ky
Kardiovaskulárne / respiračné reakcie:
Xalacom sa tak ako iné lokálne podávané očné lieky môže absorbovať do krvného obehu. Vzhľadom na to, že obsahuje betaadrenergnú zložku timolol, môže sa objaviť rovnaký typ kardiovaskulárnych a pľúcnych nežiaducich účinkov, aké sa vyskytujú pri systémovo podaných betablokátoroch.
Srdcové zlyhanie sa musí adekvátne liečiť pred začatím liečby timololom. Pacienti so závažným srdcovým ochorením v anamnéze musia byť sledovaní z hľadiska príznakov srdcového zlyhania a musia mať pravidelne kontrolovanú pulzovú frekvenciu. Po podaní timololiumhydrogénmaleinátu sa zriedkavo objavili respiračné a srdcové reakcie vrátane úmrtí zapríčinených bronchospazmom u pacientov s astmou a úmrtie v spojitosti so srdcovým zlyhaním.
Betablokátory sa musia podávať opatrne pacientom so sklonom ku spontánnym hypoglykémiám a pacientom s diabetom mellitus (najmä ak ide o labilný diabetes mellitus), pretože betablokátory môžu maskovať príznaky akútnej hypoglykémie.
Betablokátory môžu tiež maskovať príznaky hypertyreózy, spôsobiť zhoršenie Prinzmetalovej angíny, zvýraznenie závažnosti ochorení periférneho a centrálneho krvného obehu a hypotenzie.
Anafylaktické reakcie:
Počas užívania betablokátorov pacienti s atopiou v anamnéze alebo závažných anafylaktických reakcií na rôzne alergény nemusia odpovedať na bežné dávky adrenalínu používané v liečbe anafylaktických reakcií.
Súčasne prebiehajúca liečba:
Timolol môže interagovať s inými liekmi (pozri časť 4.5. Liekové a iné interakcie).
Účinok na vnútroočný tlak alebo známy systémový betablokátorový účinok sa môže potencovať vtedy, ak sa Xalacom podáva pacientom, ktorí sú už liečení perorálne podávanými betablokátormi. Neodporúča sa používanie dvoch lokálne pôsobiacich betablokátorov alebo dvoch lokálne pôsobiacich prostaglandínov.
Očné účinky
Latanoprost môže postupne meniť farbu očí zvyšovaním množstva hnedého pigmentu v dúhovke. Podobne ako u očnej roztokovej instilácie latanoprostu sa zvýšená pigmentácia dúhovky pozorovala u 16 – 20 % pacientov liečených Xalacomom® počas jedného roka (na základe fotografií). Tento účinok bol pozorovaný predovšetkým u pacientov so zmiešanou farbou dúhovky, ako je zelenohnedá, žltohnedá alebo modro/šedohnedá, a je spôsobený zvýšením obsahu melanínu v stromálnych melanocytoch dúhovky. V postihnutých očiach sa typicky šíri hnedá pigmentácia okolo pupíl koncentricky smerom k periférii, a hnedou sa môže stať celá dúhovka alebo jej časť. V klinických štúdiách počas dvojročného sledovania liečby latanoprostom sa farebné zmeny u pacientov s rovnomerne modrými, šedými, zelenými alebo hnedými očami pozorovali veľmi zriedka.
Zmeny vo farbe dúhovky sa objavujú pomaly, nemusia byť viditeľné niekoľko mesiacov alebo rokov a nie sú spojené so žiadnymi inými príznakmi alebo patologickými zmenami.
Po prerušení liečby sa nepozoroval ďalší nárast hnedej pigmentácie dúhovky, ale výsledná farebná zmena môže byť trvalá.
Liečbou nie sú ovplyvnené ani pehy, ani névy na dúhovke.
Nebolo pozorované hromadenie pigmentu v trabekulárnej sieťovine, ani nikde inde v prednej komore, ale pacientov je nutné pravidelne kontrolovať a v závislosti od klinickej situácie je možné pri zvýšení pigmentácie dúhovky liečbu prerušiť.
Pred začiatkom liečby je potrebné informovať pacienta o možnosti zmeny farby oka. Podávanie lieku len do jedného oka môže viesť k trvalej heterochrómii.
Nie sú žiadne alebo len obmedzené skúsenosti s latanoprostom v liečbe zápalových, neovaskulárnych chronických uzáveroch uhla, s liečbou vrodeného glaukómu, glaukómu s otvoreným uhlom u pseudofakických pacientov a u pigmentového glaukómu. Latanoprost nemá žiadny alebo len malý účinok na pupilu a nie sú žiadne skúsenosti pri akútnych záchvatoch glaukómu s uzavretým uhlom. Preto sa odporúča používať Xalacom v týchto situáciach s opatrnosťou, kým sa nezískajú ďalšie skúsenosti.
Počas liečby latanoprostom bol popísaný makulárny edém vrátane cystoidného makulárneho edému. Tieto údaje sa väčšinou objavili u afakických pacientov, pseudofakických pacientov s roztrhnutím zadnej šošovkovej kapsuly alebo u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre vznik makulárneho edému. U týchto pacientov sa má Xalacom používať s opatrnosťou.
V súvislosti s podávaním očných roztokových instilácií znižujúcich očný tlak (napr. timolol, acetazolamid) sa popísalo odlúčenie chorioidey po filtračných procesoch.
Použitie kontaktných šošoviek:
Xalacom obsahuje benzalkóniumchlorid, ktorý sa môže resorbovať kontaktnými šošovkami. Boli hlásené prípady keratopathia punctata a/alebo toxickej ulceróznej keratopatie spôsobenej benzalkóniumchloridom. Benzalkónium môže dráždiť oko a vie sa, že vyvoláva farebné zmeny mäkkých kontaktných šošoviek. Pacienti so suchým okom často, alebo dlhodobo užívajúci Xalacom, alebo stavy, pri ktorých je rohovka poškodená, vyžadujú dôkladné monitorovanie. Kontaktné šošovky môžu absorbovať benzalkóniumchlorid, preto sa musia pred podaním očnej roztokovej instilácie odložiť a môžu sa opätovne vložiť 15 minút po podaní (pozri časť 4.2.Dávkovanie a spôsob podávania).
4.5. Liekové a iné interakcie
Špeciálne štúdie na interakcie Xalacomu neboli uskutočnené.
Po súčasnom očnom podaní dvoch analógov prostaglandínov boli hlásené prípady paradoxného zvýšenia vnútroočného tlaku. Preto sa neodporúča používanie dvoch alebo viacerých prostaglandínov, analógov prostaglandínov, alebo prostaglandínových derivátov.
Ak sa Xalacom podáva pacientom, ktorí už užívajú perorálne betaadrenergné blokátory, môže sa potencovať účinok na vnútroočný tlak alebo známe systémové účinky betablokády a používanie dvoch alebo viacerých lokálnych betaadrenergných blokátorov sa neodporúča.
Po podávaní timololu s adrenalínom sa príležitostne hlásila mydriáza.
Existuje potenciálne riziko aditívneho účinku spočívajúce v hypotenzii a/alebo evidentnej bradykardii, ak sa timolol podáva spolu s blokátormi kalciového kanála, guanetidínom alebo betablokátormi, antiarytmikami, srdcovými glykozidmi alebo parasympatikomimetikami.
Hypertenzná reakcia na náhle vynechanie klonidínu môže byť potencovaná súčasným užívaním betablokátorov.
Betablokátory môžu zvýšiť hypoglykemizujúci účinok antidiabetík. Betablokátory môžu maskovať príznaky akútnej hypoglykémie (pozri časť 4.4.Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
4.6. Použitie v gravidite a počas laktácie
Tehotenstvo
Latanoprost
Vhodné a dobre kontrolované štúdie u tehotných žien neboli uskutočnené.
Pokusy na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti). Možné riziko pre ľudí nie je známe.
Timolol
Dobre kontrolované epidemiologické štúdie so systémovým použitím betablokátorov nepreukázali malformačný účinok, avšak u plodov a novorodencov sa pozorovali niektoré farmakologické účinky ako napr. bradykardia. Preto sa Xalacom počas tehotenstva nemá používať (pozri časť 5.3).
Dojčenie
Timolol sa vylučuje do materského mlieka. Latanoprost a jeho metabolity môžu tiež prechádzať do materského mlieka. Xalacom sa preto nemá počas dojčenia používať.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Ako aj pri iných očných liekoch, podanie očnej roztokovej instilácie Xalacom môže prechodne viesť k rozmazanému videniu. Pacienti nesmú viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje, pokiaľ sa toto neupraví.
4.8. Nežiaduce účinky
Pre latanoprost sa väčšina nežiaducich účinkov týka zrakového systému. V údajoch z extenzií pivotných štúdií s Xalacomom sa u 16‑20 % pacientov objavila zvýšená pigmentácia dúhovky, ktorá môže byť trvalá. V otvorenej 5‑ ročnej štúdii zameranej na bezpečnosť latanoprostu sa pigmentácia dúhovky vyskytla u 33 % pacientov (pozri časť 4.4). Ostatné očné nežiaduce účinky sú vo všeobecnosti prechodné a vyskytujú sa pri aplikácii dávky. Pre timolol je väčšina závažných nežiaducich účinkov systémová, vrátane bradykardie, arytmie, kongestívneho zlyhania srdca, bronchospazmu a alergických reakcií.
Nežiaduce účinky pozorované v klinických štúdiách s Xalacomom sú uvedené nižšie.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 0000 až <1/1 000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000).
Poruchy nervového systému:
Menej časté: bolesť hlavy
Poruchy oka:
Veľmi časté: zvýšená pigmentácia dúhovky
Časté: Podráždenie oka (vrátane pichania, pálenia a svrbenia), bolesti oka
Menej časté: hyperémia oka, konjunktivitída, rozmazané videnie, zvýšené slzenie, blefaritída, korneálne poruchy
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Menej časté: kožná vyrážka, svrbenie
Boli hlásené ďalšie nežiaduce účinky špecificky súvisiace s užívaním jednotlivých zložiek Xalacomu či už v klinických štúdiách, spontánnych hláseniach alebo v dostupnej literatúre.
Pre latanoprost:
Poruchy nervového systému:
závraty
Poruchy oka:
zmeny mihalníc a obočia (predĺženie, zhrubnutie, pigmentácia a zmnoženie chĺpkov), bodkované erózie epitelu, periorbitálny edém, iritída/uveitída, makulárny edém (u pacientov afakických, pseudoafakických, s léziou zadnej šošovkovej kapsuly, alebo inými rizikovými faktormi pre makulárny edém), suché oko, keratitída, korneálny edém a erózie, nesprávnym smerom rastúce mihalnice, čo niekedy môže vyvolávať podráždenie oka
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
zhoršenie angíny pektoris u pacientov s ochorením v anamnéze, palpitácie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
astma, exacerbácia astmy a dýchavica
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
stmavnutie kože viečka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva a poruchy kostí:
bolesť kĺbov, bolesť svalov.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
bolesti na hrudníku
Pre timolol:
Poruchy imunitného systému:
znaky a symptómy alergických reakcií vrátane angioedému, urtikárie a lokalizované a generalizované vyrážky.
Psychické poruchy:
depresia, strata pamäti, znížené libido, nespavosť, nočné mory
Poruchy nervového systému:
závraty, parestézia, mozgová ischémia, cerebrovaskulárna príhoda, zhoršenie znakov a symptómov myasténia gravis, synkopa
Poruchy oka:
znaky a symptómy podráždenia oka vrátane keratitídy, znížená citlivosť rohovky a suché oči, poruchy zraku vrátane refrakčných zmien (v niektorých prípadoch v dôsledku ukončenia terapie miotikami), diplopia, ptóza, odlúčenie chorioidey (po filtračnom chirurgickom zákroku)
Poruchy ucha a labyrintu:
tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
palpitácie, arytmia, bradykardia, zastavenie srdca, srdcová blokáda, kongestívne srdcové zlyhanie
Poruchy ciev:
hypotenzia, Raynaudov fenomén, chladné ruky a nohy.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
bronchospazmus (hlavne u pacientov s predchádzajúcim bronchospastickým ochorením), dýchavica, kašeľ
Poruchy gastronitestinálneho traktu:
pocit na vracanie, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
alopécia, psoriatiformný výsev a exacerbácia psoriázy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
slabosť/únava, bolesti na hrudníku, edém
4.9. Predávkovanie
Nie sú dostupné žiadne relevantné údaje v súvislosti s predávkovaním Xalacomom u ľudí.
Prejavy systémového predávkovania timololom sú: bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus a zastavenie srdca. Ak sa objavia tieto prejavy, liečba musí byť symptomatická a podporná. Štúdie ukázali, že timolol sa nedá odstrániť dialýzou.
Pri predávkovaní latanoprostom nie sú známe žiadne iné očné alebo systémové účinky okrem očného podráždenia a hyperémie spojovky.
Pri náhodnom perorálnom požití latanoprostu môžu byť užitočné nasledujúce informácie:
Liečba: je potrebný výplach žalúdka.
Symptomatická liečba: latanoprost sa významne metabolizuje počas prvého prechodu pečeňou. Intravenózne podanie zdravým dobrovoľníkom v dávke 3 mg/kg nevyvolalo žiadne príznaky, ale dávka 5,5 ‑ 10 mg/kg spôsobila napínanie na vracanie, bolesti brucha, závraty, únavu, návaly horúčavy a potenie. Tieto príznaky boli z hľadiska závažnosti mierne až stredne závažné a vymizli bez liečby do 4 hodín po ukončení infúzie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: oftalmologikum / antiglaukomatikum a miotikum / betablokátor,
kombinácia timololu / latanoprost a timolol
ATC kód: S01ED51
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Mechanizmus účinku:
Xalacom obsahuje dve liečivá: latanoprost a timolol.
Tieto dve liečivá znižujú zvýšený vnútroočný tlak (VOT) rozličnými mechanizmami účinku a kombinovaný účinok spôsobuje aditívnu redukciu VOT v porovnaní s podaním každého liečiva oddelene.
· Latanoprost
Latanoprost ‑ analóg prostaglandínu F2alpha je selektívny agonista prostaglandínového FP receptora, ktorý znižuje VOT zvýšením odtoku komorového moku. Hlavný mechanizmus účinku je zvýšenie uveosklerálneho odtoku. Súčasne u človeka bol hlásený aj zvýšený trabekulárny odtok (pokles rezistencie v oblasti trabekulárneho systému).
Latanoprost nemá významnejší vplyv na produkciu komorového moku, na krvno-vodnú bariéru alebo vnútroočnú krvnú cirkuláciu. Chronická liečba latanoprostom u opíc, ktoré podstúpili extrakapsulárnu extrakciu šošovky neovplyvňovala retinálne krvné cievy, čo sa dokázalo fluoresceínovou angiografiou. Latanoprost nevyvoláva únik fluoresceínu do zadného segmentu pseudofakických očí u ľudí počas krátkodobej liečby.
· Timolol
Timolol je beta-1- a beta-2-(neselektívny) blokátor adrenergných receptorov, ktorý nemá významnejšiu vnútornú sympatomimetickú aktivitu, priamy kardiodepresívny alebo membrány stabilizujúci účinok. Timolol znižuje vnútroočný tlak znížením tvorby komorového moku v ciliárnom epiteli. Presný mechanizmus účinku nie je stanovený, ale pravdepodobne sa jedná o inhibíciu zvýšenej syntézy cyklickej AMP spôsobenej endogénnou betaadrenergnou stimuláciou. Timolol výraznejšie neovplyvňuje priepustnosť krvno-vodnej bariéry pre plazmatické proteíny. U králikov po dlhodobej liečbe timolol neúčinkoval na regionálny očný krvný prietok.'
Farmakodynamické účinky
Klinické účinky:
V štúdiách na stanovenie dávky Xalacom spôsobil signifikantne väčší pokles priemerného diurnálneho vnútroočného tlaku v porovnaní s latanoprostom a timololom podávanými v monoterapii jedenkrát denne.
Účinok Xalacomu na zníženie vnútroočného tlaku sa porovnával s podávaním latanoprostu a timololu oddelene v dvoch dobre kontrolovaných dvojito zaslepených 6‑mesačných štúdiách u pacientov s vnútroočným tlakom 25 mmHg a viac. Po 2 ‑ 4 týždňovej “run-in“ perióde s timololom (s priemerným poklesom vnútroočného tlaku o 5 mmHg) bol ďalší pokles diurnálneho vnútroočného tlaku po 6 mesiacoch o 3,1 mmHg v ramene s Xalacomom, o 2 mmHg v ramene s latanoprostom a o 0,6 mmHg v ramene s timololom (dvakrát denne). Rozšírenie tejto štúdie ako otvorenej pokračovalo ďalších 6 mesiacov. Počas tohto obdobia bol účinok Xalacomu na zníženie vnútroočného tlaku zachovaný.
Existujúce údaje nasvedčujú tomu, že večerné dávkovanie môže byť na zníženie vnútroočného tlaku účinnejšie ako ranné. Pri zvažovaní odporúčania ranného alebo večerného dávkovania je však treba dostatočne zvážiť životný štýl pacienta a pravdepodobnej compliance.
Treba pamätať na to, že v prípade nedostatočného účinku fixnej kombinácie výsledky štúdií naznačujú, že použitie voľnej kombinácie timololu 2‑krát denne a latanoprostu 1‑krát denne môže byť stále účinné.
Nástup účinku Xalacomu je do jednej hodiny a maximálny účinok sa prejaví do 6 ‑ 8 hodín. Ukázalo sa, že signifikantná redukcia VOT pretrváva do 24 hodín po opakovanom podaní.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
· Latanoprost
Latanoprost je izopropylový prekurzor, ktorý je po podaní do očí neúčinný, ale po hydrolýze esterázami v rohovke na kyselinu latanoprostu sa stáva biologicky aktívny. Prekurzor sa veľmi dobre vstrebáva cez rohovku a všetko liečivo, ktoré vstupuje do komorového moku sa hydrolyzuje počas prechodu rohovkou. Štúdie u ľudí ukázali, že maximálna koncentrácia v komorovom moku (približne 15 – 30 ng/ml) sa dosahuje o 2 hodiny po miestnom podaní samotného latanoprostu. Po miestnom podaní u opíc sa latanoprost distribuuje predovšetkým do predného oddielu, spojoviek a do očných viečok.
Kyselina latanoprostu má plazmatický klírens 0,40 l/h/kg a malý distribučný objem 0,16 l/kg, z čoho vyplýva krátky biologický polčas v plazme 17 minút. Po miestnom očnom podaní je systémová biologická dostupnosť kyseliny latanoprostu 45 %. Kyselina latanoprostu sa viaže na plazmatické bielkoviny v 87 %.
Kyselina latanoprostu sa prakticky v očiach nemetabolizuje. Ukázalo sa, že hlavné miesto metabolizmu je pečeň. Hlavné metabolity, 1,2-dinor- a 1,2,3,4-tetranorový metabolit, nevykazujú žiadny alebo len slabý biologický účinok v štúdiách na zvieratách a vylučujú sa predovšetkým močom.
· Timolol
Maximálna koncentrácia timololu v komorovom moku sa dosahuje približne 1 hodinu po miestnom podaní očnej roztokovej instilácie. Časť dávky sa absorbuje systémovo a maximálna plazmatická koncentrácia 1 ng/ml sa dosahuje 10 – 20 minút po miestnom podaní jednej kvapky do každého oka jedenkrát denne (300 mikrogramov/deň). Biologický polčas timololu v plazme je približne 6 hodín. Timolol sa významne metabolizuje v pečeni. Metabolity sa vylučujú do moču spolu s nezmeneným timololom.
· Kombinované podanie latanoprostu a timololu - XALACOM®
Nezistili sa farmakokinetické interakcie medzi latanoprostom a timololom, hoci v porovnaní s monoterapiou je tendencia k nárastu koncentrácie kyseliny latanoprostu v komorovom moku 1 ‑ 4 hodiny po podaní Xalacomu.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Očný a systémový bezpečnostný profil jednotlivých súčastí je dobre známy. Nezistili sa očné a systémové nežiaduce účinky u králikov liečených fixnou kombináciou latanoprostu a timololu v očnej roztokovej instilácii. Bezpečnostné farmakologické štúdie, štúdie na genotoxicitu a karcinogenitu s každým z liečiv nepreukázali žiadne zvláštne riziko pre ľudí. Latanoprost neovplyvňoval hojenie rán na rohovke oka králika, zatiaľ čo timolol inhiboval tento proces v králičom a opičom oku, ak sa podával viac než jedenkrát denne.
U latanoprostu sa nezistil účinok na samčiu a samičiu fertilitu u potkanov, ani teratogénny potenciál u potkanov a králikov. Po intravenóznych dávkach až do 250 mikrogramov/kg/deň nebola u potkanov pozorovaná embryotoxicita. Avšak po intravenóznej dávke 5 mikrogramov/kg/deň (približne 100-násobok klinickej dávky) a viac, latanoprost spôsobil embryofetálnu toxicitu u králikov, ktorá bola charakterizovaná zvýšeným výskytom neskorej resorpcie a potratov a zníženou hmotnosťou plodu.
Timolol nepreukazoval účinky na samčiu a samičiu fertilitu u potkanov, ani teratogénny potenciál u myší, potkanov a králikov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6. 1. Zoznam pomocných látok
benzalkonii chloridum, dinatrii hydrogenophosphas anhydricus, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, natrii chloridum, natrii hydroxidum 10 % (ad pH 6,0), acidum hydrochloricum 10 % (ad pH 6,0), aqua ad iniectabilia
6.2. Inkompability
Štúdie in vitro ukázali, že ak sa Xalacomkombinuje s očnými instiláciami obsahujúcimi tiomersal, dochádza ku precipitácii. Pri podávaní takýchto liekov súčasne s Xalacomom má byť časový odstup medzi aplikáciou jednotlivých očných instilácií aspoň päť minút.
6.3. Čas použiteľnosti
2 roky (ak sa uchováva pri teplote 2 – 8 °C).
Pri teplote do 25 °C sa môže uchovávať do 10 týždňov.
Čas použiteľnosti po prvom otvorení fľaštičky: 4 týždne (ak sa uchováva pri teplote do 25 °C).
6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 - 8 °C. Nezamrazujte.
Po otvorení fľaštičky uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte vo vnútornom a vonkajšom obale.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Vnútorný obal: fľaštička (LDPE, objem 5 ml), kvapkací aplikátor (LDPE), skrutkovací uzáver (HDPE), vrchný ochranný kryt (LDPE)
Vonkajší obal: papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov.
Veľkosť balenia: 1fľaštička x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml alebo 6 x 2,5 ml očnej roztokovej instilácie
6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Pred prvým použitím sa musí odstrániť vrchný ochranný kryt.
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Europe MA EEIG
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
64/0078/01-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
07.02.2001/
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Marec 2011