voch klinicky významného poklesu počtu leukocytov, ak nie sú prítomné iné kauzálne faktory. U pacientov s klinicky významnou neutropéniou treba starostlivo sledovať horúčku a iné príznaky alebo prejavy infekcie a ihneď ich liečiť, ak sa takéto príznaky alebo prejavy objavia. U pacientov so závažnou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 1 x 109/l) sa má liečba Xeplionom prerušiť a sledovať počet leukocytov až do zotavenia.
Reakcie zprecitlivenosti
Počas postmarketingových skúseností boli u pacientov, ktorí predtým tolerovali perorálny risperidón
alebo perorálny paliperidón, zriedkavo hlásené anafylaktické reakcie (pozri časti 4.1 a 4.8).
Ak sa vyskytnú reakcie z precitlivenosti, ukončite používanie Xeplionu; začnite so všeobecnými podpornými opatreniami podľa klinickej potreby a sledujte pacienta, kým prejavy a príznaky nezmiznú (pozri časti 4.3 a 4.8).
Hyperglykémiaadiabetes mellitus
Počas liečby paliperidónom bola hlásená hyperglykémia, diabetes mellitus a exacerbácia existujúceho
diabetu. V niektorých prípadoch bolo hlásené predchádzajúce zvýšenie telesnej hmotnosti, čo môže byť predispozičný faktor. Veľmi zriedkavo bola hlásená súvislosť s ketoacidózou a zriedkavo
s diabetickou kómou. Odporúča sa vhodné klinické sledovanie v súlade s používanými smernicami pre antipsychotiká. U pacientov liečených ktorýmkoľvek atypickým antipsychotikom, vrátane Xeplionu, treba sledovať príznaky hyperglykémie (ako polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov
s diabetes mellitus treba pravidelne sledovať zhoršenie kontroly glukózy.
Zvýšenie telesnejhmotnosti
Pri užívaní Xeplionu bolo hlásené významné zvýšenie telesnej hmotnosti. Hmotnosť je potrebné
pravidelne kontrolovať.
Hyperprolaktinémia
Štúdie s tkanivovými kultúrami naznačujú, že rast buniek v nádoroch prsníka u ľudí môže byť
stimulovaný prolaktínom. Hoci sa v klinických a epidemiologických štúdiách zatiaľ nepreukázalo jasné spojenie s podávaním antipsychotík, u pacientov s relevantnou lekárskou anamnézou sa odporúča opatrnosť. Paliperidón sa má používať opatrne u pacientov s podozrením na prolaktín- dependentné nádory.
Ortostatická hypotenzia
Vzhľadom na alfa-blokujúci účinok môže paliperidón u niektorých pacientov vyvolať ortostatickú
hypotenziu.
Zo zlúčených údajov získaných z troch placebom kontrolovaných 6-týždňových štúdií s fixnou dávkou perorálnych tabliet paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním (3 mg, 6 mg, 9 mg a 12 mg) vyplýva, že
ortostatická hypotenzia sa vyskytla u 2,5 % pacientov liečených perorálnym paliperidónom
v porovnaní s 0,8 % pacientov užívajúcich placebo. Xeplion sa má používať opatrne u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením (napr. srdcové zlyhanie, infarkt myokardu alebo ischémia, poruchy prevodu vzruchu), cerebrovaskulárnym ochorením alebo stavmi, ktoré predisponujú pacienta k hypotenzii (napr. dehydratácia a hypovolémia).
Kŕče
Xeplion sa má používať opatrne u pacientov s anamnézou kŕčov alebo iných stavov, ktoré môžu
znižovať prah pre vznik kŕčov.
Porucha funkcieobličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú plazmatické hladiny paliperidónu zvýšené, a preto sa
u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek odporúča úprava dávky. Xeplion sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 50 ml/min.) (pozri časti 4.2 a 5.2).
Porucha funkciepečene
O pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) nie sú k dispozícii
žiadne údaje. Pri používaní paliperidónu u týchto pacientov je potrebná zvýšená opatrnosť.
Starší pacientisdemenciou
Xeplion nebol študovaný u starších pacientov s demenciou. Xeplion má byť podávaný s opatrnosťou u
starších pacientov s demenciou s rizikovými faktormi pre cievnu mozgovú príhodu. Skúsenosti s risperidónom uvedené nižšie sú považované za platné tiež pre paliperidón.
Celková úmrtnosť
Pri metaanalýze 17 kontrolovaných klinických štúdií sa u starších pacientov s demenciou, ktorí boli liečení inými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu, olanzapínu a kvetiapínu,
zistilo vyššie riziko úmrtia v porovnaní s placebom. U pacientov liečených risperidónom bola mortalita 4 % v porovnaní s 3,1 % u pacientov užívajúcich placebo.
Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách sledujúcich pacientov
s demenciou, ktorí boli liečení niektorými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu a olanzapínu, sa pozorovalo približne 3-násobne vyššie riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií. Príčina tohto vyššieho rizika nie je známa.
Parkinsonova chorobaademenciasprítomnosťouLewyhoteliesok
Pri predpisovaní Xeplionu pacientom s Parkinsonovou chorobou alebo demenciou s prítomnosťou
Lewyho teliesok (DLB) je potrebné, aby lekári zvážili pomer prínosu a rizika liečby, pretože obe skupiny pacientov môžu byť ohrozené zvýšeným rizikom vzniku neuroleptického malígneho
syndrómu, resp. môžu mať vyššiu citlivosť na antipsychotiká. Zvýšená citlivosť na antipsychotiká sa
môže prejaviť zmätenosťou, otupenosťou, posturálnou nerovnováhou vrátane častých pádov a extrapyramídovými príznakmi.
Priapizmus
Zaznamenalo sa, že antipsychotiká (vrátane risperidónu) s α-adrenergickými blokujúcimi účinkami
vyvolávajú priapizmus. Po uvedení lieku na trh sa priapizmus zaznamenal tiež pri perorálnom paliperidóne, ktorý je aktívnym metabolitom risperidónu. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali
urgentnú lekársku pomoc v prípade, že priapizmus pretrváva viac ako 3-4 hodiny.
Regulácia telesnejteploty
Antipsychotikám sa pripisuje úloha pri poruche schopnosti organizmu znížiť teplotu telesného jadra.
Pri predpisovaní Xeplionu pacientom, ktorí sa dostávajú do situácií vedúcich k zvýšeniu teploty telesného jadra, napr. namáhavé cvičenie, pobyt vo veľkých horúčavách, súbežné užívanie liekov
s anticholínergickým účinkom alebo dehydratácia, sa odporúča náležitá starostlivosť.
Venózny tromboembolizmus
Pri užívaní antipsychotík sa vyskytli prípady venózneho tromboembolizmu (VTE). Keďže sa
u pacientov liečených antipsychotikami často objavujú získané rizikové faktory pre vznik VTE, pred liečbou Xeplionom a počas nej treba zistiť všetky možné rizikové faktory VTE a prijať preventívne opatrenia.
Antiemetický účinok
V predklinických štúdiách s paliperidónom sa pozoroval antiemetický účinok. V prípade, že sa tento
účinok vyskytne u ľudí, môže zakrývať prejavy a príznaky predávkovania niektorými liekmi alebo stavov, ako napr. obštrukcia čreva, Reyov syndróm a nádor mozgu.
Podávanie
Dajte pozor, aby nedošlo k neželanému podaniu Xeplionu do krvnej cievy.
Peroperačný syndrómvlajúcejdúhovky
Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS, z angl. intraoperative floppy iris syndrome) sa
pozoroval počas operácie katarakty u pacientov liečených liekmi s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom, ako napr. Xeplion (pozri časť 4.8).
IFIS môže zvyšovať riziko očných komplikácií počas operácie a po nej. Pred operáciou treba očného chirurga informovať o užívaní liekov s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom v súčasnosti
alebo v minulosti. Potenciálny prínos ukončenia liečby blokujúcej alfa1 pred operáciou katarakty sa nestanovil a musí sa porovnať s rizikom ukončenia antipsychotickej liečby.
4.5 Liekové a iné interakcie
Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri predpisovaní Xeplionu v kombinácii s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, napr. antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, disopyramid) a triedy III (napr. amiodarón, sotalol), niektoré antihistaminiká, niektoré iné antipsychotiká a niektoré antimalariká (napr. meflochín). Tento zoznam je informatívny a nie je úplný.
Možný účinokXeplionunainélieky
Nepredpokladá sa, že by mal paliperidón klinicky významné farmakokinetické interakcie s liekmi
metabolizovanými izoenzýmami cytochrómu P-450.
Vzhľadom na primárne účinky paliperidónu (pozri časť 4.8) na centrálny nervový systém (CNS) sa Xeplion má používať opatrne v kombinácii s inými liekmi s centrálnym účinkom, napr. anxiolytikami, s väčšinou antipsychotík, hypnotikami, opiátmi atď. alebo s alkoholom.
Paliperidón môže antagonizovať účinok levodopy a iných dopamínových agonistov. Ak je táto kombinácia potrebná, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou v terminálnom štádiu, je nutné predpísať najnižšiu účinnú dávku oboch liekov.
Vzhľadom na možnosť vyvolania ortostatickej hypotenzie (pozri časť 4.4), pri podávaní Xeplionu
s inými látkami s takýmto potenciálom, napr. iné antipsychotiká, tricykliká, môže vzniknúť aditívny účinok.
Odporúča sa zvýšená opatrnosť, ak sa paliperidón užíva v kombinácii s inými liekmi, ktoré môžu znižovať prah pre vznik kŕčov (t.j. fenotiazíny alebo butyrofenóny, tricykliká alebo SSRI, tramadol, meflochín atď.).
Súbežné podávanie perorálnych tabliet paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním pri rovnovážnom stave (12 mg jedenkrát denne) a tabliet divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním (500 mg až
2 000 mg jedenkrát denne) neovplyvnilo farmakokinetiku valproátu v rovnovážnom stave.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na interakciu medzi Xeplionom a lítiom, farmakokinetická interakcia je však nepravdepodobná.
Možný účinokinýchliekovnaXeplion
V štúdiách in vitro sa zistilo, že izoenzýmy CYP2D6 a CYP3A4 majú minimálny význam
v metabolizme paliperidónu, avšak v štúdiách in vitro a in vivo sa nezistilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu v metabolizme paliperidónu. Pri súbežnom podávaní perorálneho paliperidónu
s paroxetínom, silným inhibítorom izoenzýmu CYP2D6, sa nepozorovali žiadne klinicky významné
účinky na farmakokinetiku paliperidónu.
Súbežné podávanie perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne
s karbamazepínom 200 mg dvakrát denne spôsobilo pokles Cmax a AUC paliperidónu v priemernom rovnovážnom stave približne o 37 %. Tento pokles je v značnej miere spôsobený 35 % zvýšením renálneho klírensu paliperidónu pravdepodobne v dôsledku indukcie renálneho P-gp karbamazepínom. Menší pokles v množstve nezmeneného liečiva vylúčeného močom naznačuje, že počas súbežného podávania spolu s karbamazepínom bol menší vplyv na metabolizmus CYP alebo na biologickú dostupnosť paliperidónu. Väčší pokles plazmatickej koncentrácie paliperidónu sa môže vyskytnúť po vyšších dávkach karbamazepínu. Pri začatí liečby karbamazepínom treba prehodnotiť dávku Xeplionu a v prípade potreby ju zvýšiť. Naopak, pri ukončení liečby karbamazepínom treba prehodnotiť dávku Xeplionu a v prípade potreby ju znížiť.
Súbežné podávanie perorálnej tablety paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním 12 mg v jednej dávke a tabliet divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním (dve tablety 500 mg jedenkrát denne) malo za následok približne 50% zvýšenie Cmax a AUC paliperidónu, pravdepodobne následkom zvýšenej perorálnej absorpcie. Keďže sa nepozoroval žiadny účinok na systémový klírens, nemala by sa očakávať žiadna klinicky signifikantná interakcia medzi tabletami divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním a intramuskulárnou injekciou Xeplionu. Táto interakcia nebola študovaná pri Xeplione.
Súbežné užívanieXeplionusrisperidónomaleboperorálnympaliperidónom
Vzhľadom na to, že paliperidón je hlavným aktívnym metabolitom risperidónu, vyžaduje sa opatrnosť,
keď sa Xeplion podáva súbežne s risperidónom alebo s perorálnym paliperidónom počas dlhšieho obdobia. Údaje o bezpečnosti týkajúce sa súbežného podávania Xeplionu s inými antipsychotikami sú obmedzené.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití paliperidónu počas gravidity. V štúdiách na zvieratách
nemal intramuskulárne podaný paliperidón palmitát ani perorálne podaný paliperidón žiadne teratogénne účinky, avšak pozorovali sa iné formy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
U novorodencov, ktorí boli vystavení počas tretieho trimestra gravidity paliperidónu, existuje riziko
vzniku nežiaducich reakcií zahŕňajúcich extrapyramídové príznaky a/alebo príznaky z vysadenia lieku, ktoré sa môžu líšiť v závažnosti a trvaní po pôrode. Boli hlásené agitácia, hypertónia, hypotónia,
tremor, somnolencia, respiračná tieseň alebo ťažkosti pri kŕmení. Preto majú byť novorodenci
starostlivo sledovaní. Xeplion sa nesmie užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné.
Dojčenie
Paliperidón sa vylučuje do materského mlieka v množstve, ktoré by pravdepodobne ovplyvnilo
dojčené dieťa, ak by jeho matka dostávala terapeutické dávky tohto lieku. Xeplion sa nesmie používať počas laktácie.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne relevantné účinky.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Paliperidón môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje kvôli potenciálnemu vplyvu na nervový systém a zrak, ako napr. sedácia, somnolencia, synkopa, rozmazané videnie (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu je potrebné pacientov poučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým nebude známe, ako reagujú na Xeplion.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Nežiaduce reakcie na liek najčastejšie uvádzané v klinických štúdiách boli insomnia, bolesť hlavy,
úzkosť, infekcia horných dýchacích ciest, reakcia v mieste podania injekcie, parkinsonizmus, zvýšenie hmotnosti, akatízia, agitovanosť, útlm/somnolencia, nauzea, zápcha, točenie hlavy, muskuloskeletálna
bolesť, tachykardia, tremor, bolesť brucha, vracanie, diarea, únava a dystónia. Z uvedených sa zdajú
byť akatízia a útlm/somnolencia závislá od dávkovania. Zoznamnežiaducichreakciívtabuľkách
V nasledujúcej časti sú uvedené všetky nežiaduce reakcie na liek hlásené u paliperidónu podľa kategórie frekvencie odhadnutej z klinických štúdií so Xeplionom. Výskyt nežiaducich reakcií sa uvádza nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Trieda
orgánových systémov
Veľmi časté
Nežiaduca reakcia na liek
Frekvencia
Časté Menej časté Zriedkavé Neznáme
Infekcie a nákazy
Poruchy krvi
a lymfatického systému
infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest, chrípka
pneumónia, bronchitída, infekcia dýchacej sústavy, sínusitída, cystitída, infekcia ucha, infekcia oka, tonzilitída,
celulitída, akarodermatitída, podkožný absces znížený počet leukocytov, anémia, znížený hematokrit, zvýšený počet eozinofilov
onychomykóza
agranulocytózae, neutropénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému Poruchy endokrinného systému
hypersenzitivita anafylaktická reakciae
hyperprolaktinémiaa neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu
prítomnosť glukózy
v moči
Poruchy metabolizmu a výživy
Psychické poruchy
hyperglykémia, zvýšená telesná hmotnosť, znížená telesná hmotnosť, zvýšená hladina triglyceridov v krvi
nespavosťd agitácia, depresia, úzkosť
diabetes mellitusc, hyperinzulinémia,
zvýšená chuť do
jedla, anorexia, znížená chuť do jedla, zvýšená hladina cholesterolu v krvi
porucha spánku, mánia, stav zmätenosti, pokles libida, nervozita, nočné mory
intoxikácia vodoue, diabetická ketoacidózae, hypoglykémia, polydipsia
citová otupenosťe, anorgazmia
Poruchy nervového systému
bolesti hlavy
parkinsonizmusb, akatíziab,
útlm/somnolencia, dystóniab, točenie hlavy, dyskinézab, tremor
tardívna dyskinéza, kŕčd, synkopa, psychomotorická hyperaktivita, posturálne závraty, porucha pozornosti, dyzartria,
dysgeúzia, hypestézia, parestézia
neuroleptický malígny syndróm, cerebrálna ischémia, nereagovanie na stimuly, strata
vedomia, znížená hladina vedomia, diabetická
kómae, porucha rovnováhy, abnormálna koordináciae,
titubácia hlavye
Poruchy oka rozmazané videnie, konjunktivitída, suché oko
glaukóme, porucha hybnosti oka, prevracanie očí, fotofóbia, zvýšené slzenie, okulárna hyperémia
Poruchy ucha a labyrintu Poruchy srdca
a srdcovej
činnosti
bradykardia, tachykardia
závrat, tinnitus, bolesť ucha atriálna fibrilácia, artrioventrikulárna
blokáda, predĺžený QT interval na elektrokardiograme, syndróm posturálnej
ortostatickej
tachykardie, abnormálny elektrokardiogram, palpitácie
sínusová arytmia
Poruchy ciev hypertenzia hypotenzia, ortostatická hypotenzia
pľúcna embóliae, venózna
trombóza, ischémiae, začervenanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
kašeľ, upchanie nosa dyspnoe, pľúcna kongescia, sipot, faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa
syndróm spánkového apnoee, hyperventiláciae, aspiračná pneumóniae, kongescia dýchacieho traktu, dysfóniae
Poruchy gastro- intestinálneho traktu
Poruchy pečene
a žlčových ciest
abdominálna bolesť, vracanie, nauzea, zápcha, diarea, dyspepsia, bolesť zubov
zvýšená hladina transamináz
abdominálny diskomfort, gastroenteritída, sucho v ústach, flatulencia
zvýšená hladina gama- glutamyltransferázy, zvýšená hladina hepatálnych enzýmov
pankreatitída, črevná obštrukciae, ileus, opuchnutý jazyk, inkontinencia stolice, fekalóm, dysfágia, cheilitídae
žltačkae
Poruchy kože a podkožného tkaniva
vyrážka žihľavka, pruritus, alopécia, ekzém, suchá koža, erytém, akné
angioedéme, lieková vyrážka, hyperkeratóza, sfarbenie kožee, seboroická dermatitídae,
lupiny
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Poruchy obličiek
a močových ciest
Stavy
v gravidite,
v šestonedelí
a perinatálnom období
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v
m
i
este podania
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
muskuloskeletálna bolesť, bolesť chrbta
pyrexia, asténia, únava, reakcia
v mieste vpichu
svalové kŕče, stuhnutosť kĺbov, bolesť krku, artralgia
inkontinencia moču, polakizúria, dyzúria
erektilná
dysfunkcia, porucha ejakulácie, amenorea, oneskorená menštruácia, porucha menštruácied, gynekomastia,
galaktorea, sexuálna dysfunkcia, vaginálny výtok edém tváre, edémd, neprirodzená
chôdza, bolesť na hrudi, nepohodlie na hrudi, nevoľnosť, indurácia
pád
rabdomyolýzae, zvýšená hladina kreatín fosfokinázy
v krvi, abnormálny postoje, opuch kĺbov, svalová slabosť zadržiavanie moču
novorodenecký syndróm
z vysadenia
(pozri časť 4.6)e
priapizmuse, bolesť prsníkov, ťažkosti
s prsníkmi, naliatie prsníkov, zväčšenie prsníkov, výtok
z prsníka
hypotermia, znížená telesná teplotae, triaška, zvýšená telesná teplota, smäd, syndróm
z vysadeniae, absces v mieste podania injekcie, celulitída
v mieste podania
injekcie, cysta
v mieste podania injekciee, hematóm
v mieste podania
injekcie
a Pozri nižšie časť „Hyperprolaktinémia“.
b Pozri nižšie časť „Extrapyramídové príznaky“.
c V placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol u 0,32 % pacientov liečených Xeplionom hlásený diabetes mellitus v porovnaní s 0,39 % v skupine s placebom. Celková incidencia zo všetkých klinických štúdií bola 0,47 % zo všetkých
pacientov liečených Xeplionom.
d
Insomnia zahŕňa: počiatočnú insomniu, insomniu strednej fázy;
Kŕče zahŕňajú: záchvaty typu grand mal;
Edém zahŕňa: generalizovaný edém, periférny edém, jamkovitý edém.
Porucha menštruácie zahŕňa: nepravidelnú
menštruáciu, oligomenoreu
e Bolo pozorované pri postmarketingovom používaní paliperidónu.
Nežiaduceúčinkyzaznamenanésliekovýmiformamirisperidónu
Paliperidón je aktívnym metabolitom risperidónu, preto sú profily nežiaducich reakcií týchto liečiv
(vrátane perorálnych a injekčných liekových foriem) navzájom relevantné.
Okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií boli pri použití risperidónu zaznamenané nasledujúce nežiaduce reakcie a ich výskyt možno očakávať pri Xeplione.
Poruchy nervového systému: cerebrovaskulárna porucha Poruchy oka: syndróm vlajúcej dúhovky (peroperačný) Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: šelest
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania (pozorované pri injekčnej liekovej forme risperidónu):
nekróza v mieste podania injekcie, vred v mieste podania injekcie.
Opis vybranýchnežiaducichreakcií
Anafylaktická reakcia
Počas postmarketingového používania boli u pacientov, ktorí predtým tolerovali perorálny risperidón alebo perorálny paliperidón, zriedkavo hlásené prípady anafylaktickej reakcie po podaní injekcie
Xeplionu (pozri časť 4.4).
Reakcie v mieste vpichu
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou spojenou s miestom vpichu bola bolesť. Väčšina týchto reakcií bola uvedená ako mierne až stredne závažná. Hodnotenia pacientov ohľadom bolesti v mieste
vpichu na základe vizuálnej analógovej škály mali tendenciu časom klesať, čo sa týka frekvencie aj
intenzity v štúdiách fázy 2 a 3. Injekcie do deltového svalu boli pociťované ako mierne bolestivejšie v porovnaní s odpovedajúcimi injekciami do sedacieho svalu. Ostatné reakcie v mieste vpichu boli
väčšinou mierne a zahŕňali zatvrdnutie (časté), pruritus (menej časté) a uzlíky (zriedkavé).
Extrapyramídové príznaky (EPS)
EPS predstavuje zlúčenú analýzu nasledujúcich výrazov: parkinsonizmus (zahŕňa hypersekréciu slín, muskuloskeletálnu stuhnutosť, parkinsonizmus, slintanie, rigiditu (fenomén ozubeného kolesa), bradykinézu, hypokinézu, maskovitú tvár, svalovú stuhnutosť, akinézu, rigiditu šije, svalovú rigiditu, parkinsonickú chôdzu, abnormálny glabelárny reflex a parkinsonický kľudový tremor), akatízia (vrátane akatízie, nepokoja, hyperkinézy a syndrómu nepokojných nôh), dyskinéza (dyskinéza, svalové zášklby, choreoatetóza, atetóza a myoklonus), dystónia (vrátane dystónie, hypertónie, tortikolis, mimovoľných svalových kontrakcií, skrátenia svalov, blefarospazmu, okulogyrácie, paralýzy jazyka, kŕča tváre, laryngospazmu, myotónie, opistotonu, orofaryngeálneho kŕča, pleurototonu, kŕča jazyka a trizmu) a tremor. Treba poznamenať, že je zahrnuté širšie spektrum príznakov, ktoré nemusia mať nevyhnutne extrapyramídový pôvod.
Zvýšenie telesnej hmotnosti
V 13-týždňovej štúdii zahŕňajúcej začiatočné dávkovanie 150 mg, vykazovala časť pacientov
s abnormálnym zvýšením telesnej hmotnosti o ≥ 7 % spojitosť s výškou dávky, s 5 % výskytom
v skupine užívajúcej placebo v porovnaní so 6 %, 8 % a 13 % výskytom v príslušných skupinách užívajúcich 25 mg, 100 mg a 150 mg Xeplionu.
Počas 33-týždňovej otvorenej prechodnej/udržiavacej periódy dlhodobej klinickej štúdie zameranej na prevenciu recidívy spĺňalo toto kritérium 12 % pacientov liečených Xeplionom (zvýšenie telesnej hmotnosti o ³ 7 % od dvojito zaslepenej fázy až po ukončenie); priemerná zmena telesnej hmotnosti (SD) oproti základnej hodnote v otvorenej fáze bola + 0,7 (4,79) kg.
Hyperprolaktinémia
V klinických skúškach sa pozoroval stredný nárast sérovej hladiny prolaktínu u pacientov oboch pohlaví liečených Xeplionom. Nežiaduce reakcie, ktoré by mohli poukazovať na nárast sérových hladín prolaktínu (napr. amenorea, galaktorea, menštruačné poruchy, gynekomastia), boli zaznamenané celkovo u < 1 % pacientov.
Účinkytejtotriedyliekov
Pri užívaní antipsychotík sa môže vyskytnúť predĺženie QT intervalu, ventrikulárne arytmie (ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia), náhla nevysvetlená smrť, zastavenie srdcovej činnosti a Torsade de pointes. Pri užívaní antipsychotík boli s neznámou frekvenciou hlásené prípady venózneho tromboembolizmu vrátane prípadov pľúcnej embólie a prípadov hlbokej žilovej trombózy.
Hlásenie podozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
PríloheV.4.9 PredávkovaniePríznakyVo všeobecnosti sa predávkovanie pravdepodobne prejaví prejavmi a príznakmi, ktoré sú
vystupňovaním známych farmakologických účinkov paliperidónu, t.j. ospanlivosť a sedácia, tachykardia a hypotenzia, predĺženie QT intervalu a extrapyramídové príznaky. Torsade de pointes a
ventrikulárna fibrilácia boli hlásené v súvislosti s predávkovaním pacienta perorálnym paliperidónom.
Pri akútnom predávkovaní je potrebné zvážiť možnosť predávkovania viacerými liekmi súčasne.
LiečbaPri hodnotení potreby liečby a rekonvalescencie je potrebné zvážiť charakter liekovej formy
s predĺženým uvoľňovaním a dlhý polčas eliminácie paliperidónu. K dispozícii nie je žiadne špecifické antidotum pre paliperidón. Je potrebné použiť všeobecné podporné opatrenia. Zabezpečiť a udržať voľné dýchacie cesty a zaistiť dostatočnú oxygenáciu a ventiláciu.
Okamžite je potrebné začať monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov, vrátane kontinuálneho monitorovania EKG, vzhľadom na možné poruchy srdcového rytmu. Hypotenziu a zlyhanie obehu je potrebné liečiť vhodnými postupmi, vrátane intravenózneho podania tekutín a/alebo aplikácie sympatomimetík. V prípade závažných extrapyramídových príznakov sa majú podať anticholínergické látky. Pacienta je potrebné pozorne sledovať a monitorovať až do jeho zotavenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX13
Xeplion obsahuje racemickú zmes (+)- a (-)-paliperidónu.
MechanizmusúčinkuPaliperidón je selektívny blokátor monoamínových účinkov, ktorého farmakologické vlastnosti sa líšia
od tradičných neuroleptík. Paliperidón sa pevne viaže na serotonínové 5-HT2 receptory a na dopamínergické D2 receptory. Paliperidón tiež blokuje alfa 1-adrenergické receptory a v menšom rozsahu aj histamínové H1 receptory a alfa 2-adrenergické receptory. Farmakologická aktivita enantiomérov (+)- a (-)-paliperidónu je kvalitatívne a kvantitatívne podobná.
Paliperidón sa neviaže na cholínergické receptory. Aj napriek tomu, že paliperidón je silným antagonistom D2-receptorov, ktorý dokázateľne zmierňuje pozitívne príznaky schizofrénie, vyvoláva menej výraznú katalepsiu a znižuje motorické funkcie v menšom rozsahu ako tradičné neuroleptiká. Dominujúci centrálny sérotonínergický antagonizmus môže znižovať tendenciu paliperidónu vyvolávať extrapyramídové vedľajšie účinky.
Klinická účinnosť
Akútna liečba schizofrénie
Účinnosť Xeplionu pri akútnej liečbe schizofrénie bola stanovená pomocou štyroch krátkodobých
(jedna 9-týždňová a tri 13-týždňové) dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s fixným dávkovaním na dospelých hospitalizovaných pacientoch s akútnym relapsom, ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu. Fixné dávky Xeplionu v týchto štúdiách sa podávali 1., 8. a 36. deň pri 9-týždňovej štúdii a dodatočne ešte 64. deň pri 13-týždňových štúdiách. Počas akútnej liečby schizofrénie Xeplionom neboli potrebné žiadne ďalšie prídavné perorálne antipsychotiká. Primárny cieľ účinnosti bol definovaný ako pokles celkového skóre na PANSS škále (z angl. Positive and Negative Syndrome Scale), ako je to zobrazené v nasledujúcej tabuľke. PANSS je validovaná viacpoložková škála skladajúca sa z piatich faktorov na hodnotenie pozitívnych príznakov, negatívnych príznakov, dezorganizovaného myslenia, nekontrolovanej hostility/podráždenosti a úzkosti/depresie. Fungovanie sa hodnotilo pomocou stupnice Osobnej a sociálnej výkonnosti (PSP, z angl. Personal and Social Performance scale). PSP je validovaná, lekárom hodnotená škála, ktorá meria osobné a sociálne fungovanie v štyroch hlavných oblastiach:
sociálne prospešné aktivity (práca a štúdium), osobné a sociálne vzťahy, starostlivosť o seba a rušivé a agresívne správanie.
V 13-týždňovej štúdii (n = 636) porovnávajúcej tri fixné dávky Xeplionu (začiatočná injekcia 150 mg do deltového svalu, následne 3 dávky do sedacieho alebo deltového svalu buď 25 mg/4 týždne,
100 mg/4 týždne alebo 150 mg/4 týždne) s placebom sa pri všetkých troch dávkach Xeplionu
preukázalo významné zlepšenie celkového skóre PANSS v porovnaní s placebom. V tejto štúdii vykazovali v skóre PSP obe terapeutické skupiny s dávkou 100 mg/4 týždne a 150 mg/4 týždne, okrem dávky 25 mg/4 týždne, štatistickú prevahu oproti placebu. Tieto výsledky podporujú pretrvávanie účinnosti počas celého trvania liečby a zlepšenie v PANSS a bolo pozorované už 4. deň,
s významným oddelením Xeplionu od placeba v skupinách s Xeplionom podávaným v dávkach 25 mg a 150 mg do 8. dňa.
Výsledky ďalších štúdií priniesli štatisticky významné výsledky v prospech Xeplionu, okrem dávky
50 mg v jednej zo štúdií (pozri nasledujúcu tabuľku).
Celkové skóre PANSS – Zmena od východiskovej po koncovú hodnotu – LOCF pre štúdie R092670- SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 a R092670-PSY-3007: Súbor analýzy primárnej účinnosti
Placebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg
R092670-PSY-3007* Priemerná východisková hodnota (SD)
Priemerná zmena (SD) P-hodnota (vs. placebo)
n = 160
86,8 (10,31)
-2,9 (19,26)
--
n = 155
86,9 (11,99)
-8,0 (19,90)
0,034
n = 161
86,2 (10,77)
-- -11,6 (17,63)
< 0,001
n = 160
88,4 (11,70)
-13,2 (18,48)
< 0,001
R092670-PSY-3003
Priemerná východisková
hodnota (SD)
Priemerná zmena (SD) P-hodnota (vs. placebo)
n = 132
92,4 (12,55)
-4,1 (21,01) --
--
n = 93
89,9 (10,78)
-7,9 (18,71)
0,193
n = 94
90,1 (11,66)
-11,0 (19,06)
0,019
n = 30
92,2 (11,72)
-5,5 (19,78)
--
R092670-PSY-3004
Priemerná východisková hodnota (SD)
Priemerná zmena (SD) P-hodnota (vs. placebo)
n = 125
90,7 (12,22)
-7,0 (20,07)
--
n = 129
90,7 (12,25)
-13,6 (21,45)
0,015
n = 128
91,2 (12,02)
-13,2 (20,14)
0,017
n = 131
90,8 (11,70)
-16,1 (20,36) --
< 0,001
R092670-SCH-201
Priemerná východisková
hodnota (SD)
Priemerná zmena (SD) P-hodnota (vs. placebo)
n = 66
87,8 (13,90)
6,2 (18,25) --
--
n = 63
88,0 (12,39)
-5,2 (21,52)
0,001
n = 68
85,2 (11,09)
-7,8 (19,40)
< 0,0001 --
* Pri štúdii R092670-PSY-3007 bola začiatočná dávka 150 mg podaná všetkým pacientom v terapeutických skupinách so
Xeplionom 1. deň a následne im bola podávaná pridelená dávka. Poznámka: Negatívna zmena v skóre označuje zlepšenie.
Udržiavanie kontroly príznakov a oddialenie recidívy schizofrénieÚčinnosť Xeplionu pri udržaní symptomatickej kontroly a oddialení relapsu schizofrénie bola stanovená v dlhodobej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s flexibilným dávkovaním,
ktorej sa zúčastnilo 849 mladších dospelých pacientov spĺňajúcich kritériá DSM-IV pre schizofréniu. Táto štúdia zahŕňala 33-týždňovú otvorenú fázu akútnej liečby a stabilizácie, randomizovanú, dvojito
zaslepenú, placebom kontrolovanú fázu na sledovanie relapsu a 52-týždňovú otvorenú pokračovaciu periódu. V tejto štúdii boli dávky Xeplionu 25 mg, 50 mg, 75 mg a 100 mg podávané v mesačných intervaloch; dávka 75 mg bola povolená len počas 52-týždňovej otvorenej pokračovacej periódy.
Pacienti spočiatku dostávali flexibilné dávky Xeplionu (25 mg-100 mg) počas 9-týždňového prechodného obdobia, potom nasledovalo 24-týždňové udržiavacie obdobie, kedy museli pacienti
dosahovať požadované skóre PANSS ≤ 75. Úpravy dávkovania boli povolené len počas prvých
12 týždňov udržiavacieho obdobia. Celkovo 410 stabilizovaných pacientov bolo randomizovaných do skupiny so Xeplionom (medián trvania 171 dní [rozsah 1 až 407 dní]) alebo do skupiny s placebom
(medián trvania 105 dní [rozsah 8 až 441 dní]), až kým sa u nich nevyskytol relaps príznakov schizofrénie v dvojito zaslepenej fáze rôzneho trvania. Klinická štúdia bola zastavená v skorom
období z dôvodov spojených s účinnosťou, keďže sa u pacientov liečených Xeplionom pozorovala oveľa dlhšia doba do relapsu (p < 0,0001, obr. 1) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (pomer
rizík = 4,32; 95 % CI: 2,4-7,7).
100
80
60
40
20 Placebo N=156 (3) XEPLION N=156 (4)
Log-rank test, P-value<0.0001 (5)
0
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
Days since Randomisation (2)
Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka doby do relapsu – predbežná analýza (súbor predbežných analýz
„Intent-to-Treat“ (so zámerom liečby))
(1) Predpokladané percento subjektov bez relapsu
(2) Počet dní od randomizácie
(3) Placebo N = 156
(4) XEPLION N = 156
(5) Log-rank test, p-hodnota < 0,0001
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xeplion
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu schizofrénie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia adistribúcia
Paliperidón palmitát je proliečivo paliperidónu vo forme esteru kyseliny palmitovej. Z dôvodu
extrémne nízkej rozpustnosti vo vode sa paliperidón palmitát po intramuskulárnom podaní pomaly rozpúšťa a následne hydrolyzuje na paliperidón a absorbuje do systémového obehu. Po jednej
intramuskulárnej dávke sa plazmatické koncentrácie paliperidónu postupne zvýšia až dosiahnu
maximálne plazmatické koncentrácie pri mediáne Tmax 13 dní. Liečivo sa začína uvoľňovať hneď 1. deň a trvá to minimálne 4 mesiace.
Po intramuskulárnom podaní jednej dávky (25 mg-150 mg) do deltového svalu sa pozorovala v priemere o 28 % vyššia hodnota Cmax ako pri podaní do sedacieho svalu. Dve začiatočné intramuskulárne injekcie do deltového svalu, jedna v dávke 150 mg 1. deň a druhá v dávke 100 mg
8. deň, napomáhajú rýchlemu dosiahnutiu terapeutických koncentrácií. Profil uvoľňovania a režim dávkovania Xeplionu vedú k udržaniu terapeutických koncentrácií. Celková expozícia paliperidónu po podaní Xeplionu bola úmerná dávkam v celom dávkovacom rozsahu 25 mg-150 mg a menej ako úmerná dávkam pre hodnotu Cmax pri dávkach vyšších ako 50 mg. Priemerný pomer maximálnych a minimálnych koncentrácií (peak:trough ratio) v rovnovážnom stave pri dávke 100 mg Xeplionu bol po podaní do sedacieho svalu 1,8 a po podaní do deltového stavu 2,2. Priemerný zdanlivý biologický polčas paliperidónu po podaní Xeplionu v rozsahu dávok od 25 mg-150 mg bol v rozpätí 25-49 dní.
Absolútna biologická dostupnosť paliperidón palmitátu po podaní Xeplionu je 100 %.
Po podaní paliperidón palmitátu sa (+) a (-) enantioméry paliperidónu vzájomne vymenia a dosiahnu pomer AUC (+) k (-) približne 1,6-1,8.
Väzba racemického paliperidónu na plazmatické bielkoviny je 74 %. Biotransformáciaaeliminácia
Jeden týždeň po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1 mg 14C-paliperidónu (forma s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky) sa 59 % z dávky vylúčilo v nezmenenej forme do moču, čo odráža menej
významný metabolizmus paliperidónu pečeňou. Približne 80 % z podanej rádioaktivity sa zachytilo v moči a 11 % v stolici. In vivo boli identifikované štyri metabolické dráhy, pričom žiadna z nich nepredstavovala viac ako 6,5 % z podanej dávky: dealkylácia, hydroxylácia, dehydrogenácia a
benzisoxazolové štiepenie. Aj napriek tomu, že sa v štúdiách in vitro predpokladal význam izoenzýmov CYP2D6 a CYP3A4 pri metabolizme paliperidónu, v štúdiách in vivo sa nepotvrdilo, že
by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu. V analýzach populačnej farmakokinetiky sa nezistili výraznejšie rozdiely eliminácie paliperidónu po podaní perorálneho paliperidónu osobám s rýchlym
metabolizmom, resp. s pomalým metabolizmom substrátov izoenzýmu CYP2D6. V štúdiách in vitro
zameraných na mikrozómy ľudskej pečene sa ukázalo, že paliperidón významnejšie neinhibuje
metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5.
V štúdiách in vitro sa ukázalo, že paliperidón je pri vysokých koncentráciách P-gp substrátom a slabým inhibítorom P-gp. Nie sú dostupné žiadne in vivo údaje a klinický význam nie je známy.
Injekciapaliperidónpalmitátusdlhotrvajúcimúčinkomverzusperorálnypaliperidónspredĺženýmuvoľňovaním
Xeplion je určený na podávanie paliperidónu v mesačných intervaloch, zatiaľ čo perorálny paliperidón
s predĺženým uvoľňovaním sa podáva každý deň. Začiatočný režim pre Xeplion (150 mg/100 mg do deltového svalu 1. deň/8. deň) bol navrhnutý za účelom rýchleho dosiahnutia rovnovážneho stavu koncentrácií paliperidónu pri začatí terapie bez použitia perorálnej suplementácie.
Vo všeobecnosti boli celkové začiatočné plazmatické hladiny pri Xeplione v rámci expozičného rozsahu, ktorý bol pozorovaný pri dávkach 6-12 mg perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním. Používanie tohto režimu pri začatí užívania Xeplionu umožnilo pacientom zostať
v expozičnom okne 6-12 mg perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním, dokonca aj počas dní pred dávkou s minimami plazmatických hladín (8. a 36. deň). Z dôvodu rozdielnych stredných
farmakokinetických profilov medzi týmito dvoma liekmi by sa malo postupovať opatrne pri priamom
porovnávaní ich farmakokinetických vlastností.
Porucha funkciepečene
Paliperidón nie je rozsiahlejšie metabolizovaný v pečeni. Aj napriek tomu, že sa účinky Xeplionu
neskúmali u ľudí s poruchou funkcie pečene, nevyžaduje sa žiadna úprava dávkovania u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene. V štúdii s perorálnym paliperidónom zahŕňajúcej pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) boli plazmatické koncentrácie voľného paliperidónu podobné ako u zdravých jedincov. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene.
Porucha funkcieobličiek
Vylučovanie jednej dávky 3 mg tablety perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním sa
sledovalo u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek. Eliminácia paliperidónu sa znižuje so znižujúcim sa predpokladaným klírensom kreatinínu. Celkový klírens paliperidónu
u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 50 až < 80 ml/min.) bol priemerne nižší
o 32 %, u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 30 až < 50 ml/min.) bol nižší o 64 % a u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 10 až < 30 ml/min.) bol nižší
o 71 %, čo zodpovedá priemernému 1,5-; 2,6- a 4,8-násobnému nárastu expozície (AUCinf) v danom poradí v porovnaní so zdravými jedincami. Na základe obmedzeného počtu pozorovaní so Xeplionom, u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a farmakokinetických simulácií sa odporúča nižšia
dávka (pozri časť 4.2).
Staršie osoby
Neodporúča sa žiadna úprava dávky len na základe veku. Úprava dávkovania však môže byť potrebná
z dôvodu zníženia klírensu kreatinínu spojeného s vekom (pozri Porucha funkcie obličiek vyššie a časť 4.2).
Telesná hmotnosť
Farmakokinetické štúdie s paliperidón palmitátom preukázali o niečo nižšie (10-20 %) plazmatické
koncentrácie paliperidónu u pacientov s nadváhou alebo obezitou v porovnaní s pacientmi s normálnou hmotnosťou (pozri časť 4.2).
Rasa
Analýza populačnej farmakokinetiky údajov zo štúdií s perorálnym paliperidónom neodhalila žiaden dôkaz rozdielov spojených s rasou vo farmakokinetike paliperidónu po podaní Xeplionu.
Pohlavie
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely medzi mužmi a ženami.
Fajčenie
V štúdiách in vitro zameraných na enzýmy ľudskej pečene sa zistilo, že paliperidón nie je substrátom
izoenzýmu CYP1A2. Z tohto dôvodu by fajčenie nemalo ovplyvňovať farmakokinetiku paliperidónu. V analýze populačnej farmakokinetiky na základe údajov zo štúdií s perorálnymi tabletami
paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním sa preukázala mierne znížená expozícia paliperidónu
u fajčiarov v porovnaní s nefajčiarmi. Je nepravdepodobné, že tento rozdiel je klinicky relevantný. Fajčenie nebolo hodnotené pri Xeplione.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách skúmajúcich toxicitu po opakovanom intramuskulárnom podaní paliperidón palmitátu a perorálnom podaní paliperidónu potkanom a psom sa pozorovali najmä farmakologické účinky, ako je sedácia a prolaktínové účinky na prsné žľazy a pohlavné orgány. U zvierat liečených paliperidón palmitátom bolo možné pozorovať zápalovú reakciu v mieste intramuskulárneho podania. Príležitostne sa vytvoril absces.
V štúdiách s perorálnym risperidónom, ktorý sa z väčšej časti u potkanov a ľudí mení na paliperidón, skúmajúcich reprodukčnú toxicitu u potkanov, sa pozorovali nežiaduce účinky na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. Nepozorovala sa žiadna embryonálna toxicita ani malformácie po intramuskulárnom podaní paliperidón palmitátu gravidným samiciam potkanov do maximálnej dávky (160 mg/kg/deň), čo zodpovedá 4,1-násobku expozičnej hladiny u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke 150 mg. Po podaní iných antagonistov dopamínu gravidným samiciam zvierat sa zistili nežiaduce účinky na učenie a motorický vývin mláďat.
Paliperidón palmitát ani paliperidón neboli genotoxické. V štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní risperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy
(u oboch druhov laboratórnych zvierat). Možnosť karcinogénnych účinkov intramuskulárne podaného paliperidón palmitátu sa vyhodnocovala u potkanov. U samíc potkanov sa vyskytol štatisticky
významný nárast adenokarcinómov prsnej žľazy pri dávkach 10, 30 a 60 mg/kg/mesiac. U samcov
potkanov sa vyskytol štatisticky významný nárast adenómov a karcinómov prsnej žľazy pri dávkach
30 a 60 mg/kg/mesiac, čo je 1,2- a 2,2-násobok expozičnej hladiny pri maximálnej dávke 150 mg odporúčanej u ľudí. Tieto nádory môžu súvisieť s dlhotrvajúcim antagonizmom dopamínových D2- receptorov a hypeprolaktinémiou. Význam týchto poznatkov o nádoroch u hlodavcov z hľadiska rizika pre ľudí nie je známy.
6 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Polysorbát 20
Polyetylénglykol 4000
Monohydrát kyseliny citrónovej Bezvodý hydrogénfosforečnan disodný Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Naplnená injekčná striekačka (cyklický olefínový kopolymér) s piestovou zátkou, zarážkou a ochranným uzáverom (bromobutylová guma) s 1½-palcovou bezpečnostnou ihlou veľkosti 22 G (0,72 mm x 38,1 mm) a 1-palcovou bezpečnostnou ihlou veľkosti 23 G (0,64 mm x 25,4 mm).
Veľkosti balenia:
Balenie obsahuje 1 naplnenú injekčnú striekačku a 2 ihly.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má byť zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/11/672/001 (25 mg) EU/1/11/672/002 (50 mg) EU/1/11/672/003 (75 mg) EU/1/11/672/004 (100 mg) EU/1/11/672/005 (150 mg)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 4. marec 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. december 2015
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
MM/RRRR
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.1. NÁZOV LIEKUXeplion 150 mg a Xeplion 100 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEJedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 156 mg paliperidón palmitátu zodpovedajúceho 100 mg paliperidónu.
Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 234 mg paliperidón palmitátu zodpovedajúceho 150 mg paliperidónu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMAInjekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním.
Suspenzia je bielej až sivobielej farby. Suspenzia má neutrálne pH (približne 7,0).
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieXeplion je indikovaný na udržiavaciu liečbu schizofrénie dospelým pacientom stabilizovaným pomocou paliperidónu alebo risperidónu.
U vybranch dospelých pacientov so schizofréniou a s predchádzajúcou odpoveďou na liečbu perorálnym paliperidónom alebo risperidónom sa môže Xeplion podávať bez predchádzajúcej stabilizácie prostredníctvom perorálnej liečby v prípade, že sa u nich vyskytujú mierne až stredne závažné psychotické príznaky a je potrebná injekčná liečba s dlhotrvajúcim účinkom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovanieOdporúčaná dávka pri začatí podávania Xeplionu je 150 mg 1. deň liečby a 100 mg o týždeň neskôr
(8. deň). Obe dávky sa majú podať do deltového svalu za účelom rýchleho dosiahnutia terapeutických koncentrácií (pozri časť 5.2). Tretia dávka sa má podať jeden mesiac po druhej úvodnej dávke.
Odporúčaná mesačná udržiavacia dávka je 75 mg; niektorým pacientom môžu viac prospievať nižšie
alebo vyššie dávky v rámci odporúčaného rozsahu 25 mg – 150 mg na základe tolerancie a/alebo účinnosti u jednotlivých pacientov. Pacienti s nadváhou alebo obézni pacienti môžu vyžadovať dávky na hornej hranici rozsahu (pozri časť 5.2). Po druhej úvodnej dávke bude možné podávať mesačné udržiavacie dávky buď do deltového alebo sedacieho svalu.
Úpravu udržiavacej dávky je možné vykonávať v mesačných intervaloch. Pri úprave dávkovania sa majú zvážiť vlastnosti týkajúce sa predĺženého uvoľňovania Xeplionu (pozri časť 5.2), keďže plný účinok udržiavacích dávok nemusí byť zreteľný niekoľko mesiacov.
Prechod z perorálneho paliperidónu alebo perorálneho risperidónuPredchádzajúci perorálny paliperidón alebo perorálny risperidón je možné vysadiť v čase začatia liečby Xeplionom. U niektorých pacientov môže byť prínosom postupné vysadenie lieku. Xeplion je treba začať užívať podľa popisu na začiatku predchádzajúcej časti 4.2.
Prechod z injekčne podávaného risperidónu s dlhotrvajúcim účinkomPri zmene liečby z injekčne podávaného risperidónu s dlhotrvajúcim účinkom začnite terapiu Xeplionom namiesto ďalšej naplánovanej injekcie. Podávanie Xeplionu má následne pokračovať v mesačných intervaloch. Jednotýždňový režim začiatočného dávkovania vrátane intramuskulárnych injekcií (1. deň a 8. deň, v danom poradí) podľa popisu v časti 4.2 sa nevyžaduje.
Pacienti, ktorí boli predtým stabilizovaní pomocou rôznych dávok injekčne podávaného risperidónu s dlhotrvajúcim účinkom môžu dosiahnuť podobnú expozíciu paliperidónu v rovnovážnom stave
počas udržiavacej liečby mesačnými dávkami Xeplionu podľa nasledujúcich údajov:
Dávky injekčne podávaného risperidónu s dlhotrvajúcim účinkom a Xeplionu potrebného na dosiahnutie podobnej expozície paliperidónu v rovnovážnom stave Predchádzajúca dávka injekčne podávaného
risperidónu s dlhotrvajúcim účinkom
Injekčne podávaný Xeplion
25 mg každé 2 týždne 50 mg mesačne
37,5 mg každé 2 týždne 75 mg mesačne
50 mg každé 2 týždne 100 mg mesačne
Antipsychotiká je potrebné vysadiť v súlade s príslušnými pokynmi pre podávanie. V prípade, že
Xeplion vysadíte, musíte zvážiť jeho vlastnosti týkajúce sa predĺženého uvoľňovania. Má sa pravidelne prehodnocovať užívanie lieku vzhľadom na prítomnosť extrapyramídových príznakov
(EPS).
Vynechané dávkyPredchádzanie vynechaniu dávokOdporúča sa, aby sa druhá začiatočná dávka Xeplionu podávala jeden týždeň po prvej dávke. Aby sa zamedzilo vynechaniu dávky, pacientovi môže byť druhá dávka podaná 4 dni pred alebo po
jednotýždňovom limite (8. deň). Podobne sa odporúča podávať tretiu a nasledovné injekcie po začiatočnom režime v mesačných intervaloch. Aby sa zamedzilo vynechaniu dávky, pacientovi môže
byť injekcia podaná do 7 dní pred alebo po mesačnom časovom limite.
Ak zmeškáte plánovaný dátum pre druhú injekciu Xeplionu (8. deň ± 4 dni), odporúčané opätovné začatie liečby závisí od doby, ktorá uplynula od podania prvej injekcie pacientovi.
Vynechaná druhá začiatočná dávka (< 4 týždne od prvej injekcie)Ak od prvej injekcie uplynuli menej ako 4 týždne, pacientovi má byť čo najskôr podaná druhá injekcia
100 mg do deltového svalu. Tretia injekcia Xeplionu 75 mg má byť podaná do deltového alebo sedacieho svalu 5 týždňov po prvej injekcii (bez ohľadu na čas podania druhej injekcie). Následne je
potrebné dodržiavať normálny mesačný cyklus podávania injekcií buď do deltového alebo sedacieho
svalu v rozsahu dávky 25 mg až 150 mg v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti.
Vynechaná druhá začiatočná dávka (4-7 týždňov od prvej injekcie)Ak od prvej injekcie Xeplionu ubehlo 4 až 7 týždňov, pokračujte v dávkovaní dvoma injekciami
100 mg nasledujúcim spôsobom:
1. injekcia do deltového svalu čo najskôr,
2. ďalšia injekcia do deltového svalu o týždeň neskôr,
3. pokračovanie v normálnom mesačnom cykle podávania injekcií buď do deltového alebo sedacieho svalu v rozsahu dávky 25 mg až 150 mg v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti.
Vynechaná druhá začiatočná dávka (> 7 týždňov od prvej injekcie)
Ak od prvej injekcie Xeplionu ubehlo viac ako 7 týždňov, začnite s dávkovaním podľa popisu uvedeného pre odporúčané začatie liečby Xeplionom vyššie.
Vynechaná mesačná udržiavacia dávka (1 mesiac až 6 týždňov)
Po začatí sa odporúča mesačný cyklus podávania injekcií Xeplionu. Ak od poslednej injekcie ubehlo menej ako 6 týždňov, podajte čo najskôr predchádzajúcu stabilizačnú dávku, v podávaní ďalších
injekcií pokračujte v mesačných intervaloch.
Vynechaná mesačná udržiavacia dávka (> 6 týždňov až 6 mesiacov)
Ak od poslednej injekcie Xeplionu ubehlo viac ako 6 týždňov, odporúčania sú nasledovné:
Pre pacientov stabilizovaných dávkami 25 mg až 100 mg
1. čo najskôr injekcia do deltového svalu, s rovnakou dávkou, s ktorou bol pacient predtým stabilizovaný
2. ďalšia injekcia do deltového svalu (rovnaká dávka) o týždeň neskôr (8. deň)
3. pokračovanie v normálnom mesačnom cykle podávania injekcií buď do deltového alebo sedacieho svalu v rozsahu dávky 25 mg až 150 mg v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti
Pre pacientov stabilizovaných dávkou 150 mg
1. čo najskôr injekcia do deltového svalu s dávkou 100 mg
2. ďalšia injekcia do deltového svalu o týždeň neskôr (8. deň) s dávkou 100 mg
3. pokračovanie v normálnom mesačnom cykle podávania injekcií buď do deltového alebo sedacieho svalu v rozsahu dávky 25 mg až 150 mg v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti
Vynechaná mesačná udržiavacia dávka (> 6 mesiacov)
Ak od poslednej injekcie Xeplionu ubehlo viac ako 6 mesiacov, začnite s dávkovaním podľa popisu uvedeného pre odporúčané začatie liečby Xeplionom vyššie.
Osobitné populácie
Starší pacienti
Účinnosť a bezpečnosť u starších pacientov vo veku > 65 rokov neboli stanovené.
Vo všeobecnosti sa odporúča pre starších pacientov s normálnou funkciou obličiek rovnaké dávkovanie Xeplionu ako pre mladších dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek. Z dôvodu možnej zníženej funkcie obličiek u starších pacientov však možno bude potrebné dávkovanie upraviť (pozri Porucha funkcie obličiek nižšie, kde nájdete odporúčania pre dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek).
Porucha funkcie obličiek
Xeplion nebol systematicky študovaný u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Pacientom s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 50 až < 80 ml/min.) sa odporúča začať liečbu Xeplionom dávkou 100 mg v 1. deň liečby a 75 mg o týždeň neskôr, obe podané do deltového svalu. Odporúčaná mesačná udržiavacia dávka je 50 mg s rozsahom 25 mg až 100 mg
v závislosti od tolerancie pacienta a/alebo účinnosti.
Xeplion sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek
(klírens kreatinínu < 50 ml/min.) (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
Na základe skúseností s perorálnym paliperidónom nie je u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene potrebná úprava dávkovania. Keďže nebol paliperidón skúmaný
u pacientov s vážnou poruchou funkcie pečene, odporúča sa u týchto pacientov postupovať opatrne.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Xeplionu u detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov neboli stanovené. K
dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Xeplion je určený len na intramuskulárne použitie. Je potrebné podať ho pomaly, hlboko do svalu.
Každú injekciu má podať zdravotnícky pracovník. Má sa podať jednou injekciou. Dávka sa nemá podávať rozdelenými injekciami. Dávka sa nemá podávať intravaskulárne ani subkutánne.
Úvodné dávky v 1. a 8. deň sa musia podať do deltového svalu, aby sa rýchlo dosiahli terapeutické koncentrácie (pozri časť 5.2). Po druhej úvodnej dávke sa môžu podávať mesačné udržiavacie dávky buď do deltového alebo sedacieho svalu. V prípade bolesti v mieste podania, ak je diskomfort v mieste vpichu zle tolerovaný, sa má zvážiť zmena miesta podania zo sedacieho na deltový sval (a naopak) (pozri časť 4.8). Odporúča sa tiež striedať ľavú a pravú stranu (pozri nižšie).
Pokyny na používanie a zaobchádzanie s Xeplionom, pozri písomnú informáciu pre používateľa
(informáciu určenú pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov).
Podanie do deltového svalu
Odporúčaná veľkosť ihly na začiatočné a udržiavacie podávanie Xeplionu do deltového svalu závisí
od pacientovej hmotnosti. Pre pacientov vážiacich ³ 90 kg sa odporúča 1½-palcová ihla veľkosti 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Pre pacientov vážiacich < 90 kg sa odporúča 1-palcová ihla veľkosti 23 G
(25,4 mm x 0,64 mm). Podanie injekcie do deltového svalu sa má striedať, raz do jedného a raz do druhého svalu.
Podanie do sedacieho svalu
Odporúčaná veľkosť ihly na udržiavacie podávanie Xeplionu do sedacieho svalu je 1½-palcová ihla veľkosti 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Dávku je potrebné podať do vonkajšieho horného kvadrantu sedacej časti. Podanie injekcie do sedacieho svalu sa má striedať, raz do jedného a raz do druhého svalu.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo, na risperidón alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti
6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Použitie upacientovakútneagitovanýchalebovovážnompsychotickomstave
Xeplion sa nemá používať na zvládanie akútnych stavov agitovanosti ani vážnych psychotických
stavov, keď sa vyžaduje okamžitá kontrola príznakov.
QT interval
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní paliperidónu pacientom so známym kardiovaskulárnym
ochorením alebo s rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu a pri súbežnom užívaní s inými liekmi, o ktorých sa predpokladá, že predlžujú QT interval.
Neuroleptický malígnysyndróm
Pri liečbe paliperidónom sa vyskytol neuroleptický malígny syndróm (NMS), ktorý je
charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, vegetatívnou nestabilitou, poruchami vedomia a zvýšením sérových hladín kreatínfosfokinázy. Ďalšie klinické prejavy môžu zahŕňať myoglobinúriu
(rabdomyolýzu) a akútne zlyhanie obličiek. Ak sa u pacienta objavia prejavy alebo príznaky
indikujúce NMS, je potrebné vysadiť všetky antipsychotiká, vrátane paliperidónu. Tardívnadyskinéza
Liečba antagonistami dopamínových receptorov sa spája so vznikom tardívnej dyskinézy, ktorá je charakterizovaná rytmickými, mimovoľnými pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. Ak sa objavia prejavy a príznaky tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť vysadenie všetkých antipsychotík, vrátane paliperidónu.
Leukopénia, neutropéniaaagranulocytóza
Pri liečbe Xeplionom boli hlásené prípady leukopénie, neutropénie a agranulocytózy. V priebehu
postmarketingového sledovania bola agranulocytóza hlásená veľmi zriedkavo (< 1/10 000 pacientov). Pacientov s klinicky významným nízkym počtom leukocytov v anamnéze alebo s liekom indukovanou leukopéniou/neutropéniou treba sledovať prvých niekoľko mesiacov liečby a treba zvážiť prerušenie liečby Xeplionom pri prvých prejavoch klinicky významného poklesu počtu leukocytov, ak nie sú prítomné iné kauzálne faktory. U pacientov s klinicky významnou neutropéniou treba starostlivo sledovať horúčku a iné príznaky alebo prejavy infekcie a ihneď ich liečiť, ak sa takéto príznaky alebo prejavy objavia. U pacientov so závažnou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 1 x 109/l) sa má liečba Xeplionom prerušiť a sledovať počet leukocytov až do zotavenia.
Reakcie zprecitlivenosti
Počas postmarketingových skúseností boli u pacientov, ktorí predtým tolerovali perorálny risperidón
alebo perorálny paliperidón, zriedkavo hlásené anafylaktické reakcie (pozri časti 4.1 a 4.8).
Ak sa vyskytnú reakcie z precitlivenosti, ukončite používanie Xeplionu; začnite so všeobecnými podpornými opatreniami podľa klinickej potreby a sledujte pacienta, kým prejavy a príznaky nezmiznú (pozri časti 4.3 a 4.8).
Hyperglykémiaadiabetes mellitus
Počas liečby paliperidónom bola hlásená hyperglykémia, diabetes mellitus a exacerbácia existujúceho
diabetu. V niektorých prípadoch bolo hlásené predchádzajúce zvýšenie telesnej hmotnosti, čo môže byť predispozičný faktor. Veľmi zriedkavo bola hlásená súvislosť s ketoacidózou a zriedkavo
s diabetickou kómou. Odporúča sa vhodné klinické sledovanie v súlade s používanými smernicami pre
antipsychotiká. U pacientov liečených ktorýmkoľvek atypickým antipsychotikom, vrátane Xeplionu, treba sledovať príznaky hyperglykémie (ako polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov
s diabetes mellitus treba pravidelne sledovať zhoršenie kontroly glukózy.
Zvýšenie telesnejhmotnosti
Pri užívaní Xeplionu bolo hlásené významné zvýšenie telesnej hmotnosti. Hmotnosť je potrebné
pravidelne kontrolovať.
Hyperprolaktinémia
Štúdie s tkanivovými kultúrami naznačujú, že rast buniek v nádoroch prsníka u ľudí môže byť
stimulovaný prolaktínom. Hoci sa v klinických a epidemiologických štúdiách zatiaľ nepreukázalo jasné spojenie s podávaním antipsychotík, u pacientov s relevantnou lekárskou anamnézou sa
odporúča opatrnosť. Paliperidón sa má používať opatrne u pacientov s podozrením na prolaktín-
dependentné nádory.
Ortostatická hypotenzia
Vzhľadom na alfa-blokujúci účinok môže paliperidón u niektorých pacientov vyvolať ortostatickú
hypotenziu.
Zo zlúčených údajov získaných z troch placebom kontrolovaných 6-týždňových štúdií s fixnou dávkou perorálnych tabliet paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním (3 mg, 6 mg, 9 mg a 12 mg) vyplýva, že
ortostatická hypotenzia sa vyskytla u 2,5 % pacientov liečených perorálnym paliperidónom
v porovnaní s 0,8 % pacientov užívajúcich placebo. Xeplion sa má používať opatrne u pacientov so
známym kardiovaskulárnym ochorením (napr. srdcové zlyhanie, infarkt myokardu alebo ischémia, poruchy prevodu vzruchu), cerebrovaskulárnym ochorením alebo stavmi, ktoré predisponujú pacienta k hypotenzii (napr. dehydratácia a hypovolémia).
Kŕče
Xeplion sa má používať opatrne u pacientov s anamnézou kŕčov alebo iných stavov, ktoré môžu
znižovať prah pre vznik kŕčov.
Porucha funkcieobličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú plazmatické hladiny paliperidónu zvýšené, a preto sa
u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek odporúča úprava dávky. Xeplion sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 50 ml/min.) (pozri časti 4.2 a 5.2).
Porucha funkciepečene
O pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) nie sú k dispozícii
žiadne údaje. Pri používaní paliperidónu u týchto pacientov je potrebná zvýšená opatrnosť.
Starší pacientisdemenciou
Xeplion nebol študovaný u starších pacientov s demenciou. Xeplion má byť podávaný s opatrnosťou u
starších pacientov s demenciou s rizikovými faktormi pre cievnu mozgovú príhodu.
Skúsenosti s risperidónom uvedené nižšie sú považované za platné tiež pre paliperidón.
Celková úmrtnosť
Pri metaanalýze 17 kontrolovaných klinických štúdií sa u starších pacientov s demenciou, ktorí boli liečení inými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu, olanzapínu a kvetiapínu,
zistilo vyššie riziko úmrtia v porovnaní s placebom. U pacientov liečených risperidónom bola
mortalita 4 % v porovnaní s 3,1 % u pacientov užívajúich placebo.
Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách sledujúcich pacientov
s demenciou, ktorí boli liečení niektorými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu a olanzapínu, sa pozorovalo približne 3-násobne vyššie riziko cerebrovaskulárnych
nežiaducich reakcií. Príčina tohto vyššieho rizika nie je známa.
Parkinsonova chorobaademenciasprítomnosťouLewyhoteliesok
Pri predpisovaní Xeplionu pacientom s Parkinsonovou chorobou alebo demenciou s prítomnosťou
Lewyho teliesok (DLB) je potrebné, aby lekári zvážili pomer prínosu a rizika liečby, pretože obe skupiny pacientov môžu byť ohrozené zvýšeným rizikom vzniku neuroleptického malígneho
syndrómu, resp. môžu mať vyššiu citlivosť na antipsychotiká. Zvýšená citlivosť na antipsychotiká sa môže prejaviť zmätenosťou, otupenosťou, posturálnou nerovnováhou vrátane častých pádov a
extrapyramídovými príznakmi.
Priapizmus
Zaznamenalo sa, že antipsychotiká (vrátane risperidónu) s α-adrenergickými blokujúcimi účinkami
vyvolávajú priapizmus. Po uvedení lieku na trh sa priapizmus zaznamenal tiež pri perorálnom paliperidóne, ktorý je aktívnym metabolitom risperidónu. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali urgentnú lekársku pomoc v prípade, že priapizmus pretrváva viac ako 3-4 hodiny.
Reguláciatelesnejteploty
Antipsychotikám sa pripisuje úloha pri poruche schopnosti organizmu znížiť teplotu telesného jadra. Pri predpisovaní Xeplionu pacientom, ktorí sa dostávajú do situácií vedúcich k zvýšeniu teploty telesného jadra, napr. namáhavé cvičenie, pobyt vo veľkých horúčavách, súbežné užívanie liekov
s anticholínergickým účinkom alebo dehydratácia, sa odporúča náležitá starostlivosť.
Venózny tromboembolizmus
Pri užívaní antipsychotík sa vyskytli prípady venózneho tromboembolizmu (VTE). Keďže sa
u pacientov liečených antipsychotikami často objavujú získané rizikové faktory pre vznik VTE, pred liečbou Xeplionom a počas nej treba zistiť všetky možné rizikové faktory VTE a prijať preventívne
opatrenia.
Antiemetický účinok
V predklinických štúdiách s paliperidónom sa pozoroval antiemetický účinok. V prípade, že sa tento
účinok vyskytne u ľudí, môže zakrývať prejavy a príznaky predávkovania niektorými liekmi alebo stavov, ako napr. obštrukcia čreva, Reyov syndróm a nádor mozgu.
Podávanie
Dajte pozor, aby nedošlo k neželanému podaniu Xeplionu do krvnej cievy.
Peroperačný syndrómvlajúcejdúhovky
Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS, z angl. intraoperative floppy iris syndrome) sa
pozoroval počas operácie katarakty u pacientov liečených liekmi s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom, ako napr. Xeplion (pozri časť 4.8).
IFIS môže zvyšovať riziko očných komplikácií počas operácie a po nej. Pred operáciou treba očného chirurga informovať o užívaní liekov s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom v súčasnosti alebo v minulosti. Potenciálny prínos ukončenia liečby blokujúcej alfa1 pred operáciou katarakty sa nestanovil a musí sa porovnať s rizikom ukončenia antipsychotickej liečby.
4.5 Liekové a iné interakcie
Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri predpisovaní Xeplionu v kombinácii s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, napr. antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, disopyramid) a triedy III (napr. amiodarón, sotalol), niektoré antihistaminiká, niektoré iné antipsychotiká a niektoré antimalariká (napr. meflochín). Tento zoznam je informatívny a nie je úplný.
Možný účinokXeplionunainélieky
Nepredpokladá sa, že by mal paliperidón klinicky významné farmakokinetické interakcie s liekmi
metabolizovanými izoenzýmami cytochrómu P-450.
Vzhľadom na primárne účinky paliperidónu (pozri časť 4.8) na centrálny nervový systém (CNS) sa Xeplion má používať opatrne v kombinácii s inými liekmi s centrálnym účinkom, napr. anxiolytikami, s väčšinou antipsychotík, hypnotikami, opiátmi atď. alebo s alkoholom.
Paliperidón môže antagonizovať účinok levodopy a iných dopamínových agonistov. Ak je táto kombinácia potrebná, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou v terminálnom štádiu, je nutné predpísať najnižšiu účinnú dávku oboch liekov.
Vzhľadom na možnosť vyvolania ortostatickej hypotenzie (pozri časť 4.4), pri podávaní Xeplionu
s inými látkami s takýmto potenciálom, napr. iné antipsychotiká, tricykliká, môže vzniknúť aditívny účinok.
Odporúča sa zvýšená opatrnosť, ak sa paliperidón užíva v kombinácii s inými liekmi, ktoré môžu znižovať prah pre vznik kŕčov (t.j. fenotiazíny alebo butyrofenóny, tricykliká alebo SSRI, tramadol, meflochín atď.).
Súbežné podávanie perorálnych tabliet paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním pri rovnovážnom stave (12 mg jedenkrát denne) a tabliet divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním (500 mg až
2 000 mg jedenkrát denne) neovplyvnilo farmakokinetiku valproátu v rovnovážnom stave.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na interakciu medzi Xeplionom a lítiom, farmakokinetická interakcia je však nepravdepodobná.
Možný účinokinýchliekovnaXeplion
V štúdiách in vitro sa zistilo, že izoenzýmy CYP2D6 a CYP3A4 majú minimálny význam
v metabolizme paliperidónu, avšak v štúdiách in vitro a in vivo sa nezistilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu v metabolizme paliperidónu. Pri súbežnom podávaní perorálneho paliperidónu
s paroxetínom, silným inhibítorom izoenzýmu CYP2D6, sa nepozorovali žiadne klinicky významné
účinky na farmakokinetiku paliperidónu.
Súbežné podávanie perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne
s karbamazepínom 200 mg dvakrát denne spôsobilo pokles Cmax a AUC paliperidónu v priemernom rovnovážnom stave približne o 37 %. Tento pokles je v značnej miere spôsobený 35 % zvýšením renálneho klírensu paliperidónu pravdepodobne v dôsledku indukcie renálneho P-gp karbamazepínom. Menší pokles v množstve nezmeneného liečiva vylúčeného močom naznačuje, že počas súbežného podávania spolu s karbamazepínom bol menší vplyv na metabolizmus CYP alebo na biologickú dostupnosť paliperidónu. Väčší pokles plazmatickej koncentrácie paliperidónu sa môže vyskytnúť po vyšších dávkach karbamazepínu. Pri začatí liečby karbamazepínom treba prehodnotiť dávku Xeplionu a v prípade potreby ju zvýšiť. Naopak, pri ukončení liečby karbamazepínom treba prehodnotiť dávku Xeplionu a v prípade potreby ju znížiť.
Súbežné podávanie perorálnej tablety paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním 12 mg v jednej dávke a tabliet divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním (dve tablety 500 mg jedenkrát denne) malo za následok približne 50% zvýšenie Cmax a AUC paliperidónu, pravdepodobne následkom zvýšenej perorálnej absorpcie. Keďže sa nepozoroval žiadny účinok na systémový klírens, nemala by sa očakávať žiadna klinicky signifikantná interakcia medzi tabletami divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním a intramuskulárnou injekciou Xeplionu. Táto interakcia nebola študovaná pri Xeplione.
Súbežnéužívanie Xeplionu srisperidónom alebo perorálnympaliperidónom
Vzhľadom na to, že paliperidón je hlavným aktívnym metabolitom risperidónu, vyžaduje sa opatrnosť,
keď sa Xeplion podáva súbežne s risperidónom alebo s perorálnym paliperidónom počas dlhšieho obdobia. Údaje o bezpečnosti týkajúce sa súbežného podávania Xeplionu s inými antipsychotikami sú
obmedzené.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití paliperidónu počas gravidity. V štúdiách na zvieratách
nemal intramuskulárne podaný paliperidón palmitát ani perorálne podaný paliperidón žiadne teratogénne účinky, avšak pozorovali sa iné formy reprodukčnej toxicity (pozri časť
5.3).U novorodencov, ktorí boli vystavení počas tretieho trimestra gravidity paliperidónu, existuje riziko vzniku nežiaducich reakcií zahŕňajúcich extrapyramídové príznaky a/alebo príznaky
z vysadenia lieku, ktoré sa môžu líšiť v závažnosti a trvaní po pôrode. Boli hlásené agitácia, hypertónia, hypotónia, tremor, somnolencia, respiračná tieseň alebo ťažkosti pri kŕmení. Preto majú
byť novorodenci starostlivo sledovaní. Xeplion sa nesmie užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné.
Dojčenie
Paliperidón sa vylučuje do materského mlieka v množstve, ktoré by pravdepodobne ovplyvnilo
dojčené dieťa, ak by jeho matka dostávala terapeutické dávky tohto lieku. Xeplion sa nesmie používať počas laktácie.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne relevantné účinky.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Paliperidón môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje kvôli potenciálnemu vplyvu na nervový systém a zrak, ako napr. sedácia, somnolencia, synkopa, rozmazané videnie (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu je potrebné pacientov poučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým nebude známe, ako reagujú na Xeplion.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Nežiaduce reakcie na liek uvádzané v klinických štúdiách boli insomnia, bolesť hlavy, úzkosť,
infekcia horných dýchacích ciest, reakcia v mieste podania injekcie, parkinsonizmus, zvýšenie hmotnosti, akatízia, agitovanosť, útlm/somnolencia, nauzea, zápcha, točenie hlavy, muskuloskeletálna bolesť, tachykardia, tremor, bolesť brucha, vracanie, diarea, únava a dystónia. Z uvedených sa zdajú byť akatízia a útlm/somnolencia závislá od dávkovania.
Zoznam nežiaducichreakciívtabuľkách
V nasledujúcej časti sú uvedené všetky nežiaduce reakcie na liek hlásené u paliperidónu podľa
kategórie frekvencie odhadnutej z klinických štúdií so Xeplionom. Výskyt nežiaducich reakcií sa uvádza nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Trieda
orgánových
Nežiaduca reakcia na liek
Frekvencia
systé
m
ov
Veľmi časté
Časté Menej časté Zriedkavé Neznáme
Infekcie a nákazy
Poruchy krvi
a lymfatického systému
infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest, chrípka
pneumónia, bronchitída, infekcia dýchacej sústavy, sínusitída, cystitída, infekcia ucha, infekcia oka, tonzilitída,
celulitída, akarodermatitída, podkožný absces znížený počet leukocytov, anémia, znížený hematokrit, zvýšený počet eozinofilov
onychomykóza
agranulocytózae, neutropénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému Poruchy endokrinného systému
hypersenzitivita anafylaktická reakciae
hyperprolaktinémiaa neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu
prítomnosť glukózy
v moči
Poruchy metabolizmu a výživy
Psychické poruchy
hyperglykémia, zvýšená telesná hmotnosť, znížená telesná hmotnosť, zvýšená hladina triglyceridov v krvi
nespavosťd agitácia, depresia, úzkosť
diabetes mellitusc, hyperinzulinémia,
zvýšená chuť do
jedla, anorexia, znížená chuť do jedla, zvýšená hladina cholesterolu v krvi
porucha spánku, mánia, stav zmätenosti, pokles libida, nervozita, nočné mory
intoxikácia vodoue, diabetická ketoacidózae, hypoglykémia, polydipsia
citová otupenosťe, anorgazmia
Poruchy nervového systému
bolesti hlavy
parkinsonizmusb, akatíziab,
útlm/somnolencia, dystóniab, točenie hlavy, dyskinézab, tremor
tardívna dyskinéza, kŕčd, synkopa, psychomotorická hyperaktivita, posturálne závraty, porucha pozornosti, dyzartria,
dysgeúzia, hypoestézia, parestézia
neuroleptický malígny syndróm, cerebrálna ischémia, nereagovanie na stimuly, strata
vedomia, znížená hladina vedomia, diabetická
kómae, porucha rovnováhy, abnormálna koordináciae,
titubácia hlavye
Poruchy oka rozmazané videnie, konjunktivitída, suché oko
glaukóme, porucha hybnosti oka, prevracanie očí, fotofóbia, zvýšené slzenie, okulárna
hyperémia
Poruchy ucha a labyrintu Poruchy srdca
a srdcovej
činnosti
bradykardia, tachykardia
závrat, tinnitus, bolesť ucha atriálna fibrilácia, artrioventrikulárna
blokáda, predĺžený
QT interval na elektrokardiograme, syndróm posturálnej ortostatickej tachykardie, abnormálny elektrokardiogram, palpitácie
sínusová arytmia
Poruchy ciev hypertenzia hypotenzia, ortostatická hypotenzia
pľúcna embóliae, venózna trombóza, ischémiae, začervenanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
kašeľ, upchanie nosa dyspnoe, pľúcna kongescia, sipot, faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa
syndróm spánkového apnoee, hyperventiláciae, aspiračná pneumóniae, kongescia dýchacieho traktu, dysfóniae
Poruchy gastro- intestinálneho traktu
Poruchy pečene
a žlčových ciest
abdominálna bolesť, vracanie, nauzea, zápcha, diarea, dyspepsia, bolesť zubov
zvýšená hladina transamináz
abdominálny diskomfort, gastroenteritída, sucho v ústach, flatulencia
zvýšená hladina gama- glutamyltransferázy, zvýšená hladina hepatálnych enzýmov
pankreatitída, črevná obštrukciae, ileus, opuchnutý jazyk, inkontinencia stolice, fekalóm, dysfágia, cheilitídae
žltačkae
Poruchy kože a podkožného tkaniva
vyrážka žihľavka, pruritus, alopécia, ekzém, suchá koža, erytém, akné
angioedéme, lieková vyrážka, hyperkeratóza, sfarbenie kožee,
seboroická dermatitídae, lupiny
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Poruchy obličiek
a močových ciest
Stavy
v gravidite,
v šestonedelí
a perinatálnom období
'
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
muskuloskeletálna bolesť, bolesť chrbta
svalové kŕče, stuhnutosť kĺbov, bolesť krku, artralgia
inkontinencia moču, polakizúria, dyzúria
erektilná
dysfunkcia, porucha ejakulácie, amenorea, oneskorená menštruácia, porucha menštruácied, gynekomastia,
galaktorea, sexuálna dysfunkcia, vaginálny výtok
rabdomyolýzae, zvýšená hladina kreatín fosfokinázy
v krvi,
abnormálny postoje, opuch kĺbov, svalová slabosť zadržiavanie moču
novorodenecký syndróm
z vysadenia
(pozri časť 4.6)e
priapizmuse, bolesť prsníkov, ťažkosti
s prsníkmi, naliatie prsníkov, zväčšenie prsníkov, výtok
z prsníka
Celkové poruchy a reakcie v
m
i
este podania
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
pyrexia, asténia, únava, reakcia
v mieste vpichu
edém tváre, edémd, neprirodzená chôdza, bolesť na
hrudi, nepohodlie na hrudi, nevoľnosť, indurácia
pád
hypotermia, znížená telesná teplotae, triaška, zvýšená telesná teplota, smäd, syndróm
z vysadeniae, absces v mieste
podania injekcie, celulitída
v mieste podania injekcie, cysta
v mieste podania injekciee, hematóm
v mieste podania injekcie
a Pozri nižšie časť „Hyperprolaktinémia“.
b Pozri nižšie časť „Extrapyramídové príznaky“.
c V placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol u 0,32 % pacientov liečených Xeplionom hlásený diabetes mellitus v porovnaní s 0,39 % v skupine s placebom. Celková incidencia zo všetkých klinických štúdií bola 0,47 % zo
všetkých pacientov liečených Xeplionom.
d
Insomnia zahŕňa: počiatočnú insomniu, insomniu strednej fázy ;
Kŕče zahŕňajú: záchvaty typu grand mal;
Edém zahŕňa: generalizovaný edém, periférny edém, jamkovitý edém.
Porucha menštruácie zahŕňa: nepravidelnú menštruáciu,
oligomenoreu
e Bolo pozorované pri postmarketingovom používaní paliperidónu.
NežiaduceúčinkyzaznamenanésliekovýmiformamirisperidónuPaliperidón je aktívnym metabolitom risperidónu, preto sú profily nežiaducich reakcií týchto liečiv
(vrátane perorálnych a injekčných liekových foriem) navzájom relevantné.
Okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií boli pri použití risperidónu zaznamenané nasledujúce nežiaduce reakcie a ich výskyt možno očakávať pri Xeplione.
Poruchy nervového systému: cerebrovaskulárna porucha
Poruchy oka: syndróm vlajúcej dúhovky (peroperačný)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: šelest
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania (pozorované pri injekčnej liekovej forme risperidónu)
:nekróza v mieste podania injekcie, vred v mieste podania injekcie.
Opis vybranýchnežiaducichreakciíAnafylaktická reakciaPočas postmarketingového používania boli u pacientov, ktorí predtým tolerovali perorálny risperidón alebo perorálny paliperidón, zriedkavo hlásené prípady anafylaktickej reakcie po podaní injekcie lieku Xeplion (pozri časť 4.4).
Reakcie v mieste vpichuNajčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou spojenou s miestom vpichu bola bolesť. Väčšina týchto reakcií bola uvedená ako mierne až stredne závažná. Hodnotenia pacientov ohľadom bolesti v mieste vpichu na základe vizuálnej analógovej škály mali tendenciu časom klesať, čo sa týka frekvencie aj intenzity v štúdiách fázy 2 a 3. Injekcie do deltového svalu boli pociťované ako mierne bolestivejšie
v porovnaní s odpovedajúcimi injekciami do sedacieho svalu. Ostatné reakcie v mieste vpichu boli väčšinou mierne a zahŕňali zatvrdnutie (časté), pruritus (menej časté) a uzlíky (zriedkavé).
Extrapyramídové príznaky (EPS)
EPS predstavuje zlúčenú analýzu nasledujúcich výrazov: parkinsonizmus (zahŕňa hypersekréciu slín, muskuloskeletálnu stuhnutosť, parkinsonizmus, slintanie, rigiditu (fenomén ozubeného kolesa), bradykinézu, hypokinézu, maskovitú tvár, svalovú stuhnutosť, akinézu, rigiditu šije, svalovú rigiditu, parkinsonickú chôdzu, abnormálny glabelárny reflex a parkinsonický kľudový tremor), akatízia (vrátane akatízie, nepokoja, hyperkinézy a syndrómu nepokojných nôh), dyskinéza (dyskinéza, svalové zášklby, choreoatetóza, atetóza a myoklonus), dystónia (vrátane dystónie, hypertónie, tortikolis, mimovoľných svalových kontrakcií, skrátenia svalov, blefarospazmu, okulogyrácie, paralýzy jazyka, kŕča tváre, laryngospazmu, myotónie, opistotonu, orofaryngeálneho kŕča, pleurototonu, kŕča jazyka a trizmu) a tremor. Treba poznamenať, že je zahrnuté širšie spektrum príznakov, ktoré nemusia mať nevyhnutne extrapyramídový pôvod.
Zvýšenie telesnej hmotnostiV 13-týždňovej štúdii zahŕňajúcej začiatočné dávkovanie 150 mg, vykazovala časť pacientov
s abnormálnym zvýšením telesnej hmotnosti o ≥ 7 % spojitosť s výškou dávky, s 5 % výskytom
v skupine užívajúcej placebo v porovnaní so 6 %, 8 % a 13 % výskytom v príslušných skupinách užívajúcich 25 mg, 100 mg a 150 mg Xeplionu.
Počas 33-týždňovej otvorenej prechodnej/udržiavacej periódy dlhodobej klinickej štúdie zameranej na prevenciu recidívy spĺňalo toto kritérium 12 % pacientov liečených Xeplionom (zvýšenie telesnej hmotnosti o ³ 7 % od dvojito zaslepenej fázy až po ukončenie); priemerná zmena telesnej hmotnosti (SD) oproti základnej hodnote v otvorenej fáze bola + 0,7 (4,79) kg.
HyperprolaktinémiaV klinických skúškach sa pozoroval stredný nárast sérovej hladiny prolaktínu u pacientov oboch pohlaví liečených Xeplionom. Nežiaduce reakcie, ktoré by mohli poukazovať na nárast sérových hladín prolaktínu (napr. amenorea, galaktorea, menštruačné poruchy, gynekomastia), boli zaznamenané celkovo u < 1 % pacientov.
Účinky tejtotriedyliekovPri užívaní antipsychotík sa môže vyskytnúť predĺženie QT intervalu, ventrikulárne arytmie
(ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia), náhla nevysvetlená smrť, zastavenie srdcovej činnosti a Torsade de pointes. Pri užívaní antipsychotík boli s neznámou frekvenciou hlásené prípady
venózneho tromboembolizmu vrátane prípadov pľúcnej embólie a prípadov hlbokej žilovej trombózy.
Hlásenie podozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systémuhlásenia uvedeného
v
PríloheV.4.9 PredávkovaniePríznakyVo všeobecnosti sa predávkovanie pravdepodobne prejaví prejavmi a príznakmi, ktoré sú
vystupňovaním známych farmakologických účinkov paliperidónu, t.j. ospanlivosť a sedácia, tachykardia a hypotenzia, predĺženie QT intervalu a extrapyramídové príznaky. Torsade de pointes a ventrikulárna fibrilácia boli hlásené v súvislosti s predávkovaním pacienta perorálnym paliperidónom. Pri akútnom predávkovaní je potrebné zvážiť možnosť predávkovania viacerými liekmi súčasne.
LiečbaPri hodnotení potreby liečby a rekonvalescencie je potrebné zvážiť charakter liekovej formy
s predĺženým uvoľňovaním a dlhý polčas eliminácie paliperidónu. K dispozícii nie je žiadne špecifické
antidotum pre paliperidón. Je potrebné použiť všeobecné podporné opatrenia. Zabezpečiť a udržať voľné dýchacie cesty a zaistiť dostatočnú oxygenáciu a ventiláciu.
Okamžite je potrebné začať monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov, vrátane kontinuálneho monitorovania EKG, vzhľadom na možné poruchy srdcového rytmu. Hypotenziu a zlyhanie obehu je potrebné liečiť vhodnými postupmi, vrátane intravenózneho podania tekutín a/alebo aplikácie sympatomimetík. V prípade závažných extrapyramídových príznakov sa majú podať anticholínergické látky. Pacienta je potrebné pozorne sledovať a monitorovať až do jeho zotavenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX13
Xeplion obsahuje racemickú zmes (+)- a (-)-paliperidónu. Mechanizmusúčinku
Paliperidón je selektívny blokátor monoamínových účinkov, ktorého farmakologické vlastnosti sa líšia
od tradičných neuroleptík. Paliperidón sa pevne viaže na serotonínové 5-HT2 receptory a na dopamínergické D2 receptory. Paliperidón tiež blokuje alfa 1-adrenergické receptory a v menšom
rozsahu aj histamínové H1 receptory a alfa 2-adrenergické receptory. Farmakologická aktivita enantiomérov (+)- a (-)-paliperidónu je kvalitatívne a kvantitatívne podobná.
Paliperidón sa neviaže na cholínergické receptory. Aj napriek tomu, že paliperidón je silným antagonistom D2-receptorov, ktorý dokázateľne zmierňuje pozitívne príznaky schizofrénie, vyvoláva menej výraznú katalepsiu a znižuje motorické funkcie v menšom rozsahu ako tradičné neuroleptiká. Dominujúci centrálny sérotonínergický antagonizmus môže znižovať tendenciu paliperidónu vyvolávať extrapyramídové vedľajšie účinky.
Klinická účinnosť
Akútna liečba schizofrénie
Účinnosť Xeplionu pri akútnej liečbe schizofrénie bola stanovená pomocou štyroch krátkodobých (jedna 9-týždňová a tri 13-týždňové) dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s fixným dávkovaním na dospelých hospitalizovaných pacientoch s akútnym relapsom, ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu. Fixné dávky Xeplionu v týchto štúdiách sa podávali 1., 8. a 36. deň pri 9-týždňovej štúdii a dodatočne ešte 64. deň pri 13-týždňových štúdiách. Počas akútnej liečby schizofrénie Xeplionom neboli potrebné žiadne ďalšie prídavné perorálne antipsychotiká. Primárny cieľ účinnosti bol definovaný ako pokles celkového skóre na PANSS škále (z angl. Positive and Negative Syndrome Scale), ako je to zobrazené v nasledujúcej tabuľke. PANSS je validovaná viacpoložková škála skladajúca sa z piatich faktorov na hodnotenie pozitívnych príznakov, negatívnych príznakov, dezorganizovaného myslenia, nekontrolovanej hostility/podráždenosti a úzkosti/depresie. Fungovanie sa hodnotilo pomocou stupnice Osobnej a sociálnej výkonnosti (PSP, z angl. Personal and Social Performance scale). PSP je validovaná, lekárom hodnotená škála, ktorá meria osobné a sociálne fungovanie v štyroch hlavných oblastiach:
sociálne prospešné aktivity (práca a štúdium), osobné a sociálne vzťahy, starostlivosť o seba a rušivé a agresívne správanie.
V 13-týždňovej štúdii (n = 636) porovnávajúcej tri fixné dávky Xeplionu (začiatočná injekcia 150 mg do deltového svalu, následne 3 dávky do sedacieho alebo deltového svalu buď 25 mg/4 týždne,
100 mg/4 týždne alebo 150 mg/4 týždne) s placebom sa pri všetkých troch dávkach preukázalo
významné zlepšenie celkového skóre PANSS v porovnaní s placebom. V tejto štúdii vykazovali
v skóre PSP obe terapeutické skupiny s dávkou 100 mg/4 týždne a 150 mg/4 týždne, okrem dávky
25 mg/4 týždne, štatistickú prevahu oproti placebu. Tieto výsledky podporujú pretrvávanie účinnosti
počas celého trvania liečby a zlepšenie v PANSS bolo pozorované už 4. dni, s významným oddelením
Xeplionu od placeba v skupinách s Xeplionom podávaným v dávkach 25 mg a 150 mg do 8. dňa.
Výsledky ďalších štúdií priniesli štatisticky významné výsledky v prospech Xeplionu, okrem dávky
50 mg v jednej zo štúdií (pozri nasledujúcu tabuľku).
Celkové skóre PANSS – Zmena od východiskovej po koncovú hodnotu – LOCF pre štúdie R092670- SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 a R092670-PSY-3007: Súbor analýzy primárnej účinnosti
Placebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg
R092670-PSY-3007* Priemerná východisková hodnota (SD)
Priemerná zmena (SD) P-hodnota (vs. placebo)
n = 160
86,8 (10,31)
-2,9 (19,26)
--
n = 155
86,9 (11,99)
-8,0 (19,90) --
0,034
n = 161
86,2 (10,77)
-11,6 (17,63)
< 0,001
n = 160
88,4 (11,70)
-13,2 (18,48)
< 0,001
R092670-PSY-3003
Priemerná východisková
hodnota (SD)
Priemerná zmena (SD) P-hodnota (vs. placebo)
n = 132
92,4 (12,55)
-4,1 (21,01) --
--
n = 93
89,9 (10,78)
-7,9 (18,71)
0,193
n = 94
90,1 (11,66)
-11,0 (19,06)
0,019
n = 30
92,2 (11,72)
-5,5 (19,78)
--
R092670-PSY-3004
Priemerná východisková hodnota (SD)
Priemerná zmena (SD) P-hodnota (vs. placebo)
n = 125
90,7 (12,22)
-7,0 (20,07)
--
n = 129
90,7 (12,25)
-13,6 (21,45)
0,015
n = 128
91,2 (12,02)
-13,2 (20,14)
0,017
n = 131
90,8 (11,70)
-16,1 (20,36) --
< 0,001
R092670-SCH-201
Priemerná východisková
hodnota (SD)
Priemerná zmena (SD) P-hodnota (vs. placebo)
n = 66
87,8 (13,90)
6,2 (18,25) --
--
n = 63
88,0 (12,39)
-5,2 (21,52)
0,001
n = 68
85,2 (11,09)
-7,8 (19,40)
< 0,0001 --
* Pri štúdii R092670-PSY-3007 bola začiatočná dávka 150 mg podaná všetkým pacientom v terapeutických skupinách so
Xeplionom 1. deň a následne im bola podávaná pridelená dávka. Poznámka: Negatívna zmena v skóre označuje zlepšenie.
Udržiavanie kontroly príznakov a oddialenie recidívy schizofrénieÚčinnosť Xeplionu pri udržaní symptomatickej kontroly a oddialení relapsu schizofrénie bola stanovená v dlhodobej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s flexibilným dávkovaním,
ktorej sa zúčastnilo 849 mladších dospelých pacientov spĺňajúcich kritériá DSM-IV pre schizofréniu.
Táto štúdia zahŕňala 33-týždňovú otvorenú fázu akútnej liečby a stabilizácie, randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú fázu na sledovanie relapsu a 52-týždňovú otvorenú pokračovaciu
periódu. V tejto štúdii boli dávky Xeplionu 25 mg, 50 mg, 75 mg a 100 mg podávané v mesačných
intervaloch; dávka 75 mg bola povolená len počas 52-týždňovej otvorenej pokračovacej periódy. Pacienti spočiatku dostávali flexibilné dávky Xeplionu (25 mg-100 mg) počas 9-týždňového prechodného obdobia, potom nasledovalo 24-týždňové udržiavacie obdobie, kedy museli pacienti dosahovať požadované skóre PANSS ≤ 75. Úpravy dávkovania boli povolené len počas prvých
12 týždňov udržiavacieho obdobia. Celkovo 410 stabilizovaných pacientov bolo randomizovaných do skupiny so Xeplionom (medián trvania 171 dní [rozsah 1 až 407 dní]) alebo do skupiny s placebom
(medián trvania 105 dní [rozsah 8 až 441 dní]), až kým sa u nich nevyskytol relaps príznakov
schizofrénie v dvojito zaslepenej fáze rôzneho trvania. Klinická štúdia bola zastavená v skorom období z dôvodov spojených s účinnosťou, keďže sa u pacientov liečených Xeplionom pozorovala oveľa dlhšia doba do relapsu (p < 0,0001, obr. 1) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (pomer rizík = 4,32; 95 % CI: 2,4-7,7).
0
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
Days since Randomisation (2)
Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka doby do relapsu – predbežná analýza (súbor predbežných analýz
„Intent-to-Treat“ (so zámerom liečby))
(1) Predpokladané percento subjektov bez relapsu
(2) Počet dní od randomizácie
(3) Placebo N = 156
(4) XEPLION N = 156
(5) Log-rank test, p-hodnota < 0,0001
Pediatrická populáciaEurópska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xeplion
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu schizofrénie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpcia adistribúciaPaliperidón palmitát je proliečivo paliperidónu vo forme esteru kyseliny palmitovej. Z dôvodu
extrémne nízkej rozpustnosti vo vode sa paliperidón palmitát po intramuskulárnom podaní pomaly rozpúšťa a následne hydrolyzuje na paliperidón a absorbuje do systémového obehu. Po jednej
intramuskulárnej dávke sa plazmatické koncentrácie paliperidónu postupne zvýšia až dosiahnu maximálne plazmatické koncentrácie pri mediáne Tmax 13 dní. Liečivo sa začína uvoľňovať hneď 1.
deň a trvá to minimálne 4 mesiace.
Po intramuskulárnom podaní jednej dávky (25 mg-150 mg) do deltového svalu sa pozorovala v priemere o 28 % vyššia hodnota Cmax ako pri podaní do sedacieho svalu. Dve začiatočné intramuskulárne injekcie do deltového svalu, jedna v dávke 150 mg 1. deň a druhá v dávke 100 mg
8. deň, napomáhajú rýchlemu dosiahnutiu terapeutických koncentrácií. Profil uvoľňovania a režim dávkovania Xeplionu vedú k udržaniu terapeutických koncentrácií. Celková expozícia paliperidónu po
podaní Xeplionu bola úmerná dávkam v celom dávkovacom rozsahu 25 mg-150 mg a menej ako úmerná dávkam pre hodnotu Cmax pri dávkach vyšších ako 50 mg. Priemerný pomer maximálnych a minimálnych koncentrácií (peak:trough ratio) v rovnovážnom stave pri dávke 100 mg Xeplionu bol po podaní do sedacieho svalu 1,8 a po podaní do deltového stavu 2,2. Priemerný zdanlivý biologický polčas paliperidónu po podaní Xeplionu v rozsahu dávok od 25 mg-150 mg bol v rozpätí 25-49 dní.
Absolútna biologická dostupnosť paliperidón palmitátu po podaní Xeplionu je 100 %.
Po podaní paliperidón palmitátu sa (+) a (-) enantioméry paliperidónu vzájomne vymenia a dosiahnu pomer AUC (+) k (-) približne 1,6-1,8.
Väzba racemického paliperidónu na plazmatické bielkoviny je 74 %. Biotransformáciaaeliminácia
Jeden týždeň po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1 mg 14C-paliperidónu (forma s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky) sa 59 % z dávky vylúčilo v nezmenenej forme do moču, čo odráža menej významný metabolizmus paliperidónu pečeňou. Približne 80 % z podanej rádioaktivity sa zachytilo
v moči a 11 % v stolici. In vivo boli identifikované štyri metabolické dráhy, pričom žiadna z nich nepredstavovala viac ako 6,5 % z podanej dávky: dealkylácia, hydroxylácia, dehydrogenácia a
benzisoxazolové štiepenie. Aj napriek tomu, že sa v štúdiách in vitro predpokladal význam izoenzýmov CYP2D6 a CYP3A4 pri metabolizme paliperidónu, v štúdiách in vivo sa nepotvrdilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu. V analýzach populačnej farmakokinetiky sa nezistili
výraznejšie rozdiely eliminácie paliperidónu po podaní perorálneho paliperidónu osobám s rýchlym metabolizmom, resp. s pomalým metabolizmom substrátov izoenzýmu CYP2D6. V štúdiách in vitro
zameraných na mikrozómy ľudskej pečene sa ukázalo, že paliperidón významnejšie neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5.
V štúdiách in vitro sa ukázalo, že paliperidón je pri vysokých koncentráciách P-gp substrátom a slabým inhibítorom P-gp. Nie sú dostupné žiadne in vivo údaje a klinický význam nie je známy.
Injekciapaliperidónpalmitátusdlhotrvajúcimúčinkomverzusperorálnypaliperidónspredĺženýmuvoľňovaním
Xeplion je určený na podávanie paliperidónu v mesačných intervaloch, zatiaľ čo perorálny paliperidón
s predĺženým uvoľňovaním sa podáva každý deň. Začiatočný režim pre Xeplion (150 mg/100 mg do deltového svalu 1. deň/8. deň) bol navrhnutý za účelom rýchleho dosiahnutia rovnovážneho stavu
koncentrácií paliperidónu pri začatí terapie bez použitia perorálnej suplementácie.
Vo všeobecnosti boli celkové začiatočné plazmatické hladiny pri Xeplione v rámci expozičného rozsahu, ktorý bol pozorovaný pri dávkach 6-12 mg perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním. Používanie tohto režimu pri začatí užívania Xeplionu umožnilo pacientom zostať
v expozičnom okne 6-12 mg perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním, dokonca aj počas dní pred dávkou s minimami plazmatických hladín (8. a 36. deň). Z dôvodu rozdielnych stredných
farmakokinetických profilov medzi týmito dvoma liekmi by sa malo postupovať opatrni pri priamom porovnávaní ich farmakokinetických vlastností.
Porucha funkciepečene
Paliperidón nie je rozsiahlejšie metabolizovaný v pečeni. Aj napriek tomu, že sa účinky Xeplionu
neskúmali u ľudí s poruchou funkcie pečene, nevyžaduje sa žiadna úprava dávkovania u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene. V štúdii s perorálnym paliperidónom
zahŕňajúcej pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) boli
plazmatické koncentrácie voľného paliperidónu podobné ako u zdravých jedincov. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene.
Porucha funkcieobličiek
Vylučovanie jednej dávky 3 mg tablety perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním sa
sledovalo u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek. Eliminácia paliperidónu sa znižuje so znižujúcim sa predpokladaným klírensom kreatinínu. Celkový klírens paliperidónu
u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 50 až < 80 ml/min.) bol priemerne nižší
o 32 %, u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 30 až < 50 ml/min.) bol nižší o 64 % a u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 10 až < 30 ml/min.) bol nižší
o 71 %, čo zodpovedá priemernému 1,5-; 2,6- a 4,8-násobnému nárastu expozície (AUCinf) v danom poradí v porovnaní so zdravými jedincami. Na základe obmedzeného počtu pozorovaní so Xeplionom, u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a farmakokinetických simulácií sa odporúča nižšia dávka (pozri časť 4.2).
Staršie osoby
Neodporúča sa žiadna úprava dávky len na základe veku. Úprava dávkovania však môže byť potrebná
z dôvodu zníženia klírensu kreatinínu spojeného s vekom (pozri Porucha funkcie obličiek vyššie a časť 4.2).
Telesnáhmotnosť
Farmakokinetické štúdie s paliperidón palmitátom preukázali o niečo nižšie (10-20 %) plazmatické
koncentrácie paliperidónu u pacientov s nadváhou alebo obezitou v porovnaní s pacientmi s normálnou hmotnosťou (pozri časť 4.2).
Rasa
Analýza populačnej farmakokinetiky údajov zo štúdií s perorálnym paliperidónom neodhalila žiaden
dôkaz rozdielov spojených s rasou vo farmakokinetike paliperidónu po podaní Xeplionu.
Pohlavie
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely medzi mužmi a ženami.
Fajčenie
V štúdiách in vitro zameraných na enzýmy ľudskej pečene sa zistilo, že paliperidón nie je substrátom
izoenzýmu CYP1A2. Z tohto dôvodu by fajčenie nemalo ovplyvňovať farmakokinetiku paliperidónu. V analýze populačnej farmakokinetiky na základe údajov zo štúdií s perorálnymi tabletami paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním sa preukázala mierne znížená expozícia paliperidónu
u fajčiarov v porovnaní s nefajčiarmi. Je nepravdepodobné, že tento rozdiel je klinicky relevantný. Fajčenie nebolo hodnotené pri Xeplione.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách skúmajúcich toxicitu po opakovanom intramuskulárnom podaní paliperidón palmitátu a perorálnom podaní paliperidónu potkanom a psom sa pozorovali najmä farmakologické účinky, ako je sedácia a prolaktínové účinky na prsné žľazy a pohlavné orgány. U zvierat liečených paliperidón palmitátom bolo možné pozorovať zápalovú reakciu v mieste intramuskulárneho podania. Príležitostne sa vytvoril absces.
V štúdiách s perorálnym risperidónom, ktorý sa z väčšej časti u potkanov a ľudí mení na paliperidón, skúmajúcich reprodukčnú toxicitu u potkanov, sa pozorovali nežiaduce účinky na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. Nepozorovala sa žiadna embryonálna toxicita ani malformácie po intramuskulárnom podaní paliperidón palmitátu gravidným samiciam potkanov do maximálnej dávky (160 mg/kg/deň), čo zodpovedá 4,1-násobku expozičnej hladiny u ľudí pri maximálnej odporúčanej
dávke 150 mg. Po podaní iných antagonistov dopamínu gravidným samiciam zvierat sa zistili nežiaduce účinky na učenie a motorický vývin mláďat.
Paliperidón palmitát ani paliperidón neboli genotoxické. V štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní risperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy
(u oboch druhov laboratórnych zvierat). Možnosť karcinogénnych účinkov intramuskulárne podaného paliperidón palmitátu sa vyhodnocovala u potkanov. U samíc potkanov sa vyskytol štatisticky
významný nárast adenokarcinómov prsnej žľazy pri dávkach 10, 30 a 60 mg/kg/mesiac. U samcov potkanov sa vyskytol štatisticky významný nárast adenómov a karcinómov prsnej žľazy pri dávkach
30 a 60 mg/kg/mesiac, čo je 1,2- a 2,2-násobok expozičnej hladiny pri maximálnej dávke 150 mg odporúčanej u ľudí. Tieto nádory môžu súvisieť s dlhotrvajúcim antagonizmom dopamínových D2- receptorov a hypeprolaktinémiou. Význam týchto poznatkov o nádoroch u hlodavcov z hľadiska rizika
pre ľudí nie je známy.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Polysorbát 20
Polyetylénglykol 4000
Monohydrát kyseliny citrónovej
Bezvodý hydrogénfosforečnan disodný Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Naplnená injekčná striekačka (cyklický olefínový kopolymér) s piestovou zátkou, zarážkou a ochranným uzáverom (bromobutylová guma) s 1½-palcovou bezpečnostnou ihlou veľkosti 22 G (0,72 mm x 38,1 mm) a 1-palcovou bezpečnostnou ihlou veľkosti 23 G (0,64 mm x 25,4 mm).
Veľkosti balenia:
Balenie obsahuje 1 naplnenú injekčnú striekačku a 2 ihly.
Balenie na začatie liečby obsahuje:
Jedno balenie obsahuje 1 balenie Xeplionu 150 mg a 1 jedno balenie Xeplionu 100 mg.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)EU/1/11/672/006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 4. marec 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. december 2015
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUMM/RRRR
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.