XONVEA 10 MG/10 MG GASTROREZISTENTNÉ TABLETY tbl ent 50x10 mg/10 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

Pre túto kombináciu doxylamín/pyridoxín existujú obmedzené dôkazy v prípadoch hyperemesis gravidarum. Tieto pacientky majú byť liečené špecialistom. Skorá liečba symptómov súvisiacich s rannou nevoľnosťou typickou v tehotenstve, sa odporúča na prevenciu progresie do hyperemesis gravidarum. Opatrnosť by mala byť u pacientiek s hyperemesis gravidarum, keďže táto kombinácia nebola v týchto prípadoch skúmaná (pozri časť 4.1).

Fotosenzitívne reakcie: hoci nie sú zaznamenané pri doxylamíne, bola však pozorovaná zvýšená citlivosť kože na slnečné svetlo s fotodermatitídou u niektorých antihistaminík, preto sa počas liečby treba vyhnúť opaľovaniu.

Ototoxické lieky: sedatívne antihistaminiká triedy etanolamínu, ako napr doxylamín, by mohli maskovať varovné príznaky poškodenia spôsobeného ototoxickými liekmi, ako napr. antibakteriálne aminoglykozidy, karboplatina, cisplatina, chlorochín a erytromycín.

U pacientok s epilepsiou je potrebná opatrnosť, keďže užívanie antihistaminika bolo príležitostne spojené s paradoxnými reakciami hyperexcitability, dokonca aj pri terapeutických dávkach.

V dôsledku zníženého potenia spôsobeného anticholinergnými účinkami môžu antihistaminiká zhoršiť príznaky dehydratácie a úpalu.

U pacientok so syndrómom dlhého QT intervalu je potrebné prijať osobitné opatrenia, keďže antihistaminiká môžu predĺžiť spomínaný QT interval, aj keď tento účinok nie je špecifický pri doxylamíne v terapeutickej dávke.

Hypokaliémia alebo iné poruchy elektrolytov.

Riziko zneužívania a drogovej závislosti doxylamínu je nízke. Výskyt prejavov naznačujúce zneužívanie alebo závislosť treba starostlivo sledovať, najmä u pacientok s poruchami užívania drog v anamnéze.

Interferencia s alergickými kožnými testami

Antihistaminiká môžu potlačiť kožnú histamínovú reakciu na alergény a majú sa prerušiť niekoľko dní
pred kožným testom.

Boli hlásené falošne pozitívne skríningové testy moču na metadón, opiáty, a fencyklidín fosfát (PCP, phencyclidine phosphate) v súvislosti s použitím doxylamínium-hydrogen-sukcinátu/pyridoxínium- chloridu (pozri časť 4.5).

Tento liek obsahuje hlinitý lak červenej Allura AC (E129), ktorá môže spôsobiť alergické reakcie. Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Známe aleboteoretickéinterakciesantihistaminikamizoskupinyetanolamínov:

Anticholinergiká (tricyklické antidepresíva, IMAO, neuroleptiká): môžu zvyšovať toxicitu v dôsledku
pridania ich anticholinergných účinkov.

Sedatíva (barbituráty, benzodiazepíny, antipsychotiká, opioidné analgetiká): môžu zvýšiť hypnotický účinok.

Antihypertenzíva so sedatívnym účinkom na CNS (najmä alfametyldopa): pri podávaní môžu zvýšiť sedatívny účinok s antihistaminikami.

niektorých skúšaniach. Mechanizmus nebol stanovený.

Oxybát sodný: kombinácia s doxylamínom sa neodporúča z dôvodu jeho významného tlmivého účinku na CNS.

Ototoxické lieky: sedatívne antihistaminiká triedy etanolamínu, ako napr doxylamín, môžu maskovať varovné príznaky poškodenia spôsobeného ototoxicitou liekov, ako sú antibakteriálne aminoglykozidy.

Fotosenzibilizačné lieky: súbežné užívanie antihistaminík s inými fotosenzibilizačnými liekmi ako amiodarón, chinidín, imipramín, doxepín, amitriptylín, griseofulvín, chlórfeniramín, piroxikam, furosemid, okrem iného aj kaptopril, môže mať aditívne fotosenzibilizačné účinky.

Pretože viacero antihistaminík môže predĺžiť QT interval, hoci tento účinok sa nepozoroval pri doxylamíne v terapeutickej dávke, je potrebné sa vyhnúť súbežnému užívaniu liekov, ktoré predlžujú QT interval (napr. antiarytmiká, niektoré antibiotiká, niektoré lieky na maláriu, určité antihistaminiká, niektoré antilipidemické lieky alebo niektoré neuroleptické lieky).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu inhibítorov cytochrómu P-450 (napr. azolové deriváty
alebo makrolidy).

Treba sa vyhnúť súbežnému užívaniu liekov, ktoré spôsobujú poruchy elektrolytov ako napr.
hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu (napr. niektorým diuretikám).

Anticholinergné účinky doxylamínu môžu viesť k falošne negatívnym výsledkom testov dermálnej precitlivenosti s obsahom antigénov. Preto sa odporúča prerušiť liečbu niekoľko dní pred začatím testu.

Známe aleboteoretickéinterakciespyridoxínom

Zníženie účinku levodopy, hoci k nemu nedochádza pri súbežnom podávaní s inhibítorom dopa
dekarboxylázy.

Bolo opísané zníženie plazmatických hladín niektorých antiepileptík, ako napr. fenobarbital a
fenytoín.

Niektoré liečivá ako hydroxyzín, izoniazid alebo penicilamín môžu interferovať s pyridoxínom a môžu zvýšiť požiadavky na vitamín B6.

Jedlo
Skúšanie účinku jedla ukázalo, že oneskorenie nástupu účinku lieku Xonvea sa môže ešte oddialiť ak sa tablety užívajú s jedlom, môže dôjsť k zníženiu absorpcie. Preto sa má Xonvea užiť nalačno s
pohárom vody (pozri časť 4.2).

Interferenciaskríningumočupremetadón,opiátyaPCP
Pri užití doxylamínium-hydrogen-sukcinátu/pyridoxínium-chloridu môže dôjsť k falošne pozitívnemu skríningu liečiv na metadón, opiáty a PCP v moči. Na potvrdenie identity látky v prípade pozitívneho
výsledku imunologického testu sa majú použiť potvrdzujúce testy, ako napríklad hmotnostná
spektrometria s plynovou chromatografiou (GC-MS).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Xonvea je určená na použitie u tehotných žien.

malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu doxylamínium-hydrogen-sukcinátu a pyridoxínium- chloridu.

Dojčenie
Molekulová hmotnosť doxylamínium-hydrogen-sukcinátu je dostatočne nízka, aby sa dalo očakávať vylučovanie do ľudského mlieka. U dojčiat, ktoré boli pravdepodobne vystavené doxylamínium-
hydrogen-sukcinátu prostredníctvom materského mlieka, bolo hlásené rozrušenie, podráždenosť a
sedácia. Dojčatá s apnoe alebo inými respiračnými syndrómami môžu byť obzvlášť citlivé na
sedatívne účinky lieku Xonvea, ktoré majú za následok zhoršenie ich apnoe alebo respiračných stavov.

Metabolity pyridoxínium-chloridu sa vylučujú do ľudského mlieka. Neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti u dojčiat pravdepodobne vystavených pyridoxínium-chloridu prostredníctvom materského mlieka.

Keďže novorodenci môžu byť citlivejší na účinky antihistaminík a na paradoxnú podráždenosť a excitáciu, riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Tento liek sa neodporúča užívať počas laktácie.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu týmto liekom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu .

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o ľuďoch.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tento liek môže spôsobiť somnolenciu a rozmazané videnie, najmä počas prvých dní liečby. Ženy sa majú vyhýbať činnostiam, ktoré vyžadujú úplnú duševnú bdelosť, ako je vedenie vozidla alebo obsluha ťažkých strojov počas užívania tohto lieku, kým im to ich ošetrujúci lekár nepovolí.
 
4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Informácie o nežiaducich reakciách sú odvodené z klinických skúšaní a celosvetových skúseností po
uvedení lieku na trh.

O použití kombinácie liečiv v tomto lieku (doxylamínium-hydrogen-sukcinát a pyridoxínium-chlorid) existujú rozsiahle klinické skúsenosti. Do dvojito zaslepeného, randomizovaného, placebom kontrolovaného skúšania s trvaním 15 dní bolo zaradených 261 žien s nauzeou a vracaním v tehotenstve, z toho 128 bolo liečených placebom a 133 doxylamínium-hydrogen-sukcinátom/ pyridoxínium-chloridom. Priemerný gestačný vek pri zápise bol 9,3 týždňa; obdobie gravidity bolo od
7 do 14 týždňov. Výskyt nežiaducich udalostí spojených s liečbou bol podobný v liečebnej aj v
placebovej skupine.
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou (≥ 5% a presahujúcou mieru v placebe) bola somnolencia.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nasledujúci zoznam nežiaducich reakcií je založený na skúsenostiach z klinických skúšaní a/alebo
počas používania po uvedení lieku na trh s týmto liekom a iným podobným liekom obsahujúcim rovnaké účinné látky.

Nežiaduce účinky sú zobrazené podľa tried orgánových systémov MedDRA a pre frekvenciu výskytu sa používajú nasledujúce konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); menej časté (≥ 1/1
000 až <1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (nedajú sa
odhadnúť z dostupných údajov).

Frekvenciu nežiaducich reakcií hlásených počas používania po uvedení lieku na trh nie je možné určiť, pretože sú odvodené zo spontánnych hlásení. V dôsledku toho je frekvencia týchto nežiaducich
udalostí klasifikovaná ako "neznáme".

Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	hemolytická anémia	zriedkavé
Poruchy imunitného systému	precitlivenosť	neznáme
Psychické poruchy	stav zmätenosti	menej časté
	vzrušenie	zriedkavé
	úzkosť, dezorientácia, nespavosť, podráždenosť, nočné mory	neznáme
Poruchy nervového systému	somnolencia	veľmi časté
	závraty	časté
	chvenie, záchvaty	zriedkavé
	bolesť hlavy, migrény, parestézia, psychomotorická hyperaktivita	neznáme
Poruchy oka	diplópia, glaukóm	menej časté
	rozmazané videnie, poruchy videnia	neznáme
Poruchy ucha a labyrintu	tinitus	menej časté
	vertigo	neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácia, tachykardia	neznáme
Poruchy ciev	ortostatická hypotenzia	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	zvýšená bronchiálna sekrécia	časté
	dyspnoe	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	suché ústa	časté
	nevoľnosť, vracanie	menej časté
	distenzia brucha, bolesť brucha, zápcha, hnačka	neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	fotosenzitívne reakcie	menej časté
	hyperhidróza, pruritus, vyrážka, makulopapulárna vyrážka	neznáme
Poruchy obličiek a močových ciest	dyzúria, retencia moču	neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava	časté
	asténia, periférny edém	menej časté
	nepohodlie na hrudníku, malátnosť	neznáme

Popisvybranýchnežiaducichreakcií
Ak sa Xonvea užíva spolu s liekmi s tlmivým účinkom na CNS vrátane alkoholu, môže dôjsť k ťažkej ospalosti. (Pozri časti 4.4 a 4.5).

Anticholinergické účinky lieku Xonvea môžu byť predĺžené a zosilnené inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) (pozri časti 4.3 a 4.5).

zahŕňajú: sucho v ústach, nose a hrdle, dyzúria, retencia moču, vertigo, poruchy videnia, rozmazané videnie, diplopia, tinnitus, akútna labyrintitída, nespavosť, chvenie, nervozita, podráždenosť a dyskinéza tváre. Vyskytlo sa napätie v hrudníku, zhrubnutie prieduškových sekrétov, sipot, upchatie nosa, potenie, zimnica, skoršia menštruácia, toxická psychóza, bolesť hlavy, mdloby a parestézia.

Zriedkavo bola u niekoľkých pacientok užívajúcich niektoré antihistaminiká hlásená agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia, trombocytopénia a pancytopénia. Zvýšená chuť do jedla a/alebo prírastok hmotnosti sa vyskytli aj u pacientok užívajúcich antihistaminiká.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Liek Xonvea sú tablety s oneskoreným uvoľňovaním; preto príznaky a symptómy nemusia byť zjavné okamžite.

Symptómy

Prejavy a symptómy predávkovania môžu zahŕňať nepokoj, sucho v ústach, rozšírené zreničky,
ospalosť, vertigo, duševnú zmätenosť a tachykardiu.

V toxických dávkach doxylamín vykazuje anticholinergné účinky vrátane záchvatov, rabdomyolýzy, akútneho zlyhania obličiek, arytmie, torsade de pointes a smrti.

Manažment

V prípade predávkovania liečba pozostáva z výplachu žalúdka alebo aktívneho uhlia, výplachu celého
čreva a symptomatickej liečby. Manažment má byť v súlade so zavedenými liečebnými postupmi.

Pediatrická populácia

Boli hlásené smrteľné prípady predávkovania doxylamínom u detí. Prípady predávkovania boli
charakterizované kómou, záchvatmi typu grand mal (veľký epileptický záchvat) a zástavou srdca a dýchania. Zdá sa, že deti sú vystavené vysokému riziku zástavy srdca a dýchania. Bola hlásená toxická
dávka pre deti vyššia ako 1,8 mg/kg. 3-ročné dieťa zomrelo 18 hodín po požití 1000 mg doxylamínium-hydrogen-sukcinátu. Neexistuje však žiadna korelácia medzi množstvom užitého doxylamínu, plazmatickou hladinou doxylamínu a klinickou symptomatológiou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihistaminiká na systémové použitie, ATC kód: R06AA59.

Mechanizmus účinku

Tento liek obsahuje dve rôzne liečivá. Doxylamínium-hydrogen-sukcinát (antihistaminikum)
a pyridoxínium-chlorid (vitamín B6), ktoré pôsobia proti nauzee a majú antiemetický účinok.

Doxylamínium-hydrogen-sukcinát je etanolamínový derivát, antihistaminikum prvej generácie, ktorý kompetitívne, reverzibilne a nešpecificky blokuje H1- receptory. Je tiež nešpecifickým antagonistom, ktorý blokuje iné receptory, ako napr centrálne alebo periférne muskarínové receptory. Antiemetický

účinok doxylamínu je tiež spojený s blokovaním centrálnych cholinergných a H1 receptorov, hoci
mechanizmus účinku nie je známy.

Pyridoxínium-chlorid, vitamín rozpustný vo vode, sa premieňa na pyridoxal, pyridoxamín, pyridoxal-
5'-fosfát a pyridoxamín-5'-fosfát. Hoci je pyridoxal 5'-fosfát hlavným aktívnym antiemetickým
metabolitom, ostatné metabolity tiež prispievajú k biologickej aktivite.

Mechanizmus účinku kombinácie doxylamínium-hydrogen-sukcinátu a pyridoxínium-chloridu na
liečbu nevoľnosti a vracania počas tehotenstva nebol stanovený.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku sa porovnávala s placebom v dvojito zaslepenom,
randomizovanom, multicentrickom skúšaní u 261 dospelých žien vo veku 18 rokov alebo starších. Priemerný gestačný vek pri zaradení do skúšania bol 9,3 týždňa, v rozmedzí 7 až 14 týždňov
tehotenstva. V Deň 1 boli podané dve tablety tohto lieku pred spaním. Ak symptómy nauzey a
vracania pretrvávali do popoludňajších hodín 2. dňa, žena dostala zvyčajnú dávku dvoch tabliet večer pred spaním a od dňa 3 dostala jednu tabletu ráno a dve tablety večer pred spaním. Na základe
vyhodnotenia pretrvávajúcich symptómov pri jej návšteve na klinike na deň 4 (± 1 deň) mohla dostať
pokyn, aby užila ďalšiu tabletu v popoludňajších hodinách. Denne sa užívali maximálne štyri tablety
(jedna ráno, jedna popoludní a dve pred spaním).

Počas obdobia liečby 19 % pacientok zostalo na dvoch tabletách denne, 21 % na troch tabletách denne a 60 % dostávalo štyri tablety denne.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena oproti východiskovej hodnote na 15. Deň
v skóre pre graviditu s unikátnou kvantifikáciou vracania (PUQE, Pregnancy Unique-Quantification of Emesis). Skóre PUQE zahŕňa počet denných epizód vracania, počet denných záchvatov vracania a dĺžku dennej nevoľnosti v hodinách pre celkové skóre symptómov hodnotené od 3 (žiadne symptómy) do 15 (najzávažnejšie).

Na začiatku bolo priemerné skóre PUQE 9,0 v skupine s liekom a 8,8 v skupine s placebom. V
porovnaní s placebom bol zaznamenaný 0,9 (95 % interval spoľahlivosti 0,2 až 1,2 s p-hodnotou
0,006) priemerný pokles (zlepšenie symptómov nauzey a vracania) oproti východiskovej hodnote v skóre PUQE na 15. deň (pozri tabuľku 1).

Tabuľka 1 – Zmena z východiskovej hodnoty v primárnom koncovom ukazovateli, skóre jedinečnej kvantifikácie vracania (PUQE) v tehotenstve na 15. deň*

PUQE Skóre**	Doxylamínium- hydrogen-sukcinát +Pyridoxínium- chlorid	Placebo	Rozdiel v liečbe [95% interval spoľahlivosti]
Východisková hodnota Zmena oproti východiskovej hodnote na 15 Deň	9,0 ± 2,1 -4,8 ± 2,7	8,8 ± 2,1 -3,9 ± 2,6	-0,9 [-1,2, -0,2]

* Populácia zameraná na liečbu s prenesením posledného pozorovania
** Skóre jedinečnej kvantifikácie vracania a nevoľnosti v tehotenstve (PUQE) zahŕňalo počet denných epizód vracania, počet denných vracaní a dĺžku dennej nevoľnosti v hodinách pre celkové skóre symptómov hodnotených od 3 (bez symptómov) po
15 (najzávažnejšie). Východisková hodnota bola definovaná ako skóre PUQE dokončené pri vstupnej návšteve.

V literatúre sa uvádza bezpečnosť a účinnosť lieku Xonvea preukázaná v klinických skúšaniach, kohortových štúdiách a metaanalýze. Rozsiahle postmarketingové skúsenosti a početné publikácie naďalej podporujú pozitívne hodnotenie prínosu a rizika tohto lieku pri liečbe NVP u gravidných žien.

Pediatrická populácia

Európska liekova agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s liekom Xonvea
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe nevoľnosti a vracania počas tehotenstva
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika tohto lieku bola charakterizovaná u zdravých netehotných dospelých žien. Farmakokinetické výsledky pre doxylamín a pyridoxín, vrátane metabolitov vitamínu B6 pyridoxal, pyridoxal 5'-fosfát, pyridoxamín a pyridoxamín 5'-fosfát, sú zhrnuté v tabuľkách 2 až 5.

Absorpcia

Uskutočnilo sa otvorené skúšanie s jednorazovou dávkou (dve tablety) a opakovanou dávkou (štyri
tablety denne), aby sa posúdila bezpečnosť a farmakokinetický profil tohto lieku podávaného zdravým netehotným dospelým ženám. Jednorazové dávky (dve tablety pred spaním) sa podávali v dňoch 1 a 2. Viacnásobné dávky (jedna tableta ráno, jedna tableta popoludní a dve tablety pred spaním) sa podávali v dňoch 3-18.

Vzorky krvi na farmakokinetickú analýzu sa odoberali pred a po podaní dávky v dňoch 2 a 18, ako aj pred podaním dávky len pred spaním (minimum) v dňoch 9, 10, 11, 16, 17 a 18.

Doxylamín a pyridoxín sa absorbujú v gastrointestinálnom trakte, hlavne v časti jejunum . Cmax doxylamínu a pyridoxínu sa dosiahnu do 7,5 a 5,5 hodiny (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2 – Farmakokinetika jednorazovej a viacnásobnej dávky Xonvei u zdravých netehotných dospelých žien

	Jednorazová dávka			Viacnásobná dávka
	AUC0-inf (ng•h/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (h)	AUC0-inf (ng•h/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (h)
Doxylamín	1280,9 ± 369,3	83,3 ± 20,6	7,2 ± 1,9	3721,5 ± 1318,5	168,6 ± 38,5	7,8 ± 1,6
Pyridoxín	43,4 ± 16,5	32,6 ± 15,0	5,7 ± 1,5	64,5 ± 36,4	46,1 ± 28,3	5,6 ± 1,3
Pyridoxal	211,6 ± 46,1	74,3 ± 21,8	6,5 ± 1,4	1587,2 ± 550,0	210,0 ± 54,4	6,8 ± 1,2
Pyridoxal 5'- fosfát	1536,4 ± 721,5	30,0 ± 10,0	11,7 ±' 5,3	6099,7 ± 1383,7	84,9 ± 16,9	6,3 ± 6,6
Pyridoxamín	4,1 ± 2,7	0,5 ± 0,7	5,9 ± 2,1	2,6 ± 0,8	0,5 ± 0,2	6,6 ± 1,4
Pyridoxamín 5'-fosfát	5,2 ± 3,8	0,7 ± 0,5	14,8 ± 6,6	94,5 ± 58,0	2,3 ± 1,7	12,4 ± 11,2

Podanie viacnásobných dávok viedlo k zvýšeným koncentráciám doxylamínu, ako aj zvýšeniu Cmax
doxylamínu a AUC0-last absorpcie. Čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie nie je ovplyvnený viacnásobnými dávkami. Priemerný index akumulácie je viac ako 1,0, čo naznačuje, že
doxylamín sa akumuluje po viacnásobnom dávkovaní (pozri tabuľku 3).

Hoci sa pri pyridoxíne nepozorovala žiadna akumulácia, priemerný index akumulácie pre každý metabolit (pyridoxal, pyridoxal-5'-fosfát a pyridoxamín-5'-fosfát) je po podaní viacerých dávok viac ako 1,0. Čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie nie je ovplyvnený opakovanými dávkami (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 3 – Farmakokinetika doxylamínu a pyridoxínu po podaní jednorazovej a viacnásobnej dávky Xonvei zdravým netehotným dospelým ženám

		AUC 0-last ( ng•h/mL)	AUC 0-inf ( ng•h/mL)	C m a x ( ng/mL)	T m a x ( h)	T 1/2el ( h)
Doxylamín Priemerná±SD N=18	j ednorazová	911,4 ± 205,6	1280,9 ± 369,3	83,3 ± 20,6	7,2 ± 1,9	10,1 ± 2,1
	v iacnásobná	3661,3 ± 1279,2	3721,5 ± 1318,5	168,6 ± 38,5	7,8 ± 1,6	11,9 ± 3,3
Pyridoxín Priemerná±SD N=18	j ednorazová	39,3 ± 16,5	43,4 ± 16,5	32,6 ± 15,0	5,7 ± 1,5	0,5 ± 0,2
	v iacnásobná	59,3 ± 33,9	64,5 ± 36,4	46,1 ± 28,3	5,6 ± 1,3	0,5 ± 0,1

Podávanie jedla oneskoruje absorpciu doxylamínu aj pyridoxínu. Toto oneskorenie je spojené s nižšou
maximálnou koncentráciou doxylamínu, ale rozsah absorpcie nie je ovplyvnený (pozri tabuľku 4).

Vplyv jedla na maximálnu koncentráciu a rozsah absorpcie pyridoxínovej zložky je komplexnejší, pretože na biologickej aktivite sa podieľajú aj metabolity pyridoxal, pyridoxamín, pyridoxal 5’-fosfát a pyridoxamín 5’-fosfát. Jedlo významne znižuje biologickú dostupnosť pyridoxínu a pyridoxalu, čím sa znižuje ich Cmax a AUC približne o 50 % v porovnaní s podmienkami nalačno. Naproti tomu jedlo mierne zvyšuje Cmax pyridoxal-5'-fosfátu a rozsah absorpcie. Čo sa týka pyridoxamínu a pyridoxamín-
5-fosfátu, zdá sa, že rýchlosť a rozsah absorpcie klesajú za podmienok po jedle.

Tabuľka 4 - Farmakokinetika doxylamínu a pyridoxínu po podaní lieku Xonvea po jedle a
nalačno u zdravých netehotných dospelých žien

AUC0-t (ng•h/mL) AUC0-inf (ng•h/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (h) T1/2el (h) Doxylamín Priemerná±SD N=42 Na lačno 1407,2 ± 336,9 1447,9 ± 332,2 94,9 ± 18,4 5,1 ± 3,4 12,6 ± 3,4 Po jedle 1488,0 ± 463,2 1579,0 ± 422,7a 75,7 ± 16,6 14,9 ± 7,4 12,5 ± 2,9 a Pyridoxine Priemerná±SD N=42 Na lačno 33,8 ± 13,7 39,5 ± c 35,5 ± 21,4 2,5 ± 0,9 0,4 ± c 0,2 Po jedle 18,3 ± 14,5 24,2 ± 14,0 b 13,7 ± 10,8 9,3 ± 4,0 0,5 ± 0,2 b

12,9


a N=37; b N=18; c N=31

Distribúcia

Pyridoxín sa vo veľkej miere viaže na proteíny, predovšetkým na albumín. Jeho hlavný aktívny
metabolit pyridoxal 5'-fosfát (PLP) predstavuje najmenej 60 % koncentrácií cirkulujúceho vitamínu
B6.

Biotransformácia

Doxylamín sa biotransformuje v pečeni N-dealkyláciou na svoje hlavné metabolity N-desmetyl-
doxylamín a N,N-didesmetyldoxylamín.
Pyridoxín je prekurzor primárne metabolizovaný v pečeni. Eliminácia

Hlavné metabolity doxylamínu, N-desmetyl-doxylamín a N,N-didesmetyldoxylamín, sa vylučujú
obličkami.
Terminálny polčas eliminácie doxylamínu je 12,6 hodiny a  pyridoxínu 0,4 hodiny (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5 – Terminálny eliminačný polčas (T1/2el) lieku Xonvea podanej ako jedna dávka 2
tablety nalačno zdravým netehotným dospelým ženám

	T 1/2el (h)
Doxylamín	12,6 ± 3,4
Pyridoxín	0,4 ± 0,2
Pyridoxal	2,1 ± 2,2
Pyridoxal 5’-fosfát	81,6 ± 42,2
Pyridoxamín	3,1 ± 2,5
Pyridoxamine 5’-fosfát	66,5 ± 51,3

Porucha funkcie pečene
U pacientok s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnilo žiadne farmakokinetické skúšanie.

Porucha funkcie obličiek
U pacientok s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnilo žiadne farmakokinetické skúšanie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí, na základe dostupných údajov pre toxicitu opakovaných dávok, genotoxicitu a karcinogénny potenciál.

Reprodukčnátoxicita
V skúšaní reprodukčnej toxicity lieku obsahujúceho rovnaké koncentrácie doxylamínium-hydrogen-
sukcinátu a pyridoxínium-chloridu u potkanov, bola pozorovaná maternálna toxicita len pri
expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnej expozície u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie. Vývojová toxicita (vrátane zníženej prenatálnej životaschopnosti a zníženej telesnej hmotnosti plodu vo vrhu, zníženej osifikácie plodu na predných distálnych končatinách) sa objavila iba v prítomnosti maternálnej toxicity (v dávkach od 60 násobku odporučenej maximálnej  humánnej dávky v mg / m2). Nie sú hlásené žiadne teratogénne účinky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza trikremičitan horečnatý sodná soľ kroskarmelózy stearát horečnatý
koloidný bezvodý oxid kremičitý

Obal tablety: hypromelóza (E464) makrogol (400) (E1521) makrogol (8000) (E1521)
kopolymér kyseliny metakrylovej s etylakrylátom (1:1)
mastenec (E553b)
koloidný bezvodý oxid kremičitý
hydrogénuhličitan sodný (E500)
laurylsíran sodný (E487)
trietyl-citrát simetikón, emulzia oxid titaničitý (E171) polysorbát 80 (E433)

karnaubský vosk

Potlač:
šelak (E904)
hliníkový lak červenej Allura AC (E129)
propylénglykol (E1520)
hliníkový lak indigokarmínu (E132)
simetikón

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

42 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliníkové/PVC/hliníkové blistre.

Veľkosti balenia po 10, 20, 30, 40, 50 a 60 gastrorezistentných tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Exeltis Slovakia s.r.o., Prievozská 4D, 82109 Bratislava, Slovenská republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

20/0251/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

09/2022