XELJANZ 1 MG/ML PERORÁLNY ROZTOK sol por 1x240 ml/240 mg (fľ.HDPE)

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití sotrovimabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách neboli
hodnotené z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). V teste skrížených reaktívnych väzieb za použitia proteínového čipu obohateného o ľudské embryofetálne proteíny sa nezistila žiadna väzba na iný ako určený cieľ. Pretože sotrovimab je ľudský imunoglobulín G (IgG), má potenciál prechodu cez placentu od matky na vyvíjajúci sa plod. Potenciálny terapeutický prínos alebo riziko prenosu sotrovimabu cez placentu na vyvíjajúci sa plod nie je známy.

Sotrovimab sa má používať počas gravidity iba vtedy, ak očakávaný prínos pre matku prevýši potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa sotrovimab vylučuje do materského mlieka u ľudí alebo či sa systémovo absorbuje
po užití. Podávanie sotrovimabu počas dojčenia sa môže zvážiť, ak je klinicky indikované.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve sotrovimabu na fertilitu mužov alebo žien. Účinky
na mužskú a ženskú fertilitu neboli hodnotené v štúdiách na zvieratách.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Xevudy nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli reakcie z precitlivenosti (2 %) a reakcie súvisiace s infúziou
(1 %). Najzávažnejšou nežiaducou reakciou bola anafylaxia (0,05 %).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie
sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 1: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy imunitného systému	reakcie z precitlivenosti a anafylaxia	časté zriedkavé
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe	menej časté
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	reakcie súvisiace s infúziou	časté

aAko napríklad vyrážka a bronchospazmus. Pruritus sa môže tiež považovať za prejav reakcií z precitlivenosti.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou
IRR môžu byť závažné alebo život ohrozujúce (pozri časť 4.4). Prejavy a príznaky IRR môžu zahŕňať horúčku, ťažkosti s dýchaním, zníženú saturáciu kyslíkom, zimnicu, nauzeu, arytmiu (napr. atriálnu fibriláciu), tachykardiu, bradykardiu, bolesť alebo diskomfort na hrudi, slabosť, zmenu mentálneho stavu, bolesť hlavy, bronchospazmus, hypotenziu, hypertenziu, angioedém, podráždenie hrdla, vyrážku vrátane urtikárie, pruritus, myalgiu, závrat, únavu a diaforézu.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Špecifická liečba pri predávkovaní sotrovimabom neexistuje. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má dostať podpornú liečbu a má byť podľa potreby vhodne monitorovaný.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobulíny: imunoglobulíny, špecifické imunoglobulíny, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Sotrovimab je monoklonálna protilátka (mAb) ľudského IgG1, ktorá sa viaže na vysoko konzervovaný
epitop v doméne viažucej sa na receptor spike proteínu SARS-CoV-2.

Antivírusová aktivita

Sotrovimab neutralizoval divoký kmeň vírusu SARS-CoV-2 in vitro v polovičnej maximálnej účinnej
koncentrácii (EC50) 100,1 ng/ml.

Analýzy pseudotypizovaných častíc podobných vírusu (virus-like particle, VLP) ukázali menej ako 3- násobné zmeny v hodnotách EC50 sotrovimabu v porovnaní s divokým kmeňom proti nasledujúcim variantom spike proteínu: Alfa (B.1.1.7; 2,30-násobná zmena hodnoty EC50); Beta (B.1.351; 0,60- násobná zmena hodnoty EC50); Gama (P.1; 0,35-násobná zmena hodnoty EC50); Epsilon (B.1.427/B.1.429; 0,70-násobná zmena hodnoty EC50); Iota (B.1.526; 0,6-násobná zmena hodnoty EC50), Kappa (B.1.617,1; 0,7-násobná zmena hodnoty EC50), Delta (B.1.617.2; 1-násobná zmena hodnoty EC50), Lambda (C.37; 1,5-násobná zmena hodnoty EC50), Delta Plus (AY.1; 1,1-násobná zmena hodnoty EC50, AY.2; 1,3-násobná zmena hodnoty EC50), Mu (B.1.621; 1,3-násobná zmena hodnoty EC50) a Omikron (B.1.1.529; 2,7-násobná zmena hodnoty EC50).

Údaje o mikroneutralizácii pri pôvodných variantoch vírusu SARS-CoV-2 ukázali nasledujúce zmeny v hodnotách EC50 sotrovimabu v porovnaní s divokým kmeňom: Alfa, 3-násobná zmena hodnoty EC50; Beta, 1,2-násobná zmena hodnoty EC50; Gama, 1,6-násobná zmena hodnoty EC50; Kappa, 0,9- násobná zmena hodnoty EC50 a Delta, 0,4-násobná zmena hodnoty EC50.

Antivírusová rezistencia

Počas desaťnásobného pasážovania (34 dní) v prítomnosti fixnej koncentrácie protilátky pri najnižšej
testovanej koncentrácii (~ 10x EC50) nebol pozorovaný žiadny vírusový prielom („breakthrough“). Pri
zámernom vyhľadávaní rezistentných variantov metódou selekcie pri zvyšujúcich sa koncentráciách

bola identifikovaná mutácia E340A ako mutácia rezistentná voči mAb sotrovimabu (MARM).
V bunkovej kultúre rezistentného vírusu sa objavila substitúcia E340A a vykazovala viac ako 100-
násobné zníženie aktivity v teste pseudotypizovaných VLP.

Hodnotenie pseudotypizovaných VLP v bunkovej kultúre ukázalo, že polymorfizmy K356T, P337H/L/R/T a E340A/K/G v sekvencii epitopu viedli k nižšej citlivosti na sotrovimab na základe pozorovaného viacnásobného zvýšenia hodnoty EC50 (hodnoty sú uvedené v zátvorkách): E340K (> 297), P337R (> 276), P337L (180), E340A (> 100), E340G (27), P337H (7,50), K356T (5,90) a
P337T (5,438). Prítomnosť vysoko prevládajúceho variantu D614G, samotného alebo v kombinácii, nezmenila neutralizačnú aktivitu sotrovimabu.

V klinickom skúšaní COMET-ICE boli po začiatku skúšania detegované varianty epitopu
u 20 pacientov v skupine s podaním sotrovimabu (A344V [6,2 %]; R346G [5,2 %]; K356R [7,5 %]; E340A [99,0 %]; E340V [73,1 %]; P337L/E340K [49,4 %/54,8 %]; 2 pacienti so S359G [12,2 % a
8,3 %]; 5 pacientov s E340K [8,0 %-99,9 %]; 7 pacientov s C361T [5,0 %-15,7 %]. Z variantov
detegovaných na začiatku skúšania a po začiatku skúšania v každej liečebnej skupine bolo 14 (L335F, L335S, P337L, G339C, E340A, E340K, A344V, R346I, R346G, K356N, K356R, R357I, I358V a S359G) fenotypologicky vyhodnotených systémom pseudotypizovaných VLP. Sotrovimab si zachováva aktivitu proti L335F (0,8-násobná zmena hodnoty EC50), L335S (0,9-násobná zmena hodnoty EC50), G339C (1,2-násobná zmena hodnoty EC50), A344V (1,1-násobná zmena hodnoty EC50), R346I (1,7-násobná zmena hodnoty EC50), R346G (0,9-násobná zmena hodnoty EC50), K356N (1,1-násobná zmena hodnoty EC50), K356R (0,8-násobná zmena hodnoty EC50), R357I (1-násobná zmena hodnoty EC50), I358V (0,7-násobná zmena hodnoty EC50) a S359G (0,8-násobná zmena hodnoty EC50). Prítomnosť P337L, E340A a E340K viedla k zníženej citlivosti na sotrovimab (> 180- násobná, > 100-násobná a > 297-násobná zmena hodnoty EC50, v uvedenom poradí), ale ich vplyv na klinickú odpoveď na liečbu nie je známy.

Klinická účinnosť

Skúšanie 214367 (COMET-ICE) bolo randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované
skúšanie fázy II/III, ktoré hodnotilo sotrovimab v liečbe COVID-19 u nehospitalizovaných, neočkovaných dospelých pacientov, ktorí pri vstupe do skúšania nevyžadovali žiadnu formu suplementácie kyslíkom. Skúšanie zahŕňalo pacientov so symptómami ≤ 5 dní a laboratórne potvrdenou infekciou SARS-CoV-2. Vhodní pacienti mali najmenej 1 z nasledujúceho: cukrovku, obezitu (BMI > 30), chronické ochorenie obličiek, kongestívne zlyhávanie srdca, chronickú obštrukčnú chorobu pľúc alebo stredne ťažkú až ťažkú astmu, alebo boli vo veku 55 rokov a starší.

Pacienti boli randomizovaní na jednorazovú dávku 500 mg infúzie sotrovimabu (n = 528) alebo placeba (n = 529) počas 1 hodiny. V populácii so zámerom liečiť (Intent to Treat, ITT) bolo v 29. dni
46 % mužov a priemerný vek bol 53 rokov (rozsah: 17-96), pričom 20 % bolo vo veku 65 rokov alebo
starší a 11 % vo veku nad 70 rokov. Liečba bola podaná do 3 dní od nástupu symptómov COVID-19 u 59 % a 41 % bolo liečených do 4 až 5 dní. Štyrmi najčastejšími vopred definovanými rizikovými faktormi alebo komorbiditami boli obezita (63 %), vek 55 rokov alebo starší (47 %), cukrovka vyžadujúca liečbu (22 %) a stredne ťažká až ťažká astma (17 %).

Upravené zníženie relatívneho rizika hospitalizácií alebo úmrtí do 29. dňa v populácii ITT bolo 79 %
(95 % IS: 50 %; 91 %). Rozdiel bol spôsobený mierou hospitalizácie, pričom do 29. dňa nedošlo
k žiadnym úmrtiam v skupine so sotrovimabom a dvom úmrtiam v skupine s placebom. Žiadni pacienti v skupine so sotrovimabom oproti 14 v skupine s placebom nevyžadovali ventiláciu
s vysokým prietokom kyslíka alebo mechanickú ventiláciu do dňa 29.

Sotrovimab (500 mg i.v. infúzia) n = 528 Placebo n = 529 P rimárny cieľový ukazovateľ Progresia COVID-19 definovaná hospitalizáciou na viac ako 24 hodín na akútnu li e čbu akejkoľvek choroby alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny (29. deň) Podiel (n, %) a 6 (1 %) 30 (6 %) Upravené zníženie relatívneho rizika (95 % IS) 79 % (50 %; 91 %) hodnota p < 0,001 Sekundárny cieľový ukazovateľ Progresia do závažnej a/alebo kritickej respiračnej formy COVID-19 (29. deň) b Podiel (n, %) 7 (1 %) 28 (5 %) Upravené zníženie relatívneho rizika (95 % lS) 74 % (41 %; 88 %) hodnota p 0,002' a Žiadny účastník nevyžadoval pobyt na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) v skupine so sotrovimabom oproti 9 účastníkom v skupine s placebom. b Progresia do závažnej a/alebo kritickej respiračnej formy COVID-19 definovanej ako vyžadovanie suplementácie kyslíkom (nosové kanyly/tvárová maska s nízkym prietokom, vysoký prietok kyslíka, neinvazívna ventilácia, mechanická ventilácia alebo mimotelová membránová oxygenácia [extracorporeal membrane oxygenation, ECMO]).

T abuľka 2: Výsledky primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov v populácii ITT (COMET-ICE)































Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Xevudy v jednej
alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe ochorenia COVID-19 (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Geometrický priemer Cmax po 1 hodine i.v. infúzie bol 117,6 µg/ml (n = 290, CV % 46,5) a geometrický priemer koncentrácie v deň 29 bol 24,5 µg/ml (n = 372, CV % 42,4).

Distribúcia

Na základe nekompartmentovej analýzy bol priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave 8,1 l.

Biotransformácia

Sotrovimab je degradovaný proteolytickými enzýmami, ktoré sú v tele široko distribuované.

Eliminácia

Na základe nekompartmentovej analýzy bol priemerný systémový klírens (CL) 125 ml/deň s
mediánom terminálneho polčasu približne 49 dní.

Osobitné populácie

Starší pacienti
Na základe populačných farmakokinetických analýz nebol u starších pacientov žiadny rozdiel vo farmakokinetike sotrovimabu.

P orucha funkcie obličiek
Sotrovimab je príliš veľký na to, aby sa mohol vylúčiť obličkami, preto sa neočakáva, že by porucha funkcie obličiek mala akýkoľvek vplyv na elimináciu. Okrem toho na základe populačných
farmakokinetických analýz nebol žiadny rozdiel vo farmakokinetike sotrovimabu u pacientov
s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene
Sotrovimab je degradovaný široko distribuovanými proteolytickými enzýmami, ktoré nie sú obmedzené na pečeňové tkanivo, a preto sa neočakáva, že zmeny funkcie pečene budú mať akýkoľvek vplyv na elimináciu. Okrem toho na základe populačných farmakokinetických analýz nebol žiadny rozdiel vo farmakokinetike sotrovimabu u pacientov s miernym až stredným zvýšením hladiny alanínaminotransferázy (1,25 až < 5 x ULN).

Pediatrická populácia
Farmakokinetika sotrovimabu nebola hodnotená u pacientov vo veku menej ako 18 rokov. Predpokladá sa, že odporúčaná dávka pre dospievajúcich vo veku od 12 rokov a od telesnej hmotnosti
40 kg povedie k podobným sérovým koncentráciám sotrovimabu ako u dospelých na základe
alometrického škálovania, ktoré zohľadňuje vplyv zmien telesnej hmotnosti spojených s vekom na klírens a distribučný objem.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenéza/mutagenéza

Štúdie genotoxicity a karcinogenity sa so sotrovimabom neuskutočnili.

Reprodukčná toxikológia

Predklinické štúdie reprodukčnej a vývinovej toxicity sa so sotrovimabom neuskutočnili.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

histidín
histidínium-chlorid, monohydrát sacharóza
polysorbát 80
metionín
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

18 mesiacov.

Z ri edený infúzny roztok

Zriedený roztok je určený na okamžité použitie. Ak po zriedení nie je možné okamžité podanie,
zriedený roztok sa môže uchovávať pri izbovej teplote (do 25 °C) najviac 6 hodín alebo v chladničke
(2 °C až 8 °C) najviac 24 hodín od momentu riedenia až do konca podávania.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml jednorazová injekčná liekovka z číreho skla z borosilikátu typu I, so sivou chlórbutylovou elastomérovou zátkou laminovanou fluórpolymérom, uzavretou hliníkovým vyklápacím viečkom.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Liečbu má pripraviť kvalifikovaný zdravotnícky pracovník s použitím aseptických postupov. Prípravanariedenie

1.  Vyberte jednu injekčnú liekovku so sotrovimabom z chladničky (2 °C až 8 °C). Nechajte
injekčnú liekovku vyrovnať teplotu na izbovú teplotu, chránenú pred svetlom, približne
15 minút.
2.  Vizuálne skontrolujte injekčnú liekovku, aby ste sa uistili, že neobsahuje viditeľné častice a či nie je na injekčnej liekovke viditeľné poškodenie. Ak je injekčná liekovka posúdená ako
nepoužiteľná, zlikvidujte ju a znova začnite prípravu s novou injekčnou liekovkou.
3.  Pred použitím s injekčnou liekovkou niekoľkokrát jemne pokrúžte tak, aby sa nevytvorili vzduchové bubliny. Injekčnou liekovkou netraste ani intenzívne nemiešajte.

Pokyny nariedenie

1.  Odoberte 8 ml z infúzneho vaku obsahujúceho 50 ml alebo 100 ml injekčného roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo z 5 % injekčného roztoku glukózy.
2.  Odoberte 8 ml z injekčnej liekovky so sotrovimabom.
3.  Vstreknite 8 ml sotrovimabu do infúzneho vaku cez septum.
4.  Zlikvidujte všetko nepoužité množstvo, ktoré zostalo v injekčnej liekovke. Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie a má sa použiť iba pre jedného pacienta.
5.  Pred podaním infúzie 3- až 5-krát jemne kývajte infúznym vakom tam a späť. Infúzny vak
neobracajte. Zabráňte tvorbe vzduchových bublín.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline Trading Services Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus

Dublin 24
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/21/1562/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na webovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.