ZOCORom musí byť prerušená počas trvania gravidity, alebo kým sa nezistí, že žena nie je tehotná. (Pozri časti 4.3 a 5.3.)

Laktácia

Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú u človeka do materského mlieka. Pretože sa do materského mlieka u človeka vylučuje mnoho liekov a kvôli možným vážnym nežiaducim reakciám, ženy užívajúce ZOCOR nesmú svoje deti dojčiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ZOCOR nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba však brať do úvahy, že po uvedení lieku na trh bol zriedkavo hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie nasledujúcich nežiaducich účinkov, ktoré boli hlásené počas klinických štúdii a/alebo po uvedení lieku na trh, sú rozdelené na základe stanovenia ich incidencie vo veľkých dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických štúdiách vrátane štúdie HPS s 20 536 pacientmi a 4S s 4 444 pacientmi (pozri časť 5.1). V štúdii HPS boli zaznamenávané iba závažné nežiaduce účinky, ako aj myalgia, zvýšené hladiny sérových transamináz a CK. V štúdii 4S boli zaznamenávané všetky nižšie uvedené nežiaduce účinky. Ak bola v týchto štúdiách incidencia pri simvastatíne nižšia alebo podobná ako pri placebe a podobné spontánne hlásené účinky boli v primeranom kauzálnom vzťahu, tieto nežiaduce účinky sú klasifikované ako „zriedkavé“.

V štúdii HPS (pozri časť 5.1), kde bolo zaradených 20 536 pacientov liečených ZOCORom 40 mg/deň (n=10 269) alebo placebom (n=10 267) boli bezpečnostné profily porovnateľné medzi pacientmi liečenými ZOCORom 40 mg a pacientmi užívajúcimi placebo počas priemerného 5‑ročného obdobia trvania štúdie. Počet prerušení liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol porovnateľný (4,8 % u pacientov liečených ZOCORom 40 mg v porovnaní s 5,1 % u pacientov užívajúcich placebo). Incidencia myopatie u pacientov liečených ZOCOR-om 40 mg bola < 0,1 %. Zvýšenie transamináz (> 3‑násobok HHN, potvrdené opakovaným testom) sa vyskytlo u 0,21 % (n=21) pacientov liečených ZOCORom 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n=9) pacientov užívajúcich placebo.

Frekvencie nežiaducich účinkov sú klasifikované nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000),neznáme (z dostupných údajov).

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
zriedkavé: zvýšenie sérových transamináz (alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, g‑glutamyltranspeptidázy) (pozri časť 4.4 Účinky na pečeň), zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšené sérové hladiny CK (pozri časť 4.4).

Poruchy krvi a lymfatického systému:
zriedkavé: anémia.

Poruchy nervového systému:
zriedkavé: bolesť hlavy, parestézia, závrat, periférna neuropatia,
veľmi zriedkavé: porucha pamäti.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
zriedkavé: obstipácia, bolesť brucha, flatulencia, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie, pankreatitída.'

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
zriedkavé: vyrážka, pruritus, alopécia.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
zriedkavé: myopatia*, rabdomyolýza (pozri časť 4.4), myalgia, svalové kŕče.
*V klinickej skúške sa u pacientov liečených ZOCOR-om 80 mg/deň v porovnaní s pacientmi liečenými 20 mg/deň vyskytovala myopatia často (1,0 % oproti 0,02 %).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
zriedkavé: asténia.

Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm hypersenzitivity s niektorými z nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšenie sedimentácie erytrocytov (ESR), artritída a artralgia, urtikária, fotosenzitivita, horúčka, začervenanie, dyspnoe a nepokoj.

Ochorenia pečene a žlčových ciest:
zriedkavé: hepatitída/žltačka,
veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Psychické poruchy:
veľmi zriedkavé: nespavosť.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:
· poruchy spánku vrátane nespavosti a nočných môr,
· sexuálna dysfunkcia,
· depresia,
· výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4).

Deti a adolescenti (vo veku 10 – 17 rokov)
V 48-týždňovej štúdii zahŕňajúcej deti a adolescentov (chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché) vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 175) bol bezpečnostný a tolerančný profil skupiny liečenej ZOCOR-om vo všeobecnosti podobný profilu skupiny liečenej placebom. Dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a sexuálne dozrievanie nie sú známe. V súčasnosti nie sú dostupné dostatočné údaje po jednom roku liečby. (Pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1.)

4.9 Predávkovanie

Doteraz bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade predávkovania nie je žiadna špecifická liečba. V takomto prípade sa majú vykonať symptomatické a podporné opatrenia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor HMG‑CoA reduktázy
ATC kód: C10AA01

Po perorálnom užití je simvastatín, ktorý je inaktívny laktón, hydrolyzovaný v pečeni na príslušnú aktívnu formu β-hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3‑hydroxy–3‑metylglutaryl CoA reduktázu).Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v biosyntéze cholesterolu.

Zistilo sa, že ZOCOR znižuje ako normálne, tak aj zvýšené koncentrácie LDL-C. LDL je tvorený z veľmi nízkodenzitného proteínu (VLDL) a je katabolizovaný prevažne vysoko afinitným LDL receptorom. Mechanizmus LDL-znižujúceho účinku ZOCOR-u môže zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-cholesterolu (VLDL-C) aj indukciu LDL receptora, čo vedie k zníženej tvorbe a zvýšenému katabolizmu LDL-C. Počas liečby ZOCORom značne klesá aj apolipoproteín B. Okrem toho ZOCOR mierne zvyšuje HDL-C a znižuje plazmatické TG. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomeru celkového cholesterolu k HDL-C a LDL-C k HDL-C.

Vysoké riziko vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS) alebo existujúca koronárna choroba srdca
V štúdii Heart Protection Study (HPS) sa hodnotili účinky liečby ZOCORom u 20 536 pacientov (vo veku 40 – 80 rokov) s hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie a s koronárnou chorobou srdca, inou okluzívnou arteriálnou chorobou alebo s diabetom mellitus. V tejto štúdii 10 269 pacientov užívalo ZOCOR 40 mg/deň a 10 267 pacientov užívalo placebo počas priemerného obdobia 5 rokov. 6 793 pacientov (33 %) malo východiskové hladiny LDL-C pod 116 mg/dl; 5 063 pacientov (25 %) malo hladiny medzi 116 mg/dl a 135 mg/dl; a 8 680 pacientov (42 %) malo hladiny vyššie než 135 mg/dl.

Liečba ZOCORom 40 mg/deň v porovnaní s placebom signifikantne znížila riziko mortality zo všetkých príčin (1 328 [12,9 %] pacientov liečených simvastatínom oproti 1 507 [14,7 %] pacientom, ktorým bolo podávané placebo; p=0,0003) v dôsledku 18 %-ného zníženia počtu koronárnych úmrtí (587 [5,7 %] oproti 707 [6,9 %]; p=0,0005; absolútne zníženie rizika 1,2 %). Zníženie nevaskulárnych úmrtí nedosiahlo štatistickú významnosť. ZOCOR tiež znížil riziko veľkých koronárnych príhod (kompozitný cieľový ukazovateľ zahŕňajúci nefatálny infarkt myokardu (IM) a smrť v dôsledku KCHS) o 27 % (p < 0,0001). ZOCOR znížil potrebu koronárnych revaskularizačných výkonov (vrátane koronárneho arteriálneho by-passu a perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) o 30 % (p < 0,0001) a periférnych a iných nekoronárnych revaskularizačných výkonov o 16 % (p=0,006). ZOCOR znížil riziko cievnej mozgovej príhody o 25 % (p < 0,0001) vďaka 30 % zníženiu ischemickej cievnej mozgovej príhody (p < 0,0001). Navyše, v podskupine pacientov s diabetom ZOCOR znížil riziko rozvoja makrovaskulárnych komplikácií vrátane periférnych revaskularizačných výkonov (operácie alebo angioplastiky), amputácií dolnej končatiny a vredov na dolnej končatine o 21 % (p=0,0293). Proporcionálne zníženie počtu príhod bolo podobné v každej skúmanej podskupine pacientov vrátane pacientov bez koronárnej choroby, ale s cerebrovaskulárnym ochorením alebo ochorením periférnych artérií, mužov a žien, pacientov vo veku do alebo nad 70 rokov pri zaradení do štúdie, s prítomnou alebo neprítomnou hypertenziou a obzvlášť pacientov s LDL cholesterolom pod 3,0 nmol/l pri zaradení.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa hodnotil účinok terapie ZOCOR-om na celkovú mortalitu u 4 444 pacientov s KCHS a východiskovým celkovým cholesterolom 5,5 – 8,0 mmol/l. V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s angínou pektoris alebo s anamnézou infarktu myokardu (IM) liečení diétou, štandardnou lekárskou opaterou a buď ZOCORom 20 – 40 mg/deň (n=2 221) alebo placebom (n=2 223) počas mediánu trvania 5,4 roka. ZOCOR znížil riziko smrti o 30 % (absolútne zníženie rizika 3,3 %). Riziko úmrtí v dôsledku KCHS bolo znížené o 42 % (absolútne zníženie rizika 3,5 %). ZOCOR znížil tiež riziko vzniku veľkých koronárnych príhod (úmrtí v dôsledku KCHS plus v nemocnici verifikovaného a tichého nefatálneho IM) o 34 %. Okrem toho ZOCOR významne znížil riziko fatálnych plus nefatálnych cerebrovaskulárnych príhod (cievnej mozgovej príhody a tranzitórnych ischemických atakov) o 28 %. Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel v nekardiovaskulárnej mortalite.

Štúdia účinnosti ďalších znížení cholesterolu a homocysteínu (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) hodnotila účinok liečby ZOCOR-om 80 mg oproti 20 mg (medián sledovania 6,7 rokov) na významné cievne príhody (definované ako fatálna KCHS, nefatálny IM, výkon koronárnej revaskularizácie, nefatálna alebo fatálna mozgová príhoda, alebo výkon periférnej revaskularizácie) u 12 064 pacientov s anamnézou infarktu myokardu. V incidencii významných cievnych príhod nebol medzi 2 skupinami signifikantný rozdiel: ZOCOR 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) oproti ZOCOR 80 mg (n = 1 477; 24,5 %), RR 0,94, 95 % IS: 0,88 až 1,01. Absolútny rozdiel v LDL-C medzi dvoma skupinami počas trvania štúdie bol 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostné profily boli medzi dvoma liečebnými skupinami podobné, okrem toho, že výskyt myopatie bol u pacientov liečených ZOCORom 80 mg približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s 20 mg. Približne polovica z týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roku liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1 %.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná hyperlipidémia
V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu 10, 20, 40 a 80 mg denne u pacientov s hypercholesterolémiou, priemerné zníženia LDL-C boli 30, 38, 41, resp. 47 %. V štúdiách pacientov s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou liečených simvastatínom 40 mg a 80 mg, medián znížení triglyceridov bol 28 a 33 % (placebo: 2 %) a priemerné zvýšenia HDL-C boli 13 a 16 % (placebo: 3 %).

Klinické štúdie u detí a adolescentov (vo veku 10 – 17 rokov)
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 175 pacientov (99 chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a 76 dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché) vo veku 10 – 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (heFH) randomizovaných na simvastatín alebo placebo na 24 týždňov (základná štúdia). Vstup do štúdie vyžadoval hladinu LDL‑C medzi 160 a 400 mg/dl a minimálne jedného rodiča s hladinou LDL‑C > 189 mg/dl. Dávka simvastatínu (raz denne večer) bola počas prvých 8 týždňov 10 mg, počas druhých 8 týždňov 20 mg a následne 40 mg. V 24-týždňovom predĺžení si 144 pacientov zvolilo pokračovanie v liečbe a dostávali simvastatín 40 mg alebo placebo.

ZOCOR signifikantne znížil plazmatické hladiny LDL‑C, TG a Apo B. Výsledky z predĺženia v 48. týždni boli porovnateľné s výsledkami pozorovanými v základnej štúdii.

Po 24 týždňoch liečby bola v skupine so ZOCORom 40 mg priemerná dosiahnutá hodnota LDL‑C 124,9 mg/dl (rozsah: 64,0 – 289,0 mg/dl) v porovnaní s 207,8 mg/dl (rozsah: 128,0 – 334,0 mg/dl) v skupine s placebom.

Po 24 týždňoch liečby simvastatínom (s dávkami stúpajúcimi z 10, 20 a do 40 mg denne v 8-týždňových intervaloch) ZOCOR znížil priemerné hladiny LDL‑C o 36,8 % (placebo: 1,1 % nárast oproti východiskovej hodnote), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladín TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil priemerné hladiny HDL‑C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlhodobé prínosy ZOCORu na kardiovaskulárne príhody u detí s heFH nie sú známe.

Bezpečnosť a účinnosť dávok nad 40 mg denne sa u detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou neštudovala. Dlhodobá účinnosť terapie simvastatínom v detskom veku na zníženie morbidity a mortality v dospelosti nebola stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivo rýchlo hydrolyzuje na príslušnú β-hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza sa uskutočňuje hlavne v pečeni. Rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi pomalá.

Farmakokinetické vlastnosti sa hodnotili u dospelých. Farmakokinetické údaje u detí a adolescentov nie sú k dispozícii.

Absorpcia
U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha rozsiahlemu vychytávaniu pri prvom prechode pečeňou. Vychytávanie v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy. Zistená dostupnosť β-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnej dávke simvastatínu bola menej ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 – 2 hodiny po podaní simvastatínu. Súčasná konzumácia jedla nemá vplyv na absorpciu.

Farmakokinetika jednotlivých a opakovaných dávok simvastatínu ukázala, že pri opakovaných dávkach nedochádza ku kumulácii lieku.

Distribúcia
Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na proteíny je > 95 %.

Eliminácia
Simvastatín je substrátom CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú β-hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu u človeka bolo 13 % rádioaktivity vylúčenej v moči a 60 % v stolici v priebehu 96 hodín. Množstvo v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po intravenóznej injekcii metabolitu – β-hydroxykyseliny, bol jeho priemerný polčas 1,9 hodiny. V priemere bolo iba 0,3 % i. v. dávky vylúčenej v moči vo forme inhibítorov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe obvyklých štúdií na zvieratách týkajúcich sa farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu, nie sú žiadne iné riziká pre pacienta, než aké sa dajú očakávať z farmakologického mechanizmu. Pri maximálne tolerovaných dávkach u potkanov aj králikov simvastatín nespôsobil žiadne fetálne malformácie a nemal žiadne účinky na fertilitu, reprodukčnú funkciu alebo neonatálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
butylhydroxyanizol (E320),
kyselina askorbová (E300),
monohydrát kyseliny citrónovej (E330),
mikrokryštalická celulóza (E460),
predželatínovaný škrob,
magnéziumstearát (E572),
monohydrát laktózy.

Obal tablety
hypromelóza (E464),
hydroxypropylcelulóza (E463),
oxid titaničitý (E171),
mastenec (E553b),
červený oxid železitý (E172),
žltý oxid železitý (E172) (ZOCOR 10 mg a ZOCOR 20 mg).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blister. Jedno balenie obsahuje 28, 30, 56, 60, 84, 90 alebo 98 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem
P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem
Holandsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0155/92-C/S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

12. február 1992


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2010