ZELDOX 40 MG cps dur 14x40 mg (blis.Al/PVC/PVA)

Je zvlášť dôležité neprekročiť maximálnu dávku, keďže bezpečnostný profil nad
160 mg/deň nebol potvrdený a ziprasidon súvisí s predĺžením QT intervalu v závislosti na dávke (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri udržiavacej liečbe schizofrénie majú pacienti dostávať najnižšiu účinnú dávku;
v mnohých prípadoch je dostatočnou dávkou 20 mg dvakrát denne.

Starší pacienti
Nižšia začiatočná dávka sa bežne neindikuje, ale má sa zvážiť u pacientov vo veku od 65 rokov, kde si to vyžaduje ich klinický stav.

Použitie pri poruche funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť
5.2).

Použitie pri poruche funkcie pečene
U pacientov s pečeňovou insuficienciou sa majú zvážiť nižšie dávky (pozri časti 4.4
a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Známa precitlivenosť na ziprasidon alebo na niektorú z pomocných látok.

Známe predĺženie QT-intervalu. Vrodený syndróm dlhého QT. Nedávno prekonaný akútny infarkt myokardu. Nedostatočne kompenzované srdcové zlyhávanie. Arytmie liečené antiarytmikami I.A a III. triedy.

Konkomitantná liečba s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká I.A a III. triedy, oxid arzenitý, halofantrín, levometadyl acetát, mezoridazín, tioridazín, pimozid, sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolazetroniummesilát, meflochin, sertindol alebo cisaprid.

(Pozri časti 4.4 a 4.5.)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Anamnéza, vrátane vyhodnotenia rodinnej anamnézy, a fyzikálne vyšetrenie sa majú vykonať na identifikáciu pacientov, pre ktorých sa liečba ziprasidonom neodporúča (pozri časť 4.3).

QT interval
Ziprasidon spôsobuje ľahké až stredne závažné na dávke závislé predĺženie QT-intervalu (pozri časť 4.8). Ziprasidon sa preto nemá podávať spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT-interval (pozri časti 4.3 a 4.5). Opatrnosť sa odporúča u pacientov s významnou bradykardiou. Poruchy elektrolytovej rovnováhy, ako sú hypokaliémia a hypomagnezémia, zvyšujú riziko vzniku malígnych arytmií, preto musia byť korigované pred začiatkom podávania ziprasidonu. Pred začiatkom liečby pacientov so stabilným srdcovým ochorením sa má zvážiť EKG vyšetrenie.

Ak sa objavia kardiálne symptómy, ako sú palpitácie, vertigo, synkopa alebo záchvaty, vtedy sa má zvážiť možnosť vzniku malígnej srdcovej arytmie a má sa vykonať komplexné vyšetrenie srdca vrátane EKG. Ak je QTc interval > 500 ms, potom sa odporúča liečbu ukončiť (pozri časť 4.3).

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia “torsade de pointes”
u pacientov s viacerými kombinovanými rizikovými faktormi, ktorí užívali ziprasidon.

Deti a adolescenti
Bezpečnosť a účinnosť ziprasidonu u detí a adolescentov nebola vyhodnotená.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
NMS je zriedkavá, ale potenciálne fatálna komplikácia, ktorá bola hlásená v súvislosti s antipsychotickými liekmi vrátane ziprasidonu. Liečba NMS má zahŕňať okamžité vysadenie všetkých antipsychotických liekov.

Tardívna dyskinéza
Po dlhodobej liečbe môže ziprasidon spôsobiť tardívnu dyskinézu a iné neskoré extrapyramídové syndrómy. O pacientoch s bipolárnou poruchou je známe, že sú obzvlášť citliví na túto kategóriu príznakov. Je to častejšie s narastajúcou dĺžkou liečby a pribúdajúcim vekom. Ak sa objavia znaky a príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie ziprasidonu.

Epileptické záchvaty
Pri liečbe pacientov s anamnézou epileptických záchvatov sa odporúča opatrnosť.

Porucha funkcie pečene
Chýbajú skúsenosti s liečbou u pacientov s vážnou pečeňovou nedostatočnosťou, a preto by sa má ziprasidon používať s opatrnosťou u tejto skupiny pacientov (pozri časti 4.2 a 5.2).

Lieky obsahujúce laktózu
Keďže kapsula obsahuje ako pomocnú látku laktózu (pozri časť 6.1), pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami galaktózovej intolerancie, deficitom Lapp-laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, nesmú tento liek užívať.

Zvýšené riziko cerebrovaskulárnych príhod u skupiny pacientov s demenciou
V randomizovaných placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s demenciou, liečených atypickými antipsychotickými liekmi, sa zaznamenalo približne 3-násobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko nie je možné vylúčiť ani v prípade ostatných antipsychotických liekov alebo skupín pacientov. ZELDOX* sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik cievnej mozgovej príhody.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické a farmakodynamické štúdie medzi ziprasidonom a inými liekmi, ktoré predlžujú QT interval neboli robené. Keďže aditívny účinok ziprasidonu a týchto liekov nemožno vylúčiť, preto sa ziprasidon nemá podávať s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká I.A a III. triedy, oxid arzenitý, halofantrín, levometadyl acetát, mezoridazín, tioridazín, pimozid, sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolazetroniummesilát, meflochin, sertindol alebo cisaprid. (Pozri časť
4.3.)

Lieky účinkujúce na CNS / alkohol
Vzhľadom na primárny účinok ziprasidonu na CNS má sa používať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne účinkujúcimi liekmi a alkoholom.

Účinok ziprasidonu na iné lieky

In vivo štúdia s dextrometorfanom nepreukázala žiadnu významnú inhibíciu CYP2D6 pri plazmatických koncentráciách o 50 % nižších než tých, ktoré sa dosiahnu po podaní 40 mg ziprasidonu dvakrát denne. In vitro údaje naznačujú, že ziprasidon môže mierne inhibovať CYP2D6 a CYP3A4. Avšak je nepravdepodobné, že ziprasidon bude klinicky významne ovplyvňovať farmakokinetiku liekov, ktoré sa metabolizujú týmito izoformami cytochrómu P450.

Perorálne kontraceptíva – podávanie ziprasidonu neviedlo k signifikantným zmenám farmakokinetiky estrogénu (etinylestradiol, substrát CYP3A4) alebo progesterónu.

lítia.
Lítium – súčasné podávanie ziprasidonu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku

Keďže ziprasidon a lítium sa spájajú so zmenami v prevodovom systéme srdca, ich
kombinácia môže predstavovať riziko farmakodynamických interakcií vrátane arytmií.

Údaje o súčasnej liečbe so stabilizátormi nálady karbamazepínom a valproátom sú obmedzené.

Účinky ďalších liekov na ziprasidon

Inhibítor CYP3A4 ketokonazol (400 mg/deň) zvýšil sérové koncentrácie ziprasidonu o < 40 %. Pri očakávanom Tmax ziprasidonu sa zvýšili sérové koncentrácie S-metyl-dihydroziprasidonu o 55 % a ziprasidonium-sulfoxidu o 8 %. Dodatočné predĺženie QTc sa nepozorovalo. Zmeny vo farmakokinetike v dôsledku súčasného podávania silných inhibítorov CYP3A4 nemajú pravdepodobne klinický význam, preto sa nevyžaduje úprava dávkovania.

Liečba karbamazepínom, 200 mg dvakrát denne počas 21 dní, viedla ku zníženiu o približne 35 % pri podávaní so ziprasidonom.

O súčasnej liečbe s valproátom neexistujú údaje.

Antacidá – opakované dávky antacíd obsahujúcich alumínium a magnézium alebo cimetidín nemajú klinicky významný účinok na farmakokinetiku ziprasidonu pri podaní s jedlom.

Serotonínergné lieky

V ojedinelých prípadoch sa vyskytli hlásenia serotonínového syndrómu, ktorý dočasne súvisel s terapeutickým používaním ziprasidonu v kombinácii s inými serotonínergnými liekmi, ako sú SSRI (pozri časť 5.1). Medzi charakteristické znaky serotonínového syndrómu možno zahrnúť zmätenosť, agitovanosť, horúčku, potenie, ataxiu, hyperreflexiu, myoklóniu a hnačku.

4.6 Gravidita a laktácia

Štúdie reprodukčnej toxicity odhalili nežiaduce účinky na reprodukčný proces až pri dávkach vedúcich k toxicite matky alebo sedácii. Nie sú žiadne dôkazy svedčiace pre teratogenitu (pozri časť 5.3).

Užívanie v gravidite
Neuskutočnili sa žiadne štúdie u gravidných žien. Ženy v reprodukčnom veku užívajúce ziprasidon majú byť preto poučené, aby používali vhodné kontraceptíva. Keďže skúsenosti u ľudí sú obmedzené, podávanie ziprasidonu počas gravidity sa odporúča iba v prípade, keď očakávaný prínos pre matku prevažuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Užívanie počas laktácie
Nie je známe, či sa ziprasidon vylučuje materským mliekom. Pacientky nemajú dojčiť dieťa, keď užívajú ziprasidon. Ak je liečba nevyhnutná, dojčenie sa má prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ziprasidon môže spôsobiť ospalosť a môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, ktorí pravdepodobne budú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, majú byť na to náležite upozornení.

4.8 Nežiaduce účinky

Perorálny ziprasidon sa podával v klinických štúdiách (pozri časť 5.1) približne
6 500 pacientom. Najčastejšie nežiaduce reakcie v klických štúdiách schizofrénie boli sedácia a akatízia. V klinických štúdiách bipolárnej poruchy boli najčastejšie nežiaduce reakcie sedácia, akatízia, extrapyramídová porucha a závrat.
Doleuvedená tabuľka obsahuje nežiaduce účinky na základe kombinovaných krátkodobých (4 – 6-týždňových) štúdií schizofrénie s pevne stanovenou dávkou
a krátkodobých (3-týždňových) štúdií bipolárnej poruchy s flexibilnou dávkou, ktoré
majú pravdepodobnú alebo možnú súvislosť s liečbou ziprasidonom a majú väčšiu incidenciu ako placebo.

Všetky nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy a frekvencie (veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), menej časté (> 1/1 000, < 1/100) a zriedkavé (< 1/1 000)).

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie môžu súvisieť aj so základným ochorením a/alebo konkomitantnou liečbou.

Triedy orgánových
systémov
Nežiaduce liekové reakcie

Infekcie a nákazy
Zriedkavé rinitída
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté zvýšená chuť do jedla Zriedkavé hypokalciémia Psychické poruchy
Časté nepokoj
Menej časté agitovanosť, úzkosť, zovretie hrdla, nočná mora
Zriedkavé panický atak, príznaky depresivity, bradyfrénia, mierne vzrušenie, anorgazmia
Poruchy nervového systému
Časté dystónia, akatízia, extrapyramídová porucha, Parkinsonov syndróm (vrátane rigidity s fenoménom ozubeného kolesa, bradykinézy, hypokinézy), tremor, závrat, sedácia, somnolencia, bolesť hlavy
Menej časté generalizované tonicko-klonické záchvaty, tardívna dyskinéza, dyskinéza, slintanie, ataxia, dyzartria,
okulogyrická kríza, porucha pozornosti, hypersomnia,
hypestézia, parestézia, letargia
Zriedkavé tortikolis, paréza, akinéza, hypertónia, syndróm nepokojných nôh
Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé lymfopénia

Poruchy srdca
Menej časté palpitácie, tachykardia
Ochorenia oka
Časté rozmazané videnie
Menej časté fotofóbia.
Zriedkavé amblyopia, porucha videnia, svrbenie oka, suché oči
Poruchy ucha a vnútorného ucha
Menej časté vertigo, tinitus

Triedy orgánových systémov

Nežiaduce liekové reakcie

Zriedkavé bolesť ucha
Cievne poruchy
Menej časté hypertenzná kríza, hypertenzia, ortostatická hypotenzia, hypotenzia
Zriedkavé systolická hypertenzia, diastolická hypertenzia, kolísavý krvný tlak
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté dyspnoe, bolesť hrdla Zriedkavé čkanie
Gastrointestinálne poruchy
Časté nauzea, vracanie, zápcha, dyspepsia, sucho v ústach, hypersekrécia slín
Menej časté hnačka, dysfágia, gastritída, gastrointestinálne ťažkosti, opuchnutý jazyk, zhrubnutý jazyk, flatulencia,
Zriedkavé gastroezofágový reflux, samovoľný odchod stolice
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté urtikária, vyrážka, makulo-papulózna vyrážka, akné
Zriedkavé psoriáza, alergická dermatitída, alopécia, opuch tváre, erytém, papulózna vyrážka, podráždenie kože
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Časté muskuloskeletálna rigidita
Menej časté muskuloskeletálne ťažkosti, svalový kŕč, bolesť v končatinách, stuhnutosť kĺbu
Zriedkavé trizmus
Poruchy obličiek a močových ciest
Zriedkavé inkontinencia moču, dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé erektilná dysfunkcia, zvýšená erekcia, galaktorea, gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté asténia, únava
Menej časté dyskomfort na hrudníku, abnormálna chôdza, bolesť, smäd
Zriedkavé pyrexia, pocit horúčavy
Vyšetrenia
Menej časté zvýšené pečeňové enzýmy
Zriedkavé elektrokardiogramom korigovaný predĺžený QT interval, abnormálne pečeňové funkčné testy, zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi, zvýšený počet eozinofilov

V krátkodobých a dlhodobých klinických štúdiách so ziprasidonom v liečbe schizofrénie a bipolárnej poruchy bola incidencia tonicko-klinických záchvatov a hypotenzie menej častá, s výskytom menším než u 1 % pacientov liečených ziprasidonom.

Ziprasidon spôsobuje ľahké až stredne závažné, na dávke závislé predĺženie QT intervalu. V klinických štúdiách schizofrénie sa pozoroval nárast o 30 až 60 ms u 12,3 % (976/7941) EKG vyšetrení u pacientov liečených ziprasidonom a u 7,5 % (73/975) EKG vyšetrení u pacientov, ktorí dostávali placebo. Predĺženie o > 60 ms sa pozorovalo u 1,6 % (128/7941) vyšetrení u pacientov liečených ziprasidonom a u 1,2 % (12/975) vyšetrení u pacientov, ktorí dostávali placebo. Celková incidencia predĺženia QTc intervalu nad 500 ms bola 3 z 3 266 (0,1 %) u pacientov liečených ziprasidonom a 1 z 538 (0,2 %) u pacientov liečených placebom. Porovnateľné výsledky sa pozorovali v klinických štúdiách pri bipolárnej poruche.

V klinických štúdiách dlhodobej udržiavacej liečby schizofrénie boli hladiny prolaktínu u pacientov liečených ziprasidonom niekedy zvýšené, ale u väčšiny

pacientov sa vrátili k normálnym hodnotám bez prerušenia liečby. Okrem toho, potenciálne klinické prejavy (napr. gynekomastia a zväčšenie prsníkov) boli zriedkavé.

Po uvedení na trh:
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov je založená na hláseniach po uvedení ziprasidonu na trh:

Triedy orgánových systémov Nežiaduce liekové reakcie

Poruchy imunitného systému Hypersenzitivita až anafylaktická reakcia

Psychické poruchy insomnia

Poruchy nervového systému neuroleptický malígny syndróm

Poruchy srdca ”torsade de pointes” (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva angioedém

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním ziprasidonom sú obmedzené. Najvyššie potvrdené jednorazové užitie ziprasidonu je 12 800 mg. V tomto prípade boli hlásené extrapyramídové symptómy a QTc interval 446 ms (bez srdcových následkov). Všeobecne, najčastejšie hlásené príznaky po predávkovaní sú extrapyramídové symptómy, somnolencia, tremor a anxiozita.

Možnosť vzniku psychickej otupenosti, záchvatov alebo dystónie hlavy a krku po predávkovaní predstavuje riziko aspirácie z indukovaného vracania. Ihneď sa má začať s kardiovaskulárnym monitoringom vrátane kontinuálneho elektrokardiografického monitoringu na detekciu možnej arytmie. Špecifické antidotum ziprasidonu neexistuje.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotikum / indolový derivát / ziprasidon
ATC kód: N05AE04

Ziprasidon vykazuje vysokú afinitu k dopamínovým receptorom typu 2 (D2) a podstatne vyššiu afinitu k sérotonínovým receptorom typu 2A (5HT2A). Pri použití pozitrónovej emisnej tomografie (PET) bola receptorová blokáda 12 hodín po jednorazovej perorálnej dávke 40 mg pri serotonínovom type 2A viac ako 80 % a viac ako 50 % pri D2 type. Ziprasidon vzájomne reaguje aj so serotonínovými receptormi
5HT2C, 5HT1D a 5HT1A, pričom jeho afinita k týmto miestam je rovnaká alebo väčšia než afinita k D2 receptoru. Ziprasidon má stredne vysokú afinitu k neuronálnym
transmiterom serotonínu a norepinefrínu. Ziprasidon vykazuje stredne vysokú afinitu
k histamínovým H(1)- a alfa(1)-receptorom. Ziprasidon vykazuje zanedbateľnú afinitu k muskarínovým M(1)-receptorom.

Ako sa ukázalo, ziprasidon je antagonistom na serotonínových receptoroch typu 2A (5HT2A), ako aj dopamínových receptoroch typu 2 (D2). Predpokladá sa, že terapeutická aktivita je aspoň čiastočne sprostredkovaná kombináciou týchto dvoch antagonistických účinkov. Ziprasidon je tiež silný antagonista na 5HT2C a 5HT1D receptoroch, silný agonista na 5HT1A receptore a inhibuje neuronálne spätné vychytávanie norepinefrínu a serotonínu.

Ďalšie informácie o klinických skúšaniach

Schizofrénia
V štúdii s dĺžkou 52 týždňov bol ziprasidon účinný pri udržiavaní klinického zlepšenia počas kontinuálnej liečby u pacientov, ktorí preukázali odozvu na začiatku liečby: medzi jednotlivými skupinami liečenými ziprasidonom nebol jasný dôkaz o závislosti odozvy na dávke. V tejto štúdii, do ktorej boli zaradení pacienti s pozitívnymi, ako aj negatívnymi príznakmi, sa účinnosť ziprasidonu prejavila pri pozitívnych aj negatívnych symptómoch.'

Incidencia priberania na hmotnosti, hlásená ako nežiaduci účinok v krátkodobých štúdiách liečby schizofrénie (4 - 6 týždňov), bola nízka a identická u pacientov liečených ziprasidonom a placebom (u oboch 0,4 %). Počas jednoročnej placebom kontrolovanej štúdie sa pozoroval priemerný úbytok hmotnosti 1 - 3 kg u pacientov liečených ziprasidonom v porovnaní s priemerným úbytkom hmotnosti 3 kg u pacientov liečených placebom.

V dvojito-zaslepenej porovnávacej štúdii schizofrénie sa merali metabolické parametre vrátane hmotnosti a hladín inzulínu nalačno, celkového cholesterolu a triacylglycerolov a indexu inzulínovej rezistencie (IR). U pacientov, ktorí užívali ziprasidon, sa nepozorovali významné zmeny od začiatku liečby (“baseline”) u žiadneho z týchto metabolických parametrov.

Bipolárna porucha
Účinnosť ziprasidonu pri mánii bola stanovená v dvoch placebom kontrolovaných, dvojito-zaslepených štúdiách s dĺžkou 3 týždne, ktoré porovnávali ziprasidon s placebom a v jednej dvojito-zaslepenej štúdii s dĺžkou 12 týždňov, ktorá porovnávala ziprasidon s haloperidolom a placebom. Tieto štúdie zahŕňali približne
850 pacientov spĺňajúcich DSM-IV kritériá pre bipolárnu poruchu I s akútnou alebo zmiešanou príhodou, s alebo bez psychotických charakteristických znakov. Výskyt
psychotických znakov na začiatku liečby bol v týchto štúdiách 49,7 %, 34,7 % alebo
34,9 %. Účinnosť bola stanovená pomocou stupnice na hodnotenie mánie (Mania Rating Scale, MRS). Stupnica závažnosti celkového klinického dopadu (Clinical Global Impression-Severity, CGI-S) bola v týchto štúdiách buď súčasne primárnou alebo kľúčovou sekundárnou premennou účinnosti. Liečba ziprasidonom (40 – 80 mg dvakrát denne, priemerná denná dávka 120 mg) viedla k štatisticky signifikantne väčšiemu zlepšeniu v prípade oboch MRS a CGI-S na poslednej návšteve (3. týždeň) v porovnaní s placebom. Pri liečbe haloperidolom v štúdii s dĺžkou
12 týždňov (priemerná denná dávka 16 mg) došlo k signifikantne väčšiemu zníženiu
MRS skóre v porovnaní so ziprasidonom (priemerná denná dávka 121 mg). Ziprasidon preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom, čo sa týka podielu pacientov, u ktorých pokračuje odpoveď na liečbu od 3. do 12. týždňa.

Neexistujú dlhodobé klinické štúdie skúmajúce účinnosť ziprasidonu v prevencii návratu manicko-depresívnych príznakov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Po perorálnom podaní opakovaných dávok ziprasidonu s jedlom sa maximálne sérové koncentrácie dosahujú typicky 6 až 8 hodín po podaní dávky. Absolútna biologická dostupnosť dávky 20 mg je pri podaní s jedlom 60 %. Farmakokinetické štúdie dokázali, že biologická dostupnosť ziprasidonu sa zvýši až

do 100 % v prítomnosti jedla. Preto sa odporúča, aby sa ziprasidon užíval spolu s jedlom.

Distribúcia: Distribučný objem je približne 1,1 l/kg. Ziprasidon sa viaže viac než v 99 % na bielkoviny v sére.

Biotransformácia a eliminácia : Priemerný eliminačný polčas ziprasidonu po perorálnom podaní je 6,6 hodín. Ustálený stav sa dosiahne v priebehu 1 - 3 dní. Priemerný klírens intravenózne podaného ziprasidonu je 5 ml/min/kg. Približne 20 % dávky sa vylúči močom a približne 66 % sa eliminuje stolicou.

Ziprasidon má lineárnu kinetiku v rozsahu dávok 40 - 80 mg dvakrát denne, ak sa podáva s jedlom.

Ziprasidon sa po perorálnom podaní extenzívne metabolizuje, len malé množstvo ziprasidonu sa vylučuje nezmenené do moču (< 1 %) a stolicou (< 4 %). Ziprasidon sa primárne vylučuje troma predpokladanými metabolickými cestami, pričom vznikajú štyri hlavné cirkulujúce metabolity: benzizotiazolpiperazínium-sulfoxid (BITP–sulfoxid), BITP-sulfón, ziprasidonium-sulfoxid a S-metyl-dihydroziprasidon. Nezmenený ziprasidon predstavuje asi 44 % z celkového množstva podaného lieku v sére.

Štúdia in vivo deklaruje, že konverzia na S-metyl-dihydroziprasidon je hlavnou metabolickou cestou pre ziprasidon. Štúdie in vitro ukazujú, že tento metabolit vzniká redukciou katalyzovanou aldehydoxidázou s následnou S-metyláciou. Oxidačný metabolizmus, hlavne pomocou CYP3A4 s potenciálnym prispením CYP1A2, sa tiež uplatňuje.

Ziprasidon, S-metyl-dihydroziprasidon a ziprasidonium-sulfoxid pri testovaní in vitro majú vlastnosti, z ktorých možno predpovedať predlžujúci účinok na QTc interval. S-metyl-dihydroziprasidon sa vylučuje hlavne stolicou biliárnou exkréciou s malým podielom metabolizmu katalizovaného CYP3A4. Ziprasidonium-sulfoxid sa vylučuje renálnou exkréciou a sekundárnym metabolizmom katalyzovaným CYP3A4.

Osobitné skupiny pacientov
Farmakokinetický skríning pacientov neodhalil žiadny signifikantný rozdiel vo farmakokinetike medzi fajčiarmi a nefajčiarmi.

Nepozorovali sa klinicky signifikantné rozdiely vo farmakokinetike medzi pohlaviami alebo v rôznych vekových kategóriách.

V súlade s faktom, že obličkový klírens prispieva veľmi málo k celkovému klírensu ziprasidonu, je to, že neboli zaznamenané progresívne nárasty v expozícii ziprasidonu pri jeho podaní pacientom s rôznym stupňom funkcie obličiek. Expozície u pacientov s ľahkým (klírens kreatinínu 30 - 60 ml/min), stredne ťažkým (klírens kreatinínu 10 - 29 ml/min) a ťažkým poškodením (vyžadujúcim dialýzu) boli 146 %,
87 % a 75 % expozícií zdravých jedincov (klírens kreatinínu > 70 ml/min) po perorálnom podaní 20 mg dvakrát denne počas 7 dní. Nie je známe, či sú u týchto pacientov zvýšené sérové koncentrácie metabolitov.

Pri ľahkom až stredne ťažkom poškodení pečeňových funkcií (Child Pugh A alebo B) v dôsledku cirhózy boli sérové koncentrácie po perorálnom podaní o 30 % vyššie a eliminačný polčas bol asi o 2 hodiny dlhší ako u normálnych pacientov. Účinok poškodenia funkcie pečene na sérové koncentrácie metabolitov nie je známy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje o bezpečnosti neodhalili na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu žiadne

osobitné riziko pre ľudí. V reprodukčných štúdiách s potkanmi a králikmi sa nedokázala teratogenita ziprasidonu. Nežiaduce účinky na fertilitu a pokles hmotnosti mláďat sa pozorovali pri dávkach vyvolávajúcich toxicitu samičích matiek, ako je pokles priberania na váhe. Vzostup perinatálnej mortality a oneskorenie funkčného vývoja potomkov sa vyskytli pri plazmatických koncentráciách u samičích matiek extrapolovaných k podobným maximálnym koncentráciám terapeutických dávok u ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
lactosum monohydricum, maydis amylum pregelificatum, magnesii stearas

Obal kapsuly:
gelatina, titanii dioxidum (E171), natrii laurilsulfas, indigocarminum (E132) (len kapsuly 20 mg, 40 mg a 80 mg)

Potlač kapsuly:
atramentum nigrum Tek SW- 9008: lacca, ethanolum absolutum, alcohol isopropylicus, butanolum, propylenglycolum, aqua purificata, ammonii hydroxidum, kalii hydroxidum, ferri oxidum nigrum (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister
Al/PVC/PA blister uzatvorený hliníkovou fóliou (lakovanou PVC), písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka

Liekovka
Nepriehľadná HDPE liekovka s polypropylénovým závitnicovým poistným uzáverom a desikátorom, resp. s tepelným tesnením uzáveru bez použitia desikátora.

Veľkosť balenia:
Blistrové balenie obsahuje 14, 20, 30, 50, 56, 60 alebo 100 kapsúl. Balenie s liekovkou obsahuje 100 kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

ZELDOX* 20 mg 68/0180/02 – S ZELDOX* 40 mg 68/0181/02 – S ZELDOX* 60 mg 68/0182/02 – S ZELDOX* 80 mg 68/0183/02 – S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

11.09.2002


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Február 2007




* Ochranná známka Pfizer