ZEMPLAR 2 MIKROGRAMY MÄKKÉ KAPSULY cps mol 7x2 µg (blis.PVC/fluóropolymér/Al)

d width="248" rowspan="2"> Zvýšiť
o 2 mikrogramy
Znížená o < 30 %
Znížená o ≥ 30 %, ≤60 %
bez zmeny
bez zmeny
Znížená > 60 %
Znižiť²
o 1 mikrogram
Znižiť²
o 2 mikrogramy
iPTH < 60 pg/ml (7 pmol/l)
¹ Nepodávať častejšie ako každý druhý deň.
² Ak pacient užíva najnižšiu dávku v dennom režime alebo v režime trikrát
týždenne, a je potrebné zníženie dávky, môže sa znížiť frekvencia dávkovania.

Po začatí liečby a počas obdobia titrácie dávky sa majú koncentrácie vápnika v sére starostlivo monitorovať. Ak sa zistí hyperkalciémia alebo sa opakovane vyskytne zvýšený kalciofosfátový produkt vyšší ako 55 mg²/dl² (4,4 mmol²/l²), dávkovanie viazačov fosfátov na báze vápnika sa má znížiť alebo sa má ich podávanie ukončiť. Alternatívne sa môže znížiť dávka Zemplaru alebo sa môže dočasne prerušiť jeho podávanie. Ak sa jeho podávanie preruší, opätovné podávanie má začať nízkou dávkou vtedy, keď vápnik v sére a kalciofosfátový produkt sú v cieľovom rozpätí.

Chronické obličkové ochorenie (CKD), štádium 5

Zemplar sa podáva trikrát týždenne každý druhý deň.

Úvodná dávka

Úvodná dávka Zemplaru v mikrogramoch závisí od východiskovej koncentrácie iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] do maximálnej úvodnej dávky 32 µg.

Titrácia dávky

Ďalšie dávkovanie má byť individuálne a založené na koncentráciách iPTH a sérových koncentráciách vápnika a fosforu. Odporúčaná titrácia dávky kapsúl parikalcitolu sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:

titračná dávka (mikrogramy) = posledná stanovená koncentrácia iPTH (pg/ml)
60
alebo

titračná dávka (mikrogramy) = posledná stanovená koncentrácia iPTH (pmol/l)
7

Po začatí liečby, počas titrácie dávky a pri súčasnom podávaní silných inhibítorov P450 3A sa majú starostlivo monitorovať koncentrácie vápnika a fosforu v sére. Ak sa pozoruje zvýšená koncentrácia vápnika v sére alebo zvýšený súčin Ca x P a pacientovi sa podáva viazač fosfátov na báze vápnika, dávka viazača sa môže znížiť alebo jeho podávanie ukončiť alebo sa pacientovi môžu podávať nekalciové viazače fosfátov.

Ak je sérový vápnik > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) alebo súčin Ca x P > 70 mg²/dl² (5,6 mmol²/l²) alebo iPTH £ 150 pg/ml, dávka parikalcitolu sa má znížiť o 2 až 4 µg oproti tomu, ako bola vypočítaná podľa poslednej stanovenej koncentrácie iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Ak je potrebná ďalšia úprava, dávka parikalcitolu podávaného v kapsulách sa má znížiť alebo jeho podávanie sa má prerušiť dovtedy, kým sa tieto parametre neupravia.

Keď sa iPTH priblíži k cieľovému rozpätiu (150-300 pg/ml), na dosiahnutie stabilného iPTH môžu byť potrebné malé, individuálne úpravy dávkovania. V situáciách keď sa monitorovanie iPTH, vápnika alebo fosforu robí zriedkavejšie ako raz týždenne, sa môže použiť miernejší úvodný a titračný pomer.

Špeciálne skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.
Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť kapsúl Zemplaru u pediatrických pacientov sa nestanovila (pozri časť 5.1).

Starší pacienti
Nezistili sa žiadne rozdiely v bezpečnosti a účinnosti medzi staršími pacientmi (65- až 75-roční) a mladšími pacientmi, ale väčšiu precitlivenosť niektorých starších jedincov nemožno vylúčiť.

4.3 Kontraindikácie

Parikalcitol sa nemá podávať pacientom s dôkazom toxicity vitamínu D, hyperkalciémiou alebo precitlivenosťou na parikalcitol alebo na akúkoľvek pomocnú látku lieku.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nadmerná supresia parathormónu môže mať za následok zvýšenie sérových koncentrácií vápnika a môže viesť k metabolickému ochoreniu kostí. Na dosiahnutie príslušných fyziologických hodnôt je potrebné pacienta monitorovať a individuálne titrovať dávku.

Ak dôjde k rozvoju klinicky významnej hyperkalciémie a pacient užíva lieky na báze vápnika viažuce fosfáty, dávka týchto liekov sa má znížiť alebo ich podávanie prerušiť.
Chronická hypercalciémia môže byť spojená s generalizovanou vaskulárnou kalcifikáciou a kalcifikáciou iných mäkkých tkanív.

Fosfáty alebo lieky podobné vitamínu D sa nemajú užívať súbežne s parikalcitolom kvôli zvýšenému riziku hyperkalciémie a zvýšeniu súčinu Ca x P (pozri časť 4.5).

Toxicita srdcových glykozidov (digoxín) je potencovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, preto je pri súčasnej preskripcii srdcových glykozidov a parikalcitolu potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

U predialyzovaných pacientov môže parikalcitol, rovnako ako ostatné aktivátory receptora vitamínu D, zvýšiť sérový kreatinín (a teda znížiť odhadovanú glomerulárnu filtráciu [eGFR]) bez zmeny skutočnej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR).

Pri súčasnom podávaní parikalcitolu a ketokonazolu je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Upozornenie na pomocné látky:
Tento liek obsahuje malé množstvá etanolu (alkohol), menej ako 100 mg v 1 µg a 2 µg kapsulách, čo môže byť škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom (pozri časti 2 a 4.2.). Je to potrebné vziať do úvahy u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ketokonazol: je známe, že ketokonazol je nešpecifický inhibítor viacerých enzýmov cytochrómu P450. In vivo a in vitro údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že ketokonazol môže interagovať s enzýmami, ktoré sú zodpovedné za metabolizmus parikalcitolu a iných analógov vitamínu D. Je potrebná obozretnosť, keď sa podáva parikalcitol s ketokonazolom. U zdravých jedincov sa študoval účinok viacnásobných dávok ketokonazolu podávaných 5 dní v dávke 200 mg dvakrát denne (BID) na farmakokinetiku kapsúl parikalcitolu. C_max parikalcitolu bola ovplyvnená minimálne, ale AUC0_-∞ bola v prítomnosti ketokonazolu približne dvojnásobná. Priemerný polčas parikalcitolu v prítomnosti ketokonazolu bol 17 hodín v porovnaní s 9,8 hodinami pri samostatnom podávaní parikalcitolu (pozri časť 4.4). Výsledky tejto štúdie naznačujú, že po perorálnom alebo intravenóznom podaní parikalcitolu najvyššie zväčšenie AUCinf parikalcitolu pri liekovej interakcii s ketokonazolom pravdepodobne nebude vyššie než asi dvojnásobné.

Špecifické interakčné štúdie sa neuskutočnili. Toxicita srdcových glykozidov je potencovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, preto je pri súčasnej preskripcii srdcových glykozidov a parikalcitolu potrebná opatrnosť.

Lieky s obsahom fosfátov alebo lieky obsahujúce liečivo podobné vitamínu D sa nemajú používať súčasne s parikalcitolom kvôli zvýšenému riziku hyperkalciémie a zvýšeniu produktu Ca x P.

Vysoké dávky lieku s obsahom vápnika alebo tiazidových diuretík môžu zvýšiť riziko hyperkalciémie.

Lieky s obsahom horčíka (napr. antacidá) sa nemajú používať súčasne s liekmi s obsahom vitamínu D, pretože sa môže vyskytnúť hypermagneziémia.

Lieky s obsahom hliníka (napr. antacidá, viazače fosfátov) sa nemajú dlhodobo podávať s liekmi s obsahom vitamínu D, keďže sa môžu vyskytnúť zvýšené koncentrácie hliníka a jeho toxicita na kosť.

Lieky, ktoré poškodzujú črevnú absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch, napríklad cholestyramín, môžu narušiť absorpciu Zemplaru.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití parikalcitolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe, preto sa má parikalcitol užívať iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia: nie je známe, či sa parikalcitol vylučuje do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie parikalcitolu alebo jeho metabolitov v malom množstve do materského mlieka. Pri rozhodovaní či pokračovať v kojení alebo ho prerušiť alebo pokračovať v liečbe Zemplarom alebo ju prerušiť, sa má zobrať do úvahy prínos kojenia pre dieťa a prínos liečby Zemplarom pre ženu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, ale predpokladá sa, že parikalcitol má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Chronické obličkové ochorenie, štádiá 3 a 4

Bezpečnosť kapsúl parikalcitolu sa študovala v troch 24-týždňových, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických klinických štúdiách zahŕňajúcich 220 pacientov s CKD, štádiá 3 a 4. Nezistili sa žiadne štatisticky signifikantné rozdiely vo výskyte hyperkalciémie medzi pacientmi, ktorým sa podával parikalcitol (Zemplar) (2/106, 2 %) a pacientmi, ktorým sa podávalo placebo (0/111, 0 %) alebo zvýšeného kalciofosfátového produktu (Zemplar) (13/106, 12 %) v porovnaní s placebom (7/111, 6 %).

Najčastejšie hlásený nežiaduci účinok u pacientov liečených parikalcitolom bola vyrážka, ktorá sa vyskytla u 2 % pacientov.

Všetky nežiaduce účinky s aspoň možným vzťahom k parikalcitolu, ako klinické tak aj laboratórne, sú uvedené v tabuľke 3 podľa MedDRA triedy orgánových systémov, na úrovni preferovaného termínu (PT) a frekvencie. Použité sú nasledovné kategórie frekvencie: veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách s CKD, štádiá 3 a 4

Trieda orgánového systému	Preferovaný termín	Frekvencia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	abnormálne koncentrácie hepatálnych enzýmov	menej časté
Poruchy nervového systému	závrat porucha chuti	menej časté menej časté
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	žalúdočná nevoľnosť zápcha suchosť v ústach	časté menej časté menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka pruritus urtikária	časté menej časté menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalové kŕče	menej časté
Poruchy imunitného systému	precitlivenosť	menej časté

Chronické obličkové ochorenie, štádium 5

Bezpečnosť kapsúl parikalcitolu sa študovala v jednej 24-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii zahŕňajúcej 88 pacientov s CKD, štádium 5. Nezistili sa žiadne signifikantné rozdiely vo výskyte hyperkalciémie medzi pacientmi s parikalcitolom (Zemplar) (1/61, 2 %) oproti placebu (0/26, 0,0 %) alebo zvýšeného kalciofosfátového produktu (Zemplar) (6/61, 10 %) oproti placebu (1/26, 4 %).

Všetky nežiaduce účinky s aspoň možným vzťahom k parikalcitolu, ako klinické tak aj laboratórne, sú uvedené v tabuľke 4 podľa MedDRA triedy orgánových systémov, na úrovni preferovaného termínu (PT) a frekvencie. Použité sú nasledovné kategórie frekvencie: veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1,000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie hlásené v kľúčovej štúdii s CKD, štádium 5, fáza III

Trieda orgánového systému	Preferovaný termín	Frekvencia
Poruchy nervového systému	závrat	časté
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	hnačka gastroezofagálny reflux	časté časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	akné	časté
Poruchy metabolizmu a výživy	hyperkalciémia hypokalciémia znížená chuť do jedla	časté časté časté
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov	bolestivosť prsníka	časté

V klinickom skúšaní a postmarketingovom sledovaní injekčného roztoku Zemplar pozorované nasledujúce nežiaduce účinky

Trieda orgánového systému	Preferovaný termín	Frekvencia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	predĺžená doba krvácania, zvýšenie aspartátaminotransferázy, abnormálne výsledky laboratórnych testov, úbytok hmotnosti, zvýšený kreatinín v krvi*	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	zastavenie srdca, arytmia, atriálny flutter	menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia, leukopénia, lymfadenopatia	menej časté
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, porucha chuti	časté
	kóma, cerebrovaskulárna príhoda, tranzitórny ischemický atak, synkopa, myoklónia, hypoestézia, parestézia, závrat	menej časté
Poruchy oka	glaukóm, konjunktivitída,	menej časté
Poruchy ucha a labyrintu	poruchy ucha	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	pľúcny edém, astma, dyspnoe, epistaxa, kašeľ	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	rektálna hemorágia, kolitída, hnačka, gastritída, dyspepsia, dysfágia, bolesť brucha, zápcha, nauzea, vracanie, suchosť v ústach, porucha gastrointestinálneho traktu	menej časté
	gastrointestinálne krvácanie	neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritus	časté
	bulózna dermatitída, alopécia, hirzutizmus, vyrážka, hyperhidróza	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	atralgia, stuhnutosť kĺbov, bolesť chrbta, svalové zášklby, myalgia	menej časté
Poruchy endokrinného systému	hypoparatyreoidizmus	časté
	hyperparatyreoidizmus	menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy	hyperkalciémia, hyperfosfatémia	časté
	hyperkaliémia, hypokalciémia, anorexia	menej časté
Infekcie a nákazy	sepsa, pneumónia, infekcia, faryngitída, vaginálna infekcia, chrípka	menej časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	rakovina prsníka	menej časté
Poruchy ciev	hypertenzia, hypotenzia	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	porucha chôdze, edém, periférny edém, bolesť, bolesť v mieste podania, pyrexia, bolesť na hrudníku, zhoršenie stavu, asténia, nevoľnosť, smäd	menej časté
Poruchy imunitného systému	hypersenzitivita	menej časté
	laryngálny edém, angioedém, žihľavka	neznáme
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	bolesť prsníkov, erektilná dysfunkcia	menej časté
Psychické poruchy	stav zmätenosti, delírium, depersonalizácia, nepokoj, nespavosť, nervozita	menej časté

*Táto nežiaduca reakcia sa pozorovala v štúdiách u predialyzovaných pacientov (pozri aj časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Nadmerné užitie kapsúl Zemplaru môže spôsobiť hyperkalciémiu, hyperkalciúriu, hyperfosfatémiu a nadmernú supresiu parathormónu. Vysoký príjem vápnika a fosfátov spolu s kapsulami Zemplaru môže viesť k podobným abnormalitám.

Liečba pacientov s klinicky signifikantnou hyperkalciémiou pozostáva z okamžitého zníženia dávky alebo prerušenia liečby parikalcitolom a zahŕňa diétu s nízkym obsahom vápnika, prerušenie podávania doplnkov s obsahom vápnika, imobilizáciu pacienta, úpravu tekutinovej a elektrolytovej nerovnováhy, zhodnotenie elektrokardiografických abnormalít (kritické u pacientov užívajúcich srdcové glykozidy) a ak je to odôvodnené hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu cez nízkokalciový dialyzačný roztok.

Znaky a príznaky intoxikácie vitamínom D súvisiace s hyperkalciémiou sú:

Včasné: slabosť, bolesť hlavy, ospalosť, nauzea, vracanie, suchosť v ústach, konstipácia, svalová bolesť, bolesť kosti a kovová chuť.

Neskoré: anorexia, úbytok hmotnosti, konjunktivitída (s tvorbou kalcifikátov), pankreatitída, fotofóbia, rinorea, pruritus, hypertermia, znížené libido, zvýšený dusík močoviny v sére, hypercholesterolémia, zvýšená AST a ALT, ektopická kalcifikácia, hypertenzia, srdcové arytmie, ospalosť, smrť a zriedkavo zjavná psychóza.

Koncentrácie sérového vápnika sa majú opakovane monitorovať až kým nedôjde k normokalciémii.

Parikalcitol nie je dialýzou signifikantne odstránený.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparatyreoidálne látky – ATC kód: H05BX02

Mechanizmus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktívny analóg vitamínu D (kalcitriolu) s modifikáciami na postrannom reťazci (D₂) a A-kruhu (19-nor). Parikalcitol je, na rozdiel od kalcitriolu, selektívny aktivátor receptora pre vitamín D (VDR). Parikalcitol selektívne zvyšuje citlivosť VDR v prištítnych telieskach bez zvýšenia citlivosti VDR v čreve a má menší účinok na kostnú absorpciu. Parikalcitol taktiež zvyšuje citlivosť kalcium-senzitívneho receptora (CaSR) v prištítnych telieskach. V dôsledku toho parikalcitol inhibíciou paratyreoidálnej proliferácie a znížením syntézy a sekrécie PTH znižuje koncentrácie parathormónu (PTH) s minimálnym vplyvom na koncentrácie vápnika a fosforu, a môže pôsobiť priamo na kostné bunky na udržanie kostného objemu a zlepšenie povrchovej mineralizácie. Úpravou abnormálnych hodnôt PTH spolu s normalizáciou homeostázy vápnika a fosforu môže predchádzať alebo liečiť metabolické ochorenie kostí spojené s chronickým obličkovým ochorením.

Klinická účinnosť

Chronické obličkové ochorenie, štádiá 3 a 4

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti aspoň dvoch následných > 30 % znížení z východiskového iPTH sa dosiahol u 91 % pacientov liečených kapsulami parikalcitolu a u 13 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo (p< 0,001). Sérová kostná špecifická alkalická fosfatáza a sérový osteokalcín sa signifikantne znížili (p< 0,001) u pacientov liečených kapsulami parikalcitolu v porovnaní s placebom, čo je dôsledkom úpravy vysokého kostného obratu spôsobeného hyperparatyreoidizmom. Nezistilo sa žiadne zhoršenie parametrov obličkovej funkcie hodnotené rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (MDRD rovnicou) a koncentrácie sérového kreatinínu u pacientov liečených kapsulami parikalcitolu v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávalo placebo. U signifikantne viac pacientov liečených kapsulami parikalcitolu v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo sa znížil výskyt bielkoviny v moči stanovovaný semikvantitatívnym meracím prúžkom.'

Chronické obličkové ochorenie, štádium 5

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti aspoň dvoch následných > 30 % znížení z východiskového iPTH sa dosiahol u 88 % pacientov liečených tabletami parikalcitolu a u 13 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo (p < 0,001).

Pediatrické klinické údaje u Zemplaru 5 µg/ml (IV)
Bezpečnosť a účinnosť Zemplaru IV sa študovala v 12-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 29 pediatrických dialyzovaných pacientov vo veku 5 až 19 rokov v konečnom štádiu obličkového ochorenia. Šesť najmladších pacientov liečených Zemplarom IV v tejto štúdii bolo vo veku 5 až 12 rokov. Úvodná dávka Zemplaru IV bola 0,04 µg/kg trikrát týždenne pri východiskovej koncentrácie iPTH menej ako 500 pg/ml alebo 0,08 µg/kg trikrát týždenne pri východiskovej koncentrácie iPTH ≥ 500 pg/ml. Na základe koncentrácie sérového iPTH, koncentrácie vápnika a súčinu Ca x P sa dávka Zemplaru IV zvyšovala o 0,04 µg/kg. Štúdiu ukončilo 67 % pacientov liečených Zemplarom IV a 14 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. V skupine so Zemplarom IV sa u 60 % pacientov dosiahli dve nadväzné 30 % zníženia východiskového iPTH v porovnaní s 21 % pacientov v skupine s placebom. V skupine s placebom prerušilo liečbu 71 % pacientov z dôvodu neúmerných zvýšení koncentrácií iPTH. Ani u jedného pacienta v skupine so Zemplarom IV ani v skupine s placebom nedošlo k hyperkalciémii. U pacientov mladších ako 5 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Parikalcitol je dobre absorbovaný. U zdravých jedincov po perorálnom podaní parikalcitolu v dávke 0,24 µg/kg bola priemerná absolútna biodostupnosť približne 72 %; maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) bola 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) po 3 hodinách a plocha pod krivkou koncentrácie (AUC_0-¥) bola 5,25 ng·h/ml (12,60 pmol•h/ml). Priemerná absolútna biodostupnosť u hemodialyzovaných pacientov je 79 % s hornou hranicou 95 % intervalu spoľahlivosti 93 % a u pacientov na peritoneálnej dialýze 86 % s hornou hranicou 95 % intervalu spoľahlivosti 112 %. Interakčná štúdia s jedlom u zdravých jedincov ukázala, že C_max a AUC_0-∞ sa nezmenili, keď sa parikalcitol podal s jedlom s vysokým obsahom tuku v porovnaní s hladovaním. Preto sa kapsuly Zemplaru môžu užívať bez ohľadu na jedlo.

C_max a AUC_0-∞ parikalcitolu sa zvýšili u zdravých jedincov proporcionálne v rozpätí dávky 0,06 až 0,48 µg/kg. Po podaní opakovaných dávok buď denne alebo trikrát týždenne zdravým jedincom sa rovnovážny stav dosiahol v priebehu 7 dní.

Distribúcia

Parikalcitol sa značne viaže na plazmatické proteíny (> 99 %). Pomer sérového parikalcitolu a plazmatického parikalcitolu v priemere 0,54 nad rozpätie koncentrácie 0,01 až 10 ng/ml (0,024 až 24 pmol/ml) naznačuje, že veľmi málo liečiva sa viazalo s červenými krvinkami. U zdravých jedincov priemerný zdanlivý distribučný objem po dávke parikalcitolu 0,24 µg/kg bol 34 litrov.

Metabolizmus a vylučovanie

Po perorálnom podaní ³H-parikalcitolu v dávke 0,48 µg/kg bolo rodičovské liečivo značne metabolizované, iba asi 2 % dávky boli vylúčené nezmenené stolicou a žiadne rodičovské liečivo sa nezistilo v moči. Približne 70 % rádioaktivity sa vylúčilo stolicou a 18 % sa zistilo v moči. Väčšina systémovej expozície bola z rodičovského liečiva. V ľudskej plazme boli detekované dva malé metabolity, príbuzné parikalcitolu. Jeden metabolit bol identifikovaný ako 24(R)-hydroxyparikalcitol, zatiaľ čo druhý metabolit bol neidentifikovateľný. V modeli in vivo supresie PTH u potkana je 24(R)-hydroxyparikalcitol menej účinný ako parikalcitol.

In vitro údaje ukazujú, že parikalcitol je metabolizovaný viacerými hepatálnymi a nehepatálnymi enzýmami, vrátane mitochondriálnej CYP24, ako aj CYP3A4 a UGT1A4 . Identifikované metabolity zahŕňajú produkt 24(R)-hydroxylácie, ako aj 24,26- a 24,28-dihydroxylácie a priamej glukuronidácie.

Eliminácia

U zdravých jedincov priemerný eliminačný polčas parikalcitolu v študovanom rozsahu dávky 0,06 až 0,48 µg/kg je 5 až 7 hodín. Stupeň akumulácie bol zhodný s polčasom a frekvenciou dávkovania. Hemodialýza v zásade nemá žiadny vplyv na elimináciu parikalcitolu.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

U pacientov starších ako 65 rokov sa farmakokinetika parikalcitolu neskúmala.

Pediatrickí pacienti

U pacientov mladších ako 18 rokov sa farmakokinetika parikalcitolu neskúmala.

Pohlavie

Farmakokinetika parikalcitolu po jednorazových dávkach v rozpätí 0,06 až 0,48 µg/kg nezávisela od pohlavia.

Poškodenie funkcie pečene

V štúdii uskutočnenej so Zemplarom IV vylučovanie parikalcitolu (0,24 µg/kg) sa porovnalo u pacientov s miernym (n = 5) a stredne ťažkým (n = 5) poškodením funkcie pečene (podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a u jedincov s normálnou funkciou pečene (n = 10). Pri všetkých stupňoch hepatálnej funkcie hodnotenej v tejto štúdii bola farmakokinetika voľného parikalcitolu podobná. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania. Vplyv ťažkého poškodenia funkcie pečene na farmakokinetiku parikalcitolu sa nehodnotil.

Poškodenie funkcie obličky

Farmakokinetika parikalcitolu po podaní jednorazovej dávky bola hodnotená u pacientov s CKD, štádium 3 alebo stredne ťažkým poškodením obličkovej funkcie (n = 15, GFR = 6,9 až 59,1 ml/min/1,73 m²), CKD, štádium 4 alebo ťažkým poškodením obličkovej funkcie (n = 14, GFR = 13,1 až 29,4 ml/min/1,73 m²), CKD, štádium 5 alebo v konečnom štádiu obličkového ochorenia [n = 14 pri hemodialýze (HD) a n = 8 u pacientov na peritoneálnej dialýze (PD)]. Podobne ako u endogénneho 1,25(OH)₂ D₃, farmakokinetika parikalcitolu po perorálnom podaní bola signifikantne ovplyvnená poškodením obličkovej funkcie (pozri tabuľku 5). V porovnaní so zdravými jedincami mali pacienti s CKD štádia 3 a 4 a 5 znížený CL/F a zvýšený polčas.

Tabuľka 5. Porovnanie priemerných ± SD farmakokinetických parametrov pri rozličných štádiách zlyhania funkcie obličky oproti zdravým jedincom

Farmakokinetické parametre	Zdraví jedinci	CKD štádium 3	CKD štádium 4	CKD štádium 5
				HD	PD
n	25	15	14	14	8
Dávka (µg/kg)	0,240	0,047	0,036	0,240	0,240
CL/F (l/h)	3,6 ± 1,0	1,8 ± 0,5	1,5 ± 0,4	1,8 ± 0,8	1,8 ± 0,8
t½(h)	5,9 ± 2,8	16,8 ± 2,6	19,7 ± 7,2	13,9 ± 5,1	17,7 ± 9,6
fu* (%)	0,06 ± 0,01	0,06 ± 0,01	0,07 ± 0,02	0,09 ± 0,04	0,13 ± 0,08
* Hodnotené pri koncentrácii parikalcitolu 15 nM.

Po perorálnom podaní kapsúl parikalcitolu bol farmakokinetický profil parikalcitolu pri CKD, štádiá 3 až 5 porovnateľný. Preto sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania okrem tých, ktoré sa odporúčajú (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Charakteristické nálezy v toxikologických štúdiách po opakovanom podávaní u hlodavcov a psov sa všeobecne prisudzovali kalcemickému účinku parikalcitolu. Účinky bez jasného vzťahu k hyperkalciémii zahŕňali u psov znížený počet bielych krviniek a týmusovú atrofiu a zmenené hodnoty APTT (zvýšené u psov, znížené u potkanov). Pri klinickom skúšaní parikalcitolu sa zmeny bielych krviniek nepozorovali.

Parikalcitol neovplyvňoval fertilitu potkanov a nebol žiadny dôkaz teratogénnej aktivity u potkanov alebo králikov. Vysoké dávky iných liekov s obsahom vitamínu D použité počas gravidity viedli u zvierat k teratogenéze. Pri podaní dávok toxických pre matku preukázal parikalcitol účinok na životaschopnosť plodov a prispieval aj k signifikantnému zvýšeniu perinatálnej a postnatálnej úmrtnosti novonarodených potkanov.

V sérii in vitro a in vivo genotoxických skúšok parikalcitol nepreukázal genotoxický potenciál.

Štúdie karcinogenicity u hlodavcov nenaznačili žiadne osobitné riziká pre použitie u ľudí.

Podané dávky a/alebo systémové expozície parikalcitolu boli trochu vyššie ako terapeutické dávky/systémové expozície.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kapsula:
triacylglyceroly so strednou dĺžkou reťazcov
etanol
butylhydroxytoluén

Obal kapsuly:
1 µg 2 µg
želatína želatína
glycerol glycerol
voda voda
oxid titaničitý (E171) oxid titaničitý (E171) (
čierny oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)

Čierny atrament:
propylénglykol
čierny oxid železitý (E172)
polyvinylacetátftalát
makrogol 400
koncentrovaný roztok amoniaku

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky uchovávania.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vysokohustotné polyetylénové (HDPE) fľaše uzavreté polypropylénovými uzávermi bezpečnými pred deťmi. Každá fľaša obsahuje 30 kapsúl.

Blistre PVC/fluóropolymér/hliník obsahujúce 7 kapsúl. Každá škatuľka obsahuje 1 alebo 4 blistre. Balenie obsahuje 7 alebo 28 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Slovakia s.r.o.
Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Zemplar 1 µg kapsuly: 87/0467/07-S
Zemplar 2 µg kapsuly: 87/0468/07-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. 11. 2007
Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. 12. 2014


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2014