ZEBINIX 400 MG TABLETY tbl 14x400 mg (blis.Al/Al)

P oruchy kože a podkožného tkaniva





P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

P oruchy obličiek a močových ciest

Vyrážky Alopécia, suchá pokožka, hyperhydróza, erytém, ochorenia pokožky, pruritus, alergická dermatitída Myalgia, poruchy metabolizmu
kostí , svalová
slabosť, bolesť v končatinách Infekcia močových ciest

Reakcia na liečivo
s eozinofíliou
a systémovými príznakmi (DRESS)

C elkové poruchy
a reakcie v mieste podania

Únava, poruchy chôdze, asténia

Nepokoj, pocit chladu, periférny edém

L aboratórne
a funkčné vyšetrenia


















Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Zníženie krvného tlaku, pokles hmotnosti, zvýšenie krvného tlaku, zníženie krvného sodíku, zníženie hladiny chloridu v krvi, zvýšenie hladiny osteokalcínu, zníženie hematokritu, zníženie hemoglobínu, zvýšenie transamináz Toxicita lieku, pád, tepelné popáleniny

Popis vy bratých nežiaducich reakcií

Poruchy oka a nervového systému
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov súbežne liečených karbamazepínom a eslikarbazepín acetátom sa pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky: diplopia (11,4 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,4 %pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom), abnormality koordinácie (6,7 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,7 %pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom) a závraty (30,0 %pacientov súbežne liečených karbamazepínom,
11,5 %pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom), pozri časť 4.5.

Interval PR
Užívanie eslikarbazepín acetátu súvisí s predĺžením intervalu PR. Môže to spôsobovať nežiaduce účinky súvisiace s predĺžením intervalu PR (napr. AV blokáda, synkopa, bradykardia).

Skupinovo špecifické nežiaduce reakcie
Počas placebom kontrolovaných skúšaní v programe na liečbu epilepsie eslikarbazepín acetátom sa nevyskytli zriedkavé nežiaduce reakcie ako depresia kostnej drene, anafylaktické reakcie, závažné kožné reakcie (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm), systémový lupus erythematosus alebo závažné srdcové arytmie. Pri liečbe oxkarbazepínom však boli hlásené. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť ich výskyt pri liečbe eslikarbazepín acetátom.

U pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili štrukturálne podobnými antiepileptickými liekmi karbamazepínom a oxkarbazepínom, bol hlásený pokles minerálnej hustoty kostí, osteopénia, osteoporóza a zlomeniny.

Pediatrická populácia

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov vo veku od 2 do 18 rokov s parciálnymi
epileptickými záchvatmi (238 pacientov liečených eslikarbazepín acetátom a 189 placebom) sa u 35,7 % pacientov liečených eslikarbazepín acetátom a 19 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo, vyskytli nežiaduce reakcie. Najčastejšími nežiaducimi reakciami v skupine liečenej eslikarbazepín acetátom boli diplopia (5,0 %), ospanlivosť (8,0 %) a vracanie (4,6 %).

Profil nežiaducich reakcií je vo všeobecnosti podobný u všetkých vekových skupín. Vo vekovej
skupine od 6 do 11 rokov boli najčastejším nežiaducimi reakciami pozorovanými u viac než dvoch

pacientov liečených eslikarbazepín acetátom diplopia (9,5 %), ospanlivosť (7,4 %), závrat (6,3 %), kŕče (6,3 %) a nauzea (3,2 %); vo vekovej skupine od 12 do 18 rokov ospanlivosť (7,4 %), vracanie (4,2 %), diplopia (3,2 %) a únava (3,2 %). Bezpečnosť Zebinixu u detí vo veku 6 rokov a mladších nebola doteraz stanovená.

Profil bezpečnosti eslikarbazepín acetátu bol medzi dospelými a pediatrickými pacientami vo všeobecnosti podobný, s výnimkou nepokoja (časté, 1,3 %) a abdominálych bolestí (časté, 2,1 %), ktoré sa vyskytovali častejšie u detí ako u dospelých. Závrat, ospanlivosť, vertigo, asténia, poruchy chôdze, tremor, ataxia, poruchy rovnováhy, rozmazané videnie, hnačka a vyrážky boli menej časté u detí ako u dospelých. Hyponatriémia sa hlásila iba u dospelých pacientov. Alergická dermatitída (menej časté, 0,8 %) sa hlásila iba v pediatrickej populácii.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri náhodnom predávkovaní eslikarbazepín acetátom boli hlásené príznaky týkajúce sa centrálneho nervového systému ako napr. vertigo, nestabilita pri chôdzi a hemiparéza. Nie je známe špecifické antidotum. Je potrebné podávať vhodnú symptomatickú a podpornú liečbu. V prípade potreby odstránenia metabolitov eslikarbazepín acetátu je účinným prostriedkom hemodialýza (pozri časť
5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF04

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus účinku eslikarbazepín acetátu nie je známy. Avšak elektrofyziologické štúdie in
vitro naznačujú, že eslikarbazepín acetát a jeho metabolity stabilizujú inaktivovaný stav elektrosenzitívnych sodíkových kanálov a tak bránia návratu do aktivovaného stavu, pričom sa zabráni opakovaným neuronálnym impulzom.

Farmakodynamické účinky

Eslikarbazepín acetát a jeho aktívne metabolity zabránili vzniku záchvatov na neklinických modeloch,
preto sa predpokladá antikonvulzívna účinok u ľudí. Farmakologická aktivita eslikarbazepín acetátu
sa u ľudí primárne realizuje prostredníctvom jeho aktívneho metabolitu.

Klinická účinnosť

Dospelí pacienti
Účinnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby sa preukázala vo fáze III v štyroch dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaniach na 1 703 randomizovaných dospelých pacientoch s čiastočnou epilepsiou, ktorá nereagovala na liečbu jedným až tromi súbežne podávanými antiepileptikami. Počas týchto skúšaní sa oxkarbazepín a felbamát nemohli používať súčasne. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 400 mg (iba v skúšaniach -301 a -302), 800 mg
a 1 200 mg jedenkrát denne. Počas udržiavacieho 12-týždňov trvajúceho obdobia bol eslikarbazepín
acetát 800 mg a 1 200 mg jedenkrát denne signifikantne účinnejší ako placebo v znížení frekvencie

epileptických záchvatov. Percentuálny podiel probandov s ≥50 % znížením frekvencie záchvatov
(1 581 analyzovaných pacientov) vo fáze III skúšania bol 19,3 % u placeba, 20,8 % u eslikarbazepín acetátu 400 mg, 30,5 % u eslikarbazepín acetátu 800 mg a 35,3 % u eslikarbazepín acetátu 1 200 mg denne.

Účinnosť eslikarbazepín acetátu ako monoterapie sa preukázala v dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej (karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním) štúdii, ktorá zahŕňala
815 randomizovaných dospelých pacientov s novodiagnostikovanými parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Dávky aktívneho komparátora, karbamezepínu s riadeným uvoľňovaním, boli 200 mg, 400 mg a 600 mg dvakrát denne. Všetci jedinci boli randomizovaní na najnižšiu hladinu dávky a len
pri výskyte epileptického záchvatu sa dávka zvýšila na ďalšiu hladinu. Z 815 randomizovaných pacientov sa 401 pacientov liečilo eslikarbazepín acetátom jedenkrát denne [271 pacientov (67,6 %) zostalo na dávke 800 mg, 70 pacientov (17,5 %) zostalo na dávke 1 200 mg a 60 pacientov (15,0 %) sa liečilo 1 600 mg]. V analýze primárnej účinnosti, v ktorej sa pacienti, ktorí prerušili liečbu, považovali za neodpovedajúcich na liečbu, sa počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania klasifikovalo bez epileptických záchvatov 71,1 % jedincov v skupine s eslikarbazepín acetátom
a 75,6 % v skupine s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (priemerný rozdiel rizika -4,28 %,
95 %-ný interval spoľahlivosti: [-10,30; 1,74]. Účinok liečby pozorovaný počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania sa udržal počas 1 roku liečby u 64,7 % jedincov s eslikarbazepín acetátom a 70,3 % jedincov s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním klasifikovaných bez epileptických
záchvatov (priemerný rozdiel rizika -5,46 %, 95 %-ný interval spoľahlivosti: [-11,88; 0,97]. V analýze zlyhania liečby (riziko výskytu epileptického záchvatu) zakladajúcej sa na analýze času do vzniku príhody (Kaplanova-Meierova analýza a Coxova regresia) bol Kaplanov-Meierov odhad rizika
výskytu epileptického záchvatu na konci vyhodnocovacieho obdobia 0,06 pre karbamazepín a 0,12 pre eslikarbazepín acetát a na konci 1. roka s dodatočne zvýšeným rizikom na 0,11 pre karbamazepín a 0,19 pre eslikarbazepín acetát (p = 0,0002).

Po 1 roku bola pravdepodobnosť prerušenia liečby buď z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií alebo chýbajúcej účinnosti 0,26 pre eslikarbazepín acetát a 0,21 pre karbamazepín s riadeným uvoľňovaním. Účinnosť eslikarbazepín acetátu pri prechode na monoterapiu sa vyhodnocovala v 2 dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách u 365 dospelých pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Miery stavu bez epileptických záchvatov počas celej 10-týždňovej monoterapie boli 7,6 %
(1 600 mg) a 8,3 % (1 200 mg) v jednej štúdii a 10,0 % (1 600 mg) a 7,4 % (1 200 mg) v druhej štúdii,
v uvedenom poradí.

Starší pacienti
Bezpečnosť a účinnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u starších pacientov sa hodnotili v jednej nekontrolovanej štúdii trvajúcej 26 týždňov, zahrňujúcej 72 starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov). Údaje ukazujú, že výskyt nežiaducich reakcií je u tejto populácie (65,3 %) podobný, ako u celkovej populácie zahrnutej v dvojito zaslepených štúdiách epilepsie
(66,8 %). Najčastejšie jednotlivé nežiaduce reakcie boli závrat (12,5 % jedincov), ospalosť (9,7 %), únava, kŕče a hyponatriémia (každý 8,3 %), nazofaryngitída (6,9 %) a infekcia horných dýchacích ciest (5,6 %). Celkom 50 z týchto 72 jedincov, ktorí začali štúdiu, dokončilo 26 týždňové obdobie liečby, čo zodpovedá miere retencie 69,4 % (pozri časť 4.2 pre informácie o použití u starších
pacientov). K dispozícii sú iba obmedzené údaje o režime monoterapie u populácie starších pacientov.
S eslikarbazepín acetátom v monoterapii sa liečilo len niekoľko jedincov (N = 27) vo veku nad 65 rokov.

Pediatrická populácia
Účinnosť a bezpečnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u detí sa hodnotili v jednej štúdii II. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 6 do 16 rokov (N = 123) a v jednej štúdii III. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 2 do 18 rokov (N = 304). Obe štúdie boli dvojito zaslepené
a placebom kontrolované štúdie s udržiavacím obdobím 8 týždňov (štúdia 208) a 12 týždňov (štúdia

305), v uvedenom poradí. Eslikarbazepín acetát sa skúšal v dávkach 20 a 30 mg/kg/deň až do maximálnej dávky 1 200 mg/deň. Cieľová dávka bola 30 mg/kg/deň v štúdii 208 a 20 mg/kg/deň v štúdii 305. Dávky sa mohli upraviť v závislosti od znášanlivosti a odpovede na liečbu.

V štúdii II. fázy bolo vyhodnotenie účinnosti sekundárnym cieľom. Priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov od začiatočnej hodnoty do udržiavacieho obdobia bolo významne (p < 0,001) vyššie s eslikarbazepín acetátom (-34,8 %)
v porovnaní s placebom (-13,8 %). 42 pacientov (50,6 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom
v porovnaní s 10 pacientami (25,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za výsledok významný rozdiel
(p = 0,009).

V štúdii III. fázy sa priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov s eslikarbazepín acetátom (-18,1 % oproti začiatočnej hodnote) odlišovali od placeba (-8,6 % oproti začiatočnej hodnote), avšak rozdiel nebol štatisticky významný (p = 0,2490).
41 pacientov (30,6 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní so 40 pacientami (31,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za výsledok nevýznamný rozdiel (p = 0,9017). Post-hoc analýzy podskupín pre štúdiu III. fázy sa previedli podľa vekových skupín a nad 6 rokov ako aj podľa dávok. U detí starších ako 6 rokov odpovedalo na liečbu 36 pacientov (35,0 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní s 29 pacientami (30,2 %) v skupine s placebom (p = 0,4759) a priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov bolo vyššie
v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní s placebom (-24,4 % oproti -10,5 %), avšak rozdiel
13,9 % nebol štatisticky významný (p = 0,1040). V štúdii 305 bolo spolu 39 % pacientov titrovaných až na maximálnu možnú dávku (30 mg/kg/deň). Spomedzi týchto pacientov a pri vylúčení pacientov vo veku 6 rokov a mladších, odpovedalo na liečbu 14 (48,3 %) a 11 (30,6 %) pacientov v skupine
s eslikarbazepín acetátom a s placebom, v uvedenom poradí (p = 0,1514). Aj keď robustnosť týchto
post-hoc analýz podskupín je obmedzená, údaje naznačujú zvýšenie sily účinku závislé od veku
a dávky.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zebinixom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe epilepsie s parciálnymi záchvatmi (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Eslikarbazepín acetát sa extenzívne transformuje na eslikarbazepín. Po perorálnom podaní zvyčajne
zostávajú hladiny eslikarbazepín acetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. Cmax eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 h po dávke (tmax). Biologická dostupnosť sa považuje za vysokú, pretože množstvo metabolitov získaných z moču je viac ako 90% dávky eslikarbazepín acetátu.

Distribúcia

Eslikarbazepín sa relatívne málo viaže na proteíny plazmy (< 40 %), bez závislosti na koncentrácii.
Štúdie in vitro poukázali na fakt, že väzba na plazmatické proteíny nebola relevantne ovplyvnená prítomnosťou warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu. Väzba warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu nebola signifikantne ovplyvnená prítomnosťou eslikarbazepínu.

Biotransformácia

Eslikarbazepín acetát sa pri prvom prechode rýchlo a extenzívne transformuje hydrolytickým
metabolizmom na svoj hlavný aktívny metabolit eslikarbazepín. Rovnovážnu koncentráciu v plazme
dosiahne 4 až 5 dní pri dávkovaní jedenkrát denne v súlade s efektívnym polčasom 20 - 24 h.

V skúšaniach so zdravými jedincami bol polčas eslikarbazepínu 10 - 20 h, u epileptických dospelých pacientov 13 - 20 h. Menej významnými metabolitmi v plazme sú R-likarbazepín a oxkarbazepín, ktoré vykazujú aktivitu a konjugáty kyseliny glukurónovej s eslikarbazepín acetátom, eslikarbazepínom, R-likarbazepínom a oxkarbazepínom.

Eslikarbazepín acetát neovplyvňuje svoj vlastný metabolizmus ani klírens.

Eslikarbazepín je slabý induktor CYP3A4 a má inhibičné vlastnosti voči CYP2C19 (ako je uvedené
v časti 4.5).

Pri štúdiách s eslikarbazepínom na čerstvých ľudských hepatocytoch bola pozorovaná mierna indukcia glukuronidácie sprostredkovanej UGT1A1.

Eliminácia

Metabolity eslikarbazepín acetátu sa eliminujú zo systémového obehu primárne renálnym
vylučovaním v nezmenenej forme alebo vo forme glukuronidovaných konjugátov. Celkovo eslikarbazepín a jeho glukuronid tvoria viac ako 90% celkových metabolitov vylúčených močom, približne dve tretiny v nezmenenej forme a jednu tretinu vo forme konjugátu glukuronidu.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika eslikarbazepín acetátu u zdravých jedincov a pacientov je lineárna a závislá na dávke
v rozmedzí 400 – 1 200 mg.

Starší pacienti (viac ako 65rokov)

Farmakokinetický profil eslikarbazepín acetátu u starších pacientov s klírens kreatinínu > 60 ml/min
nie je ovplyvnený (pozri časť 4.2).

Porucha funkcieobličiek

Metabolity eslikarbazepín acetátu sa eliminujú primárne zo systémového obehu obličkami. Klinické
skúšanie u dospelých pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek poukázalo na fakt, že klírens závisí od funkcie obličiek. Dospelým pacientom a deťom starším ako 6 rokov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min sa počas liečby Zebinixom odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2).
U detí vo veku od 2 do 6 rokov sa používanie eslikarbazepín acetátu neodporúča. V tomto veku
vnútorná aktivita eliminačného procesu ešte nedozrela.

Hemodialýza odstraňuje z plazmy metabolity eslikarbazepín acetátu.

Porucha funkciepečene

Po viacnásobných perorálnych dávkach sa u zdravých jedincov a u pacientov s miernou poruchou
funkcie pečene vyhodnocovala farmakokinetika a metabolizmus eslikarbazepín acetátu. Mierna porucha funkcie pečene neovplyvnila farmakokinetiku eslikarbazepín acetátu. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 4.2).
U pacientov s veľmi závažnou poruchou funkcie pečene sa vyhodnotenie farmakokinetiky
eslikarbazepín acetátu nerealizovalo.

Pohlavie

Štúdie na zdravých jedincoch a pacientoch ukázali, že pohlavie jedincov neovplyvňuje
farmakokinetiku eslikarbazepín acetátu.

Pediatrická populácia

Podobne ako u dospelých sa eslikarbazepín acetát extenzívne premieňa na eslikarbazepín.
Po perorálnom podaní zvyčajne zostávajú hladiny eslikarbazepín acetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. Cmax eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 h po dávke (tmax). Ukázalo sa, že telesná hmotnosť má vplyv na distribučný objem a klírens. Okrem toho nebolo možné vylúčiť vplyv veku nezávisle od telesnej hmotnosti na klírens eslikarbazepín acetátu, a to hlavne u najmladšej vekovej skupiny (2-6 rokov).

Deti vo veku 6 rokov a mladšie

Populačné farmakokinetické údaje ukazujú, že v podskupine detí vo veku od 2 do 6 rokov sú na
dosiahnutie expozícií zodpovedajúcich terapeutickým dávkam 20 a 30 mg/kg/deň u detí starších ako
6 rokov potrebné dávky 27,5 mg/kg/deň a 40 mg/kg/deň.

Deti staršie ako6  rokov

Populačné farmakokinetické údaje ukazujú podobnú expozíciu eslikarbazepín acetátu pri dávke 20
a 30 mg/kg/deň u detí starších ako 6 rokov a u dospelých s dávkou 800 a 1 200 mg eslikarbazepín acetátu raz denne, v uvedenom poradí (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách na zvieratách sa vyskytovali pri expozíciach výrazne nižších ako sú klinické expozície eslikarbazepínu (hlavný a farmakologicky aktívny metabolit eslikarbazepín acetátu). Preto nebolo na základe komparatívnej expozície stanovené bezpečnostné rozpätie.

Pozoroval sa dôkaz nefrotoxicity v skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach na potkanoch, ale nepozoroval sa v skúšaniach s myšami alebo psami, čo je v súlade s exacerbáciou spontánnej chronickej progresívnej nefropatie u týchto druhov.

V klinických skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach u myší a potkanov sa pozorovala centrilobulárna hypertrofia pečene a zvýšený výskyt tumorov pečene u myší, pričom tieto nálezy sú v súlade s indukciou hepatálnych mikrozomálnych enzýmov, čo je efekt, ktorý sa nepozoroval
u pacientov, ktorí dostávali eslikarbazepín acetát.

Štúdie namladýchzvieratách


V štúdii toxicity po opakovanom podávaní u mladých psov bol profil toxicity porovnateľný s profilom
pozorovaným u dospelých zvierat. V 10-mesačnej štúdii sa u samíc dostávajúcich vysoké dávky a pri hladinách expozície nižších, ako sú klinické hladiny expozície eslikarbazepínu u detí, pozorovali zníženia minerálnej hustoty kostí, veľkosti kostí a/alebo minerálnej hustoty kostí lumbárnych stavcov a/alebo femuru.

Štúdie genotoxicity s eslikarbazepín acetátom nenaznačujú žiadne osobitné riziká pre ľudí.

U samíc potkanov sa pozorovali poruchy fertility. Zníženia počtu implantácií a živých plodov pozorované v štúdii fertility u myší môžu tiež naznačovať účinky na samičiu fertilitu, avšak počty žltých teliesok sa nevyhodnocovali. Eslikarbazepín acetát nebol teratogénny u potkanov ani králikov, ale spôsoboval kostrové abnormality u myší. Pri dávkach toxických pre matku v štúdiách embryotoxicity u myší, potkanov a králikov sa pozorovala oneskorená osifikácia, znížená hmotnosť plodov a zvýšenie výskytu menších kostrových a viscerálnych anomalít. V peri/postnatálnych štúdiách u myší a potkanov sa pozorovalo oneskorenie sexuálneho vývoja generácie F1.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Povidón K 29/32
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/hliníkové blistre v papierových škatuliach s 20 alebo 60 tabletami.

HDPE fľaše s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom v papierových škatuliach so
60 tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BIAL – Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado – Portugalsko tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail:  info@bial.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/09/514/021-023



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. apríl 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. január 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Zebinix 400 mg tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 400 mg eslikarbazepín acetátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele, okrúhle, bikonvexné tablety s označením „ESL 400“ na jednej strane a ryhou na druhej strane, s priemerom 11 mm.
Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť, a neslúži na rozdelenie na
rovnaké dávky.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zebinix je indikovaný ako:

·  monoterapia pri liečbe parciálnych epileptických záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých s novodiagnostikovanou epilepsiou,

·  prídavná liečba dospelým, dospievajúcim a deťom starším ako 6 rokov s parciálnymi epileptickými záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí
Zebinix sa môže užívať ako monoterapia alebo sa môže pridať k existujúcej antikonvulzívnej liečbe. Odporúčaná začiatočná dávka je 400 mg raz denne. Po jednom alebo dvoch týždňoch treba dávku zvýšiť na 800 mg raz denne. Dávku možno zvýšiť až na 1 200 mg jedenkrát denne podľa individuálnej odpovede na liečbu. U niektorých pacientov užívajúcich režim monoterapie môže byť prínosná dávka
1 600 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.1).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (viac ako 65 rokov)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky u starších pacientov pod podmienkou, že nemajú poruchu funkcie obličiek. Z dôvodu veľmi obmedzených údajov týkajúcich sa režimu monoterapie s 1 600 mg u starších pacientov sa táto dávka u tejto populácie neodporúča.

Porucha funkcie obličiek
U dospelých pacientov a detí starších ako 6 rokov s poruchou funkcie obličiek je nutné podávať lieky
opatrne a ich dávka sa musí upraviť podľa klírensu kreatinínu (CLCR) nasledovným spôsobom:

- CLCR > 60 ml/min: dávku nie je potrebné upraviť
- CLCR 30-60 ml/min: začiatočná dávka je 200 mg (alebo 5 mg/kg u detí starších ako 6 rokov) raz denne alebo 400 mg (alebo 10 mg/kg u detí starších ako 6 rokov) každý druhý deň počas 2 týždňov a následne pokračovať dávkou 400 mg (alebo 10 mg/kg u detí starších ako 6 rokov) jedenkrát denne. Podľa individuálnej odpovede môže byť dávka zvýšená.
- CLCR < 30 ml/min: kvôli nedostatočným údajom sa liek neodporúča používať u pacientov so
závažnou poruchou funkcie obličiek

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku. U pacientov s veľmi závažnou poruchou funkcie pečene sa nerealizovalo vyhodnotenie farmakokinetiky eslikarbazepín acetátu (pozri časti 4.4 a 5.2) a preto sa používanie u týchto pacientov neodporúča.

Pediatrická populácia

Deti staršie ako 6 rokov
Odporúčaná začiatočná dávka je 10 mg/kg raz denne. Dávka sa má zvyšovať v týždňových alebo dvojtýždňových intervaloch o 10 mg/kg/deň až do 30 mg/kg/deň, na základe individuálnej odpovede. Maximálna dávka je 1 200 mg raz denne (pozri časť 5.1).

Deti s telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg
Deťom s telesnou hmotnosťou 60 kg a viac sa má podávať rovnaká dávka ako dospelým. Bezpečnosť a účinnosť eslikarbazepín acetátu u detí vo veku 6 rokov a mladších neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.
Zebinix sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Prechod na inú liekovú formu
Keďže nie sú k dispozícii údaje porovnávajúce biologickú dostupnosť tabliet a suspenzie, pri prechode z jednej liekovej formy na druhú sa má postupovať opatrne.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, iné deriváty karboxamidu (napr. karbamazepín, oxkarbazepín) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Atrioventrikulárna (AV) blokáda druhého alebo tretieho stupňa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražedné myšlienky

U pacientov s rôznymi indikáciami, ktorí sa liečili antiepileptikami, boli hlásené suicidálne myšlienky
a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptickými liekmi poukázala na malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pri použití eslikarbazepín acetátu. Preto je vhodné sledovať pacientov, či sa u nich nevyskytujú príznaky suicidálnych myšlienok a správania, pričom sa musí posúdiť vhodná liečba. Ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok a správania, pacienti (a ich ošetrujúci personál) majú vyhľadať lekársku pomoc.

Poruchy nervového systému

Použitie eslikarbazepín acetátu môže byť spojené s niektorými nežiaducimi účinkami na centrálny
nervový systém, ako napríklad závrat a ospanlivosť, ktoré sa môžu zhoršovať náhodným poranením.

Iné upozornenia a opatrenia

Odporúča sa vysadiť liečbu Zebinix postupne, aby sa minimalizovala možnosť zvýšenia frekvencie
epileptických záchvatov.

Kožné reakcie

Počas klinických skúšaní sa vyskytli kožné vyrážky u 1,2 % z celkového počtu pacientov s epilepsiou,
ktorí boli liečení Zebinixom. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, musí sa liečba eslikarbazepín acetátom ukončiť.

Alela HLA-B* 1502 – u thajskej a čínskej(Han)populáciea  iných pacientoch ázijského pôvodu

Bolo preukázané, že HLA-B* 1502 u pacientov thajského a čínskeho (Han) pôvodu úzko súvisí
s rizikom výskytu závažných kožných reakcií pri liečbe karbamazepínom známych ako
Stevens-Johnsonov syndróm (SJS). Chemická štruktúra eslikarbazepín acetátu je podobná štruktúre karbamazepínu a je možné, že pacienti, ktorí sú HLA-B*1502-pozitívni, môžu byť po liečbe eslikarbazepín acetátom tiež vystavení riziku SJS. Prevalencia nosičov HLA-B*1502 je u čínskej populácie Han a u thajskej populácie okolo 10 %. Z tohto dôvodu vždy, ak to je možné, je nutné podrobiť týchto jedincov ešte pred začiatkom liečby karbamazepínom alebo chemicky príbuznými liečivami skríningu na výskyt tejto alely. U pacientov tohto etnického pôvodu, u ktorých je test na alelu HLA-B*1502 pozitívny, treba zvážiť, či použitie eslikarbazepín acetátu prinesie väčší úžitok ako riziká.
Vzhľadom na prevalenciu tejto alely u iných ázijských populácií (napr. u Filipíncov a Malajzijčanov je to vyše 15 %) je nutné uvážiť genetické testovanie rizikovej populácie na prítomnosť
HLA-B*1502.

Alela HLA-A*3101- u populácie európskeho a japonského pôvodu

Existujú niektoré údaje, ktoré poukazujú na možnosť, že HLA-A*3101 je spojená so zvýšeným
rizikom karbamazepínom vyvolaného nežiaduceho kožného účinku včítane Stevens-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), liekovej vyrážky s eozinofíliou (DRESS) alebo menej závažnej akútnej generalizovanej exantematóznej pustulózy (AGEP) a makulopapulárnej vyrážky u ľudí európskeho pôvodu a u Japoncov.
Výskyt alely HLA-A*3101 ďalekosiahlo variuje medzi etnickými populáciami. Alela HLA-A*3101
má v európskej populácii prevalenciu 2-5 % a v japonskej populácii okolo 10 %.
Prítomnosť alely HLA-A*3101 môže zvýšiť riziko karbamazepínom vyvolaných kožných reakcií (väčšinou menej závažných) u počínajúc 5 % všeobecnej populácie až po 26 % subjektov európskeho pôvodu, hoci jej absencia môže toto riziko zredukovať z 5,0 % na 3,8 %.
Zatiaľ nie je dostatok údajov, ktoré by podporili odporúčanie skríningu na HLA-A*3101 pred
začiatkom liečby karbamazepínom alebo chemicky príbuznými zlúčeninami.
Ak sa u pacientov s európskymi predkami alebo japonského pôvodu zistí pozitívny výsledok testu na alelu HLA-A*3101, je nutné uvážiť, či použitie karbamazepínu alebo chemicky príbuzných zlúčenín prinesie väčší úžitok ako riziká.

Hyponatriémia

1,5 % pacientov liečených Zebinixom hlásilo ako nežiaduci účinok hyponatriémiu. Hyponatriémia je
vo väčšine prípadov asymptomatická, môžu ju však sprevádzať klinické príznaky, ako je zhoršenie záchvatov, zmätenosť, oslabenie vedomia. Frekvencia hyponatriémie sa zvyšovala so zvyšovaním

dávky eslikarbazepín acetátu. Pacienti trpiaci ochorením obličiek vedúcim k hyponatriémii už pred liečbou alebo u pacientov súbežne liečených liekmi, ktoré samotné môžu spôsobovať hyponatriémiu (napr. diuretiká, dezmopresín, karbamazepín) sa musia vyšetriť na hladiny sodíka v sére pred a počas terapie eslikarbazepín acetátom. Hladiny sodíka v sére je takisto potrebné určovať pri výskyte klinických príznakov hyponatriémie. Okrem toho treba hladiny sodíka stanovovať aj pri bežných laboratórnych vyšetreniach. Ak sa rozvinie klinicky závažná hyponatriémia, musí sa ukončiť užívanie eslikarbazepín acetátu.

Interval PR

V klinických skúšaniach s eslikarbazepín acetátom boli pozorované predĺženia intervalu PR.
Opatrnosť je potrebná u pacientov s rôznymi zdravotnými stavmi (napr. nízke hladiny tyroxínu, abnormality prenosu nervových impulzov cez srdce) alebo pri súbežnom užívaní liekov, o ktorých je známe, že súvisia s predĺžením PR.

Porucha funkcieobličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je nutné podávať liek opatrne a jeho dávka sa musí upraviť
podľa klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2). U pacientov s CLCR < 30 ml/min sa užívanie neodporúča
s ohľadom na nedostatočné údaje.

Porucha funkciepečene

S ohľadom na obmedzené klinické údaje u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie
pečene a chýbajúce farmakokinetické a klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je pri užívaní eslikarbazepín acetátu potrebná zvýšená opatrnosť u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene a užívanie eslikarbazepín acetátu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Eslikarbazepín acetát sa extenzívne transformuje na eslikarbazepín, ktorý sa eliminuje predovšetkým glukuronidáciou. In vitro eslikarbazepín je slabý induktor CYP3A4 a UDP-glukuronyl transferáz. Eslikarbazepín in vivo preukázal indukčný účinok na metabolizmus liekov, ktoré sa eliminujú hlavne metabolizmom prostredníctvom CYP3A4 (napr. Simvastatín). Preto je v prípade súbežného podávania liekov metabolizovaných najmä prostredníctvom CYP3A4 s eslikarbazepín acetátom nutné zvýšiť ich dávkovanie. In vivo eslikarbazepín môže mať indukčný účinok na metabolizmus liekov, ktoré sa eliminujú konjugáciou prostredníctvom UDP-glukuronyltransferázy. Na začiatku liečby alebo pri ukončovaní liečby Zebinixom alebo pri zmene dávky môže trvať 2 až 3 týždne, kým sa dosiahne nová hladina enzýmovej aktivity. Toto časové zdržanie sa musí zohľadňovať pri používaní Zebinixu tesne pred alebo v kombinácii s inými liekmi, ktoré si vyžadujú úpravu dávky pri súbežom podávaní so Zebinixom. Eslikarbazepín má inhibičné vlastnosti voči CYP2C19. Preto môže dochádzať
k interakciám pri súbežnom podávaní vysokých dávok eslikarbazepín acetátu s liekmi, ktoré sa
metabolizujú predovšetkým prostredníctvom CYP2C19 (napr. Fenytoín).

Interakcie s inými antiepileptikami

Karbamazepín
V štúdiách na zdravých jedincoch malo súbežné podávanie 800 mg eslikarbazepín acetátu raz denne a 400 mg karbamazepínu dva razy denne za následok priemerné zníženie expozície aktívnemu metabolitu eslikarbazepínu o 32 %, ktoré s veľkou pravdepodobnosťou spôsobila indukcia glukuronidácie. V expozícii karbamazepínu alebo jeho metabolitu karbamazepín-epoxidu neboli zaznamenané žiadne zmeny. Pri súbežnom podávaní eslikarbazepín acetátu s karbamazepínom môže

byť nutné v závislosti od individuálnej reakcie zvýšiť dávkovanie eslikarbazepín acetátu. Výsledky skúšaní na pacientoch ukázali, že súbežná liečba zvyšuje riziko nasledujúcich nežiaducich reakcií: diplopia, abnormálna koordinácia, a závrat. Nemožno vylúčiť ani riziko ďalších špecifických nežiaducich reakcií, spôsobených súbežným podávaním karbamazepínu a eslikarbazepín acetátu.

Fenytoín
Výsledky klinického skúšania na zdravých jedincoch, ktorým bol súbežne podávaný eslikarbazepín acetát 1 200 mg jedenkrát denne a fenytoín, poukazujú na priemerné zníženie expozície aktívnemu metabolitu, eslikarbazepínu, o 31 – 33 %, ktoré je pravdepodobne spôsobené indukciou glukoronidácie a priemerné zvýšenie expozície fenytoínu o 31 – 35 %, ktoré je pravdepodobne spôsobené inhibíciou CYP2C19. V závislosti na individuálnej odpovedi bude možno potrebné dávku eslikarbazepín acetátu zvýšiť a dávku fenytoínu znížiť.

Lamotrigín
Hlavnou metabolickou dráhou pre eslikarbazepín a lamotrigín je glukuronidácia, a preto sa
predpokladajú interakcie. Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch s eslikarbazepín acetátom
1 200 mg jedenkrát denne sa preukázala len minimálna priemerná farmakokinetická interakcia (expozícia lamotrigínu sa znížila o 15 %) medzi eslikarbazepín acetátom a lamotrigínom, a preto nie je potrebná úprava dávky. S ohľadom na interindividuálne rozdiely však tento účinok môže byť
u niektorých jedincov klinicky významný.

Topiramát
Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch, ktorým bol súbežne podávané eslikarbazepín acetát
1 200 mg jedenkrát denne a topiramát, sa nezistila signifikantná zmena expozície eslikarbazepínu, ale zistilo sa zníženie expozície topiramátu o 18 %, ktoré bola pravdepodobne spôsobené zníženou biologickou dostupnosťou topiramátu. Nie je potrebná zmena dávky.

Valproát a levetiracetam
Farmakokinetická analýza súboru pacientov v rámci štúdie III. fázy u epileptických dospelých pacientov naznačila, že súbežné podávanie s valproátom a levetiracetamom neovplyvnilo expozíciu eslikarbazepínu, ale toto pozorovanie nebolo verifikované konvenčnými interakčnými štúdiami.

Oxkarbazepín
Súbežné používanie eslikarbazepín acetátu s oxkarbazepínom sa neodporúča, pretože to môže spôsobiť nadmernú expozíciu aktívnych metabolitov.

Iné lieky

Perorálne antikoncepčné prípravky
Podávanie eslikarbazepín acetátu 1 200 mg jedenkrát denne ženám, ktoré zároveň používali kombinovanú perorálnu antikoncepciu poukázalo na zníženie systémovej expozície levonorgestrelu priemerne o 37 % a etinylestradiolu priemerne o 42 %, čo bolo pravdepodobne spôsobené indukciou CYP3A4. Preto musia ženy vo fertilnom veku počas liečby Zebinixom a ďalej až do konca aktuálneho menštruačného cyklu po ukončení liečby používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Simvastatín
Štúdia na zdravých jedincoch ukázala, že v prípade súbežného podávania simvastatínu
a eslikarbazepín acetátu 800 mg raz denne došlo k priemernému poklesu systémovej expozície simvastatínu o 50 %, ktorá bola pravdepodobne spôsobená indukciou CYP3A4. V prípade súbežného užívania simvastatínu a eslikarbazepínu môže byť nutné zvýšiť dávkovanie simvastatínu.

Rosuvastatín
Pri súbežnom podávaní s eslikarbazepín acetátom raz denne došlo zníženiu systémovej expozície
u zdravých jedincov priemerne o 36-39 %. Mechanizmus tohto zníženia nie je známy. Môže byť však
dôsledkom rušenia transportnej aktivity rosuvastatínu, a to buď samotnej aktivity alebo v kombinácii

s indukciou jeho metabolizmu. Keďže je vzťah medzi expozíciou a aktivitou liečiva nejasný, odporúča sa monitorovať odpoveď na liečbu (napr. hladinu cholesterolu).

Warfarín
Súbežné podávanie eslikarbazepín acetátu 1 200 mg jedenkrát denne a warfarínu poukázalo na malé (23 %), ale štatisticky významné zníženie expozície S-warfarínu. Nezistil sa žiaden vplyv na farmakokinetiku R-warfarínu ani na koaguláciu. S ohľadom na interindividuálne rozdiely v interakcii si však osobitnú pozornosť vyžaduje monitorovanie INR v prvých týždňoch po nasadení alebo ukončení súbežnej terapie s warfarínom a eslikarbazepín acetátom.

Digoxín
Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch nebol dokázaný efekt eslikarbazepín acetátu
1 200 mg jedenkrát denne na farmakokinetiku digoxínu, čo poukazuje na fakt, že eslikarbazepín acetát
nemá vplyv na transportný P-glykoproteín.

Inhibítory monoamínooxidázy (IMAO)
Na základe štrukturálnej podobnosti eslikarbazepín acetátu s tricyklickými antidepresívami je interakcia medzi eslikarbazepín acetátom a IMAO teoreticky možná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Riziko súvisiace s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti

Zistilo sa, že u potomstva žien s epilepsiou je výskyt malformácií dvoj- až trojnásobne vyšší ako je
približne 3 % výskyt v celkovej populácii. Najčastejšie je hlásený rázštep pery, srdcovocievne
malformácie a poruchy vývinu chrbtice. Terapia viacerými antiepileptikami môže súvisieť so
zvýšením rizika kongenitálnych malformácií v porovnaní s monoterapiou, preto je dôležité vždy podľa možnosti praktizovať monoterapiu. Ženy, u ktorých je pravdepodobnosť, že otehotnejú a ženy vo fertilnom veku majú byť poučené špecialistom. Keď žena plánuje otehotnieť, potrebu antiepileptickej terapie treba prehodnotiť. Prerušenie antiepileptickej terapie nemá byť náhle, pretože to môže
spôsobiť záchvaty, ktoré by mohli mať závažné následky pre matku i pre dieťa.

Ženy vo fertilnomvekua  antikoncepcia

Eslikarbazepín acetát nepriaznivo ovplyvňuje pôsobenie perorálnej antikoncepcie. Preto je potrebné
používať alternatívnu, efektívnu a bezpečnú metódu antikoncepcie počas liečby a až do konca aktuálneho menštruačného cyklu po ukončení liečby.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití eslikarbazepín acetátu u gravidných žien. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri Fertilita). Ak ženy dostávajúce eslikarbazepín acetát otehotnejú alebo plánujú otehotnieť, použitie Zebinixu treba starostlivo prehodnotiť. Treba podávať minimálne účinné dávky a vždy, ak je to možné, treba preferovať monoterapiu, aspoň počas prvých troch mesiacov gravidity. Pacientky treba poučiť o možnosti zvýšenia rizika malformácií a ponúknuť im možnosť predpôrodného skríningu.

Monitorovanie a prevencia
Antiepileptiká môžu prispievať k nedostatku kyseliny listovej, jednej z možných príčin abnormalít plodu. Pred a počas gravidity sa odporúča prijímať výživové doplnky s kyselinou listovou. Pretože účinnosť takýchto výživových doplnkov nie je potvrdená, špecifickú predpôrodnú diagnostiku možno ponúknuť aj ženám prijímajúcim výživové doplnky s kyselinou listovou.

U novorodenca

U novorodencov boli hlásené poruchy krvácania spôsobené antiepileptikami. Ako preventívne
opatrenie treba podávať vitamín K1 v posledných týždňoch gravidity a tiež novorodencovi.

Dojčenie

Nie je známe, či sa eslikarbazepín acetát vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách dokázali
vylučovanie eslikarbazepínu do materského mlieka. Pretože riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť, dojčenie sa má počas liečby eslikarbazepín acetátom prerušiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch eslikarbazepín acetátu na ľudskú fertilitu. Štúdie na
zvieratách ukázali poruchy fertility po podaní eslikarbazepín acetátu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Zebinix má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektorí pacienti môžu mať príznaky ako závraty, ospalosť alebo poruchy zraku, najmä na začiatku liečby. Preto je potrebné upozorniť pacientov, že ich fyzické a/alebo psychické schopnosti, ktoré sú potrebné pri obsluhe strojov alebo vedení motorových vozidiel môžu byť ovplyvnené a odporučiť pacientom nevykonávať takéto činnosti, kým sa nedokáže, že ich schopnosť vykonávať tieto aktivity nie je obmedzená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
V klinických štúdiách (prídavnej liečby a monoterapiou) sa eslikarbazepín acetátom liečilo
2 434 pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi (1 983 dospelých pacientov
a 451 pediatrických pacientov) a u 51 % z týchto pacientov sa vyskytli nežiaduce reakcie.

Nežiaduce účinky mali zvyčajne miernu až stredne závažnú intenzitu a vyskytovali sa najmä počas prvých týždňov liečby eslikarbazepín acetátom.

Riziká zistené u Zebinixu boli prevažne skupinovo špecifické a od dávky závislé nežiaduce učinky. Najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované v placebom kontrolovaných klinických študiách prídavnej liečby s dospelými epileptickými pacientmi a v aktívne kontrolovanej štúdii monoterapie porovnávajúcej eslikarbazepín acetát s karbamezepínom s riadeným uvoľňovaním, boli závraty, ospalosť, bolesť hlavy a nauzea. Väčšina nežiaducich reakcií, bola zaznamenaná u < 3 % jedincov
v každej liečebnej skupine.

Zoznamnežiaducichreakciízoradenýchdotabuľky
Nežiaducereakcie súvisiace s eslikarbazepín acetátom zistené v klinických štúdiách a v rámci sledovania po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke nižšie.

Na zoradenie nežiaducich účinkov bola použitá nasledujúca konvencia: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa počas liečby a súvisiace so Zebinixom zaznamenané
počas klinických štúdií a v rámci sledovania po uvedení lieku na trh

T rieda orgánových systémov
P oruchy krvi
a lymfatického systému

V eľmi časté Časté Menej časté Neznáme

Anémia Trombocytopénia, leukopénia

P oruchy imunitného systému
P oruchy endokrinného systému Poruchy metabolizmu
a výživy








Hyponatriémia
, znížená chuť
do jedla

Alergia

Hypotyreóza



Nerovnováha elektrolytov, dehydratácia, hypochlorémia

P sychické poruchy Nespavosť Psychotické poruchy, apatia, depresia, nervozita, nepokoj, podráždenosť, poruchy pozornosti/ hyperaktivita,
zmätenosť, zmeny nálady, plač, psychomotorické spomalenie, úzkosť

P oruchy nervového systému

Závrat, ospanlivosť

Bolesti hlavy, poruchy pozornosti, tremor, ataxia, poruchy rovnováhy

Zhoršenie koordinácie pohybov, poruchy pamäte, amnézia, hypersomnia, sedácia, afázia, dyzestézia, dystónia, letargia, poruchy čuchu, cerebelárny syndróm, kŕče, periférna neuropatia, nystagmus, poruchy reči, dysartria, pocity pálenia,
parestézia, migréna

P oruchy oka Diplopia, rozmazané videnie

Poruchy zraku, oscilopsia, binokulárne poruchy pohybu očí, hyperémia očí

P oruchy ucha a labyrintu Poruchy srdca
a srdcovej činnosti

Vertigo Hypoakúzia, tinitus Palpitácie, bradykardia

P oruchy ciev Hypertenzia (vrátane hypertenznej krízy), hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sčervenanie, periférny chlad

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy
gastrointestinálneho
t raktu













P oruchy pečene
a žlčových ciest





Nauzea, vracanie, hnačka

Epistaxa, bolesť
v hrudi

Zápcha, dyspepsia, gastritída, abdominálne bolesti, sucho v ústach, abdominálny dyskomfort, nafúknutie brucha, gingivitída,
meléna, bolesti zubov
Ochorenia pečene





Pankreatitída

P oruchy kože a podkožného tkaniva





P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

P oruchy obličiek
a močových ciest

Vyrážky Alopécia, suchá pokožka, hyperhydróza, erytém, ochorenia pokožky, pruritus, alergická dermatitída Myalgia, poruchy metabolizmu
kostí , svalová
slabosť, bolesť v končatinách Infekcia močových ciest

Reakcia na
liečivo
s eozinofíliou
a systémovými príznakmi (DRESS)

C elkové poruchy
a reakcie v mieste podania

Únava, poruchy chôdze, asténia

Nepokoj, pocit chladu, periférny edém

L aboratórne
a funkčné vyšetrenia


















Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Zníženie krvného tlaku, pokles hmotnosti, zvýšenie krvného tlaku, zníženie krvného sodíku, zníženie hladiny chloridu v krvi, zvýšenie hladiny osteokalcínu, zníženie hematokritu, zníženie hemoglobínu, zvýšenie transamináz Toxicita lieku, pád, tepelné popáleniny

Popis vy bratých nežiaducich reakcií

Poruchy oka a nervového systému
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov súbežne liečených karbamazepínom a eslikarbazepín acetátom sa pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky: diplopia (11,4 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,4 %pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom), abnormality koordinácie (6,7 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,7 %pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom) a závraty (30,0 %pacientov súbežne liečených karbamazepínom,
11,5 %pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom), pozri časť 4.5.

Interval PR
Užívanie eslikarbazepín acetátu súvisí s predĺžením intervalu PR. Môže to spôsobovať nežiaduce účinky súvisiace s predĺžením intervalu PR (napr. AV blokáda, synkopa, bradykardia).

Skupinovo špecifické nežiaduce reakcie
Počas placebom kontrolovaných skúšaní v programe na liečbu epilepsie eslikarbazepín acetátom sa nevyskytli zriedkavé nežiaduce reakcie ako depresia kostnej drene, anafylaktické reakcie, závažné kožné reakcie (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm), systémový lupus erythematosus alebo závažné srdcové arytmie. Pri liečbe oxkarbazepínom však boli hlásené. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť ich výskyt pri liečbe eslikarbazepín acetátom.

U pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili štrukturálne podobnými antiepileptickými liekmi karbamazepínom a oxkarbazepínom, bol hlásený pokles minerálnej hustoty kostí, osteopénia, osteoporóza a zlomeniny.

Pediatrická populácia

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov vo veku od 2 do 18 rokov s parciálnymi
epileptickými záchvatmi (238 pacientov liečených eslikarbazepín acetátom a 189 placebom) sa u 35,7 % pacientov liečených eslikarbazepín acetátom a 19 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo, vyskytli nežiaduce reakcie. Najčastejšími nežiaducimi reakciami v skupine liečenej eslikarbazepín acetátom boli diplopia (5,0 %), ospanlivosť (8,0 %) a vracanie (4,6 %).

Profil nežiaducich reakcií je vo všeobecnosti podobný u všetkých vekových skupín. Vo vekovej
skupine od 6 do 11 rokov boli najčastejším nežiaducimi reakciami pozorovanými u viac než dvoch

pacientov liečených eslikarbazepín acetátom diplopia (9,5 %), ospanlivosť (7,4 %), závrat (6,3 %), kŕče (6,3 %) a nauzea (3,2 %); vo vekovej skupine od 12 do 18 rokov ospanlivosť (7,4 %), vracanie (4,2 %), diplopia (3,2 %) a únava (3,2 %). Bezpečnosť Zebinixu u detí vo veku 6 rokov a mladších nebola doteraz stanovená.

Profil bezpečnosti eslikarbazepín acetátu bol medzi dospelými a pediatrickými pacientami vo všeobecnosti podobný, s výnimkou nepokoja (časté, 1,3 %) a abdominálych bolestí (časté, 2,1 %), ktoré sa vyskytovali častejšie u detí ako u dospelých. Závrat, ospanlivosť, vertigo, asténia, poruchy chôdze, tremor, ataxia, poruchy rovnováhy, rozmazané videnie, hnačka a vyrážky boli menej časté u detí ako u dospelých. Hyponatriémia sa hlásila iba u dospelých pacientov. Alergická dermatitída (menej časté, 0,8 %) sa hlásila iba v pediatrickej populácii.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri náhodnom predávkovaní eslikarbazepín acetátom boli hlásené príznaky týkajúce sa centrálneho nervového systému ako napr. vertigo, nestabilita pri chôdzi a hemiparéza. Nie je známe špecifické antidotum. Je potrebné podávať vhodnú symptomatickú a podpornú liečbu. V prípade potreby odstránenia metabolitov eslikarbazepín acetátu je účinným prostriedkom hemodialýza (pozri časť
5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF04

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus účinku eslikarbazepín acetátu nie je známy. Avšak elektrofyziologické štúdie in
vitro naznačujú, že eslikarbazepín acetát a jeho metabolity stabilizujú inaktivovaný stav elektrosenzitívnych sodíkových kanálov a tak bránia návratu do aktivovaného stavu, pričom sa zabráni opakovaným neuronálnym impulzom.

Farmakodynamické účinky

Eslikarbazepín acetát a jeho aktívne metabolity zabránili vzniku záchvatov na neklinických modeloch,
preto sa predpokladá antikonvulzívna účinok u ľudí. Farmakologická aktivita eslikarbazepín acetátu
sa u ľudí primárne realizuje prostredníctvom jeho aktívneho metabolitu.

Klinická účinnosť

Dospelí pacienti
Účinnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby sa preukázala vo fáze III v štyroch dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaniach na 1 703 randomizovaných dospelých pacientoch s čiastočnou epilepsiou, ktorá nereagovala na liečbu jedným až tromi súbežne podávanými antiepileptikami. Počas týchto skúšaní sa oxkarbazepín a felbamát nemohli používať súčasne. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 400 mg (iba v skúšaniach -301 a -302), 800 mg
a 1 200 mg jedenkrát denne. Počas udržiavacieho 12-týždňov trvajúceho obdobia bol eslikarbazepín acetát 800 mg a 1 200 mg jedenkrát denne signifikantne účinnejší ako placebo v znížení frekvencie

epileptických záchvatov. Percentuálny podiel probandov s ≥50 % znížením frekvencie záchvatov
(1 581 analyzovaných pacientov) vo fáze III skúšania bol 19,3 % u placeba, 20,8 % u eslikarbazepín acetátu 400 mg, 30,5 % u eslikarbazepín acetátu 800 mg a 35,3 % u eslikarbazepín acetátu 1 200 mg denne.

Účinnosť eslikarbazepín acetátu ako monoterapie sa preukázala v dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej (karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním) štúdii, ktorá zahŕňala
815 randomizovaných dospelých pacientov s novodiagnostikovanými parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Dávky aktívneho komparátora, karbamezepínu s riadeným uvoľňovaním, boli 200 mg, 400 mg a 600 mg dvakrát denne. Všetci jedinci boli randomizovaní na najnižšiu hladinu dávky a len
pri výskyte epileptického záchvatu sa dávka zvýšila na ďalšiu hladinu. Z 815 randomizovaných pacientov sa 401 pacientov liečilo eslikarbazepín acetátom jedenkrát denne [271 pacientov (67,6 %) zostalo na dávke 800 mg, 70 pacientov (17,5 %) zostalo na dávke 1 200 mg a 60 pacientov (15,0 %) sa liečilo 1 600 mg]. V analýze primárnej účinnosti, v ktorej sa pacienti, ktorí prerušili liečbu, považovali za neodpovedajúcich na liečbu, sa počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania klasifikovalo bez epileptických záchvatov 71,1 % jedincov v skupine s eslikarbazepín acetátom
a 75,6 % v skupine s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (priemerný rozdiel rizika -4,28 %,
95 %-ný interval spoľahlivosti: [-10,30; 1,74]. Účinok liečby pozorovaný počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania sa udržal počas 1 roku liečby u 64,7 % jedincov s eslikarbazepín acetátom a 70,3 % jedincov s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním klasifikovaných bez epileptických
záchvatov (priemerný rozdiel rizika -5,46 %, 95 %-ný interval spoľahlivosti: [-11,88; 0,97]. V analýze zlyhania liečby (riziko výskytu epileptického záchvatu) zakladajúcej sa na analýze času do vzniku príhody (Kaplanova-Meierova analýza a Coxova regresia) bol Kaplanov-Meierov odhad rizika
výskytu epileptického záchvatu na konci vyhodnocovacieho obdobia 0,06 pre karbamazepín a 0,12 pre eslikarbazepín acetát a na konci 1. roka s dodatočne zvýšeným rizikom na 0,11 pre karbamazepín a 0,19 pre eslikarbazepín acetát (p = 0,0002).

Po 1 roku bola pravdepodobnosť prerušenia liečby buď z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií alebo chýbajúcej účinnosti 0,26 pre eslikarbazepín acetát a 0,21 pre karbamazepín s riadeným uvoľňovaním. Účinnosť eslikarbazepín acetátu pri prechode na monoterapiu sa vyhodnocovala v 2 dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách u 365 dospelých pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Miery stavu bez epileptických záchvatov počas celej 10-týždňovej monoterapie boli 7,6 %
(1 600 mg) a 8,3 % (1 200 mg) v jednej štúdii a 10,0 % (1 600 mg) a 7,4 % (1 200 mg) v druhej štúdii,
v uvedenom poradí.

Starší pacienti
Bezpečnosť a účinnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u starších pacientov sa hodnotili v jednej nekontrolovanej štúdii trvajúcej 26 týždňov, zahrňujúcej 72 starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov). Údaje ukazujú, že výskyt nežiaducich reakcií je u tejto populácie (65,3 %) podobný, ako u celkovej populácie zahrnutej v dvojito zaslepených štúdiách epilepsie
(66,8 %). Najčastejšie jednotlivé nežiaduce reakcie boli závrat (12,5 % jedincov), ospalosť (9,7 %), únava, kŕče a hyponatriémia (každý 8,3 %), nazofaryngitída (6,9 %) a infekcia horných dýchacích ciest (5,6 %). Celkom 50 z týchto 72 jedincov, ktorí začali štúdiu, dokončilo 26 týždňové obdobie liečby, čo zodpovedá miere retencie 69,4 % (pozri časť 4.2 pre informácie o použití u starších
pacientov). K dispozícii sú iba obmedzené údaje o režime monoterapie u populácie starších pacientov.
S eslikarbazepín acetátom v monoterapii sa liečilo len niekoľko jedincov (N = 27) vo veku nad 65 rokov.

Pediatrická populácia
Účinnosť a bezpečnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u detí sa hodnotili v jednej štúdii II. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 6 do 16 rokov (N = 123) a v jednej štúdii III. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 2 do 18 rokov (N = 304). Obe štúdie boli dvojito zaslepené
a placebom kontrolované štúdie s udržiavacím obdobím 8 týždňov (štúdia 208) a 12 týždňov (štúdia

305), v uvedenom poradí. Eslikarbazepín acetát sa skúšal v dávkach 20 a 30 mg/kg/deň až do maximálnej dávky 1 200 mg/deň. Cieľová dávka bola 30 mg/kg/deň v štúdii 208 a 20 mg/kg/deň v štúdii 305. Dávky sa mohli upraviť v závislosti od znášanlivosti a odpovede na liečbu.

V štúdii II. fázy bolo vyhodnotenie účinnosti sekundárnym cieľom. Priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov od začiatočnej hodnoty do udržiavacieho obdobia bolo významne (p < 0,001) vyššie s eslikarbazepín acetátom (-34,8 %)
v porovnaní s placebom (-13,8 %). 42 pacientov (50,6 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom
v porovnaní s 10 pacientami (25,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za výsledok významný rozdiel
(p = 0,009).

V štúdii III. fázy sa priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov s eslikarbazepín acetátom (-18,1 % oproti začiatočnej hodnote) odlišovali od placeba (-8,6 % oproti začiatočnej hodnote), avšak rozdiel nebol štatisticky významný (p = 0,2490).
41 pacientov (30,6 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní so 40 pacientami (31,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za výsledok nevýznamný rozdiel (p = 0,9017). Post-hoc analýzy podskupín pre štúdiu III. fázy sa previedli podľa vekových skupín a nad 6 rokov ako aj podľa dávok. U detí starších ako 6 rokov odpovedalo na liečbu 36 pacientov (35,0 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní s 29 pacientami (30,2 %) v skupine s placebom (p = 0,4759) a priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov bolo vyššie
v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní s placebom (-24,4 % oproti -10,5 %), avšak rozdiel
13,9 % nebol štatisticky významný (p = 0,1040). V štúdii 305 bolo spolu 39 % pacientov titrovaných až na maximálnu možnú dávku (30 mg/kg/deň). Spomedzi týchto pacientov a pri vylúčení pacientov vo veku 6 rokov a mladších, odpovedalo na liečbu 14 (48,3 %) a 11 (30,6 %) pacientov v skupine
s eslikarbazepín acetátom a s placebom, v uvedenom poradí (p = 0,1514). Aj keď robustnosť týchto
post-hoc analýz podskupín je obmedzená, údaje naznačujú zvýšenie sily účinku závislé od veku
a dávky.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zebinixom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe epilepsie s parciálnymi záchvatmi (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Eslikarbazepín acetát sa extenzívne transformuje na eslikarbazepín. Po perorálnom podaní zvyčajne
zostávajú hladiny eslikarbazepín acetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. Cmax eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 h po dávke (tmax). Biologická dostupnosť sa považuje za vysokú, pretože množstvo metabolitov získaných z moču je viac ako 90% dávky eslikarbazepín acetátu.

Distribúcia

Eslikarbazepín sa relatívne málo viaže na proteíny plazmy (< 40 %), bez závislosti na koncentrácii.
Štúdie in vitro poukázali na fakt, že väzba na plazmatické proteíny nebola relevantne ovplyvnená prítomnosťou warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu. Väzba warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu nebola signifikantne ovplyvnená prítomnosťou eslikarbazepínu.

Biotransformácia

Eslikarbazepín acetát sa pri prvom prechode rýchlo a extenzívne transformuje hydrolytickým
metabolizmom na svoj hlavný aktívny metabolit eslikarbazepín. Rovnovážnu koncentráciu v plazme
dosiahne 4 až 5 dní pri dávkovaní jedenkrát denne v súlade s efektívnym polčasom 20 – 24 h.

V skúšaniach so zdravými jedincami bol polčas eslikarbazepínu 10 – 20 h, u epileptických dospelých pacientov 13 – 20 h. Menej významnými metabolitmi v plazme sú R-likarbazepín a oxkarbazepín, ktoré vykazujú aktivitu a konjugáty kyseliny glukurónovej s eslikarbazepín acetátom, eslikarbazepínom, R-likarbazepínom a oxkarbazepínom.

Eslikarbazepín acetát neovplyvňuje svoj vlastný metabolizmus ani klírens.

Eslikarbazepín je slabý induktor CYP3A4 a má inhibičné vlastnosti voči CYP2C19 (ako je uvedené
v časti 4.5).

Pri štúdiách s eslikarbazepínom na čerstvých ľudských hepatocytoch bola pozorovaná mierna
indukcia glukuronidácie sprostredkovanej UGT1A1.

Eliminácia

Metabolity eslikarbazepín acetátu sa eliminujú zo systémového obehu primárne renálnym
vylučovaním v nezmenenej forme alebo vo forme glukuronidovaných konjugátov. Celkovo eslikarbazepín a jeho glukuronid tvoria viac ako 90% celkových metabolitov vylúčených močom, približne dve tretiny v nezmenenej forme a jednu tretinu vo forme konjugátu glukuronidu.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika eslikarbazepín acetátu u zdravých jedincov a pacientov je lineárna a závislá na dávke
v rozmedzí 400 – 1 200 mg.

Starší pacienti (viac ako 65rokov)

Farmakokinetický profil eslikarbazepín acetátu u starších pacientov s klírens kreatinínu > 60 ml/min
nie je ovplyvnený (pozri časť 4.2).

Porucha funkcieobličiek

Metabolity eslikarbazepín acetátu sa eliminujú primárne zo systémového obehu obličkami. Klinické
skúšanie u dospelých pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek poukázalo na fakt, že klírens závisí od funkcie obličiek. Dospelým pacientom a deťom starším ako 6 rokov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min sa počas liečby Zebinixom odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2).
U detí vo veku od 2 do 6 rokov sa používanie eslikarbazepín acetátu neodporúča. V tomto veku
vnútorná aktivita eliminačného procesu ešte nedozrela.

Hemodialýza odstraňuje z plazmy metabolity eslikarbazepín acetátu.

Porucha funkciepečene

Po viacnásobných perorálnych dávkach sa u zdravých jedincov a u pacientov s miernou poruchou
funkcie pečene vyhodnocovala farmakokinetika a metabolizmus eslikarbazepín acetátu. Mierna porucha funkcie pečene neovplyvnila farmakokinetiku eslikarbazepín acetátu. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 4.2).
U pacientov s veľmi závažnou poruchou funkcie pečene sa vyhodnotenie farmakokinetiky
eslikarbazepín acetátu nerealizovalo.

Pohlavie

Štúdie na zdravých jedincoch a pacientoch ukázali, že pohlavie jedincov neovplyvňuje
farmakokinetiku eslikarbazepín acetátu.

Pediatrická populácia

Podobne ako u dospelých sa eslikarbazepín acetát extenzívne premieňa na eslikarbazepín. Po perorálnom podaní zvyčajne zostávajú hladiny eslikarbazepín acetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. Cmax eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 h po dávke (tmax). Ukázalo sa, že telesná hmotnosť má vplyv na distribučný objem a klírens. Okrem toho nebolo možné vylúčiť vplyv veku nezávisle od telesnej hmotnosti na klírens eslikarbazepín acetátu, a to hlavne u najmladšej vekovej skupiny (2-6 rokov).

Deti vo veku 6 rokov a mladšie

Populačné farmakokinetické údaje ukazujú, že v podskupine detí vo veku od 2 do 6 rokov sú na
dosiahnutie expozícií zodpovedajúcich terapeutickým dávkam 20 a 30 mg/kg/deň u detí starších ako
6 rokov potrebné dávky 27,5 mg/kg/deň a 40 mg/kg/deň.

Deti staršie ako 6 rokov

Populačné farmakokinetické údaje ukazujú podobnú expozíciu eslikarbazepín acetátu pri dávke 20
a 30 mg/kg/deň u detí starších ako 6 rokov a u dospelých s dávkou 800 a 1 200 mg eslikarbazepín acetátu raz denne, v uvedenom poradí (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách na zvieratách sa vyskytovali pri expozíciach výrazne nižších ako sú klinické expozície eslikarbazepínu (hlavný a farmakologicky aktívny metabolit eslikarbazepín acetátu). Preto nebolo na základe komparatívnej expozície stanovené bezpečnostné rozpätie.

Pozoroval sa dôkaz nefrotoxicity v skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach na potkanoch, ale nepozoroval sa v skúšaniach s myšami alebo psami, čo je v súlade s exacerbáciou spontánnej chronickej progresívnej nefropatie u týchto druhov.

V klinických skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach u myší a potkanov sa pozorovala centrilobulárna hypertrofia pečene a zvýšený výskyt tumorov pečene u myší, pričom tieto nálezy sú v súlade s indukciou hepatálnych mikrozomálnych enzýmov, čo je efekt, ktorý sa nepozoroval
u pacientov, ktorí dostávali eslikarbazepín acetát.

Štúdie namladýchzvieratách


V štúdii toxicity po opakovanom podávaní u mladých psov bol profil toxicity porovnateľný s profilom
pozorovaným u dospelých zvierat. V 10-mesačnej štúdii sa u samíc dostávajúcich vysoké dávky a pri hladinách expozície nižších, ako sú klinické hladiny expozície eslikarbazepínu u detí, pozorovali zníženia minerálnej hustoty kostí, veľkosti kostí a/alebo minerálnej hustoty kostí lumbárnych stavcov a/alebo femuru.

Štúdie genotoxicity s eslikarbazepín acetátom nenaznačujú žiadne osobitné riziká pre ľudí.

U samíc potkanov sa pozorovali poruchy fertility. Zníženia počtu implantácií a živých plodov pozorované v štúdii fertility u myší môžu tiež naznačovať účinky na samičiu fertilitu, avšak počty žltých teliesok sa nevyhodnocovali. Eslikarbazepín acetát nebol teratogénny u potkanov ani králikov, ale spôsoboval kostrové abnormality u myší. Pri dávkach toxických pre matku v štúdiách embryotoxicity u myší, potkanov a králikov sa pozorovala oneskorená osifikácia, znížená hmotnosť plodov a zvýšenie výskytu menších kostrových a viscerálnych anomalít. V peri/postnatálnych štúdiách u myší a potkanov sa pozorovalo oneskorenie sexuálneho vývoja generácie F1.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Povidón K 29/32
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkovo/hliníkové blistere alebo PVC/hliníkové blistre v papierových škatuliach so 7, 14 alebo
28 tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugalsko tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/09/514/001-006



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. apríl 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. január 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Zebinix 600 mg tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 600 mg eslikarbazepín acetátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele, podlhovasté tablety s označením „ESL 600“ na jednej strane a ryhou na druhej strane, s dĺžkou
17,3 mm. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zebinix je indikovaný ako:

·  monoterapia pri liečbe parciálnych epileptických záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých s novodiagnostikovanou epilepsiou,

·  prídavná liečba dospelým, dospievajúcim a deťom starším ako 6 rokov s parciálnymi epileptickými záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí
Zebinix sa môže užívať ako monoterapia alebo sa môže pridať k existujúcej antikonvulzívnej liečbe. Odporúčaná začiatočná dávka je 400 mg raz denne. Po jednom alebo dvoch týždňoch treba dávku zvýšiť na 800 mg raz denne. Dávku možno zvýšiť až na 1 200 mg jedenkrát denne podľa individuálnej odpovede na liečbu. U niektorých pacientov užívajúcich režim monoterapie môže byť prínosná dávka
1 600 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.1).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (viac ako 65 rokov)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky u starších pacientov pod podmienkou, že nemajú poruchu funkcie obličiek. Z dôvodu veľmi obmedzených údajov týkajúcich sa režimu monoterapie s 1 600 mg u starších pacientov sa táto dávka u tejto populácie neodporúča.

Porucha funkcie obličiek
U dospelých pacientov a detí starších ako 6 rokov s poruchou funkcie obličiek je nutné podávať lieky
opatrne a ich dávka sa musí upraviť podľa klírensu kreatinínu (CLCR) nasledovným spôsobom:
- CLCR > 60 ml/min: dávku nie je potrebné upraviť

- CLCR 30-60 ml/min: začiatočná dávka je 200 mg (alebo 5 mg/kg u detí starších ako 6 rokov) raz denne alebo 400 mg (alebo 10 mg/kg u detí starších ako 6 rokov) každý druhý deň počas 2 týždňov a následne pokračovať dávkou 400 mg (alebo 10 mg/kg u detí starších ako 6 rokov) jedenkrát denne. Podľa individuálnej odpovede môže byť dávka zvýšená.
- CLCR < 30 ml/min: kvôli nedostatočným údajom sa liek neodporúča používať u pacientov so
závažnou poruchou funkcie obličiek

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku. U pacientov s veľmi závažnou poruchou funkcie pečene sa nerealizovalo vyhodnotenie farmakokinetiky eslikarbazepín acetátu (pozri časti 4.4 a 5.2) a preto sa používanie u týchto pacientov neodporúča.

Pediatrická populácia

Deti staršie ako 6 rokov
Odporúčaná začiatočná dávka je 10 mg/kg raz denne. Dávka sa má zvyšovať v týždňových alebo dvojtýždňových intervaloch o 10 mg/kg/deň až do 30 mg/kg/deň, na základe individuálnej odpovede. Maximálna dávka je 1 200 mg raz denne (pozri časť 5.1).

Deti s telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg
Deťom s telesnou hmotnosťou 60 kg a viac sa má podávať rovnaká dávka ako dospelým. Bezpečnosť a účinnosť eslikarbazepín acetátu u detí vo veku 6 rokov a mladších neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.
Zebinix sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Prechod na inú liekovú formu
Keďže nie sú k dispozícii údaje porovnávajúce biologickú dostupnosť tabliet a suspenzie, pri prechode z jednej liekovej formy na druhú sa má postupovať opatrne.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, iné deriváty karboxamidu (napr. karbamazepín, oxkarbazepín) alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Atrioventrikulárna (AV) blokáda druhého alebo tretieho stupňa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražedné myšlienky

U pacientov s rôznymi indikáciami, ktorí sa liečili antiepileptikami, boli hlásené suicidálne myšlienky
a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptickými liekmi poukázala na malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pri použití eslikarbazepín acetátu. Preto je vhodné sledovať pacientov, či sa u nich nevyskytujú príznaky suicidálnych myšlienok a správania, pričom sa musí posúdiť vhodná liečba. Ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok a správania, pacienti (a ich ošetrujúci personál) majú vyhľadať lekársku pomoc.

Poruchy nervového systému

Použitie eslikarbazepín acetátu môže byť spojené s niektorými nežiaducimi účinkami na centrálny
nervový systém, ako napríklad závrat a ospanlivosť, ktoré sa môžu zhoršovať náhodným poranením.

Iné upozornenia a opatrenia

Odporúča sa vysadiť liečbu Zebinix postupne, aby sa minimalizovala možnosť zvýšenia frekvencie
epileptických záchvatov.

Kožné reakcie

Počas klinických skúšaní  sa vyskytli kožné vyrážky u 1,2 % z celkového počtu pacientov
s epilepsiou, ktorí boli liečení Zebinixom. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, musí sa liečba eslikarbazepín acetátom ukončiť.

Alela HLA-B* 1502 – u thajskej a čínskej(Han)populáciea  iných pacientoch ázijského pôvodu

Bolo preukázané, že HLA-B* 1502 u pacientov thajského a čínskeho (Han) pôvodu úzko súvisí
s rizikom výskytu závažných kožných reakcií pri liečbe karbamazepínom známych ako
Stevens-Johnsonov syndróm (SJS). Chemická štruktúra eslikarbazepín acetátu je podobná štruktúre karbamazepínu a je možné, že pacienti, ktorí sú HLA-B*1502-pozitívni, môžu byť po liečbe eslikarbazepín acetátom tiež vystavení riziku SJS. Prevalencia nosičov HLA-B*1502 je u čínskej populácie Han a u thajskej populácie okolo 10 %. Z tohto dôvodu vždy, ak to je možné, je nutné podrobiť týchto jedincov ešte pred začiatkom liečby karbamazepínom alebo chemicky príbuznými liečivami skríningu na výskyt tejto alely. U pacientov tohto etnického pôvodu, u ktorých je test na alelu HLA-B*1502 pozitívny, treba zvážiť, či použitie eslikarbazepín acetátu prinesie väčší úžitok ako riziká.
Vzhľadom na prevalenciu tejto alely u iných ázijských populácií (napr. u Filipíncov a Malajzijčanov je to vyše 15 %) je nutné uvážiť genetické testovanie rizikovej populácie na prítomnosť
HLA-B*1502.

Alela HLA-A*3101- u populácie európskeho a japonského pôvodu

Existujú niektoré údaje, ktoré poukazujú na možnosť, že HLA-A*3101 je spojená so zvýšeným
rizikom karbamazepínom vyvolaného nežiaduceho kožného účinku včítane Stevens-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), liekovej vyrážky s eozinofíliou (DRESS) alebo menej závažnej akútnej generalizovanej exantematóznej pustulózy (AGEP) a makulopapulárnej vyrážky u ľudí európskeho pôvodu a u Japoncov.
Výskyt alely HLA-A*3101 ďalekosiahlo variuje medzi etnickými populáciami. Alela HLA-A*3101
má v európskej populácii prevalenciu 2-5 % a v japonskej populácii okolo 10 %.
Prítomnosť alely HLA-A*3101 môže zvýšiť riziko karbamazepínom vyvolaných kožných reakcií (väčšinou menej závažných) u počínajúc 5 % všeobecnej populácie až po 26 % subjektov európskeho pôvodu, hoci jej absencia môže toto riziko zredukovať z 5,0 % na 3,8 %.
Zatiaľ nie je dostatok údajov, ktoré by podporili odporúčanie skríningu na HLA-A*3101 pred
začiatkom liečby karbamazepínom alebo chemicky príbuznými zlúčeninami.
Ak sa u pacientov s európskymi predkami alebo japonského pôvodu zistí pozitívny výsledok testu na alelu HLA-A*3101, je nutné uvážiť, či použitie karbamazepínu alebo chemicky príbuzných zlúčenín prinesie väčší úžitok ako riziká.

Hyponatriémia

1,5 % pacientov liečených Zebinixom hlásilo ako nežiaduci účinok hyponatriémiu. Hyponatriémia je
vo väčšine prípadov asymptomatická, môžu ju však sprevádzať klinické príznaky, ako je zhoršenie záchvatov, zmätenosť, oslabenie vedomia. Frekvencia hyponatriémie sa zvyšovala so zvyšovaním dávky eslikarbazepín acetátu. Pacienti trpiaci ochorením obličiek vedúcim k hyponatriémii už pred

liečbou alebo u pacientov súbežne liečených liekmi, ktoré samotné môžu spôsobovať hyponatriémiu (napr. diuretiká, dezmopresín, karbamazepín) sa musia vyšetriť na hladiny sodíka v sére pred a počas terapie eslikarbazepín acetátom. Hladiny sodíka v sére je takisto potrebné určovať pri výskyte klinických príznakov hyponatriémie. Okrem toho treba hladiny sodíka stanovovať aj pri bežných laboratórnych vyšetreniach. Ak sa rozvinie klinicky závažná hyponatriémia, musí sa ukončiť užívanie eslikarbazepín acetátu.

Interval PR

V klinických skúšaniach s eslikarbazepín acetátom boli pozorované predĺženia intervalu PR.
Opatrnosť je potrebná u pacientov s rôznymi zdravotnými stavmi (napr. nízke hladiny tyroxínu, abnormality prenosu nervových impulzov cez srdce) alebo pri súbežnom užívaní liekov, o ktorých je známe, že súvisia s predĺžením PR.

Porucha funkcieobličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je nutné podávať liek opatrne a jeho dávka sa musí upraviť
podľa klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2). U pacientov s CLCR < 30 ml/min sa užívanie neodporúča
s ohľadom na nedostatočné údaje.

Porucha funkciepečene

S ohľadom na obmedzené klinické údaje u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie
pečene a chýbajúce farmakokinetické a klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je pri užívaní eslikarbazepín acetátu potrebná zvýšená opatrnosť u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene a užívanie eslikarbazepín acetátu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Eslikarbazepín acetát sa extenzívne transformuje na eslikarbazepín, ktorý sa eliminuje predovšetkým glukuronidáciou. In vitro eslikarbazepín je slabý induktor CYP3A4 a UDP-glukuronyl transferáz. Eslikarbazepín in vivo preukázal indukčný účinok na metabolizmus liekov, ktoré sa eliminujú hlavne metabolizmom prostredníctvom CYP3A4 (napr. Simvastatín). Preto je v prípade súbežného podávania liekov metabolizovaných najmä prostredníctvom CYP3A4 s eslikarbazepín acetátom nutné zvýšiť ich dávkovanie. In vivo eslikarbazepín môže mať indukčný účinok na metabolizmus liekov, ktoré sa eliminujú konjugáciou prostredníctvom UDP-glukuronyltransferázy. Na začiatku liečby alebo pri ukončovaní liečby Zebinixom alebo pri zmene dávky môže trvať 2 až 3 týždne, kým sa dosiahne nová hladina enzýmovej aktivity. Toto časové zdržanie sa musí zohľadňovať pri používaní Zebinixu tesne pred alebo v kombinácii s inými liekmi, ktoré si vyžadujú úpravu dávky pri súbežom podávaní so Zebinixom. Eslikarbazepín má inhibičné vlastnosti voči CYP2C19. Preto môže dochádzať
k interakciám pri súbežnom podávaní vysokých dávok eslikarbazepín acetátu s liekmi, ktoré sa
metabolizujú predovšetkým prostredníctvom CYP2C19 (napr. Fenytoín).

Interakcie s inými antiepileptikami

Karbamazepín
V štúdiách na zdravých jedincoch malo súbežné podávanie 800 mg eslikarbazepín acetátu raz denne a 400 mg karbamazepínu dva razy denne za následok priemerné zníženie expozície aktívnemu metabolitu eslikarbazepínu o 32 %, ktoré s veľkou pravdepodobnosťou spôsobila indukcia glukuronidácie. V expozícii karbamazepínu alebo jeho metabolitu karbamazepín-epoxidu neboli zaznamenané žiadne zmeny. Pri súbežnom podávaní eslikarbazepín acetátu s karbamazepínom môže byť nutné v závislosti od individuálnej reakcie zvýšiť dávkovanie eslikarbazepín acetátu. Výsledky

skúšaní na pacientoch ukázali, že súbežná liečba zvyšuje riziko nasledujúcich nežiaducich reakcií: diplopia, abnormálna koordinácia, a závrat. Nemožno vylúčiť ani riziko ďalších špecifických nežiaducich reakcií, spôsobených súbežným podávaním karbamazepínu a eslikarbazepín acetátu.

Fenytoín
Výsledky klinického skúšania na zdravých jedincoch, ktorým bol súbežne podávaný eslikarbazepín acetát 1 200 mg jedenkrát denne a fenytoín, poukazujú na priemerné zníženie expozície aktívnemu metabolitu, eslikarbazepínu, o 31 – 33 %, ktoré je pravdepodobne spôsobené indukciou glukoronidácie a priemerné zvýšenie expozície fenytoínu o 31 – 35 %, ktoré je pravdepodobne spôsobené inhibíciou CYP2C19. V závislosti na individuálnej odpovedi bude možno potrebné dávku eslikarbazepín acetátu zvýšiť a dávku fenytoínu znížiť.

Lamotrigín
Hlavnou metabolickou dráhou pre eslikarbazepín a lamotrigín je glukuronidácia, a preto sa
predpokladajú interakcie. Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch s eslikarbazepín acetátom
1 200 mg jedenkrát denne sa preukázala len minimálna priemerná farmakokinetická interakcia (expozícia lamotrigínu sa znížila o 15 %) medzi eslikarbazepín acetátom a lamotrigínom, a preto nie je potrebná úprava dávky. S ohľadom na interindividuálne rozdiely však tento účinok môže byť
u niektorých jedincov klinicky významný.

Topiramát
Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch, ktorým bol súbežne podávané eslikarbazepín acetát
1 200 mg jedenkrát denne a topiramát, sa nezistila signifikantná zmena expozície eslikarbazepínu, ale zistilo sa zníženie expozície topiramátu o 18 %, ktoré bola pravdepodobne spôsobené zníženou biologickou dostupnosťou topiramátu. Nie je potrebná zmena dávky.

Valproát a levetiracetam
Farmakokinetická analýza súboru pacientov v rámci štúdie III. fázy u epileptických dospelých pacientov naznačila, že súbežné podávanie s valproátom a levetiracetamom neovplyvnilo expozíciu eslikarbazepínu, ale toto pozorovanie nebolo verifikované konvenčnými interakčnými štúdiami.

Oxkarbazepín
Súbežné používanie eslikarbazepín acetátu s oxkarbazepínom sa neodporúča, pretože to môže spôsobiť nadmernú expozíciu aktívnych metabolitov.

Iné lieky

Perorálne antikoncepčné prípravky
Podávanie eslikarbazepín acetátu 1 200 mg jedenkrát denne ženám, ktoré zároveň používali kombinovanú perorálnu antikoncepciu poukázalo na zníženie systémovej expozície levonorgestrelu priemerne o 37 % a etinylestradiolu priemerne o 42 %, čo bolo pravdepodobne spôsobené indukciou CYP3A4. Preto musia ženy vo fertilnom veku počas liečby Zebinixom a ďalej až do konca aktuálneho menštruačného cyklu po ukončení liečby používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Simvastatín
Štúdia na zdravých jedincoch ukázala, že v prípade súbežného podávania simvastatínu
a eslikarbazepín acetátu 800 mg raz denne došlo k priemernému poklesu systémovej expozície simvastatínu o 50 %, ktorá bola pravdepodobne spôsobená indukciou CYP3A4. V prípade súbežného užívania simvastatínu a eslikarbazepínu môže byť nutné zvýšiť dávkovanie simvastatínu.

Rosuvastatín
Pri súbežnom podávaní s eslikarbazepín acetátom raz denne došlo zníženiu systémovej expozície
u zdravých jedincov priemerne o 36-39 %. Mechanizmus tohto zníženia nie je známy. Môže byť však dôsledkom rušenia transportnej aktivity rosuvastatínu, a to buď samotnej aktivity alebo v kombinácii

s indukciou jeho metabolizmu. Keďže je vzťah medzi expozíciou a aktivitou liečiva nejasný, odporúča sa monitorovať odpoveď na liečbu (napr. hladinu cholesterolu).

Warfarín
Súbežné podávanie eslikarbazepín acetátu 1 200 mg jedenkrát denne a warfarínu poukázalo na malé (23 %), ale štatisticky významné zníženie expozície S-warfarínu. Nezistil sa žiaden vplyv na farmakokinetiku R-warfarínu ani na koaguláciu. S ohľadom na interindividuálne rozdiely v interakcii si však osobitnú pozornosť vyžaduje monitorovanie INR v prvých týždňoch po nasadení alebo ukončení súbežnej terapie s warfarínom a eslikarbazepín acetátom.

Digoxín
Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch nebol dokázaný efekt eslikarbazepín acetátu
1 200 mg jedenkrát denne na farmakokinetiku digoxínu, čo poukazuje na fakt, že eslikarbazepín acetát
nemá vplyv na transportný P-glykoproteín.

Inhibítory monoamínooxidázy (IMAO)
Na základe štrukturálnej podobnosti eslikarbazepín acetátu s tricyklickými antidepresívami je interakcia medzi eslikarbazepín acetátom a IMAO teoreticky možná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Riziko súvisiace s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti

Zistilo sa, že u potomstva žien s epilepsiou je výskyt malformácií dvoj- až trojnásobne vyšší ako je
približne 3 % výskyt v celkovej populácii. Najčastejšie je hlásený rázštep pery, srdcovocievne
malformácie a poruchy vývinu chrbtice. Terapia viacerými antiepileptikami môže súvisieť so
zvýšením rizika kongenitálnych malformácií v porovnaní s monoterapiou, preto je dôležité vždy podľa možnosti praktizovať monoterapiu. Ženy, u ktorých je pravdepodobnosť, že otehotnejú a ženy vo fertilnom veku majú byť poučené špecialistom. Keď žena plánuje otehotnieť, potrebu antiepileptickej terapie treba prehodnotiť. Prerušenie antiepileptickej terapie nemá byť náhle, pretože to môže
spôsobiť záchvaty, ktoré by mohli mať závažné následky pre matku i pre dieťa.

Ženy vo fertilnomvekua  antikoncepcia

Eslikarbazepín acetát nepriaznivo ovplyvňuje pôsobenie perorálnej antikoncepcie. Preto je potrebné
používať alternatívnu, efektívnu a bezpečnú metódu antikoncepcie počas liečby a až do konca
aktuálneho menštruačného cyklu po ukončení liečby.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití eslikarbazepín acetátu u gravidných žien. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri Fertilita). Ak ženy dostávajúce eslikarbazepín acetát otehotnejú alebo plánujú otehotnieť, použitie Zebinixu treba starostlivo prehodnotiť. Treba podávať minimálne účinné dávky a vždy, ak je to možné, treba preferovať monoterapiu, aspoň počas prvých troch mesiacov gravidity. Pacientky treba poučiť o možnosti zvýšenia rizika malformácií a ponúknuť im možnosť predpôrodného skríningu.

Monitorovanie a prevencia
Antiepileptiká môžu prispievať k nedostatku kyseliny listovej, jednej z možných príčin abnormalít plodu. Pred a počas gravidity sa odporúča prijímať výživové doplnky s kyselinou listovou. Pretože účinnosť takýchto výživových doplnkov nie je potvrdená, špecifickú predpôrodnú diagnostiku možno ponúknuť aj ženám prijímajúcim výživové doplnky s kyselinou listovou.

U novorodenca

U novorodencov boli hlásené poruchy krvácania spôsobené antiepileptikami. Ako preventívne
opatrenie treba podávať vitamín K1 v posledných týždňoch gravidity a tiež novorodencovi.

Dojčenie

Nie je známe, či sa eslikarbazepín acetát vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách dokázali
vylučovanie eslikarbazepínu do materského mlieka. Pretože riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť, dojčenie sa má počas liečby eslikarbazepín acetátom prerušiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch eslikarbazepín acetátu na ľudskú fertilitu. Štúdie na
zvieratách ukázali poruchy fertility po podaní eslikarbazepín acetátu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Zebinix má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektorí pacienti môžu mať príznaky ako závraty, ospalosť alebo poruchy zraku, najmä na začiatku liečby. Preto je potrebné upozorniť pacientov, že ich fyzické a/alebo psychické schopnosti, ktoré sú potrebné pri obsluhe strojov alebo vedení motorových vozidiel môžu byť ovplyvnené a odporučiť pacientom nevykonávať takéto činnosti, kým sa nedokáže, že ich schopnosť vykonávať tieto aktivity nie je obmedzená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
V klinických štúdiách (prídavnej liečby a monoterapiou) sa eslikarbazepín acetátom liečilo
2 434 pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi (1 983 dospelých pacientov
a 451 pediatrických pacientov) a u 51 % z týchto pacientov sa vyskytli nežiaduce reakcie. Nežiaduce účinky mali zvyčajne miernu až stredne závažnú intenzitu a vyskytovali sa najmä počas prvých týždňov liečby eslikarbazepín acetátom.

Riziká zistené u Zebinixu boli prevažne skupinovo špecifické a od dávky závislé nežiaduce učinky. Najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované v placebom kontrolovaných klinických študiách prídavnej liečby s dospelými epileptickými pacientmi a v aktívne kontrolovanej štúdii monoterapie porovnávajúcej eslikarbazepín acetát s karbamezepínom s riadeným uvoľňovaním, boli závraty, ospalosť, bolesť hlavy a nauzea. Väčšina nežiaducich reakcií bola zaznamenaná u < 3 % jedincov
v každej liečebnej skupine.

Zoznamnežiaducichreakciízoradenýchdotabuľky
Nežiaducereakcie súvisiace s eslikarbazepín acetátom zistené v klinických štúdiách a v rámci sledovania po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke nižšie.

Na zoradenie nežiaducich účinkov bola použitá nasledujúca konvencia: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa počas liečby a súvisiace so Zebinixom zaznamenané
počas klinických štúdií a v rámci sledovania po uvedení lieku na trh

T rieda orgánových systémov
P oruchy krvi
a lymfatického systému

V eľmi časté Časté Menej časté Neznáme

Anémia Trombocytopénia, leukopénia

P oruchy imunitného systému
P oruchy endokrinného systému Poruchy metabolizmu
a výživy








Hyponatriémia
, znížená chuť
do jedla

Alergia

Hypotyreóza



Nerovnováha elektrolytov, dehydratácia, hypochlorémia

P sychické poruchy Nespavosť Psychotické poruchy, apatia, depresia, nervozita, nepokoj, podráždenosť, poruchy pozornosti/ hyperaktivita,
zmätenosť, zmeny nálady, plač, psychomotorické spomalenie, úzkosť

P oruchy nervového systému

Závrat,
ospanlivosť

Bolesti hlavy, poruchy pozornosti, tremor, ataxia, poruchy rovnováhy

Zhoršenie koordinácie pohybov, poruchy pamäte, amnézia, hypersomnia, sedácia, afázia, dyzestézia, dystónia, letargia, poruchy čuchu, cerebelárny syndróm, kŕče, periférna neuropatia, nystagmus, poruchy reči, dysartria, pocity pálenia,
parestézia, migréna

P oruchy oka Diplopia, rozmazané videnie

Poruchy zraku, oscilopsia, binokulárne poruchy pohybu očí, hyperémia očí

P oruchy ucha a labyrintu Poruchy srdca
a srdcovej činnosti

Vertigo Hypoakúzia, tinitus Palpitácie, bradykardia

P oruchy ciev Hypertenzia (vrátane hypertenznej krízy), hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sčervenanie, periférny chlad

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy
gastrointestinálneho
t raktu













P oruchy pečene
a žlčových ciest





Nauzea, vracanie, hnačka

Epistaxa, bolesť
v hrudi

Zápcha, dyspepsia, gastritída, abdominálne bolesti, sucho v ústach, abdominálny dyskomfort, nafúknutie brucha, gingivitída,
meléna, bolesti zubov
Ochorenia pečene





Pankreatitída

P oruchy kože a podkožného tkaniva





P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

P oruchy obličiek
a močových ciest

Vyrážky Alopécia, suchá pokožka, hyperhydróza, erytém, ochorenia pokožky, pruritus, alergická dermatitída Myalgia, poruchy metabolizmu
kostí , svalová
slabosť, bolesť v končatinách Infekcia močových ciest

Reakcia na liečivo
s eozinofíliou
a systémovými príznakmi (DRESS)

C elkové poruchy
a reakcie v mieste podania

Únava, poruchy chôdze, asténia

Nepokoj, pocit chladu, periférny edém

L aboratórne
a funkčné vyšetrenia


















Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Zníženie krvného tlaku, pokles hmotnosti, zvýšenie krvného tlaku, zníženie krvného sodíku, zníženie hladiny chloridu v krvi, zvýšenie hladiny osteokalcínu, zníženie hematokritu, zníženie hemoglobínu, zvýšenie transamináz Toxicita lieku, pád, tepelné popáleniny

Popis vy bratých nežiaducich reakcií

Poruchy oka a nervového systému
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov súbežne liečených karbamazepínom a eslikarbazepín acetátom sa pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky: diplopia (11,4 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,4 %pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom), abnormality koordinácie (6,7 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,7 %pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom) a závraty (30,0 %pacientov súbežne liečených karbamazepínom,
11,5 %pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom), pozri časť 4.5.

Interval PR
Užívanie eslikarbazepín acetátu súvisí s predĺžením intervalu PR. Môže to spôsobovať nežiaduce účinky súvisiace s predĺžením intervalu PR (napr. AV blokáda, synkopa, bradykardia).

Skupinovo špecifické nežiaduce reakcie
Počas placebom kontrolovaných skúšaní v programe na liečbu epilepsie eslikarbazepín acetátom sa nevyskytli zriedkavé nežiaduce reakcie ako depresia kostnej drene, anafylaktické reakcie, závažné kožné reakcie (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm), systémový lupus erythematosus alebo závažné srdcové arytmie. Pri liečbe oxkarbazepínom však boli hlásené. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť ich výskyt pri liečbe eslikarbazepín acetátom.

U pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili štrukturálne podobnými antiepileptickými liekmi karbamazepínom a oxkarbazepínom, bol hlásený pokles minerálnej hustoty kostí, osteopénia, osteoporóza a zlomeniny.

Pediatrická populácia

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov vo veku od 2 do 18 rokov s parciálnymi
epileptickými záchvatmi (238 pacientov liečených eslikarbazepín acetátom a 189 placebom) sa u 35,7 % pacientov liečených eslikarbazepín acetátom a 19 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo, vyskytli nežiaduce reakcie. Najčastejšími nežiaducimi reakciami v skupine liečenej eslikarbazepín acetátom boli diplopia (5,0 %), ospanlivosť (8,0 %) a vracanie (4,6 %).

Profil nežiaducich reakcií je vo všeobecnosti podobný u všetkých vekových skupín. Vo vekovej
skupine od 6 do 11 rokov boli najčastejším nežiaducimi reakciami pozorovanými u viac než dvoch

pacientov liečených eslikarbazepín acetátom diplopia (9,5 %), ospanlivosť (7,4 %), závrat (6,3 %), kŕče (6,3 %) a nauzea (3,2 %); vo vekovej skupine od 12 do 18 rokov ospanlivosť (7,4 %), vracanie (4,2 %), diplopia (3,2 %) a únava (3,2 %). Bezpečnosť Zebinixu u detí vo veku 6 rokov a mladších nebola doteraz stanovená.

Profil bezpečnosti eslikarbazepín acetátu bol medzi dospelými a pediatrickými pacientami vo všeobecnosti podobný, s výnimkou nepokoja (časté, 1,3 %) a abdominálych bolestí (časté, 2,1 %), ktoré sa vyskytovali častejšie u detí ako u dospelých. Závrat, ospanlivosť, vertigo, asténia, poruchy chôdze, tremor, ataxia, poruchy rovnováhy, rozmazané videnie, hnačka a vyrážky boli menej časté u detí ako u dospelých. Hyponatriémia sa hlásila iba u dospelých pacientov. Alergická dermatitída (menej časté, 0,8 %) sa hlásila iba v pediatrickej populácii.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri náhodnom predávkovaní eslikarbazepín acetátom boli hlásené príznaky týkajúce sa centrálneho nervového systému ako napr. vertigo, nestabilita pri chôdzi a hemiparéza. Nie je známe špecifické antidotum. Je potrebné podávať vhodnú symptomatickú a podpornú liečbu. V prípade potreby odstránenia metabolitov eslikarbazepín acetátu je účinným prostriedkom hemodialýza (pozri časť
5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF04

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus účinku eslikarbazepín acetátu nie je známy. Avšak elektrofyziologické štúdie in
vitro naznačujú, že eslikarbazepín acetát a jeho metabolity stabilizujú inaktivovaný stav elektrosenzitívnych sodíkových kanálov a tak bránia návratu do aktivovaného stavu, pričom sa zabráni opakovaným neuronálnym impulzom.

Farmakodynamické účinky

Eslikarbazepín acetát a jeho aktívne metabolity zabránili vzniku záchvatov na neklinických modeloch,
preto sa predpokladá antikonvulzívna účinok u ľudí. Farmakologická aktivita eslikarbazepín acetátu
sa u ľudí primárne realizuje prostredníctvom jeho aktívneho metabolitu.

Klinická účinnosť

Dospelí pacienti
Účinnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby sa preukázala vo fáze III v štyroch dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaniach na 1 703 randomizovaných dospelých pacientoch s čiastočnou epilepsiou, ktorá nereagovala na liečbu jedným až tromi súbežne podávanými antiepileptikami. Počas týchto skúšaní sa oxkarbazepín a felbamát nemohli používať súčasne. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 400 mg (iba v skúšaniach -301 a -302), 800 mg
a 1 200 mg jedenkrát denne. Počas udržiavacieho 12-týždňov trvajúceho obdobia bol eslikarbazepín
acetát 800 mg a 1 200 mg jedenkrát denne signifikantne účinnejší ako placebo v znížení frekvencie

epileptických záchvatov. Percentuálny podiel probandov s ≥50 % znížením frekvencie záchvatov
(1 581 analyzovaných pacientov) vo fáze III skúšania bol 19,3 % u placeba, 20,8 % u eslikarbazepín acetátu 400 mg, 30,5 % u eslikarbazepín acetátu 800 mg a 35,3 % u eslikarbazepín acetátu 1 200 mg denne.

Účinnosť eslikarbazepín acetátu ako monoterapie sa preukázala v dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej (karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním) štúdii, ktorá zahŕňala
815 randomizovaných dospelých pacientov s novodiagnostikovanými parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Dávky aktívneho komparátora, karbamezepínu s riadeným uvoľňovaním, boli 200 mg, 400 mg a 600 mg dvakrát denne. Všetci jedinci boli randomizovaní na najnižšiu hladinu dávky a len
pri výskyte epileptického záchvatu sa dávka zvýšila na ďalšiu hladinu. Z 815 randomizovaných pacientov sa 401 pacientov liečilo eslikarbazepín acetátom jedenkrát denne [271 pacientov (67,6 %) zostalo na dávke 800 mg, 70 pacientov (17,5 %) zostalo na dávke 1 200 mg a 60 pacientov (15,0 %) sa liečilo 1 600 mg]. V analýze primárnej účinnosti, v ktorej sa pacienti, ktorí prerušili liečbu, považovali za neodpovedajúcich na liečbu, sa počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania klasifikovalo bez epileptických záchvatov 71,1 % jedincov v skupine s eslikarbazepín acetátom
a 75,6 % v skupine s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (priemerný rozdiel rizika -4,28 %,
95 %-ný interval spoľahlivosti: [-10,30; 1,74]. Účinok liečby pozorovaný počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania sa udržal počas 1 roku liečby u 64,7 % jedincov s eslikarbazepín acetátom a 70,3 % jedincov s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním klasifikovaných bez epileptických
záchvatov (priemerný rozdiel rizika -5,46 %, 95 %-ný interval spoľahlivosti: [-11,88; 0,97]. V analýze zlyhania liečby (riziko výskytu epileptického záchvatu) zakladajúcej sa na analýze času do vzniku príhody (Kaplanova-Meierova analýza a Coxova regresia) bol Kaplanov-Meierov odhad rizika
výskytu epileptického záchvatu na konci vyhodnocovacieho obdobia 0,06 pre karbamazepín a 0,12 pre eslikarbazepín acetát a na konci 1. roka s dodatočne zvýšeným rizikom na 0,11 pre karbamazepín a 0,19 pre eslikarbazepín acetát (p = 0,0002).

Po 1 roku bola pravdepodobnosť prerušenia liečby buď z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií alebo chýbajúcej účinnosti 0,26 pre eslikarbazepín acetát a 0,21 pre karbamazepín s riadeným uvoľňovaním. Účinnosť eslikarbazepín acetátu pri prechode na monoterapiu sa vyhodnocovala v 2 dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách u 365 dospelých pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Miery stavu bez epileptických záchvatov počas celej 10-týždňovej monoterapie boli 7,6 %
(1 600 mg) a 8,3 % (1 200 mg) v jednej štúdii a 10,0 % (1 600 mg) a 7,4 % (1 200 mg) v druhej štúdii,
v uvedenom poradí.

Starší pacienti
Bezpečnosť a účinnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u starších pacientov sa hodnotili v jednej nekontrolovanej štúdii trvajúcej 26 týždňov, zahrňujúcej 72 starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov). Údaje ukazujú, že výskyt nežiaducich reakcií je u tejto populácie (65,3 %) podobný, ako u celkovej populácie zahrnutej v dvojito zaslepených štúdiách epilepsie
(66,8 %). Najčastejšie jednotlivé nežiaduce reakcie boli závrat (12,5 % jedincov), ospalosť (9,7 %), únava, kŕče a hyponatriémia (každý 8,3 %), nazofaryngitída (6,9 %) a infekcia horných dýchacích ciest (5,6 %). Celkom 50 z týchto 72 jedincov, ktorí začali štúdiu, dokončilo 26 týždňové obdobie liečby, čo zodpovedá miere retencie 69,4 % (pozri časť 4.2 pre informácie o použití u starších
pacientov). K dispozícii sú iba obmedzené údaje o režime monoterapie u populácie starších pacientov.
S eslikarbazepín acetátom v monoterapii sa liečilo len niekoľko jedincov (N = 27) vo veku nad 65 rokov.

Pediatrická populácia
Účinnosť a bezpečnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u detí sa hodnotili v jednej štúdii II. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 6 do 16 rokov (N = 123) a v jednej štúdii III. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 2 do 18 rokov (N = 304). Obe štúdie boli dvojito zaslepené
a placebom kontrolované štúdie s udržiavacím obdobím 8 týždňov (štúdia 208) a 12 týždňov (štúdia

305), v uvedenom poradí. Eslikarbazepín acetát sa skúšal v dávkach 20 a 30 mg/kg/deň až do maximálnej dávky 1 200 mg/deň. Cieľová dávka bola 30 mg/kg/deň v štúdii 208 a 20 mg/kg/deň v štúdii 305. Dávky sa mohli upraviť v závislosti od znášanlivosti a odpovede na liečbu.

V štúdii II. fázy bolo vyhodnotenie účinnosti sekundárnym cieľom. Priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov od začiatočnej hodnoty do udržiavacieho obdobia bolo významne (p < 0,001) vyššie s eslikarbazepín acetátom (-34,8 %)
v porovnaní s placebom (-13,8 %). 42 pacientov (50,6 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom
v porovnaní s 10 pacientami (25,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za výsledok významný rozdiel
(p = 0,009).

V štúdii III. fázy sa priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov s eslikarbazepín acetátom (-18,1 % oproti začiatočnej hodnote) odlišovali od placeba (-8,6 % oproti začiatočnej hodnote), avšak rozdiel nebol štatisticky významný (p = 0,2490).
41 pacientov (30,6 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní so 40 pacientami (31,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za výsledok nevýznamný rozdiel (p = 0,9017). Post-hoc analýzy podskupín pre štúdiu III. fázy sa previedli podľa vekových skupín a nad 6 rokov ako aj podľa dávok. U detí starších ako 6 rokov odpovedalo na liečbu 36 pacientov (35,0 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní s 29 pacientami (30,2 %) v skupine s placebom (p = 0,4759) a priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov bolo vyššie
v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní s placebom (-24,4 % oproti -10,5 %), avšak rozdiel
13,9 % nebol štatisticky významný (p = 0,1040). V štúdii 305 bolo spolu 39 % pacientov titrovaných až na maximálnu možnú dávku (30 mg/kg/deň). Spomedzi týchto pacientov a pri vylúčení pacientov vo veku 6 rokov a mladších, odpovedalo na liečbu 14 (48,3 %) a 11 (30,6 %) pacientov v skupine
s eslikarbazepín acetátom a s placebom, v uvedenom poradí (p = 0,1514). Aj keď robustnosť týchto
post-hoc analýz podskupín je obmedzená, údaje naznačujú zvýšenie sily účinku závislé od veku
a dávky.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zebinixom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe epilepsie s parciálnymi záchvatmi (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Eslikarbazepín acetát sa extenzívne transformuje na eslikarbazepín. Po perorálnom podaní zvyčajne
zostávajú hladiny eslikarbazepín acetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. Cmax eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 h po dávke (tmax). Biologická dostupnosť sa považuje za vysokú, pretože množstvo metabolitov získaných z moču je viac ako 90% dávky eslikarbazepín acetátu.

Distribúcia

Eslikarbazepín sa relatívne málo viaže na proteíny plazmy (< 40 %), bez závislosti na koncentrácii.
Štúdie in vitro poukázali na fakt, že väzba na plazmatické proteíny nebola relevantne ovplyvnená prítomnosťou warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu. Väzba warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu nebola signifikantne ovplyvnená prítomnosťou eslikarbazepínu.

Biotransformácia

Eslikarbazepín acetát sa pri prvom prechode rýchlo a extenzívne transformuje hydrolytickým
metabolizmom na svoj hlavný aktívny metabolit eslikarbazepín. Rovnovážnu koncentráciu v plazme
dosiahne 4 až 5 dní pri dávkovaní jedenkrát denne v súlade s efektívnym polčasom 20 – 24 h.

V skúšaniach so zdravými jedincami bol polčas eslikarbazepínu 10 – 20 h, u epileptických dospelých pacientov 13 – 20 h. Menej významnými metabolitmi v plazme sú R-likarbazepín a oxkarbazepín, ktoré vykazujú aktivitu a konjugáty kyseliny glukurónovej s eslikarbazepín acetátom, eslikarbazepínom, R-likarbazepínom a oxkarbazepínom.

Eslikarbazepín acetát neovplyvňuje svoj vlastný metabolizmus ani klírens.

Eslikarbazepín je slabý induktor CYP3A4 a má inhibičné vlastnosti voči CYP2C19 (ako je uvedené
v časti 4.5).

Pri štúdiách s eslikarbazepínom na čerstvých ľudských hepatocytoch bola pozorovaná mierna indukcia glukuronidácie sprostredkovanej UGT1A1.

Eliminácia

Metabolity eslikarbazepín acetátu sa eliminujú zo systémového obehu primárne renálnym
vylučovaním v nezmenenej forme alebo vo forme glukuronidovaných konjugátov. Celkovo eslikarbazepín a jeho glukuronid tvoria viac ako 90% celkových metabolitov vylúčených močom, približne dve tretiny v nezmenenej forme a jednu tretinu vo forme konjugátu glukuronidu.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika eslikarbazepín acetátu u zdravých jedincov a pacientov je lineárna a závislá na dávke
v rozmedzí 400 – 1 200 mg.

Starší pacienti (viac ako 65rokov)

Farmakokinetický profil eslikarbazepín acetátu u starších pacientov s klírens kreatinínu > 60 ml/min
nie je ovplyvnený (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Metabolity eslikarbazepín acetátu sa eliminujú primárne zo systémového obehu obličkami. Klinické
skúšanie u dospelých pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek poukázalo na fakt, že klírens závisí od funkcie obličiek. Dospelým pacientom a deťom starším ako 6 rokov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min sa počas liečby Zebinixom odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2).
U detí vo veku od 2 do 6 rokov sa používanie eslikarbazepín acetátu neodporúča. V tomto veku
vnútorná aktivita eliminačného procesu ešte nedozrela.

Hemodialýza odstraňuje z plazmy metabolity eslikarbazepín acetátu.

Porucha funkciepečene

Po viacnásobných perorálnych dávkach sa u zdravých jedincov a u pacientov s miernou poruchou
funkcie pečene vyhodnocovala farmakokinetika a metabolizmus eslikarbazepín acetátu. Mierna porucha funkcie pečene neovplyvnila farmakokinetiku eslikarbazepín acetátu. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 4.2).
U pacientov s veľmi závažnou poruchou funkcie pečene sa vyhodnotenie farmakokinetiky
eslikarbazepín acetátu nerealizovalo.

Pohlavie

Štúdie na zdravých jedincoch a pacientoch ukázali, že pohlavie jedincov neovplyvňuje
farmakokinetiku eslikarbazepín acetátu.

Pediatrická populácia

Podobne ako u dospelých sa eslikarbazepín acetát extenzívne premieňa na eslikarbazepín. Po perorálnom podaní zvyčajne zostávajú hladiny eslikarbazepín acetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. Cmax eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 h po dávke (tmax). Ukázalo sa, že telesná hmotnosť má vplyv na distribučný objem a klírens. Okrem toho nebolo možné vylúčiť vplyv veku nezávisle od telesnej hmotnosti na klírens eslikarbazepín acetátu, a to hlavne u najmladšej vekovej skupiny (2-6 rokov).

Deti vo veku 6 rokov a mladšie

Populačné farmakokinetické údaje ukazujú, že v podskupine detí vo veku od 2 do 6 rokov sú na
dosiahnutie expozícií zodpovedajúcich terapeutickým dávkam 20 a 30 mg/kg/deň u detí starších ako
6 rokov potrebné dávky 27,5 mg/kg/deň a 40 mg/kg/deň.

Deti staršie ako6  rokov

Populačné farmakokinetické údaje ukazujú podobnú expozíciu eslikarbazepín acetátu pri dávke 20
a 30 mg/kg/deň u detí starších ako 6 rokov a u dospelých s dávkou 800 a 1 200 mg eslikarbazepín acetátu raz denne, v uvedenom poradí (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách na zvieratách sa vyskytovali pri expozíciach výrazne nižších ako sú klinické expozície eslikarbazepínu (hlavný a farmakologicky aktívny metabolit eslikarbazepín acetátu). Preto nebolo na základe komparatívnej expozície stanovené bezpečnostné rozpätie.

Pozoroval sa dôkaz nefrotoxicity v skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach na potkanoch, ale nepozoroval sa v skúšaniach s myšami alebo psami, čo je v súlade s exacerbáciou spontánnej chronickej progresívnej nefropatie u týchto druhov.

V klinických skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach u myší a potkanov sa pozorovala centrilobulárna hypertrofia pečene a zvýšený výskyt tumorov pečene u myší, pričom tieto nálezy sú v súlade s indukciou hepatálnych mikrozomálnych enzýmov, čo je efekt, ktorý sa nepozoroval
u pacientov, ktorí dostávali eslikarbazepín acetát.

Štúdie namladýchzvieratách


V štúdii toxicity po opakovanom podávaní u mladých psov bol profil toxicity porovnateľný s profilom
pozorovaným u dospelých zvierat. V 10-mesačnej štúdii sa u samíc dostávajúcich vysoké dávky a pri hladinách expozície nižších, ako sú klinické hladiny expozície eslikarbazepínu u detí, pozorovali zníženia minerálnej hustoty kostí, veľkosti kostí a/alebo minerálnej hustoty kostí lumbárnych stavcov a/alebo femuru.

Štúdie genotoxicity s eslikarbazepín acetátom nenaznačujú žiadne osobitné riziká pre ľudí.

U samíc potkanov sa pozorovali poruchy fertility. Zníženia počtu implantácií a živých plodov pozorované v štúdii fertility u myší môžu tiež naznačovať účinky na samičiu fertilitu, avšak počty žltých teliesok sa nevyhodnocovali. Eslikarbazepín acetát nebol teratogénny u potkanov ani králikov, ale spôsoboval kostrové abnormality u myší. Pri dávkach toxických pre matku v štúdiách embryotoxicity u myší, potkanov a králikov sa pozorovala oneskorená osifikácia, znížená hmotnosť plodov a zvýšenie výskytu menších kostrových a viscerálnych anomalít. V peri/postnatálnych štúdiách u myší a potkanov sa pozorovalo oneskorenie sexuálneho vývoja generácie F1.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Povidón K 29/32
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkovo/hliníkové blistrer alebo PVC/hliníkové blistre v papierových škatuliach s 30 alebo
60 tabletami.

HDPE fľaše s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom v papierových škatuliach
s 90 tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BIAL – Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado – Portugalsko tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail:  info@bial.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/09/514/007-011



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. apríl 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. január 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Zebinix 800 mg tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 800 mg eslikarbazepín acetátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele, podlhovasté tablety s označením „ESL 800“ na jednej strane a ryhou na druhej strane, s dĺžkou
19 mm. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zebinix je indikovaný ako:

·  monoterapia pri liečbe parciálnych epileptických záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých s novodiagnostikovanou epilepsiou,

·  prídavná liečba dospelým, dospievajúcim a deťom starším ako 6 rokov s parciálnymi epileptickými záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí
Zebinix sa môže užívať ako monoterapia alebo sa môže pridať k existujúcej antikonvulzívnej liečbe. Odporúčaná začiatočná dávka je 400 mg raz denne. Po jednom alebo dvoch týždňoch treba dávku zvýšiť na 800 mg raz denne. Dávku možno zvýšiť až na 1 200 mg jedenkrát denne podľa individuálnej odpovede na liečbu. U niektorých pacientov užívajúcich režim monoterapie môže byť prínosná dávka
1 600 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.1).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (viac ako 65 rokov)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky u starších pacientov pod podmienkou, že nemajú poruchu funkcie obličiek. Z dôvodu veľmi obmedzených údajov týkajúcich sa režimu monoterapie s 1 600 mg u starších pacientov sa táto dávka u tejto populácie neodporúča.

Porucha funkcie obličiek
U dospelých pacientov a detí starších ako 6 rokov s poruchou funkcie obličiek je nutné podávať lieky
opatrne a ich dávka sa musí upraviť podľa klírensu kreatinínu (CLCR) nasledovným spôsobom:
- CLCR > 60 ml/min: dávku nie je potrebné upraviť

- CLCR 30-60 ml/min: začiatočná dávka je 200 mg (alebo 5 mg/kg u detí starších ako 6 rokov) raz denne alebo 400 mg (alebo 10 mg/kg u detí starších ako 6 rokov) každý druhý deň počas 2 týždňov a následne pokračovať dávkou 400 mg (alebo 10 mg/kg u detí starších ako 6 rokov) jedenkrát denne. Podľa individuálnej odpovede môže byť dávka zvýšená.
- CLCR < 30 ml/min: kvôli nedostatočným údajom sa liek neodporúča používať u pacientov so
závažnou poruchou funkcie obličiek

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku. U pacientov s veľmi závažnou poruchou funkcie pečene sa nerealizovalo vyhodnotenie farmakokinetiky eslikarbazepín acetátu (pozri časti 4.4 a 5.2) a preto sa používanie u týchto pacientov neodporúča.

Pediatrická populácia

Deti staršie ako 6 rokov
Odporúčaná začiatočná dávka je 10 mg/kg raz denne. Dávka sa má zvyšovať v týždňových alebo dvojtýždňových intervaloch o 10 mg/kg/deň až do 30 mg/kg/deň, na základe individuálnej odpovede. Maximálna dávka je 1 200 mg raz denne (pozri časť 5.1).

Deti s telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg
Deťom s telesnou hmotnosťou 60 kg a viac sa má podávať rovnaká dávka ako dospelým. Bezpečnosť a účinnosť eslikarbazepín acetátu u detí vo veku 6 rokov a mladších neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.
Zebinix sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Prechod na inú liekovú formu
Keďže nie sú k dispozícii údaje porovnávajúce biologickú dostupnosť tabliet a suspenzie, pri prechode z jednej liekovej formy na druhú sa má postupovať opatrne.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, iné deriváty karboxamidu (napr. karbamazepín, oxkarbazepín) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Atrioventrikulárna (AV) blokáda druhého alebo tretieho stupňa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražedné myšlienky

U pacientov s rôznymi indikáciami, ktorí sa liečili antiepileptikami, boli hlásené suicidálne myšlienky
a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptickými liekmi poukázala na malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pri použití eslikarbazepín acetátu. Preto je vhodné sledovať pacientov, či sa u nich nevyskytujú príznaky suicidálnych myšlienok a správania, pričom sa musí posúdiť vhodná liečba. Ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok a správania, pacienti (a ich ošetrujúci personál) majú vyhľadať lekársku pomoc.

Poruchy nervového systému

Použitie eslikarbazepín acetátu môže byť spojené s niektorými nežiaducimi účinkami na centrálny
nervový systém, ako napríklad závrat a ospanlivosť, ktoré sa môžu zhoršovať náhodným poranením.

Iné upozornenia a opatrenia

Odporúča sa vysadiť liečbu Zebinix postupne, aby sa minimalizovala možnosť zvýšenia frekvencie
epileptických záchvatov.

Kožné reakcie

Počas klinických skúšaní sa vyskytli kožné vyrážky u 1,2 % z celkového počtu pacientov s epilepsiou,
ktorí boli liečení Zebinixom. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, musí sa liečba eslikarbazepín acetátom ukončiť.

Alela HLA-B* 1502 – u thajskej a čínskej(Han)populáciea  iných pacientoch ázijského pôvodu

Bolo preukázané, že HLA-B* 1502 u pacientov thajského a čínskeho (Han) pôvodu úzko súvisí
s rizikom výskytu závažných kožných reakcií pri liečbe karbamazepínom známych ako
Stevens-Johnsonov syndróm (SJS). Chemická štruktúra eslikarbazepín acetátu je podobná štruktúre karbamazepínu a je možné, že pacienti, ktorí sú HLA-B*1502-pozitívni, môžu byť po liečbe eslikarbazepín acetátom tiež vystavení riziku SJS. Prevalencia nosičov HLA-B*1502 je u čínskej populácie Han a u thajskej populácie okolo 10 %. Z tohto dôvodu vždy, ak to je možné, je nutné podrobiť týchto jedincov ešte pred začiatkom liečby karbamazepínom alebo chemicky príbuznými liečivami skríningu na výskyt tejto alely. U pacientov tohto etnického pôvodu, u ktorých je test na alelu HLA-B*1502 pozitívny, treba zvážiť, či použitie eslikarbazepín acetátu prinesie väčší úžitok ako riziká.
Vzhľadom na prevalenciu tejto alely u iných ázijských populácií (napr. u Filipíncov a Malajzijčanov je to vyše 15 %) je nutné uvážiť genetické testovanie rizikovej populácie na prítomnosť
HLA-B*1502.

Alela HLA-A*3101- u populácie európskeho a japonského pôvodu

Existujú niektoré údaje, ktoré poukazujú na možnosť, že HLA-A*3101 je spojená so zvýšeným
rizikom karbamazepínom vyvolaného nežiaduceho kožného účinku včítane Stevens-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), liekovej vyrážky s eozinofíliou (DRESS) alebo menej závažnej akútnej generalizovanej exantematóznej pustulózy (AGEP) a makulopapulárnej vyrážky u ľudí európskeho pôvodu a u Japoncov.
Výskyt alely HLA-A*3101 ďalekosiahlo variuje medzi etnickými populáciami. Alela HLA-A*3101
má v európskej populácii prevalenciu 2-5 % a v japonskej populácii okolo 10 %.
Prítomnosť alely HLA-A*3101 môže zvýšiť riziko karbamazepínom vyvolaných kožných reakcií (väčšinou menej závažných) u počínajúc 5 % všeobecnej populácie až po 26 % subjektov európskeho pôvodu, hoci jej absencia môže toto riziko zredukovať z 5,0 % na 3,8 %.
Zatiaľ nie je dostatok údajov, ktoré by podporili odporúčanie skríningu na HLA-A*3101 pred
začiatkom liečby karbamazepínom alebo chemicky príbuznými zlúčeninami.
Ak sa u pacientov s európskymi predkami alebo japonského pôvodu zistí pozitívny výsledok testu na alelu HLA-A*3101, je nutné uvážiť, či použitie karbamazepínu alebo chemicky príbuzných zlúčenín prinesie väčší úžitok ako riziká.

Hyponatriémia

1,5 % pacientov liečených Zebinixom hlásilo ako nežiaduci účinok hyponatriémiu. Hyponatriémia je
vo väčšine prípadov asymptomatická, môžu ju však sprevádzať klinické príznaky, ako je zhoršenie záchvatov, zmätenosť, oslabenie vedomia. Frekvencia hyponatriémie sa zvyšovala so zvyšovaním dávky eslikarbazepín acetátu. Pacienti trpiaci ochorením obličiek vedúcim k hyponatriémii už pred

liečbou alebo u pacientov súbežne liečených liekmi, ktoré samotné môžu spôsobovať hyponatriémiu (napr. diuretiká, dezmopresín, karbamazepín) sa musia vyšetriť na hladiny sodíka v sére pred a počas terapie eslikarbazepín acetátom. Hladiny sodíka v sére je takisto potrebné určovať pri výskyte klinických príznakov hyponatriémie. Okrem toho treba hladiny sodíka stanovovať aj pri bežných laboratórnych vyšetreniach. Ak sa rozvinie klinicky závažná hyponatriémia, musí sa ukončiť užívanie eslikarbazepín acetátu.

Interval PR

V klinických skúšaniach s eslikarbazepín acetátom boli pozorované predĺženia intervalu PR.
Opatrnosť je potrebná u pacientov s rôznymi zdravotnými stavmi (napr. nízke hladiny tyroxínu, abnormality prenosu nervových impulzov cez srdce) alebo pri súbežnom užívaní liekov, o ktorých je známe, že súvisia s predĺžením PR.

Porucha funkcieobličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je nutné podávať liek opatrne a jeho dávka sa musí upraviť
podľa klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2). U pacientov s CLCR < 30 ml/min sa užívanie neodporúča
s ohľadom na nedostatočné údaje.

Porucha funkciepečene

S ohľadom na obmedzené klinické údaje u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie
pečene a chýbajúce farmakokinetické a klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je pri užívaní eslikarbazepín acetátu potrebná zvýšená opatrnosť u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene a užívanie eslikarbazepín acetátu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Eslikarbazepín acetát sa extenzívne transformuje na eslikarbazepín, ktorý sa eliminuje predovšetkým glukuronidáciou. In vitro eslikarbazepín je slabý induktor CYP3A4 a UDP-glukuronyl transferáz. Eslikarbazepín in vivo preukázal indukčný účinok na metabolizmus liekov, ktoré sa eliminujú hlavne metabolizmom prostredníctvom CYP3A4 (napr. Simvastatín). Preto je v prípade súbežného podávania liekov metabolizovaných najmä prostredníctvom CYP3A4 s eslikarbazepín acetátom nutné zvýšiť ich dávkovanie. In vivo eslikarbazepín môže mať indukčný účinok na metabolizmus liekov, ktoré sa eliminujú konjugáciou prostredníctvom UDP-glukuronyltransferázy. Na začiatku liečby alebo pri ukončovaní liečby Zebinixom alebo pri zmene dávky môže trvať 2 až 3 týždne, kým sa dosiahne nová hladina enzýmovej aktivity. Toto časové zdržanie sa musí zohľadňovať pri používaní Zebinixu tesne pred alebo v kombinácii s inými liekmi, ktoré si vyžadujú úpravu dávky pri súbežom podávaní so Zebinixom. Eslikarbazepín má inhibičné vlastnosti voči CYP2C19. Preto môže dochádzať
k interakciám pri súbežnom podávaní vysokých dávok eslikarbazepín acetátu s liekmi, ktoré sa
metabolizujú predovšetkým prostredníctvom CYP2C19 (napr. Fenytoín).

Interakcie s inými antiepileptikami

Karbamazepín
V štúdiách na zdravých jedincoch malo súbežné podávanie 800 mg eslikarbazepín acetátu raz denne a 400 mg karbamazepínu dva razy denne za následok priemerné zníženie expozície aktívnemu metabolitu eslikarbazepínu o 32 %, ktoré s veľkou pravdepodobnosťou spôsobila indukcia glukuronidácie. V expozícii karbamazepínu alebo jeho metabolitu karbamazepín-epoxidu neboli zaznamenané žiadne zmeny. Pri súbežnom podávaní eslikarbazepín acetátu s karbamazepínom môže byť nutné v závislosti od individuálnej reakcie zvýšiť dávkovanie eslikarbazepín acetátu. Výsledky

skúšaní na pacientoch ukázali, že súbežná liečba zvyšuje riziko nasledujúcich nežiaducich reakcií: diplopia, abnormálna koordinácia, a závrat. Nemožno vylúčiť ani riziko ďalších špecifických nežiaducich reakcií, spôsobených súbežným podávaním karbamazepínu a eslikarbazepín acetátu.

Fenytoín
Výsledky klinického skúšania na zdravých jedincoch, ktorým bol súbežne podávaný eslikarbazepín acetát 1 200 mg jedenkrát denne a fenytoín, poukazujú na priemerné zníženie expozície aktívnemu metabolitu, eslikarbazepínu, o 31 – 33 %, ktoré je pravdepodobne spôsobené indukciou glukoronidácie a priemerné zvýšenie expozície fenytoínu o 31 – 35 %, ktoré je pravdepodobne spôsobené inhibíciou CYP2C19. V závislosti na individuálnej odpovedi bude možno potrebné dávku eslikarbazepín acetátu zvýšiť a dávku fenytoínu znížiť.

Lamotrigín
Hlavnou metabolickou dráhou pre eslikarbazepín a lamotrigín je glukuronidácia, a preto sa
predpokladajú interakcie. Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch s eslikarbazepín acetátom
1 200 mg jedenkrát denne sa preukázala len minimálna priemerná farmakokinetická interakcia (expozícia lamotrigínu sa znížila o 15 %) medzi eslikarbazepín acetátom a lamotrigínom, a preto nie je potrebná úprava dávky. S ohľadom na interindividuálne rozdiely však tento účinok môže byť
u niektorých jedincov klinicky významný.

Topiramát
Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch, ktorým bol súbežne podávané eslikarbazepín acetát
1 200 mg jedenkrát denne a topiramát, sa nezistila signifikantná zmena expozície eslikarbazepínu, ale zistilo sa zníženie expozície topiramátu o 18 %, ktoré bola pravdepodobne spôsobené zníženou biologickou dostupnosťou topiramátu. Nie je potrebná zmena dávky.

Valproát a levetiracetam
Farmakokinetická analýza súboru pacientov v rámci štúdie III. fázy u epileptických dospelých pacientov naznačila, že súbežné podávanie s valproátom a levetiracetamom neovplyvnilo expozíciu eslikarbazepínu, ale toto pozorovanie nebolo verifikované konvenčnými interakčnými štúdiami.

Oxkarbazepín
Súbežné používanie eslikarbazepín acetátu s oxkarbazepínom sa neodporúča, pretože to môže spôsobiť nadmernú expozíciu aktívnych metabolitov.

Iné lieky

Perorálne antikoncepčné prípravky
Podávanie eslikarbazepín acetátu 1 200 mg jedenkrát denne ženám, ktoré zároveň používali kombinovanú perorálnu antikoncepciu poukázalo na zníženie systémovej expozície levonorgestrelu priemerne o 37 % a etinylestradiolu priemerne o 42 %, čo bolo pravdepodobne spôsobené indukciou CYP3A4. Preto musia ženy vo fertilnom veku počas liečby Zebinixom a ďalej až do konca aktuálneho menštruačného cyklu po ukončení liečby používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Simvastatín
Štúdia na zdravých jedincoch ukázala, že v prípade súbežného podávania simvastatínu
a eslikarbazepín acetátu 800 mg raz denne došlo k priemernému poklesu systémovej expozície simvastatínu o 50 %, ktorá bola pravdepodobne spôsobená indukciou CYP3A4. V prípade súbežného užívania simvastatínu a eslikarbazepínu môže byť nutné zvýšiť dávkovanie simvastatínu.

Rosuvastatín
Pri súbežnom podávaní s eslikarbazepín acetátom raz denne došlo zníženiu systémovej expozície
u zdravých jedincov priemerne o 36-39 %. Mechanizmus tohto zníženia nie je známy. Môže byť však dôsledkom rušenia transportnej aktivity rosuvastatínu, a to buď samotnej aktivity alebo v kombinácii

s indukciou jeho metabolizmu. Keďže je vzťah medzi expozíciou a aktivitou liečiva nejasný, odporúča sa monitorovať odpoveď na liečbu (napr. hladinu cholesterolu).

Warfarín
Súbežné podávanie eslikarbazepín acetátu 1 200 mg jedenkrát denne a warfarínu poukázalo na malé (23 %), ale štatisticky významné zníženie expozície S-warfarínu. Nezistil sa žiaden vplyv na farmakokinetiku R-warfarínu ani na koaguláciu. S ohľadom na interindividuálne rozdiely v interakcii si však osobitnú pozornosť vyžaduje monitorovanie INR v prvých týždňoch po nasadení alebo ukončení súbežnej terapie s warfarínom a eslikarbazepín acetátom.

Digoxín
Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch nebol dokázaný efekt eslikarbazepín acetátu
1 200 mg jedenkrát denne na farmakokinetiku digoxínu, čo poukazuje na fakt, že eslikarbazepín acetát
nemá vplyv na transportný P-glykoproteín.

Inhibítory monoamínooxidázy (IMAO)
Na základe štrukturálnej podobnosti eslikarbazepín acetátu s tricyklickými antidepresívami je interakcia medzi eslikarbazepín acetátom a IMAO teoreticky možná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Riziko súvisiace s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti

Zistilo sa, že u potomstva žien s epilepsiou je výskyt malformácií dvoj- až trojnásobne vyšší ako je
približne 3 % výskyt v celkovej populácii. Najčastejšie je hlásený rázštep pery, srdcovocievne
malformácie a poruchy vývinu chrbtice. Terapia viacerými antiepileptikami môže súvisieť so
zvýšením rizika kongenitálnych malformácií v porovnaní s monoterapiou, preto je dôležité vždy podľa možnosti praktizovať monoterapiu. Ženy, u ktorých je pravdepodobnosť, že otehotnejú a ženy vo fertilnom veku majú byť poučené špecialistom. Keď žena plánuje otehotnieť, potrebu antiepileptickej terapie treba prehodnotiť. Prerušenie antiepileptickej terapie nemá byť náhle, pretože to môže
spôsobiť záchvaty, ktoré by mohli mať závažné následky pre matku i pre dieťa.

Ženy vo fertilnomvekua  antikoncepcia

Eslikarbazepín acetát nepriaznivo ovplyvňuje pôsobenie perorálnej antikoncepcie. Preto je potrebné
používať alternatívnu, efektívnu a bezpečnú metódu antikoncepcie počas liečby a až do konca aktuálneho menštruačného cyklu po ukončení liečby.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití eslikarbazepín acetátu u gravidných žien. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri Fertilita). Ak ženy dostávajúce eslikarbazepín acetát otehotnejú alebo plánujú otehotnieť, použitie Zebinixu treba starostlivo prehodnotiť. Treba podávať minimálne účinné dávky a vždy, ak je to možné, treba preferovať monoterapiu, aspoň počas prvých troch mesiacov gravidity. Pacientky treba poučiť o možnosti zvýšenia rizika malformácií a ponúknuť im možnosť predpôrodného skríningu.

Monitorovanie a prevencia
Antiepileptiká môžu prispievať k nedostatku kyseliny listovej, jednej z možných príčin abnormalít plodu. Pred a počas gravidity sa odporúča prijímať výživové doplnky s kyselinou listovou. Pretože účinnosť takýchto výživových doplnkov nie je potvrdená, špecifickú predpôrodnú diagnostiku možno ponúknuť aj ženám prijímajúcim výživové doplnky s kyselinou listovou.

U novorodenca

U novorodencov boli hlásené poruchy krvácania spôsobené antiepileptikami. Ako preventívne
opatrenie treba podávať vitamín K1 v posledných týždňoch gravidity a tiež novorodencovi.

Dojčenie

Nie je známe, či sa eslikarbazepín acetát vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách dokázali
vylučovanie eslikarbazepínu do materského mlieka. Pretože riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť, dojčenie sa má počas liečby eslikarbazepín acetátom prerušiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch eslikarbazepín acetátu na ľudskú fertilitu. Štúdie na
zvieratách ukázali poruchy fertility po podaní eslikarbazepín acetátu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Zebinix má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektorí pacienti môžu mať príznaky ako závraty, ospalosť alebo poruchy zraku, najmä na začiatku liečby. Preto je potrebné upozorniť pacientov, že ich fyzické a/alebo psychické schopnosti, ktoré sú potrebné pri obsluhe strojov alebo vedení motorových vozidiel môžu byť ovplyvnené a odporučiť pacientom nevykonávať takéto činnosti, kým sa nedokáže, že ich schopnosť vykonávať tieto aktivity nie je obmedzená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
V klinických štúdiách (prídavnej liečby a monoterapiou) sa eslikarbazepín acetátom liečilo
2 434 pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi (1 983 dospelých pacientov
a 451 pediatrických pacientov) a u 51 % z týchto pacientov sa vyskytli nežiaduce reakcie.

Nežiaduce účinky mali zvyčajne miernu až stredne závažnú intenzitu a vyskytovali sa najmä počas prvých týždňov liečby eslikarbazepín acetátom.

Riziká zistené u Zebinixu boli prevažne skupinovo špecifické a od dávky závislé nežiaduce učinky. Najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované v placebom kontrolovaných klinických študiách prídavnej liečby s dospelými epileptickými pacientmi a v aktívne kontrolovanej štúdii monoterapie porovnávajúcej eslikarbazepín acetát s karbamezepínom s riadeným uvoľňovaním, boli závraty, ospalosť, bolesť hlavy a nauzea. Väčšina nežiaducich reakcií bola zaznamenaná u < 3 % jedincov
v každej liečebnej skupine.

Zoznamnežiaducichreakciízoradenýchdotabuľky
Nežiaducereakcie súvisiace s eslikarbazepín acetátom zistené v klinických štúdiách a v rámci sledovania po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke nižšie.

Na zoradenie nežiaducich účinkov bola použitá nasledujúca konvencia: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa počas liečby a súvisiace so Zebinixom zaznamenané
počas klinických štúdií a v rámci sledovania po uvedení lieku na trh

T rieda orgánových systémov
P oruchy krvi
a lymfatického systému

V eľmi časté

Č asté Menej časté Neznáme

Anémia Trombocytopénia, leukopénia

P oruchy imunitného systému
P oruchy endokrinného systému Poruchy metabolizmu
a výživy








Hyponatriémia
, znížená chuť
do jedla

Alergia

Hypotyreóza



Nerovnováha elektrolytov, dehydratácia, hypochlorémia

P sychické poruchy Nespavosť Psychotické poruchy, apatia, depresia, nervozita, nepokoj, podráždenosť, poruchy pozornosti/ hyperaktivita, zmätenosť, zmeny nálady, plač, psychomotorické spomalenie, úzkosť

P oruchy nervového systému

Závrat,
ospanlivosť

Bolesti hlavy, poruchy pozornosti, tremor, ataxia, poruchy rovnováhy

Zhoršenie koordinácie pohybov, poruchy pamäte, amnézia, hypersomnia, sedácia, afázia, dyzestézia, dystónia, letargia, poruchy čuchu, cerebelárny syndróm, kŕče, periférna neuropatia,
nystagmus, poruchy reči, dysartria, pocity pálenia, parestézia, migréna

P oruchy oka Diplopia, rozmazané videnie

Poruchy zraku, oscilopsia, binokulárne poruchy pohybu očí, hyperémia očí

P oruchy ucha a labyrintu Poruchy srdca
a srdcovej činnosti

Vertigo Hypoakúzia, tinitus

Palpitácie, bradykardia

P oruchy ciev Hypertenzia (vrátane hypertenznej krízy), hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sčervenanie, periférny chlad

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy
gastrointestinálneho
t raktu







'

P oruchy pečene
a žlčových ciest





Nauzea, vracanie, hnačka

Epistaxa, bolesť v
hrudi

Zápcha, dyspepsia, gastritída, abdominálne bolesti, sucho
v ústach, abdominálny dyskomfort, nafúknutie brucha, gingivitída, meléna, bolesti zubov Ochorenia pečene





Pankreatitída

P oruchy kože a podkožného tkaniva





P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

P oruchy obličiek
a močových ciest

Vyrážky Alopécia, suchá pokožka, hyperhydróza, erytém, ochorenia pokožky, pruritus, alergická dermatitída Myalgia, poruchy metabolizmu kostí , svalová slabosť, bolesť v končatinách Infekcia močových ciest

Reakcia na liečivo s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)

C elkové poruchy
a reakcie v mieste podania

Únava, poruchy chôdze, asténia

Nepokoj, pocit chladu, periférny edém

L aboratórne
a funkčné vyšetrenia


















Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Zníženie krvného
tlaku, pokles hmotnosti, zvýšenie krvného tlaku, zníženie krvného sodíku, zníženie hladiny chloridu v krvi, zvýšenie hladiny osteokalcínu, zníženie hematokritu, zníženie hemoglobínu, zvýšenie transamináz Toxicita lieku, pád, tepelné popáleniny

Popis vybratých nežiaducichreakcií

Poruchy oka a nervového systému
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov súbežne liečených karbamazepínom a eslikarbazepín acetátom sa pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky: diplopia (11,4 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,4 %pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom), abnormality koordinácie (6,7 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,7 %pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom) a závraty (30,0 %pacientov súbežne liečených karbamazepínom,
11,5 %pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom), pozri časť 4.5.

Interval PR
Užívanie eslikarbazepín acetátu súvisí s predĺžením intervalu PR. Môže to spôsobovať nežiaduce účinky súvisiace s predĺžením intervalu PR (napr. AV blokáda, synkopa, bradykardia).

Skupinovo špecifické nežiaduce reakcie
Počas placebom kontrolovaných skúšaní v programe na liečbu epilepsie eslikarbazepín acetátom sa nevyskytli zriedkavé nežiaduce reakcie ako depresia kostnej drene, anafylaktické reakcie, závažné kožné reakcie (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm), systémový lupus erythematosus alebo závažné srdcové arytmie. Pri liečbe oxkarbazepínom však boli hlásené. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť ich výskyt pri liečbe eslikarbazepín acetátom.

U pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili štrukturálne podobnými antiepileptickými liekmi karbamazepínom a oxkarbazepínom, bol hlásený pokles minerálnej hustoty kostí, osteopénia, osteoporóza a zlomeniny.

Pediatrická populácia

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov vo veku od 2 do 18 rokov s parciálnymi
epileptickými záchvatmi (238 pacientov liečených eslikarbazepín acetátom a 189 placebom) sa u 35,7 % pacientov liečených eslikarbazepín acetátom a 19 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo, vyskytli nežiaduce reakcie. Najčastejšími nežiaducimi reakciami v skupine liečenej eslikarbazepín acetátom boli diplopia (5,0 %), ospanlivosť (8,0 %) a vracanie (4,6 %).

Profil nežiaducich reakcií je vo všeobecnosti podobný u všetkých vekových skupín. Vo vekovej skupine od 6 do 11 rokov boli najčastejším nežiaducimi reakciami pozorovanými u viac než dvoch pacientov liečených eslikarbazepín acetátom diplopia (9,5 %), ospanlivosť (7,4 %), závrat (6,3 %), kŕče (6,3 %) a nauzea (3,2 %); vo vekovej skupine od 12 do 18 rokov ospanlivosť (7,4 %), vracanie (4,2 %), diplopia (3,2 %) a únava (3,2 %). Bezpečnosť Zebinixu u detí vo veku 6 rokov a mladších nebola doteraz stanovená.

Profil bezpečnosti eslikarbazepín acetátu bol medzi dospelými a pediatrickými pacientami vo všeobecnosti podobný, s výnimkou nepokoja (časté, 1,3 %) a abdominálych bolestí (časté, 2,1 %), ktoré sa vyskytovali častejšie u detí ako u dospelých. Závrat, ospanlivosť, vertigo, asténia, poruchy chôdze, tremor, ataxia, poruchy rovnováhy, rozmazané videnie, hnačka a vyrážky boli menej časté u detí ako u dospelých. Hyponatriémia sa hlásila iba u dospelých pacientov. Alergická dermatitída (menej časté, 0,8 %) sa hlásila iba v pediatrickej populácii.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri náhodnom predávkovaní eslikarbazepín acetátom boli hlásené príznaky týkajúce sa centrálneho nervového systému ako napr. vertigo, nestabilita pri chôdzi a hemiparéza. Nie je známe špecifické antidotum. Je potrebné podávať vhodnú symptomatickú a podpornú liečbu. V prípade potreby odstránenia metabolitov eslikarbazepín acetátu je účinným prostriedkom hemodialýza (pozri časť
5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF04

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus účinku eslikarbazepín acetátu nie je známy. Avšak elektrofyziologické štúdie in
vitro naznačujú, že eslikarbazepín acetát a jeho metabolity stabilizujú inaktivovaný stav elektrosenzitívnych sodíkových kanálov a tak bránia návratu do aktivovaného stavu, pričom sa zabráni opakovaným neuronálnym impulzom.

Farmakodynamické účinky

Eslikarbazepín acetát a jeho aktívne metabolity zabránili vzniku záchvatov na neklinických modeloch,
preto sa predpokladá antikonvulzívna účinok u ľudí. Farmakologická aktivita eslikarbazepín acetátu
sa u ľudí primárne realizuje prostredníctvom jeho aktívneho metabolitu.

Klinická účinnosť

Dospelí pacienti
Účinnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby sa preukázala vo fáze III v štyroch dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaniach na 1 703 randomizovaných dospelých pacientoch s čiastočnou epilepsiou, ktorá nereagovala na liečbu jedným až tromi súbežne podávanými antiepileptikami. Počas týchto skúšaní sa oxkarbazepín a felbamát nemohli používať súčasne. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 400 mg (iba v skúšaniach -301 a -302), 800 mg
a 1 200 mg jedenkrát denne. Počas udržiavacieho 12-týždňov trvajúceho obdobia bol eslikarbazepín acetát 800 mg a 1 200 mg jedenkrát denne signifikantne účinnejší ako placebo v znížení frekvencie epileptických záchvatov. Percentuálny podiel probandov s ≥50 % znížením frekvencie záchvatov
(1 581 analyzovaných pacientov) vo fáze III skúšania bol 19,3 % u placeba, 20,8 % u eslikarbazepín acetátu 400 mg, 30,5 % u eslikarbazepín acetátu 800 mg a 35,3 % u eslikarbazepín acetátu 1 200 mg denne.

Účinnosť eslikarbazepín acetátu ako monoterapie sa preukázala v dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej (karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním) štúdii, ktorá zahŕňala
815 randomizovaných dospelých pacientov s novodiagnostikovanými parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Dávky aktívneho komparátora, karbamezepínu s riadeným uvoľňovaním, boli 200 mg, 400 mg a 600 mg dvakrát denne. Všetci jedinci boli randomizovaní na najnižšiu hladinu dávky a len
pri výskyte epileptického záchvatu sa dávka zvýšila na ďalšiu hladinu. Z 815 randomizovaných pacientov sa 401 pacientov liečilo eslikarbazepín acetátom jedenkrát denne [271 pacientov (67,6 %) zostalo na dávke 800 mg, 70 pacientov (17,5 %) zostalo na dávke 1 200 mg a 60 pacientov (15,0 %) sa liečilo 1 600 mg]. V analýze primárnej účinnosti, v ktorej sa pacienti, ktorí prerušili liečbu, považovali za neodpovedajúcich na liečbu, sa počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania klasifikovalo bez epileptických záchvatov 71,1 % jedincov v skupine s eslikarbazepín acetátom
a 75,6 % v skupine s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (priemerný rozdiel rizika -4,28 %,
95 %-ný interval spoľahlivosti: [-10,30; 1,74]. Účinok liečby pozorovaný počas 26-týždňového

obdobia vyhodnocovania sa udržal počas 1 roku liečby u 64,7 % jedincov s eslikarbazepín acetátom a 70,3 % jedincov s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním klasifikovaných bez epileptických záchvatov (priemerný rozdiel rizika -5,46 %, 95 %-ný interval spoľahlivosti: [-11,88; 0,97]. V analýze zlyhania liečby (riziko výskytu epileptického záchvatu) zakladajúcej sa na analýze času do vzniku príhody (Kaplanova-Meierova analýza a Coxova regresia) bol Kaplanov-Meierov odhad rizika
výskytu epileptického záchvatu na konci vyhodnocovacieho obdobia 0,06 pre karbamazepín a 0,12 pre eslikarbazepín acetát a na konci 1. roka s dodatočne zvýšeným rizikom na 0,11 pre karbamazepín a 0,19 pre eslikarbazepín acetát (p = 0,0002).

Po 1 roku bola pravdepodobnosť prerušenia liečby buď z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií alebo chýbajúcej účinnosti 0,26 pre eslikarbazepín acetát a 0,21 pre karbamazepín s riadeným uvoľňovaním. Účinnosť eslikarbazepín acetátu pri prechode na monoterapiu sa vyhodnocovala v 2 dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách u 365 dospelých pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Miery stavu bez epileptických záchvatov počas celej 10-týždňovej monoterapie boli 7,6 %
(1 600 mg) a 8,3 % (1 200 mg) v jednej štúdii a 10,0 % (1 600 mg) a 7,4 % (1 200 mg) v druhej štúdii,
v uvedenom poradí.

Starší pacienti
Bezpečnosť a účinnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u starších pacientov sa hodnotili v jednej nekontrolovanej štúdii trvajúcej 26 týždňov, zahrňujúcej 72 starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov). Údaje ukazujú, že výskyt nežiaducich reakcií je u tejto populácie (65,3 %) podobný, ako u celkovej populácie zahrnutej v dvojito zaslepených štúdiách epilepsie
(66,8 %). Najčastejšie jednotlivé nežiaduce reakcie boli závrat (12,5 % jedincov), ospalosť (9,7 %), únava, kŕče a hyponatriémia (každý 8,3 %), nazofaryngitída (6,9 %) a infekcia horných dýchacích ciest (5,6 %). Celkom 50 z týchto 72 jedincov, ktorí začali štúdiu, dokončilo 26 týždňové obdobie liečby, čo zodpovedá miere retencie 69,4 % (pozri časť 4.2 pre informácie o použití u starších
pacientov). K dispozícii sú iba obmedzené údaje o režime monoterapie u populácie starších pacientov.
S eslikarbazepín acetátom v monoterapii sa liečilo len niekoľko jedincov (N = 27) vo veku nad 65 rokov.

Pediatrická populácia
Účinnosť a bezpečnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u detí sa hodnotili v jednej štúdii II. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 6 do 16 rokov (N = 123) a v jednej štúdii III. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 2 do 18 rokov (N = 304). Obe štúdie boli dvojito zaslepené
a placebom kontrolované štúdie s udržiavacím obdobím 8 týždňov (štúdia 208) a 12 týždňov (štúdia
305), v uvedenom poradí. Eslikarbazepín acetát sa skúšal v dávkach 20 a 30 mg/kg/deň až do maximálnej dávky 1 200 mg/deň. Cieľová dávka bola 30 mg/kg/deň v štúdii 208 a 20 mg/kg/deň v štúdii 305. Dávky sa mohli upraviť v závislosti od znášanlivosti a odpovede na liečbu.

V štúdii II. fázy bolo vyhodnotenie účinnosti sekundárnym cieľom. Priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov od začiatočnej hodnoty do udržiavacieho obdobia bolo významne (p < 0,001) vyššie s eslikarbazepín acetátom (-34,8 %)
v porovnaní s placebom (-13,8 %). 42 pacientov (50,6 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom
v porovnaní s 10 pacientami (25,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za výsledok významný rozdiel
(p = 0,009).

V štúdii III. fázy sa priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov s eslikarbazepín acetátom (-18,1 % oproti začiatočnej hodnote) odlišovali od placeba (-8,6 % oproti začiatočnej hodnote), avšak rozdiel nebol štatisticky významný (p = 0,2490).
41 pacientov (30,6 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní so 40 pacientami (31,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za výsledok nevýznamný rozdiel (p = 0,9017). Post-hoc analýzy podskupín pre štúdiu III. fázy sa previedli podľa vekových skupín a nad 6 rokov ako aj podľa dávok.

U detí starších ako 6 rokov odpovedalo na liečbu 36 pacientov (35,0 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní s 29 pacientami (30,2 %) v skupine s placebom (p = 0,4759) a priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov bolo vyššie
v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní s placebom (-24,4 % oproti -10,5 %), avšak rozdiel
13,9 % nebol štatisticky významný (p = 0,1040). V štúdii 305 bolo spolu 39 % pacientov titrovaných až na maximálnu možnú dávku (30 mg/kg/deň). Spomedzi týchto pacientov a pri vylúčení pacientov vo veku 6 rokov a mladších, odpovedalo na liečbu 14 (48,3 %) a 11 (30,6 %) pacientov v skupine
s eslikarbazepín acetátom a s placebom, v uvedenom poradí (p = 0,1514). Aj keď robustnosť týchto
post-hoc analýz podskupín je obmedzená, údaje naznačujú zvýšenie sily účinku závislé od veku
a dávky.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zebinixom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe epilepsie s parciálnymi záchvatmi (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Eslikarbazepín acetát sa extenzívne transformuje na eslikarbazepín. Po perorálnom podaní zvyčajne
zostávajú hladiny eslikarbazepín acetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. Cmax eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 h po dávke (tmax). Biologická dostupnosť sa považuje za vysokú, pretože množstvo metabolitov získaných z moču je viac ako 90% dávky eslikarbazepín acetátu.

Distribúcia

Eslikarbazepín sa relatívne málo viaže na proteíny plazmy (< 40 %), bez závislosti na koncentrácii.
Štúdie in vitro poukázali na fakt, že väzba na plazmatické proteíny nebola relevantne ovplyvnená prítomnosťou warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu. Väzba warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu nebola signifikantne ovplyvnená prítomnosťou eslikarbazepínu.

Biotransformácia

Eslikarbazepín acetát sa pri prvom prechode rýchlo a extenzívne transformuje hydrolytickým
metabolizmom na svoj hlavný aktívny metabolit eslikarbazepín. Rovnovážnu koncentráciu v plazme
dosiahne 4 až 5 dní pri dávkovaní jedenkrát denne v súlade s efektívnym polčasom 20 - 24 h.
V skúšaniach so zdravými jedincami bol polčas eslikarbazepínu 10 - 20 h, u epileptických dospelých pacientov 13 - 20 h. Menej významnými metabolitmi v plazme sú R-likarbazepín a oxkarbazepín, ktoré vykazujú aktivitu a konjugáty kyseliny glukurónovej s eslikarbazepín acetátom, eslikarbazepínom, R-likarbazepínom a oxkarbazepínom.

Eslikarbazepín acetát neovplyvňuje svoj vlastný metabolizmus ani klírens.

Eslikarbazepín je slabý induktor CYP3A4 a má inhibičné vlastnosti voči CYP2C19 (ako je uvedené
v časti 4.5).

Pri štúdiách s eslikarbazepínom na čerstvých ľudských hepatocytoch bola pozorovaná mierna
indukcia glukuronidácie sprostredkovanej UGT1A1.

Eliminácia

Metabolity eslikarbazepín acetátu sa eliminujú zo systémového obehu primárne renálnym
vylučovaním v nezmenenej forme alebo vo forme glukuronidovaných konjugátov. Celkovo eslikarbazepín a jeho glukuronid tvoria viac ako 90% celkových metabolitov vylúčených močom, približne dve tretiny v nezmenenej forme a jednu tretinu vo forme konjugátu glukuronidu.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika eslikarbazepín acetátu u zdravých jedincov a pacientov je lineárna a závislá na dávke
v rozmedzí 400 – 1 200 mg.

Starší pacienti (viac ako 65rokov)

Farmakokinetický profil eslikarbazepín acetátu u starších pacientov s klírens kreatinínu > 60 ml/min
nie je ovplyvnený (pozri časť 4.2).

Porucha funkcieobličiek

Metabolity eslikarbazepín acetátu sa eliminujú primárne zo systémového obehu obličkami. Klinické
skúšanie u dospelých pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek poukázalo na fakt, že klírens závisí od funkcie obličiek. Dospelým pacientom a deťom starším ako 6 rokov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min sa počas liečby Zebinixom odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2).
U detí vo veku od 2 do 6 rokov sa používanie eslikarbazepín acetátu neodporúča. V tomto veku
vnútorná aktivita eliminačného procesu ešte nedozrela.
Hemodialýza odstraňuje z plazmy metabolity eslikarbazepín acetátu. Porucha funkciepečene

Po viacnásobných perorálnych dávkach sa u zdravých jedincov a u pacientov s miernou poruchou
funkcie pečene vyhodnocovala farmakokinetika a metabolizmus eslikarbazepín acetátu. Mierna porucha funkcie pečene neovplyvnila farmakokinetiku eslikarbazepín acetátu. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 4.2).
U pacientov s veľmi závažnou poruchou funkcie pečene sa vyhodnotenie farmakokinetiky
eslikarbazepín acetátu nerealizovalo.

Pohlavie

Štúdie na zdravých jedincoch a pacientoch ukázali, že pohlavie jedincov neovplyvňuje
farmakokinetiku eslikarbazepín acetátu.

Pediatrická populácia

Podobne ako u dospelých sa eslikarbazepín acetát extenzívne premieňa na eslikarbazepín. Po perorálnom podaní zvyčajne zostávajú hladiny eslikarbazepín acetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. Cmax eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 h po dávke (tmax). Ukázalo sa, že telesná hmotnosť má vplyv na distribučný objem a klírens. Okrem toho nebolo možné vylúčiť vplyv veku nezávisle od telesnej hmotnosti na klírens eslikarbazepín acetátu, a to hlavne u najmladšej vekovej skupiny (2-6 rokov).

Deti vo veku 6 rokov a mladšie

Populačné farmakokinetické údaje ukazujú, že v podskupine detí vo veku od 2 do 6 rokov sú na
dosiahnutie expozícií zodpovedajúcich terapeutickým dávkam 20 a 30 mg/kg/deň u detí starších ako
6 rokov potrebné dávky 27,5 mg/kg/deň a 40 mg/kg/deň.

D eti staršie ako6  rokov

Populačné farmakokinetické údaje ukazujú podobnú expozíciu eslikarbazepín acetátu pri dávke 20
a 30 mg/kg/deň u detí starších ako 6 rokov a u dospelých s dávkou 800 a 1 200 mg eslikarbazepín acetátu raz denne, v uvedenom poradí (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách na zvieratách sa vyskytovali pri expozíciach výrazne nižších ako sú klinické expozície eslikarbazepínu (hlavný a farmakologicky aktívny metabolit eslikarbazepín acetátu). Preto nebolo na základe komparatívnej expozície stanovené bezpečnostné rozpätie.

Pozoroval sa dôkaz nefrotoxicity v skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach na potkanoch, ale nepozoroval sa v skúšaniach s myšami alebo psami, čo je v súlade s exacerbáciou spontánnej chronickej progresívnej nefropatie u týchto druhov.

V klinických skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach u myší a potkanov sa pozorovala centrilobulárna hypertrofia pečene a zvýšený výskyt tumorov pečene u myší, pričom tieto nálezy sú v súlade s indukciou hepatálnych mikrozomálnych enzýmov, čo je efekt, ktorý sa nepozoroval
u pacientov, ktorí dostávali eslikarbazepín acetát.

Štúdie namladýchzvieratách


V štúdii toxicity po opakovanom podávaní u mladých psov bol profil toxicity porovnateľný s profilom
pozorovaným u dospelých zvierat. V 10-mesačnej štúdii sa u samíc dostávajúcich vysoké dávky a pri hladinách expozície nižších, ako sú klinické hladiny expozície eslikarbazepínu u detí, pozorovali zníženia minerálnej hustoty kostí, veľkosti kostí a/alebo minerálnej hustoty kostí lumbárnych stavcov a/alebo femuru.

Štúdie genotoxicity s eslikarbazepín acetátom nenaznačujú žiadne osobitné riziká pre ľudí.

U samíc potkanov sa pozorovali poruchy fertility. Zníženia počtu implantácií a živých plodov pozorované v štúdii fertility u myší môžu tiež naznačovať účinky na samičiu fertilitu, avšak počty žltých teliesok sa nevyhodnocovali. Eslikarbazepín acetát nebol teratogénny u potkanov ani králikov, ale spôsoboval kostrové abnormality u myší. Pri dávkach toxických pre matku v štúdiách embryotoxicity u myší, potkanov a králikov sa pozorovala oneskorená osifikácia, znížená hmotnosť plodov a zvýšenie výskytu menších kostrových a viscerálnych anomalít. V peri/postnatálnych štúdiách u myší a potkanov sa pozorovalo oneskorenie sexuálneho vývoja generácie F1.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Povidón K 29/32
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkovo/hliníkové blister alebo PVC/hliníkové blistre v papierových škatuliach s 20, 30, 60 alebo
90 tabletami a v spoločných baleniach obsahujúcich 180 (2 balenia po 90) tabliet.

HDPE fľaše s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom v papierových škatuliach so
90 tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugalsko tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/09/514/012-020

EU/1/09/514/025-026

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. apríl 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. január 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Zebinix 50 mg/ml perorálna suspenzia



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml perorálnej suspenzie obsahuje 50 mg eslikarbazepín acetátu.

Pomocné látky so známymúčinkom:

Každý ml perorálnej suspenzie obsahuje 2,0 mg metyl parahydroxybenzoátu (E218) a približne
0,00001 mg siričitanov.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálna suspenzia
Biela až šedobiela suspenzia.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zebinix je indikovaný ako:

· monoterapia pri liečbe parciálnych epileptických záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých s novodiagnostikovanou epilepsiou,

· prídavná liečba dospelým, dospievajúcim a deťom starším ako 6 rokov s parciálnymi epileptickými záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí
Zebinix sa môže užívať ako monoterapia alebo sa môže pridať k existujúcej antikonvulzívnej liečbe. Odporúčaná začiatočná dávka je 400 mg raz denne. Po jednom alebo dvoch týždňoch treba dávku zvýšiť na 800 mg raz denne. Dávku možno zvýšiť až na 1 200 mg jedenkrát denne podľa individuálnej odpovede na liečbu. U niektorých pacientov užívajúcich režim monoterapie môže byť prínosná dávka
1 600 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.1).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (viac ako 65 rokov)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky u starších pacientov pod podmienkou, že nemajú poruchu funkcie obličiek. Z dôvodu veľmi obmedzených údajov týkajúcich sa režimu monoterapie s 1 600 mg u starších pacientov sa táto dávka u tejto populácie neodporúča.

Porucha funkcie obličiek
U dospelých pacientov a detí starších ako 6 rokov s poruchou funkcie obličiek je nutné podávať lieky
opatrne a ich dávka sa musí upraviť podľa klírensu kreatinínu (CLCR) nasledovným spôsobom:

- CLCR > 60 ml/min: dávku nie je potrebné upraviť
- CLCR 30-60 ml/min: začiatočná dávka je 200 mg (alebo 5 mg/kg u detí starších ako 6 rokov) raz denne alebo 400 mg (alebo 10 mg/kg u detí starších ako 6 rokov) každý druhý deň počas 2 týždňov a následne pokračovať dávkou 400 mg (alebo 10 mg/kg u detí starších ako 6 rokov) jedenkrát denne. Podľa individuálnej odpovede môže byť dávka zvýšená.
- CLCR < 30 ml/min: kvôli nedostatočným údajom sa liek neodporúča používať u pacientov so
závažnou poruchou funkcie obličiek

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku. U pacientov s veľmi závažnou poruchou funkcie pečene sa nerealizovalo vyhodnotenie farmakokinetiky eslikarbazepín acetátu (pozri časti 4.4 a 5.2) a preto sa používanie u týchto pacientov neodporúča.

Pediatrická populácia

Deti staršie ako 6 rokov
Odporúčaná začiatočná dávka je 10 mg/kg raz denne. Dávka sa má zvyšovať v týždňových alebo dvojtýždňových intervaloch o 10 mg/kg/deň až do 30 mg/kg/deň, na základe individuálnej odpovede. Maximálna dávka je 1 200 mg raz denne (pozri časť 5.1).

Deti s telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg
Deťom s telesnou hmotnosťou 60 kg a viac sa má podávať rovnaká dávka ako dospelým. Bezpečnosť a účinnosť eslikarbazepín acetátu u detí vo veku 6 rokov a mladších neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.
Zebinix sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Prechod na inú liekovú formu
Keďže nie sú k dispozícii údaje porovnávajúce biologickú dostupnosť tabliet a suspenzie, pri prechode z jednej liekovej formy na druhú sa má postupovať opatrne.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, iné deriváty karboxamidu (napr. karbamazepín, oxkarbazepín) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Atrioventrikulárna (AV) blokáda druhého alebo tretieho stupňa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražedné myšlienky

U pacientov s rôznymi indikáciami, ktorí sa liečili antiepileptikami, boli hlásené suicidálne myšlienky
a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptickými liekmi poukázala na malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pri použití eslikarbazepín acetátu. Preto je vhodné sledovať pacientov, či sa u nich nevyskytujú príznaky suicidálnych myšlienok a správania, pričom sa musí posúdiť vhodná liečba. Ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok a správania, pacienti (a ich ošetrujúci personál) majú vyhľadať lekársku pomoc.

Poruchy nervového systému

Použitie eslikarbazepín acetátu môže byť spojené s niektorými nežiaducimi účinkami na centrálny
nervový systém, ako napríklad závrat a ospanlivosť, ktoré sa môžu zhoršovať náhodným poranením.

Iné upozornenia a opatrenia

Odporúča sa vysadiť liečbu Zebinix postupne, aby sa minimalizovala možnosť zvýšenia frekvencie
epileptických záchvatov.

Kožné reakcie

Počas klinických skúšaní sa vyskytli kožné vyrážky u 1,2% z celkového počtu pacientov s epilepsiou,
ktorí boli liečení Zebinixom. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, musí sa liečba eslikarbazepín acetátom ukončiť.

Alela HLA-B* 1502 – u thajskej a čínskej(Han)populáciea  iných pacientoch ázijského pôvodu

Bolo preukázané, že HLA-B* 1502 u pacientov thajského a čínskeho (Han) pôvodu úzko súvisí
s rizikom výskytu závažných kožných reakcií pri liečbe karbamazepínom známych ako
Stevens-Johnsonov syndróm (SJS). Chemická štruktúra eslikarbazepín acetátu je podobná štruktúre karbamazepínu a je možné, že pacienti, ktorí sú HLA-B*1502-pozitívni, môžu byť po liečbe eslikarbazepín acetátom tiež vystavení riziku SJS. Prevalencia nosičov HLA-B*1502 je u čínskej populácie Han a u thajskej populácie okolo 10 %. Z tohto dôvodu vždy, ak to je možné, je nutné podrobiť týchto jedincov ešte pred začiatkom liečby karbamazepínom alebo chemicky príbuznými liečivami skríningu na výskyt tejto alely. U pacientov tohto etnického pôvodu, u ktorých je test na alelu HLA-B*1502 pozitívny, treba zvážiť, či použitie eslikarbazepín acetátu prinesie väčší úžitok ako riziká.
Vzhľadom na prevalenciu tejto alely u iných ázijských populácií (napr. u Filipíncov a Malajzijčanov je to vyše 15 %) je nutné uvážiť genetické testovanie rizikovej populácie na prítomnosť
HLA-B*1502.

Alela HLA-A*3101- u populácie európskeho a japonského pôvodu

Existujú niektoré údaje, ktoré poukazujú na možnosť, že HLA-A*3101 je spojená so zvýšeným
rizikom karbamazepínom vyvolaného nežiaduceho kožného účinku včítane Stevens-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), liekovej vyrážky s eozinofíliou (DRESS) alebo menej závažnej akútnej generalizovanej exantematóznej pustulózy (AGEP) a makulopapulárnej vyrážky u ľudí európskeho pôvodu a u Japoncov.
Výskyt alely HLA-A*3101 ďalekosiahlo variuje medzi etnickými populáciami. Alela HLA-A*3101
má v európskej populácii prevalenciu 2-5 % a v japonskej populácii okolo 10 %.
Prítomnosť alely HLA-A*3101 môže zvýšiť riziko karbamazepínom vyvolaných kožných reakcií (väčšinou menej závažných) u počínajúc 5 % všeobecnej populácie až po 26 % subjektov európskeho pôvodu, hoci jej absencia môže toto riziko zredukovať z 5,0 % na 3,8 %.
Zatiaľ nie je dostatok údajov, ktoré by podporili odporúčanie skríningu na HLA-A*3101 pred
začiatkom liečby karbamazepínom alebo chemicky príbuznými zlúčeninami.
Ak sa u pacientov s európskymi predkami alebo japonského pôvodu zistí pozitívny výsledok testu na alelu HLA-A*3101, je nutné uvážiť, či použitie karbamazepínu alebo chemicky príbuzných zlúčenín prinesie väčší úžitok ako riziká.

Hyponatriémia

1,5 % pacientov liečených Zebinixom hlásilo ako nežiaduci účinok hyponatriémiu. Hyponatriémia je
vo väčšine prípadov asymptomatická, môžu ju však sprevádzať klinické príznaky, ako je zhoršenie záchvatov, zmätenosť, oslabenie vedomia. Frekvencia hyponatriémie sa zvyšovala so zvyšovaním

dávky eslikarbazepín acetátu. Pacienti trpiaci ochorením obličiek vedúcim k hyponatriémii už pred liečbou alebo u pacientov súbežne liečených liekmi, ktoré samotné môžu spôsobovať hyponatriémiu (napr. diuretiká, dezmopresín, karbamazepín) sa musia vyšetriť na hladiny sodíka v sére pred a počas terapie eslikarbazepín acetátom. Hladiny sodíka v sére je takisto potrebné určovať pri výskyte klinických príznakov hyponatriémie. Okrem toho treba hladiny sodíka stanovovať aj pri bežných laboratórnych vyšetreniach. Ak sa rozvinie klinicky závažná hyponatriémia, musí sa ukončiť užívanie eslikarbazepín acetátu.

Interval PR

V klinických skúšaniach s eslikarbazepín acetátom boli pozorované predĺženia intervalu PR.
Opatrnosť je potrebná u pacientov s rôznymi zdravotnými stavmi (napr. nízke hladiny tyroxínu, abnormality prenosu nervových impulzov cez srdce) alebo pri súbežnom užívaní liekov, o ktorých je známe, že súvisia s predĺžením PR.

Porucha funkcieobličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je nutné podávať liek opatrne a jeho dávka sa musí upraviť
podľa klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2). U pacientov s CLCR < 30 ml/min sa užívanie neodporúča
s ohľadom na nedostatočné údaje.

Porucha funkciepečene

S ohľadom na obmedzené klinické údaje u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie
pečene a chýbajúce farmakokinetické a klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je pri užívaní eslikarbazepín acetátu potrebná zvýšená opatrnosť u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene a užívanie eslikarbazepín acetátu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča.

Zebinix perorálna suspenzia obsahuje metyl parahydroxybenzoát (E218), ktorý môže vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené) a siričitany, ktoré môžu zriedkavo vyvolať závažné reakcie z precitlivenosti a bronchospazmus.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Eslikarbazepín acetát sa extenzívne transformuje na eslikarbazepín, ktorý sa eliminuje predovšetkým glukuronidáciou. In vitro eslikarbazepín je slabý induktor CYP3A4 a UDP-glukuronyl transferáz. Eslikarbazepín in vivo preukázal indukčný účinok na metabolizmus liekov, ktoré sa eliminujú hlavne metabolizmom prostredníctvom CYP3A4 (napr. Simvastatín). Preto je v prípade súbežného podávania liekov metabolizovaných najmä prostredníctvom CYP3A4 s eslikarbazepín acetátom nutné zvýšiť ich dávkovanie. In vivo eslikarbazepín môže mať indukčný účinok na metabolizmus liekov, ktoré sa eliminujú konjugáciou prostredníctvom UDP-glukuronyltransferázy. Na začiatku liečby alebo pri ukončovaní liečby Zebinixom alebo pri zmene dávky môže trvať 2 až 3 týždne, kým sa dosiahne nová hladina enzýmovej aktivity. Toto časové zdržanie sa musí zohľadňovať pri používaní Zebinixu tesne pred alebo v kombinácii s inými liekmi, ktoré si vyžadujú úpravu dávky pri súbežom podávaní so Zebinixom. Eslikarbazepín má inhibičné vlastnosti voči CYP2C19. Preto môže dochádzať
k interakciám pri súbežnom podávaní vysokých dávok eslikarbazepín acetátu s liekmi, ktoré sa
metabolizujú predovšetkým prostredníctvom CYP2C19 (napr. Fenytoín).

Interakcie s inými antiepileptikami

Karbamazepín

V štúdiách na zdravých jedincoch malo súbežné podávanie 800 mg eslikarbazepín acetátu raz denne a 400 mg karbamazepínu dva razy denne za následok priemerné zníženie expozície aktívnemu metabolitu eslikarbazepínu o 32 %, ktoré s veľkou pravdepodobnosťou spôsobila indukcia glukuronidácie. V expozícii karbamazepínu alebo jeho metabolitu karbamazepín-epoxidu neboli zaznamenané žiadne zmeny. Pri súbežnom podávaní eslikarbazepín acetátu s karbamazepínom môže byť nutné v závislosti od individuálnej reakcie zvýšiť dávkovanie eslikarbazepín acetátu. Výsledky skúšaní na pacientoch ukázali, že súbežná liečba zvyšuje riziko nasledujúcich nežiaducich reakcií: diplopia, abnormálna koordinácia, a závrat. Nemožno vylúčiť ani riziko ďalších špecifických nežiaducich reakcií, spôsobených súbežným podávaním karbamazepínu a eslikarbazepín acetátu.

Fenytoín
Výsledky klinického skúšania na zdravých jedincoch, ktorým bol súbežne podávaný eslikarbazepín acetát 1 200 mg jedenkrát denne a fenytoín, poukazujú na priemerné zníženie expozície aktívnemu metabolitu, eslikarbazepínu, o 31 – 33 %, ktoré je pravdepodobne spôsobené indukciou glukoronidácie a priemerné zvýšenie expozície fenytoínu o 31 – 35 %, ktoré je pravdepodobne spôsobené inhibíciou CYP2C19. V závislosti na individuálnej odpovedi bude možno potrebné dávku eslikarbazepín acetátu zvýšiť a dávku fenytoínu znížiť.

Lamotrigín
Hlavnou metabolickou dráhou pre eslikarbazepín a lamotrigín je glukuronidácia, a preto sa
predpokladajú interakcie. Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch s eslikarbazepín acetátom
1 200 mg jedenkrát denne sa preukázala len minimálna priemerná farmakokinetická interakcia (expozícia lamotrigínu sa znížila o 15 %) medzi eslikarbazepín acetátom a lamotrigínom, a preto nie je potrebná úprava dávky. S ohľadom na interindividuálne rozdiely však tento účinok môže byť
u niektorých jedincov klinicky významný.

Topiramát
Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch, ktorým bol súbežne podávané eslikarbazepín acetát
1 200 mg jedenkrát denne a topiramát, sa nezistila signifikantná zmena expozície eslikarbazepínu, ale zistilo sa zníženie expozície topiramátu o 18 %, ktoré bola pravdepodobne spôsobené zníženou biologickou dostupnosťou topiramátu. Nie je potrebná zmena dávky.

Valproát a levetiracetam
Farmakokinetická analýza súboru pacientov v rámci štúdie III. fázy u epileptických dospelých pacientov naznačila, že súbežné podávanie s valproátom a levetiracetamom neovplyvnilo expozíciu eslikarbazepínu, ale toto pozorovanie nebolo verifikované konvenčnými interakčnými štúdiami.

Oxkarbazepín
Súbežné používanie eslikarbazepín acetátu s oxkarbazepínom sa neodporúča, pretože to môže spôsobiť nadmernú expozíciu aktívnych metabolitov.

Iné lieky

Perorálne antikoncepčné prípravky
Podávanie eslikarbazepín acetátu 1 200 mg jedenkrát denne ženám, ktoré zároveň používali kombinovanú perorálnu antikoncepciu poukázalo na zníženie systémovej expozície levonorgestrelu priemerne o 37 % a etinylestradiolu priemerne o 42 %, čo bolo pravdepodobne spôsobené indukciou CYP3A4. Preto musia ženy vo fertilnom veku počas liečby Zebinixom a ďalej až do konca aktuálneho menštruačného cyklu po ukončení liečby používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Simvastatín
Štúdia na zdravých jedincoch ukázala, že v prípade súbežného podávania simvastatínu
a eslikarbazepín acetátu 800 mg raz denne došlo k priemernému poklesu systémovej expozície simvastatínu o 50 %, ktorá bola pravdepodobne spôsobená indukciou CYP3A4. V prípade súbežného užívania simvastatínu a eslikarbazepínu môže byť nutné zvýšiť dávkovanie simvastatínu.

Rosuvastatín
Pri súbežnom podávaní s eslikarbazepín acetátom raz denne došlo zníženiu systémovej expozície u zdravých jedincov priemerne o 36-39 %. Mechanizmus tohto zníženia nie je známy. Môže byť však dôsledkom rušenia transportnej aktivity rosuvastatínu, a to buď samotnej aktivity alebo v kombinácii s indukciou jeho metabolizmu. Keďže je vzťah medzi expozíciou a aktivitou liečiva nejasný, odporúča sa monitorovať odpoveď na liečbu (napr. hladinu cholesterolu).

Warfarín
Súbežné podávanie eslikarbazepín acetátu 1 200 mg jedenkrát denne a warfarínu poukázalo na malé (23 %), ale štatisticky významné zníženie expozície S-warfarínu. Nezistil sa žiaden vplyv na farmakokinetiku R-warfarínu ani na koaguláciu. S ohľadom na interindividuálne rozdiely v interakcii si však osobitnú pozornosť vyžaduje monitorovanie INR v prvých týždňoch po nasadení alebo ukončení súbežnej terapie s warfarínom a eslikarbazepín acetátom.

Digoxín
Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch nebol dokázaný efekt eslikarbazepín acetátu
1 200 mg jedenkrát denne na farmakokinetiku digoxínu, čo poukazuje na fakt, že eslikarbazepín acetát
nemá vplyv na transportný P-glykoproteín.

Inhibítory monoamínooxidázy (IMAO)
Na základe štrukturálnej podobnosti eslikarbazepín acetátu s tricyklickými antidepresívami je interakcia medzi eslikarbazepín acetátom a IMAO teoreticky možná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Riziko súvisiace s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti

Zistilo sa, že u potomstva žien s epilepsiou je výskyt malformácií dvoj- až trojnásobne vyšší ako je
približne 3 % výskyt v celkovej populácii. Najčastejšie je hlásený rázštep pery, srdcovocievne
malformácie a poruchy vývinu chrbtice. Terapia viacerými antiepileptikami môže súvisieť so
zvýšením rizika kongenitálnych malformácií v porovnaní s monoterapiou, preto je dôležité vždy podľa možnosti praktizovať monoterapiu. Ženy, u ktorých je pravdepodobnosť, že otehotnejú a ženy vo fertilnom veku majú byť poučené špecialistom. Keď žena plánuje otehotnieť, potrebu antiepileptickej terapie treba prehodnotiť. Prerušenie antiepileptickej terapie nemá byť náhle, pretože to môže
spôsobiť záchvaty, ktoré by mohli mať závažné následky pre matku i pre dieťa.

Ženy vo fertilnomvekua  antikoncepcia

Eslikarbazepín acetát nepriaznivo ovplyvňuje pôsobenie perorálnej antikoncepcie. Preto je potrebné
používať alternatívnu, efektívnu a bezpečnú metódu antikoncepcie počas liečby a až do konca aktuálneho menštruačného cyklu po ukončení liečby.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití eslikarbazepín acetátu u gravidných žien. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri Fertilita). Ak ženy dostávajúce eslikarbazepín acetát otehotnejú alebo plánujú otehotnieť, použitie Zebinixu treba starostlivo prehodnotiť. Treba podávať minimálne účinné dávky a vždy, ak je to možné, treba preferovať monoterapiu, aspoň počas prvých troch mesiacov gravidity. Pacientky treba poučiť o možnosti zvýšenia rizika malformácií a ponúknuť im možnosť predpôrodného skríningu.

Monitorovanie a prevencia
Antiepileptiká môžu prispievať k nedostatku kyseliny listovej, jednej z možných príčin abnormalít
plodu. Pred a počas gravidity sa odporúča prijímať výživové doplnky s kyselinou listovou. Pretože

účinnosť takýchto výživových doplnkov nie je potvrdená, špecifickú predpôrodnú diagnostiku možno ponúknuť aj ženám prijímajúcim výživové doplnky s kyselinou listovou.

U novorodenca
U novorodencov boli hlásené poruchy krvácania spôsobené antiepileptikami. Ako preventívne
opatrenie treba podávať vitamín K1 v posledných týždňoch gravidity a tiež novorodencovi.

Dojčenie

Nie je známe, či sa eslikarbazepín acetát vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách dokázali
vylučovanie eslikarbazepínu do materského mlieka. Pretože riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť, dojčenie sa má počas liečby eslikarbazepín acetátom prerušiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch eslikarbazepín acetátu na ľudskú fertilitu. Štúdie na
zvieratách ukázali poruchy fertility po podaní eslikarbazepín acetátu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Zebinix má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektorí pacienti môžu mať príznaky ako závraty, ospalosť alebo poruchy zraku, najmä na začiatku liečby. Preto je potrebné upozorniť pacientov, že ich fyzické a/alebo psychické schopnosti, ktoré sú potrebné pri obsluhe strojov alebo vedení motorových vozidiel môžu byť ovplyvnené a odporučiť pacientom nevykonávať takéto činnosti, kým sa nedokáže, že ich schopnosť vykonávať tieto aktivity nie je obmedzená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
V klinických štúdiách (prídavnej liečby a monoterapiou) sa eslikarbazepín acetátom liečilo
2 434 pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi (1 983 dospelých pacientov
a 451 pediatrických pacientov) a u 51 % z týchto pacientov sa vyskytli nežiaduce reakcie.

Nežiaduce účinky mali zvyčajne miernu až stredne závažnú intenzitu a vyskytovali sa najmä počas prvých týždňov liečby eslikarbazepín acetátom.

Riziká zistené u Zebinixu boli prevažne skupinovo špecifické a od dávky závislé nežiaduce učinky. Najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované v  placebom kontrolovaných klinických študiách prídavnej liečby s dospelými epileptickými pacientmi a v aktívne kontrolovanej štúdii monoterapie porovnávajúcej eslikarbazepín acetát s karbamezepínom s riadeným uvoľňovaním, boli závraty, ospalosť, bolesť hlavy a nauzea. Väčšina nežiaducich reakcií bola zaznamenaná u < 3 % jedincov v každej liečebnej skupine.

Zoznamnežiaducichreakciízoradenýchdotabuľky
Nežiaducereakcie súvisiace s eslikarbazepín acetátom zistené v klinických štúdiách a v rámci sledovania po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke nižšie.

Na zoradenie nežiaducich účinkov bola použitá nasledujúca konvencia: veľmi časté ( ≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa počas liečby a  súvisiace so Zebinixom zaznamenané
počas klinických štúdiía v rámci sledovania po uvedení lieku na trh

T rieda orgánových systémov
P oruchy krvi
a lymfatického systému
P oruchy imunitného systému
P oruchy endokrinného systému

V eľmi časté

Č asté Menej časté Neznáme

Anémia Trombocytopénia, leukopénia

Alergia

Hypotyreóza

P oruchy metabolizmu a výživy

Hyponatriémia
, znížená chuť
do jedla

Nerovnováha elektrolytov, dehydratácia, hypochlorémia

P sychické poruchy Nespavosť Psychotické poruchy, apatia, depresia, nervozita, nepokoj, podráždenosť, poruchy pozornosti/ hyperaktivita,
zmätenosť, zmeny nálady, plač, psychomotorické spomalenie, úzkosť

P oruchy nervového systému

Závrat,
ospanlivosť

Bolesti hlavy, poruchy pozornosti, tremor, ataxia, poruchy rovnováhy

Zhoršenie koordinácie pohybov, poruchy pamäte, amnézia, hypersomnia, sedácia, afázia, dyzestézia, dystónia, letargia, poruchy čuchu, cerebelárny syndróm, kŕče, periférna neuropatia, nystagmus, poruchy reči, dysartria, pocity pálenia,
parestézia, migréna

P oruchy oka Diplopia, rozmazané videnie

Poruchy zraku, oscilopsia, binokulárne poruchy pohybu očí, hyperémia očí

P oruchy ucha a labyrintu Poruchy srdca
a srdcovej činnosti

Vertigo Hypoakúzia, tinitus Palpitácie, bradykardia

P oruchy ciev Hypertenzia (vrátane hypertenznej krízy), hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sčervenanie, periférny chlad

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy
gastrointestinálneho
t raktu













P oruchy pečene
a žlčových ciest





Nauzea, vracanie, hnačka

Epistaxa, bolesť v
hrudi

Zápcha, dyspepsia, gastritída, abdominálne bolesti, sucho v ústach, abdominálny dyskomfort, nafúknutie brucha, gingivitída,
meléna, bolesti zubov
Ochorenia pečene





Pankreatitída

P oruchy kože a podkožného tkaniva





P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

P oruchy obličiek
a močových ciest

Vyrážky Alopécia, suchá pokožka, hyperhydróza, erytém, ochorenia pokožky, pruritus, alergická dermatitída Myalgia, poruchy metabolizmu
kostí , svalová
slabosť, bolesť v končatinách Infekcia močových ciest

Reakcia na
liečivo
s eozinofíliou
a systémovými príznakmi (DRESS)

C elkové poruchy
a reakcie v mieste podania

Únava, poruchy chôdze, asténia

Nepokoj, pocit chladu, periférny edém

L aboratórne
a funkčné vyšetrenia


















Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Zníženie krvného tlaku, pokles hmotnosti, zvýšenie krvného tlaku, zníženie krvného sodíku, zníženie hladiny chloridu v krvi, zvýšenie hladiny osteokalcínu, zníženie hematokritu, zníženie hemoglobínu, zvýšenie transamináz Toxicita lieku, pád, tepelné popáleniny

Popis vybratých nežiaducich reakcií

Poruchy oka a nervového systému
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov súbežne liečených karbamazepínom a eslikarbazepín acetátom sa pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky: diplopia (11,4 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,4 %pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom), abnormality koordinácie (6,7 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,7 % pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom) a závraty (30,0 %pacientov súbežne liečených karbamazepínom,
11,5 % pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom), pozri časť 4.5.

Interval PR
Užívanie eslikarbazepín acetátu súvisí s predĺžením intervalu PR. Môže to spôsobovať nežiaduce účinky súvisiace s predĺžením intervalu PR (napr. AV blokáda, synkopa, bradykardia).

Skupinovo špecifické nežiaduce reakcie
Počas placebom kontrolovaných skúšaní v programe na liečbu epilepsie eslikarbazepín acetátom sa nevyskytli zriedkavé nežiaduce reakcie ako depresia kostnej drene, anafylaktické reakcie, závažné kožné reakcie (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm), systémový lupus erythematosus alebo závažné srdcové arytmie. Pri liečbe oxkarbazepínom však boli hlásené. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť ich výskyt pri liečbe eslikarbazepín acetátom.

U pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili štrukturálne podobnými antiepileptickými liekmi karbamazepínom a oxkarbazepínom, bol hlásený pokles minerálnej hustoty kostí, osteopénia, osteoporóza a zlomeniny.

Pediatrická populácia

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov vo veku od 2 do 18 rokov s parciálnymi
epileptickými záchvatmi (238 pacientov liečených eslikarbazepín acetátom a 189 placebom) sa u 35,7 % pacientov liečených eslikarbazepín acetátom a 19 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo, vyskytli nežiaduce reakcie. Najčastejšími nežiaducimi reakciami v skupine liečenej eslikarbazepín acetátom boli diplopia (5,0 %), ospanlivosť (8,0 %) a vracanie (4,6 %).

Profil nežiaducich reakcií je vo všeobecnosti podobný u všetkých vekových skupín. Vo vekovej
skupine od 6 do 11 rokov boli najčastejším nežiaducimi reakciami pozorovanými u viac než dvoch

pacientov liečených eslikarbazepín acetátom diplopia (9,5 %), ospanlivosť (7,4 %), závrat (6,3 %), kŕče (6,3 %) a nauzea (3,2 %); vo vekovej skupine od 12 do 18 rokov ospanlivosť (7,4 %), vracanie (4,2 %), diplopia (3,2 %) a únava (3,2 %). Bezpečnosť Zebinixu u detí vo veku 6 rokov a mladších nebola doteraz stanovená.

Profil bezpečnosti eslikarbazepín acetátu bol medzi dospelými a pediatrickými pacientami vo všeobecnosti podobný, s výnimkou nepokoja (časté, 1,3 %) a abdominálych bolestí (časté, 2,1 %), ktoré sa vyskytovali častejšie u detí ako u dospelých. Závrat, ospanlivosť, vertigo, asténia, poruchy chôdze, tremor, ataxia, poruchy rovnováhy, rozmazané videnie, hnačka a vyrážky boli menej časté u detí ako u dospelých. Hyponatriémia sa hlásila iba u dospelých pacientov. Alergická dermatitída (menej časté, 0,8 %) sa hlásila iba v pediatrickej populácii.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri náhodnom predávkovaní eslikarbazepín acetátom boli hlásené príznaky týkajúce sa centrálneho nervového systému ako napr. vertigo, nestabilita pri chôdzi a hemiparéza. Nie je známe špecifické antidotum. Je potrebné podávať vhodnú symptomatickú a podpornú liečbu. V prípade potreby odstránenia metabolitov eslikarbazepín acetátu je účinným prostriedkom hemodialýza (pozri časť
5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF04

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus účinku eslikarbazepín acetátu nie je známy. Avšak elektrofyziologické štúdie in
vitro naznačujú, že eslikarbazepín acetát a jeho metabolity stabilizujú inaktivovaný stav elektrosenzitívnych sodíkových kanálov a tak bránia návratu do aktivovaného stavu, pričom sa zabráni opakovaným neuronálnym impulzom.

Farmakodynamické účinky

Eslikarbazepín acetát a jeho aktívne metabolity zabránili vzniku záchvatov na neklinických modeloch,
preto sa predpokladá antikonvulzívna účinok u ľudí. Farmakologická aktivita eslikarbazepín acetátu
sa u ľudí primárne realizuje prostredníctvom jeho aktívneho metabolitu.

Klinická účinnosť

Dospelí pacienti
Účinnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby sa preukázala vo fáze III v štyroch dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaniach na 1 703 randomizovaných dospelých pacientoch s čiastočnou epilepsiou, ktorá nereagovala na liečbu jedným až tromi súbežne podávanými antiepileptikami. Počas týchto skúšaní sa oxkarbazepín a felbamát nemohli používať súčasne. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 400 mg (iba v skúšaniach -301 a -302), 800 mg
a 1 200 mg jedenkrát denne. Počas udržiavacieho 12-týždňov trvajúceho obdobia bol eslikarbazepín

acetát 800 mg a 1 200 mg jedenkrát denne signifikantne účinnejší ako placebo v znížení frekvencie
epileptických záchvatov. Percentuálny podiel probandov s ≥50 % znížením frekvencie záchvatov
(1 581 analyzovaných pacientov) vo fáze III skúšania bol 19,3 % u placeba, 20,8 % u eslikarbazepín acetátu 400 mg, 30,5 % u eslikarbazepín acetátu 800 mg a 35,3 % u eslikarbazepín acetátu 1 200 mg denne.

Účinnosť eslikarbazepín acetátu ako monoterapie sa preukázala v dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej (karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním) štúdii, ktorá zahŕňala
815 randomizovaných dospelých pacientov s novodiagnostikovanými parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Dávky aktívneho komparátora, karbamezepínu s riadeným uvoľňovaním, boli 200 mg, 400 mg a 600 mg dvakrát denne. Všetci jedinci boli randomizovaní na najnižšiu hladinu dávky a len
pri výskyte epileptického záchvatu sa dávka zvýšila na ďalšiu hladinu. Z 815 randomizovaných pacientov sa 401 pacientov liečilo eslikarbazepín acetátom jedenkrát denne [271 pacientov (67,6 %) zostalo na dávke 800 mg, 70 pacientov (17,5 %) zostalo na dávke 1 200 mg a 60 pacientov (15,0 %) sa liečilo 1 600 mg]. V analýze primárnej účinnosti, v ktorej sa pacienti, ktorí prerušili liečbu, považovali za neodpovedajúcich na liečbu, sa počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania klasifikovalo bez epileptických záchvatov 71,1 % jedincov v skupine s eslikarbazepín acetátom
a 75,6 % v skupine s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (priemerný rozdiel rizika -4,28 %,
95 %-ný interval spoľahlivosti: [-10,30; 1,74]. Účinok liečby pozorovaný počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania sa udržal počas 1 roku liečby u 64,7 % jedincov s eslikarbazepín acetátom a 70,3 % jedincov s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním klasifikovaných bez epileptických
záchvatov (priemerný rozdiel rizika -5,46 %, 95 %-ný interval spoľahlivosti: [-11,88; 0,97]. V analýze zlyhania liečby (riziko výskytu epileptického záchvatu) zakladajúcej sa na analýze času do vzniku príhody (Kaplanova-Meierova analýza a Coxova regresia) bol Kaplanov-Meierov odhad rizika
výskytu epileptického záchvatu na konci vyhodnocovacieho obdobia 0,06 pre karbamazepín a 0,12 pre eslikarbazepín acetát a na konci 1. roka s dodatočne zvýšeným rizikom na 0,11 pre karbamazepín a 0,19 pre eslikarbazepín acetát (p = 0,0002).

Po 1 roku bola pravdepodobnosť prerušenia liečby buď z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií alebo chýbajúcej účinnosti 0,26 pre eslikarbazepín acetát a 0,21 pre karbamazepín s riadeným uvoľňovaním.

Účinnosť eslikarbazepín acetátu pri prechode na monoterapiu sa vyhodnocovala v 2 dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách u 365 dospelých pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepín acetát sa testoval pri dávkach 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Miery stavu bez epileptických záchvatov počas celej 10-týždňovej monoterapie boli 7,6 %
(1 600 mg) a 8,3 % (1 200 mg) v jednej štúdii a 10,0 % (1 600 mg) a 7,4 % (1 200 mg) v druhej štúdii,
v uvedenom poradí.

Starší pacienti
Bezpečnosť a účinnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u starších pacientov sa hodnotili v jednej nekontrolovanej štúdii trvajúcej 26 týždňov, zahrňujúcej 72 starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov). Údaje ukazujú, že výskyt nežiaducich reakcií je u tejto populácie (65,3 %) podobný, ako u celkovej populácie zahrnutej v dvojito zaslepených štúdiách epilepsie
(66,8 %). Najčastejšie jednotlivé nežiaduce reakcie boli závrat (12,5 % jedincov), ospalosť (9,7 %), únava, kŕče a hyponatriémia (každý 8,3 %), nazofaryngitída (6,9 %) a infekcia horných dýchacích ciest (5,6 %). Celkom 50 z týchto 72 jedincov, ktorí začali štúdiu, dokončilo 26 týždňové obdobie liečby, čo zodpovedá miere retencie 69,4 % (pozri časť 4.2 pre informácie o použití u starších
pacientov). K dispozícii sú iba obmedzené údaje o režime monoterapie u populácie starších pacientov.
S eslikarbazepín acetátom v monoterapii sa liečilo len niekoľko jedincov (N = 27) vo veku nad 65 rokov.

Pediatrická populácia
Účinnosť a bezpečnosť eslikarbazepín acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u detí sa hodnotili v jednej štúdii II. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 6 do 16 rokov (N = 123) a v jednej štúdii

III. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 2 do 18 rokov (N = 304). Obe štúdie boli dvojito zaslepené
a placebom kontrolované štúdie s udržiavacím obdobím 8 týždňov (štúdia 208) a 12 týždňov (štúdia
305), v uvedenom poradí. Eslikarbazepín acetát sa skúšal v dávkach 20 a 30 mg/kg/deň až do maximálnej dávky 1 200 mg/deň. Cieľová dávka bola 30 mg/kg/deň v štúdii 208 a 20 mg/kg/deň v štúdii 305. Dávky sa mohli upraviť v závislosti od znášanlivosti a odpovede na liečbu.

V štúdii II. fázy bolo vyhodnotenie účinnosti sekundárnym cieľom. Priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov od začiatočnej hodnoty do udržiavacieho obdobia bolo významne (p < 0,001) vyššie s eslikarbazepín acetátom (-34,8 %)
v porovnaní s placebom (-13,8 %). 42 pacientov (50,6 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom
v porovnaní s 10 pacientami (25,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za výsledok významný rozdiel
(p = 0,009).

V štúdii III. fázy sa priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov s eslikarbazepín acetátom (-18,1 % oproti začiatočnej hodnote) odlišovali od placeba (-8,6 % oproti začiatočnej hodnote), avšak rozdiel nebol štatisticky významný (p = 0,2490).
41 pacientov (30,6 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní so 40 pacientami (31,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za výsledok nevýznamný rozdiel (p = 0,9017). Post-hoc analýzy podskupín pre štúdiu III. fázy sa previedli podľa vekových skupín a nad 6 rokov ako aj podľa dávok. U detí starších ako 6 rokov odpovedalo na liečbu 36 pacientov (35,0 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní s 29 pacientami (30,2 %) v skupine s placebom (p = 0,4759) a priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov bolo vyššie
v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní s placebom (-24,4 % oproti -10,5 %), avšak rozdiel
13,9 % nebol štatisticky významný (p = 0,1040). V štúdii 305 bolo spolu 39 % pacientov titrovaných až na maximálnu možnú dávku (30 mg/kg/deň). Spomedzi týchto pacientov a pri vylúčení pacientov vo veku 6 rokov a mladších, odpovedalo na liečbu 14 (48,3 %) a 11 (30,6 %) pacientov v skupine
s eslikarbazepín acetátom a s placebom, v uvedenom poradí (p = 0,1514). Aj keď robustnosť týchto
post-hoc analýz podskupín je obmedzená, údaje naznačujú zvýšenie sily účinku závislé od veku
a dávky.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zebinixom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe epilepsie s parciálnymi záchvatmi (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Eslikarbazepín acetát sa extenzívne transformuje na eslikarbazepín. Po perorálnom podaní zvyčajne
zostávajú hladiny eslikarbazepín acetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. Cmax eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 h po dávke (tmax). Biologická dostupnosť sa považuje za vysokú, pretože množstvo metabolitov získaných z moču je viac ako 90% dávky eslikarbazepín acetátu.

Distribúcia

Eslikarbazepín sa relatívne málo viaže na proteíny plazmy (< 40 %), bez závislosti na koncentrácii.
Štúdie in vitro poukázali na fakt, že väzba na plazmatické proteíny nebola relevantne ovplyvnená prítomnosťou warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu. Väzba warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu nebola signifikantne ovplyvnená prítomnosťou eslikarbazepínu.

Biotransformácia

Eslikarbazepín acetát sa pri prvom prechode rýchlo a extenzívne transformuje hydrolytickým metabolizmom na svoj hlavný aktívny metabolit eslikarbazepín. Rovnovážnu koncentráciu v plazme dosiahne 4 až 5 dní pri dávkovaní jedenkrát denne v súlade s efektívnym polčasom 20 - 24 h.
V skúšaniach so zdravými jedincami bol polčas eslikarbazepínu 10 - 20 h, u epileptických dospelých pacientov 13 - 20 h. Menej významnými metabolitmi v plazme sú R-likarbazepín a oxkarbazepín, ktoré vykazujú aktivitu a konjugáty kyseliny glukurónovej s eslikarbazepín acetátom, eslikarbazepínom, R-likarbazepínom a oxkarbazepínom.

Eslikarbazepín acetát neovplyvňuje svoj vlastný metabolizmus ani klírens.

Eslikarbazepín je slabý induktor CYP3A4 a má inhibičné vlastnosti voči CYP2C19 (ako je uvedené
v časti 4.5).

Pri štúdiách s eslikarbazepínom na čerstvých ľudských hepatocytoch bola pozorovaná mierna
indukcia glukuronidácie sprostredkovanej UGT1A1.

Eliminácia

Metabolity eslikarbazepín acetátu sa eliminujú zo systémového obehu primárne renálnym
vylučovaním v nezmenenej forme alebo vo forme glukuronidovaných konjugátov. Celkovo eslikarbazepín a jeho glukuronid tvoria viac ako 90% celkových metabolitov vylúčených močom, približne dve tretiny v nezmenenej forme a jednu tretinu vo forme konjugátu glukuronidu.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika eslikarbazepín acetátu u zdravých jedincov a pacientov je lineárna a závislá na dávke
v rozmedzí 400 – 1 200 mg.

Starší pacienti (viac ako 65rokov)

Farmakokinetický profil eslikarbazepín acetátu u starších pacientov s klírens kreatinínu > 60 ml/min
nie je ovplyvnený (pozri časť 4.2).

Porucha funkcieobličiek

Metabolity eslikarbazepín acetátu sa eliminujú primárne zo systémového obehu obličkami. Klinické
skúšanie u dospelých pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek poukázalo na fakt, že klírens závisí od funkcie obličiek. Dospelým pacientom a deťom starším ako 6 rokov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min sa počas liečby Zebinixom odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2).
U detí vo veku od 2 do 6 rokov sa používanie eslikarbazepín acetátu neodporúča. V tomto veku
vnútorná aktivita eliminačného procesu ešte nedozrela.

Hemodialýza odstraňuje z plazmy metabolity eslikarbazepín acetátu.

Porucha funkciepečene

Po viacnásobných perorálnych dávkach sa u zdravých jedincov a u pacientov s miernou poruchou
funkcie pečene vyhodnocovala farmakokinetika a metabolizmus eslikarbazepín acetátu. Mierna porucha funkcie pečene neovplyvnila farmakokinetiku eslikarbazepín acetátu. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 4.2).
U pacientov s veľmi závažnou poruchou funkcie pečene sa vyhodnotenie farmakokinetiky
eslikarbazepín acetátu nerealizovalo. Pohlavie

Štúdie na zdravých jedincoch a pacientoch ukázali, že pohlavie jedincov neovplyvňuje
farmakokinetiku eslikarbazepín acetátu.

Pediatrická populácia

Podobne ako u dospelých sa eslikarbazepín acetát extenzívne premieňa na eslikarbazepín. Po perorálnom podaní zvyčajne zostávajú hladiny eslikarbazepín acetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. Cmax eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 h po dávke (tmax). Ukázalo sa, že telesná hmotnosť má vplyv na distribučný objem a klírens. Okrem toho nebolo možné vylúčiť vplyv veku nezávisle od telesnej hmotnosti na klírens eslikarbazepín acetátu, a to hlavne u najmladšej vekovej skupiny (2-6 rokov).

Deti vo veku 6 rokov a mladšie

Populačné farmakokinetické údaje ukazujú, že v podskupine detí vo veku od 2 do 6 rokov sú na
dosiahnutie expozícií zodpovedajúcich terapeutickým dávkam 20 a 30 mg/kg/deň u detí starších ako
6 rokov potrebné dávky 27,5 mg/kg/deň a 40 mg/kg/deň.

Deti staršie ako6  rokov

Populačné farmakokinetické údaje ukazujú podobnú expozíciu eslikarbazepín acetátu pri dávke 20
a 30 mg/kg/deň u detí starších ako 6 rokov a u dospelých s dávkou 800 a 1 200 mg eslikarbazepín acetátu raz denne, v uvedenom poradí (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách na zvieratách sa vyskytovali pri expozíciach výrazne nižších ako sú klinické expozície eslikarbazepínu (hlavný a farmakologicky aktívny metabolit eslikarbazepín acetátu). Preto nebolo na základe komparatívnej expozície stanovené bezpečnostné rozpätie.

Pozoroval sa dôkaz nefrotoxicity v skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach na potkanoch, ale nepozoroval sa v skúšaniach s myšami alebo psami, čo je v súlade s exacerbáciou spontánnej chronickej progresívnej nefropatie u týchto druhov.

V klinických skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach u myší a potkanov sa pozorovala centrilobulárna hypertrofia pečene a zvýšený výskyt tumorov pečene u myší, pričom tieto nálezy sú v súlade s indukciou hepatálnych mikrozomálnych enzýmov, čo je efekt, ktorý sa nepozoroval
u pacientov, ktorí dostávali eslikarbazepín acetát.

Štúdie namladýchzvieratách


V štúdii toxicity po opakovanom podávaní u mladých psov bol profil toxicity porovnateľný s profilom
pozorovaným u dospelých zvierat. V 10-mesačnej štúdii sa u samíc dostávajúcich vysoké dávky a pri hladinách expozície nižších, ako sú klinické hladiny expozície eslikarbazepínu u detí, pozorovali zníženia minerálnej hustoty kostí, veľkosti kostí a/alebo minerálnej hustoty kostí lumbárnych stavcov a/alebo femuru.

Štúdie genotoxicity s eslikarbazepín acetátom nenaznačujú žiadne osobitné riziká pre ľudí.

U samíc potkanov sa pozorovali poruchy fertility. Zníženia počtu implantácií a živých plodov pozorované v štúdii fertility u myší môžu tiež naznačovať účinky na samičiu fertilitu, avšak počty žltých teliesok sa nevyhodnocovali. Eslikarbazepín acetát nebol teratogénny u potkanov ani králikov, ale spôsoboval kostrové abnormality u myší. Pri dávkach toxických pre matku v štúdiách embryotoxicity u myší, potkanov a králikov sa pozorovala oneskorená osifikácia, znížená hmotnosť

plodov a zvýšenie výskytu menších kostrových a viscerálnych anomalít. V peri/postnatálnych štúdiách
u myší a potkanov sa pozorovalo oneskorenie sexuálneho vývoja generácie F1.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Xantánová guma (E415) Makrogol-100 stearát
Metyl parahydroxybenzoát (E218) Sacharín sodný (E954)
Umelá tutti-frutti aróma (obsahuje maltrodextrín, propylénglykol, prírodné a umelé arómy a arabskú gumu (E414))
Maskovacia aróma (obsahuje propylénglykol, vodu a prírodné a umelé arómy)
Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.
Po prvom otvorení: 2 mesiace.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z jantárového skla s HDPE detskými bezpečnostnými uzávermi obsahujúce 200 ml perorálnej suspenzie a zabalené v papierových škatuliach. Každá papierová škatuľa obsahuje 10 ml polypropylénovú striekačku so stupnicou po 0,2 ml a kopolymérový adaptér na fľašu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugalsko tel.: +351 22 986 61 00
fax: +351 22 986 61 99
e-mail: info@bial.com

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/09/514/024



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. apríl 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. január 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.