0,8
|
0,35 – 0,39
|
28
|
1,4
|
0,52 – 0,60
|
14
|
0,7
|
0,34 – 0,37
|
18
|
0,9
|
0,40 – 0,43
|
32
|
1,6
|
0,61 – 0,68
|
16
|
0,8
|
0,40 – 0,44
|
20
|
1,0
|
0,44 – 0,49
|
36
|
1,8
|
0,69 – 0,75
|
18
|
0,9
|
0,45 – 0,50
|
24
|
1,2
|
0,50 – 0,55
|
40
|
2,0
|
0,76 – 0,84
|
20
|
1,0
|
0,51 – 0,58
|
28
|
1,4
|
0,56 – 0,60
|
44
|
2,2
|
0,85 – 0,99
|
24
|
1,2
|
0,59 – 0,66
|
32
|
1,6
|
0,61 – 0,65
|
48
|
2,4
|
1,0 – 1,16
|
28
|
1,4
|
0,67 – 0,74
|
36
|
1,8
|
0,66 - 0,70
|
52
|
2,6
|
1,17 – 1,33
|
32
|
1,6
|
0,75 – 0,82
|
40
|
2,0
|
0,71 – 0,75
|
56
|
2,8
|
1,34 – 1,49
|
36
|
1,8
|
0,83 – 0,90
|
44
|
2,2
|
0,76 – 0,81
|
60
|
3,0
|
1,50 – 1,64
|
40
|
2,0
|
0,91 – 0,98
|
48
|
2,4
|
0,82 – 0,86
|
64
|
3,2
|
1,65 – 1,73
|
44
|
2,2
|
0,99 – 1,06
|
52
|
2,6
|
0,87 – 0,92
|
68
|
3,4
|
|
|
|
1,07 – 1,13
|
56
|
2,8
|
0,93 -0,97
|
72
|
3,6
|
|
|
|
1,14 – 1,22
|
60
|
3,0
|
0,98 – 1,03
|
76
|
3,8
|
|
|
|
1,23 – 1,31
|
64
|
3,2
|
1,04 – 1,08
|
80
|
4,0
|
|
|
|
1,32 – 1,38
|
68
|
3,4
|
1,09 – 1,13
|
84
|
4,2
|
|
|
|
1,39 – 1,46
|
72
|
3,6
|
1,14 – 1,18
|
88
|
4,4
|
|
|
|
1,47 – 1,55
|
76
|
3,8
|
1,19 – 1,24
|
92
|
4,6
|
|
|
|
1,56 – 1,63
|
80
|
4,0
|
1,25 – 1,29
|
96
|
4,8
|
|
|
|
1,64 – 1,70
|
84
|
4,2
|
1,30 – 1,35
|
100
|
5,0
|
|
|
|
1,71 – 1,73
|
88
|
4,4
|
1,36 – 1,40
|
104
|
5,2
|
|
|
|
|
|
|
1,41 – 1,46
|
108
|
5,4
|
|
|
|
|
|
|
1,47 – 1,51
|
112
|
5,6
|
|
|
|
|
|
|
1,52 – 1,57
|
116
|
5,8
|
|
|
|
|
|
|
1,58 – 1,62
|
120
|
6,0
|
|
|
|
|
|
|
1,63 – 1,67
|
124
|
6,2
|
|
|
|
|
|
|
1,68 – 1,73
|
128
|
6,4
|
6-merkaptopurín sa metabolizuje prostredníctvom polymorfného enzýmu TPMT. Pacienti s nízkou
aktivitou TPMT alebo s dedičnou deficienciou TPMT sú vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity pri konvenčných dávkach merkaptopurínu a zvyčajne je v ich prípade potrebné podstatné zníženie
dávky. Na identifikáciu pacientov s neprítomnou alebo zníženou aktivitou TPMT sa môže použiť
genotypovanie alebo fenotypovanie TPMT. Testovanie TPMT nemôže nahradiť hematologické sledovanie v prípade pacientov užívajúcich liek Xaluprine. Optimálna úvodná dávka pre homozygotne
deficientných pacientov nebola stanovená (pozri časť 4.4).
O
sobitné
skupiny
pacientov
D
ávka u starších pacientov
U starších pacientov sa neuskutočnili nijaké špecifické štúdie. U týchto pacientov sa však odporúča sledovať funkciu obličiek a pečene a pri zistení akéhokoľvek poškodenia sa má zvážiť zníženie dávky lieku Xaluprine.
Dávka v prípade poškodenia funkcie obličiek
Keďže farmakokinetika 6-merkaptopurínu sa formálne neskúmala v prípade poškodenia funkcie obličiek, nemôžu sa poskytnúť nijaké konkrétne odporúčania týkajúce sa dávky. Vzhľadom na to, že poškodenie funkcie obličiek môže viesť k pomalšiemu vylučovaniu merkaptopurínu a jeho metabolitov, a tým aj k väčšiemu kumulatívnemu účinku, u pacientov s poškodením funkcie obličiek
sa má zvážiť nižšia úvodná dávka. Pacienti majú byť pozorne sledovaní z hľadiska nežiaducich reakcií spojených s dávkou.
Dávka v prípade poškodenia funkcie pečene
Keďže farmakokinetika 6-merkaptopurínu sa formálne neskúmala v prípade poškodenia funkcie pečene, nemôžu sa poskytnúť nijaké konkrétne odporúčania týkajúce sa dávky. Vzhľadom na to, že je
možné znížené vylučovanie merkaptopurínu, u pacientov s poškodením funkcie pečene sa má zvážiť znížená úvodná dávka. Pacienti majú byť pozorne sledovaní z hľadiska nežiaducich reakcií spojených
s dávkou (pozri časť 4.4).
Prechod z tablety na perorálnu suspenziu a opačne
6-merkaptopurín je dostupný aj vo forme tabliet. Perorálna suspenzia a tableta obsahujúce
6-merkaptopurín nie sú bioekvivalentné, pokiaľ ide o maximálnu plazmatickú koncentráciu, preto sa odporúča intenzívne hematologické sledovanie pacienta pri prechode z jednej zmesi na druhú (pozri
časť 5.2).
Kombinácia s inhibítormi xantínoxidázy
Alopurinol a iné inhibítory xantínoxidázy znižujú rýchlosť katabolizmu 6-merkaptopurínu. Pri súbežnom podávaní alopurinolu a 6-merkaptopurínu je dôležité podať len štvrtinu zvyčajnej dávky
6-merkaptopurínu. Treba sa vyhnúť ďalším inhibítorom xantínoxidázy (pozri časť 4.5)
Spôsobpodania
Liek Xaluprine je určený na perorálne použitie a vyžaduje opätovné dispergovanie (silným potriasaním najmenej 30 sekúnd) pred podaním dávky.
Dve dávkovacie injekčné striekačky (fialová injekčná striekačka odstupňovaná do 1 ml a biela injekčná striekačka odstupňovaná do 5 ml) sú určené na presné odmeranie predpísanej dávky perorálnej suspenzie. Odporúča sa, aby zdravotnícky odborník pacienta alebo opatrovateľa informoval, akú injekčnú striekačku má použiť, aby sa zabezpečilo, že sa podá správny objem lieku.
Liek Xaluprine sa môže užívať s jedlom alebo nalačno, ale pacienti majú štandardizovať spôsob podania lieku. Dávka sa nemá podávať s mliekom ani mliečnymi výrobkami (pozri časť 4.5). Liek Xaluprine sa má podať najmenej 1 hodinu pred konzumáciou mlieka alebo mliečnych výrobkov alebo
2 hodiny po ich konzumácii.
6-merkaptopurín má v priebehu dňa premenlivú farmakokinetiku a účinnosť. Podávanie lieku večer v porovnaní s podávaním ráno môže znížiť riziko relapsu. Denná dávka lieku Xaluprine sa má preto podávať večer.
Na to, aby sa do žalúdka dostala presná a vždy rovnaká dávka, treba každú dávku lieku Xaluprine zapiť vodou.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Súbežné použitie lieku s vakcínou proti žltej zimnici (pozri časť 4.5)
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Cytotoxicitaahematologickésledovanie
Liečba 6-merkaptopurínom spôsobuje potlačenie kostnej drene, ktoré vedie k leukopénii
a trombocytopénii a zriedkavejšie k anémii. Počas liečby sa majú pozorne sledovať hematologické parametre. Po ukončení liečby bude pokles počtu leukocytov a krvných doštičiek naďalej pokračovať, takže po prvých príznakoch abnormálne veľkého poklesu ich počtu sa má liečba ihneď prerušiť. Potlačenie kostnej drene je reverzibilné, ak sa 6-merkaptopurín včas vysadí.
Existujú jedinci s vrodenou deficienciou aktivity enzýmu TPMT, ktorí sú veľmi citliví na myelosupresívny účinok 6-merkaptopurínu a náchylní na vznik rýchleho útlmu kostnej drene po začatí liečby 6-merkaptopurínom. Tento problém by sa mohol zhoršiť pri súbežnom podávaní účinných
látok, ktoré inhibujú TPMT, ako napríklad olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín. Niektoré laboratóriá ponúkajú testovanie deficiencie TPMT, hoci sa nepreukázalo, že tieto testy identifikujú
všetkých pacientov s rizikom závažnej toxicity. Z tohto dôvodu treba pozorne sledovať krvný obraz. V prípade pacientov s homozygotnou deficienciou TPMT je zvyčajne potrebné značne znížiť dávku, aby sa zabránilo vzniku potlačenia kostnej drene, ktoré ohrozuje život.
V prípade jedincov užívajúcich 6-merkaptopurín v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi bola hlásená možná súvislosť medzi zníženou aktivitou TPMT a sekundárnymi leukémiami
a myelodyspláziou (pozri časť 4.8).
Imunosupresia
Imunizácia vakcínou obsahujúcou živé organizmy môže zapríčiniť infekciu u osôb s poškodením imunitného systému. Imunizácia vakcínami obsahujúcimi živé organizmy sa preto neodporúča.
Hepatotoxicita
Liek Xaluprine je hepatotoxický a počas liečby sa majú v týždenných intervaloch uskutočniť testy na funkciu pečene. Častejšie sledovanie sa môže odporučiť u pacientov s existujúcim ochorením pečene
alebo u pacientov užívajúcich iné potenciálne hepatotoxické lieky. Pacientov treba informovať, aby okamžite prestali užívať liek Xaluprine, ak sa u nich prejaví žltačka (pozri časť 4.8).
Renálnatoxicita
Počas vzniku remisie pri priebehu rýchlej lýzy buniek treba sledovať krvnú hladinu kyseliny močovej a moč, pretože môže vzniknúť hyperurikémia a/alebo hyperurikozúria s rizikom urátovej nefropatie.
Hydratácia a alkalizácia moču môžu minimalizovať potenciálne renálne komplikácie.
Pankreatitídavrámciliečbymimoschválenýchindikáciíupacientovsozápalovýmochorenímčriev Pankreatitída s frekvenciou výskytu >1/100 až <1/10 („časté“) bola hlásená u pacientov liečených na zápalové ochorenie čriev.
Mutagenitaakarcinogenita
Pozorovalo sa zvýšenie chromozómových aberácií v periférnych lymfocytoch leukemických pacientov, u pacienta s karcinómom renálnych buniek, ktorý dostával neoficiálnu dávku
6-merkaptopurínu, a u pacientov s chronickým ochorením obličiek liečených dávkami 0,4 –
1,0 mg/kg/deň.
Vzhľadom na to, že 6-merkaptopurín pôsobí na bunkovú kyselinu deoxyribonukleovú (DNA), je potenciálne karcinogénny a pri tejto liečbe treba brať do úvahy teoretické riziko karcinogenézy.
Hepatosplenický T-bunkový lymfóm bol hlásený u pacientov so zápalovým ochorením čriev*
liečených azatioprínom (predliečivom 6-merkaptopurínu) alebo 6-merkaptopurínom buď súčasne
s liečbou protilátkou anti-TNF alfa, alebo bez nej. Tento zriedkavý typ T-bunkového lymfómu má agresívny priebeh choroby a zvyčajne má smrteľné následky (pozri tiež časť 4.8).
*zápalové ochorenie čriev (inflammatory bowel disease, IBD) je nelicencovaná indikácia
Interakcie
Pri súbežnom podávaní 6-merkaptopurínu a perorálnych antikoagulantov sa odporúča pozornejšie sledovanie INR (medzinárodný normalizovaný pomer; pozri časť 4.5).
Pomocnélátky
Tento liek obsahuje aspartam (E951), zdroj fenylalanínu. Aspartam môže byť škodlivý pre osoby s fenylketonúriou.
Liek obsahuje aj metylparahydroxybenzoát sodný a etylparahydroxybenzoát sodný, ktoré môžu spôsobiť alergickú reakciu (možno oneskorenú).
Keďže tento liek obsahuje sacharózu, pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek. Dlhodobé užívanie zvyšuje riziko vzniku zubného kazu, a preto je veľmi dôležité dodržiavať náležitú dentálnu hygienu.
Bezpečnézaobchádzaniesosuspenziou
Rodičia a opatrovatelia majú zamedziť kontaktu lieku Xaluprine s kožou alebo sliznicami. Keď suspenzia príde do styku s kožou alebo sliznicami, treba ihneď postihnuté miesto dôkladne umyť mydlom a vodou (pozri časť 6.6).
4.5 Liekové a iné interakcie
Podávanie 6-merkaptopurínu s jedlom môže mierne znížiť systémovú expozíciu, ale nie je pravdepodobné, že by to malo nejaký klinický význam. Liek Xaluprine sa preto môže užívať s jedlom alebo nalačno, ale pacienti majú štandardizovať spôsob podania lieku. Dávka sa nemá podávať
s mliekom ani mliečnymi výrobkami, pretože obsahujú xantínoxidázu, enzým, ktorý metabolizuje
6-merkaptopurín, čo by mohlo viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám merkaptopurínu.
Účinkymerkaptopurínunainélieky
Súbežné podávanie vakcíny proti žltej zimnici je kontraindikované vzhľadom na riziko smrteľného ochorenia v prípade pacientov s poškodením imunitného systému (pozri časť 4.3)
U jedincov s poškodením imunitného systému sa neodporúča očkovanie inými vakcínami obsahujúcimi živé organizmy (pozri časť 4.4).
Bola hlásená inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu pri súbežnom podávaní
so 6-merkaptopurínom. Počas súbežného podávania lieku s perorálnymi antikoagulantmi sa odporúča sledovať hodnotu INR (medzinárodný normalizovaný pomer).
Cytotoxické lieky môžu znížiť absorpciu fenytoínu v čreve. Odporúča sa pozorné sledovanie sérových hladín fenytoínu. Je možné, že sa zmenia aj hladiny iných antiepileptických liekov. Počas liečby liekom Xaluprine sa majú pozorne sledovať sérové hladiny antiepileptických liekov a dávka sa má upraviť podľa potreby.
Účinkyinýchliekovnamerkaptopurín
Pri súbežnom podávaní alopurinolu s liekom Xaluprine je dôležité, aby sa podávala len štvrtina zvyčajnej dávky lieku Xaluprine, pretože alopurinol znižuje rýchlosť metabolizmu 6-merkaptopurínu prostredníctvom xantínoxidázy. Metabolizmus merkaptopurínu môžu znížiť aj iné inhibítory xantínoxidázy, ako napríklad febuxostat, a súbežné podávanie sa neodporúča, pretože nie sú dostupné dostatočné údaje na určenie adekvátneho zníženia dávky.
Keďže existuje dôkaz in vitro, že deriváty aminosalicylátov (napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfazalazín) inhibujú enzým TPMT, ktorý metabolizuje 6-merkaptopurín, majú sa podávať obozretne pacientom, ktorí dostávajú súbežnú liečbu liekom Xaluprine (pozri časť 4.4).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Antikoncepciaumužovažien
Dôkaz teratogenity 6-merkaptopurínu u ľudí nie je jednoznačný. Sexuálne aktívni muži aj ženy majú používať účinné antikoncepčné metódy počas liečby a najmenej tri mesiace po prijatí poslednej dávky. Zo štúdií na zvieratách vyplývajú embryotoxické a embryoletálne účinky (pozri časť 5.3).
Gravidita
Liek Xaluprine sa bez dôkladného posúdenia rizika v porovnaní s prínosom nemá podávať pacientkam, ktoré sú gravidné alebo môžu otehotnieť.
Boli hlásené prípady predčasného narodenia a nízkej pôrodnej hmotnosti po expozícii matky
6-merkaptopurínu. Boli hlásené aj prípady vrodených abnormalít a spontánneho potratu po expozícii matky alebo otca. Boli hlásené prípady početných vrodených abnormalít po liečbe matky
6-merkatopurínom v kombinácii s inými chemoterapeutickými liekmi.
Z novšej epidemiologickej správy vyplýva, že sa nepozorovalo zvýšené riziko predčasného narodenia, nízkej pôrodnej hmotnosti u detí narodených v riadnom termíne alebo vrodených abnormalít pri vystavení žien merkaptopurínu počas gravidity.'
Novorodencov, ktorých matky boli počas gravidity vystavené merkaptopurínu, sa odporúča sledovať z hľadiska hematologických porúch a porúch imunitného systému.
Laktácia
6-merkaptopurín sa zistil v kolostre a materskom mlieku žien liečených azatioprínom, preto ženy užívajúce liek Xaluprine nemajú dojčiť.
Fertilita
Vplyv liečby 6-merkaptopurínom na ľudskú fertilitu nie je známy, ale boli hlásené prípady úspešného otcovstva/materstva po liečbe v detstve alebo počas dospievania. Po expozícii 6-merkaptopurínu
v kombinácii s kortikosteroidmi bola hlásená prechodná závažná oligospermia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa nijaké štúdie o ovplyvnení schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakologického účinku účinnej látky nie je možné predvídať škodlivý vplyv na takéto činnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Hlavná nežiaduca reakcia pri liečbe 6-merkaptopurínom je potlačenie kostnej drene, ktoré vedie k leukopénii a trombocytopénii.
Pre merkaptopurín nie je dostupná moderná klinická dokumentácia, ktorá môže slúžiť na podporu presného určenia frekvencie nežiaducich reakcií.
Ako nežiaduce reakcie sa zistili tieto udalosti. Nežiaduce udalosti sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), a veľmi zriedkavé (<1/10 000). Nežiaduce účinky sú v každej frekvencii uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
T
rieda orgánových systémov
|
F
r
ekvencia
|
N
ežiaduca reakcia
|
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
|
Veľmi zriedkavé
|
Sekundárna leukémia a myelodysplázia
|
Neznáme
|
Hepatosplenický T-bunkový
lymfóm* (pozri časť 4.4)
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté
|
Potlačenie kostnej drene,
leukopénia a trombocytopénia
|
Časté
|
Anémia
|
Poruchy imunitného systému
|
Menej časté
|
Artralgia, kožná vyrážka,
lieková horúčka
|
Zriedkavé
|
Edém tváre
|
Poruchy metabolizmu
a výživy
|
Časté
|
Nechutenstvo
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Časté
|
Stomatitída, hnačka,
vracanie, nauzea
|
Menej časté
|
Pankreatitída, vredy v ústach
|
Veľmi zriedkavé
|
Črevné vredy
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
Časté
|
Biliárna stáza, hepatotoxicita
|
Menej časté
|
Nekróza pečene
|
Poruchy kože a podkožného
tkaniva
|
Zriedkavé
|
Alopécia
|
Poruchy reprodukčného
systému a prsníkov
|
Zriedkavé
|
Prechodná oligospermia
|
*U pacientov so zápalovým ochorením čriev (inflammatory bowel disease, IBD) nelicencovaná
indikácia.
6-merkaptopurín je u zvierat a človeka hepatotoxický. Histologické zistenia v prípade človeka preukázali nekrózu pečene a biliárnu stázu.
Výskyt hepatotoxicity je značne premenlivý a môže sa vyskytnúť pri akejkoľvek dávke, častejší je však pri prekročení odporúčanej dávky.
Sledovanie funkcie pečene na základe testov môže napomôcť včasnému zisteniu hepatotoxicity. Hepatotoxicita je zvyčajne reverzibilná, ak sa liečba 6-merkaptopurínom zastaví dostatočne skoro, ale pozorovalo sa aj smrteľné poškodenie pečene.
4.9 PredávkovanieSymptómyapríznakyK skorým pozorovaným príznakom predávkovania môžu patriť gastrointestinálne poruchy vrátane nauzey, vracania a hnačky a nechutenstvo. Hlavný toxický účinok je na kostnú dreň, čo vedie
k myelosupresii
. Hematologická toxicita môže byť závažnejšia pri chronickom predávkovaní ako pri
jednom podaní lieku Xaluprine. Môže sa vyskytnúť aj dysfunkcia pečene a gastroenteritída. Riziko predávkovania je zvýšené aj pri súbežnom podávaní inhibítorov xantínoxidázy so
6-merkaptopurínom (pozri časť 4.5).
LiečbaKeďže neexistuje nijaké známe antidotum, treba pozorne sledovať krvný obraz a zaviesť všeobecné podporné opatrenia spolu s krvnou transfúziou, ak je to potrebné. Aktívne opatrenia (napríklad použitie živočíšneho uhlia alebo výplachu žalúdka) nemusia byť v prípade predávkovania
6-merkaptopurínom účinné, ak sa neuskutočnia do 60 minút po podaní lieku.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické lieky, antimetabolity, analógy purínov, ATC kód: L01BB02
6-merkaptopurín je neúčinný prekurzor, ktorý účinkuje ako antagonista purínu, ale vzhľadom na toxicitu sa vyžaduje príjem bunkou a vnútrobunkový anabolizmus vytvárajúci tioguanínové nukleotidy. Metabolity 6-merkaptopurínu inhibujú de novo syntézu purínu a vzájomnú premenu purínových nukleotidov. Tioguanínové nukleotidy sa začleňujú aj do nukleových kyselín, čo prispieva k cytotoxickým účinkom účinnej látky.
Medzi 6-merkaptopurínom a 6-tioguanínom zvyčajne existuje skrížená rezistencia.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Biologická dostupnosť perorálneho 6-merkaptopurínu je v prípade rôznych jedincov značne premenlivá, čo pravdepodobne vyplýva z jeho primárneho metabolizmu. Keď sa liek podal perorálne v dávkovaní 75 mg/m2 siedmim pediatrickým pacientom, biologická dostupnosť bola priemerne 16 % podanej dávky s rozsahom 5 až 37 %.
V komparatívnej štúdii skúmajúcej biologickú dostupnosť, na ktorej sa zúčastnili zdraví dospelí dobrovoľníci (n = 60), sa preukázalo, že dávka 50 mg lieku Xaluprine perorálna suspenzia je bioekvivalentná s referenčnou tabletou 50 mg , pokiaľ ide o AUC, ale nie pokiaľ ide o Cmax. Priemerná (90 % IS) Cmax v prípade perorálnej suspenzie bola o 39 % (22 % -–58 %) vyššia ako v prípade tablety, hoci sa pozorovala menšia variabilita medzi jedincami (% C.V) pri použití perorálnej suspenzie
(46 %) ako pri použití tablety (69 %).
Polčas vylúčenia 6-merkaptopurínu je 90 ± 30 minút, ale účinné metabolity majú dlhší polčas (približne 5 hodín) ako pôvodná zlúčenina. Zjavný telesný klírens je 4832 ± 2562 ml/min/m2. Malé množstvo 6-merkaptopurínu prechádza do cerebrospinálnej tekutiny.
6-merkaptopurín sa vylučuje najmä prostredníctvom metabolizmu. Vnútrobunkový anabolizmus
6-merkatopurínu je katalyzovaný niekoľkými enzýmami, až sa napokon vytvoria 6-tioguanínové nukleotidy (TGN), medzitým sa však vytvoria rôzne medziprodukty TGN. Prvý krok je katalyzovaný
hypoxantín-guanín-fosforibozyltransferázou, pričom sa vytvorí tioinozínmonofosfát (TIMP).
6-merkaptopurín podlieha aj S-metylácii prostredníctvom enzýmu tiopurín-S-metyltransferáza
(TPMT), pričom sa vytvorí metylmerkaptopurín, ktorý je neúčinný. TPMT však katalyzuje aj
S-metyláciu hlavného nukleotidového metabolitu TIMP, pričom sa vytvorí metyltioinozínmonofosfát
(mTIMP). TIMP aj mTIMP sú inhibítory fosforibozylpyrofosfátamidotransferázy, enzýmu, ktorý je dôležitý pre syntézu purínu de novo. Xantínoxidáza je hlavný katabolický enzým, ktorý mení
6-merkaptopurín na neúčinný metabolit 6-tiomočovú kyselinu. Tento metabolit sa vylučuje močom. Približne 7 % perorálnej dávky sa vylúči vo forme nezmeneného 6-merkaptopurínu do 12 hodín po podaní.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Genotoxicita
6-merkaptopurín je, podobne ako iné antimetabolity, mutagénny a u myší a potkanov spôsobuje chromozómové aberácie in vitro a in vivo.
Karcinogenita
6-merkaptopurín môže byť vzhľadom na svoj genotoxický potenciál karcinogénny.
T
e
r
a
t
ogenita
6-merkaptopurín spôsobuje embryoletalitu a závažné teratogénne účinky v prípade myší, potkanov, škrečkov a králikov v dávkach, ktoré nie sú toxické pre matku. Stupeň embryotoxicity a typ malformácií v prípade všetkých druhov závisí od dávky a stupňa gravidity v čase podania lieku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
xantánová guma, aspartam (E951), koncentrovaná malinová šťava, sacharóza,
metylparahydroxybenzoát sodný (E219), etylparahydroxybenzoát sodný (E215),
sorbát draselný (E202),
hydroxid sodný, čistená voda
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
1 rok
Po prvom otvorení: 56 dní.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Fľaštičku udržiavajte dôkladne uzatvorenú (pozri časť 6.6).
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaštička z jantárového skla typu III s detským bezpečnostným uzáverom (HDPE s expandovanou polyetylénovou podložkou) obsahujúca 100 ml perorálnej suspenzie.
Každé balenie obsahuje jednu fľaštičku, nástavec na fľaštičku z HDPE a 2 polyetylénové dávkovacie injekčné striekačky (fialová injekčná striekačka odstupňovaná do 1 ml a biela injekčná striekačka odstupňovaná do 5 ml).
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Bezpečné zaobchádzanie
Každý, kto manipuluje s liekom Xaluprine, si má pred podaním dávky a po podaní dávky umyť ruky.
Rodičia a opatrovatelia majú pri manipulácii s liekom Xaluprine použiť jednorazové rukavice na zníženie rizika expozície.
Musí sa zabrániť kontaktu lieku Xaluprine s kožou alebo sliznicami. Ak príde liek Xaluprine do styku s kožou alebo sliznicou, okamžite treba dôkladne umyť zasiahnuté miesto mydlom a vodou. Rozliaty liek sa musí ihneď utrieť.
Ženy, ktoré sú gravidné, ktoré plánujú otehotnieť alebo ktoré dojčia, nesmú manipulovať s liekom
Xaluprine.
Rodičia/opatrovatelia a pacienti majú byť informovaní, aby liek Xaluprine uchovávali mimo dosahu a dohľadu detí, najlepšie v zamknutej skrinke. Náhodné požitie lieku môže byť pre deti smrteľné.
Fľaštičku udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu neporušenosti produktu a minimalizovanie rizika náhodného rozliatia.
Fľaštička sa má silno potriasať asi 30 sekúnd, aby sa zabezpečila náležitá homogenita perorálnej suspenzie.
LikvidáciaCytotoxické. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIINova Laboratories Limited
Martin House Gloucester Crescent Wigston, Leicester LE18 4YL
Spojené kráľovstvo
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLAEU/1/11/727/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na webovej stránke Európskej agentúry pre lieky:
http://www.ema.europa.eu/