ZARACET 75 MG/650 MG tbl flm 20x75 mg/650 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

ie.
Tablety sa musia prehltnúť vcelku a zapiť dostatočným množstvom tekutiny. Nesmú sa rozlomiť alebo žuť.

4.3 Kontraindikácie

Fixná kombinácia tramadolu a paracetamolu je kontraindikovaná v nasledujúcich prípadoch:
- precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- akútna intoxikácia alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami, opioidmi alebo psychotropnými liekmi.
- u pacientov, ktorí užívajú inhibítory monoaminooxidázy, alebo v priebehu dvoch týždňov od ich vysadenia (pozri časť 4.5).
- ťažká porucha funkcie pečene.
- epilepsia, ktorá nie je dostatočne kontrolovaná liečbou (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia
- U dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších sa nemá prekročiť maximálna dávka 4 tabliet. Aby sa zabránilo neúmyselnému predávkovaniu, pacientov je potrebné upozorniť, aby neprekročili odporúčanú dávku a súbežne neužívali žiadne ďalšie lieky obsahujúce paracetamol (vrátane voľnopredajných) alebo tramadol bez toho, že by sa o tom poradili s lekárom.
- Tento liek sa neodporúča používať v prípade ťažkej renálnej insuficiencie (klírens kreatinínu < 10 ml/min).
- Tento liek sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). Riziko predávkovania paracetamolom je vyššie u pacientov s necirhotickým ochorením pečene zapríčineným konzumáciou alkoholu. V prípade stredne ťažkej poruchy funkcie pečene sa má starostlivo zvážiť predĺženie intervalu medzi jednotlivými dávkami.
- Použitie kombinácie tramadolu a paracetamolu sa neodporúča v prípade ťažkej respiračnej insuficiencie.
- Tramadol nie je vhodný na substitučnú liečbu pacientov závislých od opioidov. Hoci tramadol je agonista opioidných receptorov, nedokáže potlačiť abstinenčné príznaky po vysadení morfínu.
- U pacientov liečených tramadolom, ktorí boli náchylní na vznik záchvatov kŕčov alebo užívali iné lieky, ktoré znižujú záchvatový prah, najmä selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, tricyklické antidepresíva, centrálne pôsobiace analgetiká, alebo podstupovali lokálnu anestéziu, boli hlásené kŕče. Pacienti s epilepsiou kontrolovanou liečbou alebo pacienti náchylní na vznik záchvatov kŕčov sa majú liečiť fixnou kombináciou tramadolu a paracetamolu iba v nevyhnutných prípadoch. U pacientov liečených tramadolom v odporúčaných dávkach boli hlásené kŕče. Uvedené riziko môže byť zvýšené, keď dávky tramadolu prekračujú hornú hranicu odporúčaného rozmedzia dávok.
- Súbežné použitie zmiešaných agonistov‑antagonistov (nalbufín, buprenorfín, pentazocín) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Riziko spojené s užívaním sedatív, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné lieky:

Súbežné používanie ZARACETU a sedatív, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné lieky, môže vyústiť do sedácie, útlmu dýchania, kómy a smrti. Vzhľadom na tieto riziká súčasné predpisovanie týchto sedatív má byť vyhradené pre pacientov, pre ktorých nie sú možné alternatívne možnosti liečby. Ak sa rozhodnete predpísať ZARACET súbežne so sedatívami, má sa použiť najnižšia účinná dávka a trvanie liečby má byť čo najkratšie.
Pacienti majú byť starostlivo sledovaní, pokiaľ ide o príznaky a symptómy respiračnej depresie a sedácie. V tejto súvislosti sa dôrazne odporúča informovať pacientov a ich opatrovateľov o týchto symptómoch (pozri časť 4.5).

Metabolizácia CYP2D6
Tramadol sa metabolizuje enzýmom CYP2D6, ktorý vylučuje pečeň. Ak má pacient nedostatok tohto enzýmu alebo sa mu vôbec netvorí, nemusí sa dostaviť primeraný analgetický účinok.
Z odhadov vyplýva, že nedostatkom tohto enzýmu môže trpieť až 7% kaukazskej populácie. Ak má však pacient veľmi rýchly metabolizmus, existuje riziko rozvoja vedľajších účinkov intoxikácie opioidmi už pri bežne predpisovaných dávkach.
Bežné príznaky intoxikácie opioidmi zahŕňajú: zmätenosť, ospalosť, plytké dýchanie, zúžené zreničky, nevoľnosť, vracanie, zápchu a stratu chuti do jedla. V závážnych prípadoch to môže zahŕňať príznaky obehovej a respiračnej depresie, ktoré môžu ohroziť život a veľmi zriedkavo môžu spôsobiť smrť. Zhrnutie odhadov prevalencie pacientov s veľmi rýchlym metabolizmom v rôznych populáciách sa uvádza nižšie:

Populácie Africká/Etiópska Afroamerická Ázijská Kaukazská Grécka Maďarská Severoeurópska

Prevalencia (%) 29 % 3,4 % až 6,5 % 1,2% až 2% 3,6% až 6,5 % 6,0% 1,9% 1% až 2%

Užívanie u detí v pooperačnej starostlivosti
V publikovanej literatúre boli uvedené správy o tom, že tramadol podávaný pooperačne deťom po tonzilektómii a/alebo po adenoidektómii kvôli obštruktívnemu syndrómu spánkového apnoe viedol k zriedkavým, ale život ohrozujúcim nežiaducim udalostiam. Je nutné byť mimoriadne obozretný v prípade, keď sa tramadol podáva deťom na zmiernenie pooperačnej bolesti, pričom u týchto detí sa má dôsledne sledovať, či sa nedostavia príznaky intoxikácie opioidmi a príznaky respiračnej depresie.

Deti s narušenou respiračnou funkciou
Tramadol sa neodporúča používať u detí, ktoré môžu mať narušenú respiračnú funkciu vrátane detí s nervovosvalovými poruchami, závažnými srdcovými alebo respiračnými stavmi, infekciami horných dýchacích ciest alebo pľúc, početnou traumou alebo rozsiahlymi chirurgickými postupmi. Tieto faktory môžu zhoršiť príznaky intoxikácie opioidmi.

Opatrenia pri užívaní
Môže vzniknúť tolerancia a fyzická a/alebo psychická závislosť, dokonca aj pri terapeutických dávkach.
Tolerancia, psychická a fyzická závislosť sa môžu vyvinúť hlavne pri dlhodobom užívaní. Klinická potreba analgetickej liečby sa má pravidelne prehodnocovať (pozri časť 4.2). U pacientov závislých od opioidov a u pacientov, ktorí majú v anamnéze zneužívanie liekov alebo závislosť od liekov, má liečba trvať iba krátky čas a prebiehať pod dohľadom lekára.

Keď pacient už nepotrebuje liečbu tramadolom, odporúča sa vysadiť dávku postupne s cieľom vyhnúť sa abstinenčným príznakom.

Kombinácia tramadoliumchlorid/paracetamol sa má používať s obozretnosťou u pacientov s poranením lebky, u pacientov náchylných na konvulzívne poruchy, u pacientov s poruchami žlčových ciest, v stave šoku, v zmenenom stave vedomia z neznámych príčin, s problémami ovplyvňujúcimi dýchacie centrum alebo dýchacie funkcie alebo so zvýšeným intrakraniálnym tlakom.

Predávkovanie paracetamolom môže u niektorých pacientov spôsobiť hepatotoxicitu.

Môžu sa vyskytnúť abstinenčné príznaky podobné tým, ktoré sa vyskytujú počas vysadzovania opiátov, dokonca aj pri terapeutických dávkach a krátkodobej liečbe (pozri časť 4.8). Abstinenčným príznakom je možné predísť postupným znižovaním dávky pri ukončovaní liečby, najmä v prípade dlhodobej liečby. Zriedkavo boli hlásené prípady závislosti od lieku a zneužitia lieku (pozri časť 4.8).

V jednej štúdii sa pri použití tramadolu počas celkovej anestézie s enfluránom a oxidom dusným zvýšilo riziko intraoperačného nadobudnutia vedomia. Pokým nebudú k dispozícii ďalšie údaje, je potrebné vyhnúť sa použitiu tramadolu v priebehu ľahkej anestézie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie s nasledujúcimi liekmi je kontraindikované:
- Neselektívne inhibítory MAO kvôli riziku vzniku sérotonínového syndrómu: hnačka, tachykardia, potenie, chvenie, zmätenosť, dokonca aj kóma.
- Selektívne inhibítory MAO typu A (extrapolácia z neselektívnych inhibítorov MAO) kvôli riziku vzniku sérotonínového syndrómu: hnačka, tachykardia, potenie, chvenie, zmätenosť, dokonca aj kóma.
- Selektívne inhibítory MAO typu B kvôli príznakom centrálnej excitácie pripomínajúcim sérotonínový syndróm: hnačka, tachykardia, potenie, chvenie, zmätenosť, dokonca aj kóma.

V prípade nedávnej liečby inhibítormi MAO má byť medzi jej ukončením a začatím liečby tramadolom časový odstup dvoch týždňov.

Súbežné použitie s nasledujúcimi liekmi sa neodporúča:
- Alkohol, pretože zvyšuje sedatívny účinok opioidných analgetík. Vzhľadom na ovplyvnenie pozornosti môže byť nebezpečné viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je potrebné vyhnúť sa konzumácii alkoholických nápojov a liekov obsahujúcich alkohol.
- Karbamazepín a iné induktory enzýmov kvôli riziku zníženej účinnosti a kratšieho trvania účinku tramadolu v dôsledku znížených plazmatických koncentrácií.
- Zmiešané agonisty‑antagonisty (buprenorfín, nalbufín, pentazocín) kvôli zníženiu analgetického účinku kompetitívnou blokádou receptorov, čo je spojené s rizikom vzniku abstinenčného syndrómu.

Súbežné použitie, ktoré je potrebné zvážiť:
- V ojedinelých prípadoch sa vyskytli hlásenia sérotonínového syndrómu v časovej súvislosti s terapeutickým použitím tramadolu v kombinácii s inými liekmi so sérotoninergickým účinkom, akými sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a triptány. Príznakmi sérotonínového syndrómu môžu byť napríklad zmätenosť, agitovanosť, horúčka, potenie, ataxia, hyperreflexia, myoklónia a hnačka.
- Iné ópiové deriváty (vrátane antitusík a liekov na substitučnú liečbu), benzodiazepíny a barbituráty kvôli zvýšenému riziku útlmu dýchania, ktoré môže byť smrteľné v prípadoch predávkovania.
- Iné lieky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém, napríklad iné ópiové deriváty (vrátane antitusík a liekov na substitučnú liečbu), barbituráty, benzodiazepíny, iné anxiolytiká, hypnotiká, sedatívne antidepresíva, sedatívne antihistaminiká, neuroleptiká, centrálne pôsobiace antihypertenzíva, talidomid a baklofén, pretože tieto lieky môžu spôsobiť zvýšený útlm aktivity CNS. Vzhľadom na ovplyvnenie pozornosti môže byť nebezpečné viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Sedatíva, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné lieky:
Súčasné užívanie opioidov so sedatívami, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné lieky, zvyšuje riziko útlmu, respiračnej depresie, kómy a smrti v dôsledku aditívneho tlmiaceho účinku CNS. Dávka a trvanie súbežného užívania majú byť obmedzené (pozri časť 4.4).

- Ak je to z medicínskeho hľadiska vhodné, počas súbežného podávania kombinácie tramadolu a paracetamolu s látkami podobnými warfarínu sa majú vykonávať pravidelné vyšetrenia protrombínového času, pretože boli hlásené prípady zvýšeného INR (medzinárodného normalizovaného pomeru).
- Iné liečivá, o ktorých je známe, že inhibujú CYP3A4, ako napríklad ketokonazol a erytromycín, môžu inhibovať metabolizmus tramadolu (N-demetyláciu) a pravdepodobne aj metabolizmus aktívneho O‑demetylovaného metabolitu. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.
- Lieky, ktoré znižujú záchvatový prah, ako napríklad bupropión, antidepresíva patriace do skupiny inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu, tricyklické antidepresíva a neuroleptiká, môžu pri súbežnom použití s tramadolom zvýšiť riziko vzniku kŕčov. Metoklopramid alebo domperidón môžu zvýšiť rýchlosť absorpcie paracetamolu a cholestyramín môže jeho absorpciu spomaliť.
- V obmedzenom počte štúdii viedlo predoperačné alebo pooperačné podanie ondansetrónu, antagonistu 5‑HT3 receptorov s antiemetickým účinkom, k zvýšenej potrebe tramadolu u pacientov s pooperačnou bolesťou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Keďže tento liek je fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadol, nemá sa používať počas gravidity.

Údaje týkajúce sa paracetamolu:
Epidemiologické štúdie u gravidných žien nepreukázali žiadne škodlivé účinky paracetamolu užívaného v odporúčaných dávkach.

Údaje týkajúce sa tramadolu:
Tramadol sa nemá používať počas gravidity, pretože k dispozícii nie sú dostatočné údaje na zhodnotenie bezpečnosti tramadolu u gravidných žien. Tramadol podávaný pred pôrodom alebo v priebehu pôrodu neovplyvňuje kontraktilitu maternice. U novorodencov môže vyvolať zmeny dychovej frekvencie, ktoré zvyčajne nie sú klinicky významné. Dlhodobá liečba počas gravidity môže viesť k abstinenčným príznakom u novorodenca po narodení ako následok návyku.

Dojčenie
Keďže tento liek je fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadol, nemá sa užívať počas dojčenia.

Údaje týkajúce sa paracetamolu:
Paracetamol sa vylučuje do materského mlieka, ale v množstve, ktoré nie je klinicky významné. Podľa dostupných publikovaných údajov dojčenie nepredstavuje kontraindikáciu u žien, ktoré užívajú monokomponentné lieky obsahujúce iba paracetamol.

Údaje týkajúce sa tramadolu:
Približne 0,1 % podanej dávky tramadolu sa vylučuje matke do materského mlieka. V období tesne po pôrode dojčené dieťa prijme 3 % z dennej až 400 mg dávky perorálne podanej matke stanovenej podľa jej hmotnosti (čo zodpovedá priemernému množstvu tramadolu). Z tohto dôvodu sa tramadol nemá užívať počas laktácie alebo matka má prerušiť dojčenie počas liečby tramadolom. Prerušenie dojčenia zvyčajne nie je potrebné po jednorazovej dávke tramadolu.

Fertilita
Sledovanie lieku po uvedení na trh nenaznačilo ovplyvnenie fertility tramadolom. Štúdie na zvieratách nepreukázali ovplyvnenie fertility tramadolom. S kombináciou tramadol a paracetamol neboli vykonané žiadne štúdie ovplyvnenia fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tramadol môže spôsobiť ospanlivosť alebo závraty, ktorých intenzita môže byť vystupňovaná alkoholom alebo inými liekmi s tlmivým účinkom na CNS. V prípade ich výskytu pacient nemá viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas klinických skúšaní vykonaných s kombináciou paracetamol/tramadol boli nauzea, závraty a somnolencia, ktoré sa pozorovali u viac ako 10 % pacientov.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa frekvencie výskytu:
- veľmi časté (≥ 1/10)
- časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
- neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme: hypoglykémia.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: palpitácie, tachykardia, arytmia.

Poruchy ciev
Menej časté: hypertenzia

Poruchy nervového systému
Veľmi časté: závraty, somnolencia.
Časté: bolesť hlavy, chvenie.
Menej časté: mimovoľné svalové kontrakcie, parestézia, tinnitus.
Zriedkavé: ataxia, kŕče, synkopa.

Psychické poruchy
Časté: zmätenosť, zmeny nálady (úzkosť, nervozita, eufória), poruchy spánku.
Menej časté: depresia, halucinácie, nočné mory, amnézia.
Zriedkavé: závislosť od lieku.

Psychické poruchy hlásené v rámci sledovania po uvedení lieku na trh
Veľmi zriedkavé: zneužitie lieku.

Poruchy oka
Zriedkavé: rozmazané videnie.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: dyspnoe.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: nauzea.
Časté: vracanie, zápcha, suchosť v ústach, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, flatulencia.
Menej časté: dysfágia, meléna.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: zvýšené hodnoty pečeňových transamináz.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: potenie, pruritus.
Menej časté: kožné reakcie (napr. vyrážka, urtikária).

Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: albuminúria, poruchy močenia (dyzúria a retencia moču).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: triaška, návaly tepla, bolesť na hrudníku.

Hoci sa nasledujúce nežiaduce účinky, o ktorých sa vie, že súvisia s podávaním tramadolu alebo paracetamolu, nepozorovali počas klinických skúšaní, ich výskyt sa nedá vylúčiť:

Tramadol:
- Posturálna hypotenzia, bradykardia, kolaps (tramadol).
- V rámci sledovania po uvedení tramadolu na trh sa zistili zriedkavé zmeny účinku warfarínu vrátane predĺženia protrombínového času.
- Zriedkavé prípady: alergické reakcie s respiračnými príznakmi (napr. dyspnoe, bronchospazmus, piskoty, angioneurotický edém) a anafylaxia.
- Zriedkavé prípady: zmeny chuti do jedla, motorická slabosť a útlm dýchania.
- Po podávaní tramadolu sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky na psychiku, ktorých intenzita a povaha sa u jednotlivých pacientov môžu líšiť (v závislosti od osobnosti pacienta a dĺžky trvania liečby). Zahŕňajú zmeny nálady (zvyčajne mierne povznesená nálada (elácia), občas rozladenosť (dysfória)), zmeny v intenzite aktivity (zvyčajne zníženie aktivity, občas jej zvýšenie) a zmeny kognitívnych a senzorických schopností (napr. poruchy rozhodovania a vnímania).
- Hlásené bolo zhoršenie astmy, i ked príčinná súvislosť sa nestanovila.
- Môžu sa vyskytnúť nasledujúce abstinenčné príznaky podobné tým, ktoré sa vyskytujú počas vysadzovania opiátov: agitovanosť, úzkosť, nervozita, insomnia, hyperkinéza, tremor a gastrointestinálne príznaky. Ďalšie príznaky, ktoré sa veľmi zriedkavo pozorovali po náhlom ukončení liečby tramadoliumchloridom, zahŕňajú: záchvaty paniky, silnú úzkosť, halucinácie, parestéziu, tinnitus a nezvyčané príznaky postihnutia CNS.

Paracetamol
- Nežiaduce účinky paracetamolu sú zriedkavé, ale môže sa vyskytnúť precitlivenosť vrátane kožnej vyrážky. Hlásené boli prípady krvných dyskrázií vrátane trombocytopénie a agranulocytózy, ale nemuseli príčinne súvisieť s paracetamolom.
- Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady závažných kožných reakcií.
- Vyskytlo sa niekoľko hlásení, ktoré naznačujú, že paracetamol môže vyvolať hypoprotrombinémiu, keď sa podáva s látkami podobnými warfarínu. V iných štúdiách sa protrombínový čas nezmenil.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania fixnou kombináciou tramadolu a paracetamolu môžu príznaky zahŕňať prejavy a príznaky toxicity tramadolu alebo paracetamolu, alebo obidvoch týchto liečiv.

Príznaky predávkovania tramadolu
Po intoxikácii tramadolom sa v zásade očakávajú podobné príznaky ako po predávkovaní inými centrálne pôsobiacimi analgetikami (opioidmi). Zahŕňajú hlavne miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kómu, kŕče a útlm dýchania až zastavenie dýchania.

Príznaky predávkovania paracetamolom
Predávkovanie môže hroziť najmä malým deťom.
Príznakmi predávkovania paracetamolom v prvých 24 hodinách sú bledosť, nauzea, vracanie, nechutenstvo a bolesť brucha. Poškodenie pečene sa môže prejaviť v priebehu 12 až 48 hodín po požití. Môžu sa vyskytnúť abnormality metabolizmu glukózy a metabolická acidóza. Pri ťažkej otrave môže zlyhanie pečene progredovať do encefalopatie, kómy a smrti. Akútne zlyhanie obličiek s akútnou tubulárnou nekrózou môže nastať aj bez prítomnosti ťažkého poškodenia pečene. Hlásené boli srdcové arytmie a pankreatitída.
K poškodeniu pečene môže dôjsť u dospelých, ktorí užili paracetamol v množstve rovnom alebo vyššom ako 7,5 ‑ 10 g. Usudzuje sa, že nadmerné množstvo toxického metabolitu (ktorý je zvyčajne dostatočne detoxikovaný glutatiónom pri užívaní bežných dávok paracetamolu) sa ireverzibilne naviaže na tkanivo pečene.


Liečba v naliehavých prípadoch
- Okamžitý prevoz na špecializované oddelenie.
- Podpora dýchania a krvného obehu.
- Pred začiatkom liečby sa musia čo najskôr po predávkovaní odobrať vzorky krvi na stanovenie plazmatickej koncentrácie paracetamolu a tramadolu a na vykonanie pečeňových testov.
- Pečeňové testy sa majú vykonať pri prijatí pacienta (po predávkovaní) a opakovane každých 24 hodín. Zvyčajne sa pozorujú zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov (AST, ALT), ktoré sa upravia do jedného alebo dvoch týždňov.
- Je potrebné vyprázdniť žalúdok tak, že sa u pacienta vyvolá vracanie podráždením (ak je pacient pri vedomí), alebo pomocou výplachu žalúdka.
- Majú sa zaviesť podporné opatrenia ako zaistenie priechodnosti dýchacích ciest a podpora kardiovaskulárnych funkcií; na zvrátenie útlmu dýchania sa má použiť naloxón, kŕče je možné zvládnuť podaním diazepamu.
- Tramadol sa len vo veľmi malej miere odstraňuje zo séra hemodialýzou alebo hemofiltráciou. Preto liečba akútnej intoxikácie fixnou kombináciou tramadolu a paracetamolu samotnou hemodialýzou alebo hemofiltráciou nie je vhodná na detoxikáciu.'

Na zvládnutie predávkovania paracetamolom je nevyhnutná okamžitá liečba. Aj keď u pacientov chýbajú závažné skoré príznaky, musia byť neodkladne hospitalizovaní, aby dostali okamžitú lekársku pomoc, a každý dospelý alebo dospievajúci, ktorý v predchádzajúcich 4 hodinách požil približne 7,5 g paracetamolu alebo ešte viac, alebo každé dieťa, ktoré v predchádzajúcich 4 hodinách požilo ≥ 150 mg/kg paracetamolu, musí podstúpiť výplach žalúdka.

Koncentrácia paracetamolu v krvi sa má stanoviť najskôr po 4 hodinách od predávkovania, aby bolo možné zhodnotiť riziko vzniku poškodenia pečene (pomocou nomogramu pre predávkovanie paracetamolom). Môže byť potrebný perorálne podávaný metionín alebo intravenózne podávaný N‑acetylcysteín (NAC), ktorý má priaznivý efekt pri podaní najneskôr do 48 hodín po predávkovaní. Intravenózne podávanie NAC má najlepší efekt, keď sa s ním začne do 8 hodín po predávkovaní. NAC sa však má začať podávať, aj keď uplynulo viac ako 8 hodín od predávkovania a v jeho podávaní sa má pokračovať počas celej doby liečby. Liečba NAC sa má začať okamžite, ak je podozrenie na masívne predávkovanie. Musia byť dostupné všeobecné podporné opatrenia.

Bez ohľadu na hlásené množstvo požitého paracetamolu sa čo najrýchlejšie musí perorálne alebo intravenózne podať antidotum paracetamolu, NAC, pokiaľ možno do 8 hodín od predávkovania.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:Opioidy v kombinácii s neopioidnými analgetikami, tramadol a paracetamol.
ATC kód: N02AJ13

Tramadol je opioidné analgetikum, ktoré pôsobí na centrálny nervový systém. Tramadol je čistý neselektívny agonista opioidných receptorov μ, δ a κ s vyššou afinitou k receptorom µ. Ďalšie mechanizmy, ktoré prispievajú k jeho analgetickému účinku, sú inhibícia spätného vychytávania noradrenalínu v neurónoch a zvyšovanie uvoľňovania sérotonínu. Tramadol má antitusický účinok. V širokom rozmedzí dávok dosahujúcich analgetickú účinnosť nemá tramadol, na rozdiel od morfínu, tlmivý účinok na dýchanie. Taktiež neovplyvňuje gastrointestinálnu motilitu. Vplyv na kardiovaskulárny systém je nepatrný. Predpokladá sa, že účinnosť tramadolu zodpovedá jednej desatine až jednej šestine účinnosti morfínu.
Presný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu nie je známy a môže zahŕňať centrálne a periférne účinky.
Fixná kombinácia tramadolu a paracetamolu je umiestnená na II. stupni analgetického rebríčka WHO (resp. rebríčka liečby bolesti podľa WHO) a lekár ju má podľa toho používať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol sa podáva vo forme racemickej zmesi a v krvi sú zistené [-] a [+] formy tramadolu a jeho metabolit M1. Hoci sa tramadol po podaní rýchlo absorbuje, jeho absorpcia je pomalšia (a jeho polčas je dlhší) ako absorpcia paracetamolu.

Po jednorazovom perorálnom podaní tablety obsahujúcej tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) sa maximálna plazmatická koncentrácia 64,3/55,5 ng/ml [(+)‑tramadol/(-)‑tramadol] a 4,2 µg/ml (paracetamol) dosiahne po 1,8 h [(+)‑tramadol/(-)‑tramadol] a 0,9 h (paracetamol). Priemerný eliminaný polčas (t_1/2) je 5,1/4,7 h [v prípade (+)‑tramadolu/(-)‑tramadolu] a 2,5 h (v prípade paracetamolu).

Počas farmakokinetických štúdií u zdravých dobrovoľníkov sa po jednorazovom a opakovanom perorálnom podaní fixnej kombinácie tramadolu a paracetamolu nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny v kinetických parametroch týchto liečiv v porovnaní s kinetickými parametrami samostatne podaných liečiv.

Absorpcia
Tramadol vo forme racemickej zmesi sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje. Po jednorazovom podaní 100 mg dávky je priemerná absolútna biologická dostupnosť približne 75 %. Po opakovanom podávaní je biologická dostupnosť zvýšená a dosahuje približne 90 %.

Po perorálnom podaní fixnej kombinácie tramadolu a paracetamolu je absorpcia paracetamolu rýchla a takmer úplná a prebieha hlavne v tenkom čreve. Maximálna plazmatická koncentrácia paracetamolu sa dosiahne v priebehu jednej hodiny a nie je ovplyvnená súbežným podaním tramadolu.

Perorálne podanie fixnej kombinácie tramadolu a paracetamolu s jedlom nemá významný vplyv na maximálnu plazmatickú koncentráciu ani na rozsah absorpcie tramadolu či paracetamolu, a preto sa tento liek môže užívať nezávisle od príjmu jedla.

Distribúcia
Tramadol má vysokú afinitu k tkanivám (V_d,β = 203 ± 40 l). Jeho väzba na plazmatické bielkoviny je približne 20 %.
Paracetamol sa zrejme v rozsiahlej miere distribuuje do väčšiny telesných tkanív okrem tukového. Jeho zdanlivý distribučný objem je približne 0,9 l/kg. Relatívne malá časť (približne 20 %) paracetamolu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia
Tramadol sa po perorálnom podaní intenzívne metabolizuje. Približne 30 % dávky sa vylúči močom vo forme nezmeneného liečiva, kým 60 % dávky sa vylúči vo forme metabolitov.

Tramadol sa metabolizuje O‑demetyláciou (katalyzovanou enzýmom CYP2D6) na metabolit M1 a N‑demetyláciou (katalyzovanou CYP3A) na metabolit M2. M1 sa ďalej metabolizuje N‑demetyláciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Polčas eliminácie M1 z plazmy je 7 hodín. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti a je účinnejší ako východisková látka. Plazmatické koncentrácie M1 sú niekoľkonásobne nižšie ako plazmatické koncentrácie tramadolu a miera, akou prispieva ku klinickému účinku, sa pri opakovanom podávaní pravdepodobne nemení.
Inhibícia jedného alebo oboch typov izoenzýmov CYP3A4 a CYP2D6, ktorá je súčasťou biotransformácie tramadolu, môže mať vplyv na koncentráciu tramadolu v plazme alebo jeho aktívny metabolit.
Paracetamol sa metabolizuje predovšetkým v pečeni dvomi hlavnými metabolickými cestami: glukuronidáciou a sulfáciou. Druhá menovaná cesta môže byť rýchlo saturovaná pri dávkach vyšších ako terapeutické dávky. Malá časť (menej ako 4 %) sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 na aktívny intermediárny produkt (N‑acetyl benzochinónimín), ktorý je, pri užívaní bežných dávok, rýchlo detoxikovaný redukovaným glutatiónom a po konjugácii s cysteínom a kyselinou merkapturovou sa vylučuje močom. Počas masívneho predávkovania je však množstvo tohto metabolitu zvýšené.

Eliminácia
Tramadol a jeho metabolity sa eliminujú hlavne obličkami. U dospelých je polčas paracetamolu približne 2 až 3 hodiny. Polčas paracetamolu je kratší u detí a mierne dlhší u novorodencov a u pacientov s cirhózou. Paracetamol sa eliminuje hlavne prostredníctvom dávkovo závislej tvorby derivátov glukuronidových a sulfátových konjugátov. Menej ako 9 % paracetamolu sa vylúči v nezmenenej forme močom. Pri renálnej insuficiencii je polčas obidvoch liečiv predĺžený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnila sa žiadna predklinická štúdia s fixnou kombináciou (tramadol a paracetamol) hodnotiaca jej karcinogénne alebo mutagénne účinky alebo jej vplyv na fertilitu.

U potomstva potkanov perorálne liečených kombináciou tramadol/paracetamol sa nepozoroval žiadny teratogénny účinok, ktorý možno prisúdiť tomuto lieku.

Preukázalo sa, že kombinácia tramadol/paracetamol mala embryotoxické a fetotoxické účinky u potkanov pri podávaní dávky spôsobujúcej toxicitu u zvieracích matiek (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), t. j. pri 8,3‑násobku maximálnej terapeutickej dávky pre ľudí. Pri podávaní tejto dávky sa nezistil žiadny teratogénny účinok. Toxické pôsobenie na embryo a plod má za následok zníženú telesnú hmotnosť plodu a zvýšený výskyt nadpočetných rebier. Nižšie dávky, ktoré spôsobujú menej závažnú toxicitu u zvieracích matiek (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nemali za následok toxické účinky na embryo alebo plod.

Výsledky štandardných testov mutagenity neodhalili potenciálne genotoxické riziko tramadolu pre ľudí.

Výsledky štúdií karcinogenity nesvedčia o potenciálnom riziku tramadolu pre ľudí.

V štúdiách na zvieratách sa pri podávaní veľmi vysokých dávok tramadolu zistil vplyv na vývoj orgánov, osifikáciu a neonatálnu mortalitu, ktorý súvisel s toxicitou u zvieracích matiek. Fertilita, reprodukčná výkonnosť a vývoj potomstva neboli ovplyvnené. Tramadol prechádza placentou. Nezistil sa žiadny vplyv na fertilitu po perorálnom podávaní tramadolu v dávkach do 50 mg/kg u potkaních samcov a do 75 mg/kg u potkaních samíc.

Rozsiahle skúmania nepreukázali významné genotoxické riziko paracetamolu podávaného v terapeutických (t. j. netoxických) dávkach.

Dlhodobé štúdie na potkanoch a myšiach nepriniesli žiadne dôkazy o významných tumorogénnych účinkoch terapeutických (netoxických) dávok paracetamolu.

Štúdie na zvieratách a rozsiahle skúsenosti u ľudí doteraz nepriniesli žiadne dôkazy o reprodukčnej toxicite.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
prášková celulóza (E460)
predželatínovaný škrob
kukuričný škrob
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
stearan horečnatý (E470b)

Obalová vrstva tablety:
oxid titaničitý (E171)
makrogol
mastenec (E553b)
žltý oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu aobsah balenia

ZARACET 75 mg/650 mg, filmom obalené tablety sú balené v PVC/PVDC/Al blistroch.
Papierová škatuľka obsahuje 2, 3 alebo 5 blistrov po 10 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BELUPO, s.r.o., Cukrová 14, 811 08 Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0382/18-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2018