VORIKONAZOL MYLAN 200 MG plv ifo 1x200 mg (liek.inj.skl.)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

e pečene treba starostlivo monitorovať na liekovú toxicitu (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí vo veku do 2 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8 a 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Klinické údaje dokazujúce bezpečnosť intravenózne podávaného hydroxypropylbetadexu u pediatrickej populácie sú obmedzené.

Spôsob podávania
Pred podaním vo forme intravenóznej infúzie sa Vorikonazol Mylan musí rekonštituovať a riediť (pozri časť 6.6). Nie je určený na podanie vo forme bolusovej injekcie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súčasné podávanie s CYP3A4 substrátmi, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom alebo chinidínom, pretože zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu spôsobiť predĺženie QTc intervalu a zriedkavý výskyt arytmie typu torsades de pointes (pozri časť 4.5).

Súčasné podávanie s rifampicínom, karbamazepínom a fenobarbitalom, pretože tieto lieky pravdepodobne signifikantne znižujú plazmatické koncentrácie vorikonazolu (pozri časť 4.5).

Súčasné podávanie štandardných dávok vorikonazolu s dávkami efavirenzu 400 mg jedenkrát denne alebo vyššími je kontraindikované, pretože efavirenz významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu u zdravých jedincov v týchto dávkach. Vorikonazol tiež významne zvyšuje plazmatické koncentrácie efavirenzu (pozri časť 4.5, nízke dávky pozri v časti 4.4).

Súčasné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (400 mg a viac dvakrát denne), pretože ritonavir pri tejto dávke významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu u zdravých jedincov (pozri časť 4.5, nízke dávky pozri v časti 4.4).

Súčasné podávanie s námeľovými alkaloidmi (ergotamín, dihydroergotamín), ktoré sú CYP3A4 substrátmi, pretože zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu viesť k ergotizmu (pozri časť 4.5).

Súčasné podávanie so sirolimusom, pretože vorikonazol pravdepodobne signifikantne zvyšuje plazmatické koncentrácie sirolimusu (pozri časť 4.5).

Súčasné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypersenzitivita
Opatrnosť treba zvýšiť pri predpisovaní Vorikonazolu Mylan pacientom s hypersenzitivitou na iné azoly (pozri tiež časť 4.8).

Trvanie liečby
Intravenózna liečba nemá trvať dlhšie ako 6 mesiacov (pozri časť 5.3).

Kardiovaskulárny systém
Vorikonazol bol spájaný s predĺžením QTc intervalu. U pacientov liečených vorikonazolom, u ktorých boli prítomné rizikové faktory, ako napr. kardiotoxická chemoterapia, kardiomyopatia, hypokaliémia v anamnéze a súčasne boli liečení liekmi, ktoré k týmto stavom mohli prispieť, sa vyskytli zriedkavé prípady arytmie typu torsades de pointes. Vorikonazol sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s ochoreniami, ktoré zvyšujú riziko arytmií, ako sú:
· vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu
· kardiomyopatia, obzvlášť keď je prítomné srdcové zlyhávanie
· sínusová bradykardia
· prítomné symptomatické arytmie
· súčasne užívané lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Poruchy elektrolytov, ako napr. hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia sa majú monitorovať a upravovať, ak je to potrebné, pred začatím alebo počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.2). U zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná štúdia, ktorá skúmala vplyv jednorazových dávok vorikonazolu až po štvornásobok bežnej dennej dávky na QTc interval. U žiadneho zo skúšaných subjektov nebol zistený interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms (pozri časť 5.1).

Reakcie súvisiace s podaním infúzie
Reakcie súvisiace s podaním infúzie, zahrňujúce prevažne sčervenenie a nauzeu, sa pozorovali počas intravenóznej aplikácie vorikonazolu. Podľa závažnosti symptómov treba zvážiť ukončenie liečby (pozri časť 4.8).

Hepatotoxicita
V klinických skúšaniach sa počas liečby vorikonazolom vyskytli vzácne prípady závažných hepatálnych reakcií (vrátane klinickej hepatitídy, cholestázy a fulminantného hepatálneho zlyhania vrátane úmrtí pacientov). Prípady hepatálnych reakcií sa zaznamenali primárne u pacientov so závažným základným ochorením (prevažne hematologické malignity). Prechodné hepatálne reakcie, vrátane hepatitídy a ikteru, sa vyskytli u pacientov bez ďalších identifikovateľných rizikových faktorov. Dysfunkcia pečene bola po ukončení liečby zvyčajne reverzibilná (pozri časť 4.8).

Monitorovanie hepatálnej funkcie
U pacientov liečených Vorikonazolom Mylan treba dôkladne monitorovať výskyt hepatotoxicity. Klinická liečba má zahŕňať laboratórne vyhodnocovanie funkcie pečene (konkrétne AST a ALT) na začiatku liečby Vorikonazolom Mylan a minimálne raz týždenne počas prvého mesiaca liečby. Trvanie liečby má byť čo najkratšie, ak však pokračuje na základe posúdenia pomeru prínosu a rizika (pozri časť 4.2), frekvenciu monitorovania možno znížiť na raz mesačne, ak nedošlo k zmenám v hepatálnych funkčných testoch.
Ak sa hepatálne funkčné testy nápadne zvýšia, liečba Vorikonazolom Mylan sa má ukončiť, pokiaľ lekárske posúdenie pomeru prínosu a rizika neodôvodní pokračovanie liečby.

Monitorovanie hepatálnych funkcií sa musí vykonávať ako u detí, tak aj u dospelých.

Zrakové nežiaduce reakcie
Boli hlásené prolongované zrakové nežiaduce reakcie, vrátane rozmazaného videnia, optickej neuritídy a papiloedému (pozri časť 4.8).

Renálne nežiaduce reakcie
U závažne chorých pacientov sa počas liečby vorikonazolom pozorovalo akútne renálne zlyhanie. Pacienti liečení vorikonazolom pravdepodobne súčasne užívajú aj nefrotoxické lieky a zároveň majú ochorenia potenciálne vedúce k zníženiu funkcie obličiek (pozri časť 4.8).

Monitorovanie funkcie obličiek
Pacientov treba monitorovať s cieľom odhaliť vývoj abnormálnej poruchy funkcie obličiek. Monitorovanie má zahŕňať posudzovanie laboratórnych parametrov, predovšetkým koncentrácie sérového kreatinínu.

Monitorovanie funkcie pankreasu
Pacienti, najmä deti, s rizikovými faktormi vzniku akútnej pankreatitídy (napr. nedávna chemoterapia, transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (hematopoietic stem cell transplantation [HSCT]) majú byť počas liečby vorikonazolom dôkladne monitorovaní. V takomto klinickom prípade je vhodné zvážiť monitorovanie hladín sérovej amylázy alebo lipázy.

Kožné nežiaduce reakcie
Počas liečby vorikonazolom sa u pacientov vzácne vyvinuli exfoliatívne kožné reakcie ako Stevensov-Johnsonov syndróm. V prípade objavenia sa vyrážky musí byť pacient dôsledne monitorovaný a pri progresii kožných lézií sa musí liečba vorikonazolom ukončiť.

Užívanie vorikonazolu je navyše spojené s fototoxicitou a pseudoporfýriou. Odporúča sa, aby sa všetci pacienti vrátane detí počas liečby vorikonazolom vyhýbali expozícii priamemu slnečnému svetlu a používali prostriedky ako ochranný odev a krém na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom (SPF- sun protection factor).

Dlhodobá liečba
Pri dlhodobej expozícii (liečba alebo profylaxia) viac ako 180 dní (6 mesiacov) sa vyžaduje starostlivé zhodnotenie pomeru prínosu a rizika a lekári musia preto zvážiť potrebu obmedziť expozíciu vorikonazolom (pozri časti 4.2 a 5.1). V súvislosti s dlhodobou liečbou vorikonazolom sa hlásili nasledovné závažné nežiaduce udalosti:

Skvamózny bunkový karcinóm kože (SCC - squamous cell carcinoma of the skin) bol počas liečby zaznamenaný u niektorých pacientov, z ktorých niektorí boli s hlásenými fototoxickými reakciami. Ak sa objaví fototoxická reakcia, má sa uskutočniť konzultácia s viacerými odborníkmi a pacienta treba poslať k dermatológovi. Má sa zvážiť ukončenie liečby vorikonazolom a použitie alternatívnych antimykotík. Dermatologické vyhodnotenie sa musí vykonávať systematicky a pravidelne, vždy keď sa pokračuje v užívaní vorikonazolu aj napriek výskytu lézií súvisiacich s fototoxicitou, aby sa umožnila včasná detekcia a liečba premalígnych lézií. Ak sa zistia premalígne kožné lézie alebo skvamózny bunkový karcinóm kože, je potrebné ukončiť užívanie vorikonazolu.

Neinfekčná periostitída so zvýšenými hladinami fluoridu a alkalickej fosfatázy boli hlásené u pacientov s transplantátmi. Ak sa u pacienta vyvíja bolesť kostry a rádiologické nálezy sú kompatibilné s periostitídou, treba zvážiť ukončenie liečby vorikonazolom po konzultácii s viacerými lekármi.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí vo veku mladších ako 2 roky neboli stanovené (pozri časti 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikovaný pediatrickej populácii vo veku 2 rokov alebo starším. Hepatálne funkcie sa musia monitorovať ako u detí, tak aj u dospelých. U pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s malabsorpciou a veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek môže byť biologická dostupnosť po perorálnom podaní obmedzená. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.

Frekvencia výskytu reakcií fototoxicity je vyššia u pediatrickej populácie. Keďže sa hlásil vývoj smerom k SCC, v tejto populácii pacientov sa vyžadujú prísne opatrenia na fotoprotekciu. U detí, u ktorých sa objavia poškodenia spôsobené vplyvom slnečného žiarenia, ako sú napr. lentigá alebo pehy, sa odporúča vyhýbanie sa slnku a dermatologické sledovanie, dokonca aj po ukončení liečby.

Profylaxia
V prípade nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou (hepatotoxicita, závažné kožné reakcie vrátane fototoxicity a SCC, závažné alebo dlhodobé poruchy zraku a periostitída), sa musí zvážiť ukončenie liečby vorikonazolu a použitie alternatívnych antimykotík.

Fenytoín (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Odporúča sa starostlivé monitorovanie hladín fenytoínu pri jeho súčasnom podávaní s vorikonazolom.
Súčasnému podávaniu vorikonazolu a fenytoínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; substrát a inhibítor CYP3A4)
Pri súčasnom podávaní vorikonazolu s efavirenzom sa dávka vorikonazolu má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu sa má znížiť na 300 mg každých 24 hodín (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutín (silný induktor CYP450)
Pri súčasnom podávaní rifabutínu s vorikonazolom sa odporúča starostlivé monitorovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií (napr. uveitídy). Súčasnému podávaniu vorikonazolu a rifabutínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4)
Súčasnému podávaniu vorikonazolu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg dvakrát denne) je potrebné sa vyhnúť, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neodôvodňuje použitie vorikonazolu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Súčasné podávanie vorikonazolu s everolimusom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že vorikonazol signifikantne zvyšuje koncentrácie everolimusu. V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by poskytovali odporúčania na dávkovanie v takejto situácii (pozri časť 4.5).

Metadón (substrát CYP3A4)
Časté monitorovanie nežiaducich reakcií a toxicity súvisiacich s metadónom, vrátane predĺženia QTc, sa odporúča pri jeho súčasnom podávaní s vorikonazolom, keďže sa hladiny metadónu po súčasnom podaní s vorikonazolom zvýšili. Môže sa vyžadovať zníženie dávky metadónu (pozri časť 4.5).

Krátkodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)
Zníženie dávky alfentanilu, fentanylu a iných krátkodobo účinkujúcich opiátov, ktoré majú podobnú štruktúru ako alfentanil a metabolizujú sa pomocou CYP3A4 (napr. sufentanil), sa má zvážiť pri ich súčasnom podávaní s vorikonazolom (pozri časť 4.5). Keďže pri súčasnom podávaní alfentanilu s vorikonazolom je polčas alfentanilu 4-násobne predĺžený a v nezávislej publikovanej štúdii viedlo súčasné použitie vorikonazolu s fentanylom k zvýšeniu priemernej hodnoty AUC_0-∞ fentanylu, môže byť potrebné časté monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (vrátane dlhšieho obdobia monitorovania respiračných funkcií).

Dlhodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)
Zníženie dávky oxykodónu a iných dlhodobo účinkujúcich opiátov metabolizovaných pomocou CYP3A4 (napr. hydrokodónu) sa má zvážiť pri ich súčasnom podávaní s vorikonazolom. Môže byť potrebné časté monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (pozri časť 4.5).

Flukonazol (inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Súčasné podávanie perorálneho vorikonazolu a perorálneho flukonazolu viedlo k významnému zvýšeniu C_max a AUCτ vorikonazolu u zdravých jedincov. Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktoré môžu eliminovať tento účinok, neboli stanovené. Monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s vorikonazolom sa odporúča, ak sa vorikonazol používa následne po flukonazole (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Vorikonazol je metabolizovaný izoenzýmami cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 a inhibuje ich aktivitu. Inhibítory alebo induktory týchto izoenzýmov môžu zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie vorikonazolu a existuje možnosť, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných týmito izoenzýmami CYP450.
Ak nie je špecifikované inak, štúdie liekovej interakcie sa uskutočnili so zdravými dospelými mužmi, s opakovaným dávkovaním perorálneho vorikonazolu 200 mg dvakrát denne až do rovnovážneho stavu. Tieto výsledky sú relevantné pre iné populácie pacientov a iné cesty podania.

Vorikonazol sa má podávať s opatrnosťou pacientom súčasne liečených liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Tam, kde prichádza do úvahy tiež možnosť, že vorikonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných izoenzýmami CYP3A4 (niektoré antihistaminiká, chinidín, cisaprid, pimozid), je ich súčasné podávanie kontraindikované (pozri nižšie a časť 4.3).

Tabuľka interakcií

Interakcie medzi vorikonazolom a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (jedenkrát denne ako „QD“, dvakrát denne ako „BID“, trikrát denne ako „TID“ a neurčené ako „ND“). Smer šípky pre každý farmakokinetický parameter je založený na 90 % intervale spoľahlivosti pomeru geometrických priemerov, ktorý je v rozmedzí (↔), nižšie (↓) alebo vyššie (↑) ako interval 80 – 125 %. Hviezdička (*) naznačuje obojsmernú interakciu. Skratky AUCτ, AUC_ta AUC_0-∞ predstavujú plochu pod krivkou v dávkovacom intervale, od času nula do času detekovateľného merania a od času nula do nekonečna, v uvedenom poradí.

Interakcie v tabuľke sú uvedené v nasledovnom poradí: kontraindikácie, tie ktoré vyžadujú úpravu dávky a starostlivé klinické a/alebo biologické sledovanie a nakoniec tie, ktoré nepredstavujú významnú farmakokinetickú interakciu, ale môžu byť klinicky významné v tejto terapeutickej oblasti.

Liek *[Mechanizmus interakcie]*	Interakcia Zmeny geometrických priemerov (%)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podania
Astemizol, cisaprid, pimozid, chinidín a terfenadín [substráty CYP3A4]	Zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu vyvolať predĺženie QTc a zriedkavý výskyt torsades de pointes, hoci táto interakcia sa neskúmala.	Kontraindikované (pozri časť 4.3)
Karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty (napr. fenobarbital, mefobarbital) [silné induktory CYP450]	Karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty pravdepodobne významne znižujú plazmatické koncentrácie vorikonazolu, hoci táto interakcia sa neskúmala.	Kontraindikované (pozri časť 4.3)
Efavirenz (nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy) [induktor CYP450; CYP3A4 inhibítor a substrát] Efavirenz 400 mg QD, súbežne podávaný s vorikonazolom 200 mg BID^* Efavirenz 300 mg QD, súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID^*	Efavirenz C_max ↑ 38 % Efavirenz AUCτ ↑ 44 % Vorikonazol C_max ↓ 61 % Vorikonazol AUCτ ↓ 77 % V porovnaní s efavirenzom 600 mg QD, Efavirenz C_max ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17 % V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID, Vorikonazol C_max ↑ 23 % Vorikonazol AUCτ ↓ 7 %	Použitie štandardných dávok vorikonazolu s dávkami efavirenzu 400 mg QD alebo vyššími je kontraindikované (pozri časť 4.3). Vorikonazol môže byť súbežne podávaný s efavirenzom, ak udržiavacia dávka vorikonazolu je zvýšená na 400 mg BID a dávka efavirenzu znížená na 300 mg QD. Keď sa ukončí liečba vorikonazolom, začiatočná dávka efavirenzu sa má obnoviť (pozri časti 4.2 a 4.4)
Námeľové alkaloidy (napr. ergotamín a dihydroergotamín) [substráty CYP3A4]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie námeľových alkaloidov a vedie k ergotizmu, hoci táto interakcia sa neskúmala.	Kontraindikované (pozri časť 4.3)
Rifabutín [silný induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 350 mg BID)* 300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID)*	Vorikonazol C_max ↓ 69 % Vorikonazol AUCτ ↓ 78 % V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID, Vorikonazol C_max ↓ 4 % Vorikonazol AUCτ ↓ 32 % Rifabutín C_max ↑ 195 % Rifabutín AUCτ ↑ 331 % V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID, Vorikonazol C_max ↑ 104 % Vorikonazol AUCτ ↑ 87 %	Súbežnému používaniu vorikonazolu a rifabutínu sa treba vyhýbať, pokiaľ prínos nepreváži riziko. Udržiavacia dávka vorikonazolu sa môže zvýšiť na 5 mg/kg intravenózne BID alebo z 200 mg na 350 mg perorálne BID (100 mg na 200 mg perorálne BID u pacientov s hmotnosťou menej ako 40 kg) (pozri časť 4.2). Pri súbežnom podávaní s vorikonazolom sa odporúča starostlivé sledovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií rifabutínu (napr. uveitída).
Rifampicín (600 mg QD) [silný induktor CYP450]	Vorikonazol C_max ↓ 93 % Vorikonazol AUCτ ↓ 96 %	Kontraindikované (pozri časť 4.3)
Ritonavir (inhibítor proteázy) [silný induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4] Vysoká dávka (400 mg BID) Nízka dávka (100 mg BID)*	Ritonavir C_max a AUCτ ↔ Vorikonazol C_max ↓ 66 % Vorikonazol AUCτ ↓ 82 % Ritonavir C_max ↓ 25 % Ritonavir AUCτ ↓ 13 % Vorikonazol C_max ↓ 24 % Vorikonazol AUCτ ↓ 39 %	Súbežné podávanie vorikonazolu a vysokých dávok ritonaviru (400 mg a vyššie BID) je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežnému podávaniu vorikonazolu a nízkej dávky ritonaviru (100 mg BID) sa treba vyhýbať, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta odôvodní použitie vorikonazolu.
Ľubovník bodkovaný [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg jednorazová dávka)	V nezávislej publikovanej štúdii, Vorikonazol AUC_0-∞ ↓ 59 %	Kontraindikované (pozri časť 4.3)
Everolimus [substrát CYP3A4, substrát P-gp]	Vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatické koncentrácie everolimusu, hoci táto interakcia sa neskúmala.	Súbežné podávanie vorikonazolu s everolimusom sa neodporúča, keďže sa predpokladá, že vorikonazol významne zvyšuje koncentrácie everolimusu (pozri časť 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4]	Vorikonazol C_max ↑ 57 % Vorikonazol AUCτ ↑ 79 % Flukonazol C_max ND Flukonazol AUCτ ND	Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktoré by odstránili tento účinok, sa nestanovili. Ak sa vorikonazol používa následne po flukonazole, odporúča sa sledovanie nežiaducich reakcií súvisiacich s vorikonazolom.
Fenytoín [substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID)*	Vorikonazol C_max ↓ 49 % Vorikonazol AUCτ ↓ 69 % Fenytoín C_max ↑ 67 % Fenytoín AUCτ ↑ 81 % V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID, Vorikonazol C_max ↑ 34 % Vorikonazol AUCτ ↑ 39 %	Súčasnému používaniu vorikonazolu a fenytoínu sa treba vyhýbať, pokiaľ prínos prevýši riziko. Odporúča sa starostlivé sledovanie plazmatických hladín fenytoínu. Fenytoín sa môže podávať súbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 5 mg/kg IV BID alebo z 200 mg na 400 mg perorálne BID (100 mg na 200 mg perorálne BID u pacientov s hmotnosťou menej ako 40 kg) (pozri časť 4.2).
Antikoagulanciá Warfarín (30 mg jednorazová dávka, súbežne podávaný s vorikonazolom 300 mg BID) [substrát CYP2C9] Iné perorálne kumaríny (napr. fenprokumón, acenokumarol) [substráty CYP2C9 a CYP3A4]	Maximálne zvýšenie protrombínového času bolo približne 2-násobné. Vorikonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie kumarínov, ktoré môžu vyvolať zvýšenie protrombínového času, hoci táto interakcia sa neskúmala.	Odporúča sa starostlivé sledovanie protrombínového času alebo iných vhodných antikoagulačných testov a dávka antikoagulancií sa má podľa toho upraviť.
Benzodiazepíny (napr. midazolam, triazolam, alprazolam) [substráty CYP3A4]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie benzodiazepínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 a spôsobuje predĺžený sedatívny účinok, hoci táto interakcia sa klinicky neskúmala.	Je potrebné zvážiť zníženie dávky benzodiazepínov.
Imunosupresíva [substráty CYP3A4] Sirolimus (2 mg jednorazová dávka) Cyklosporín (u stabilizovaných príjemcov transplantovanej obličky užívajúcich chronickú cyklosporínovú liečbu) Takrolimus (0,1 mg/kg jednorazová dávka)	V nezávislej publikovanej štúdii, Sirolimus C_max ↑ 6,6-krát Sirolimus AUC_0-∞ ↑ 11-krát Cyklosporín C_max ↑ 13 % Cyklosporín AUCτ ↑ 70 % Takrolimus C_max ↑ 117 % Takrolimus AUC_t↑ 221 %	Súbežné podávanie vorikonazolu a sirolimusu je kontraindikované (pozri časť 4.3). Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov už liečených cyklosporínom sa odporúča, aby sa dávka cyklosporínu znížila na polovicu a hladina cyklosporínu sa dôkladne sledovala. Zvýšené hladiny cyklosporínu boli spojené s nefrotoxicitou. Pri vysadení vorikonazolu sa musia starostlivo sledovať hladiny cyklosporínu a dávka sa musí zvýšiť podľa potreby. Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov už liečených takrolimusom sa odporúča, aby sa dávka takrolimusu znížila na tretinu pôvodnej dávky a hladina takrolimusu sa dôkladne sledovala. Zvýšené hladiny takrolimusu boli spojené s nefrotoxicitou. Pri vysadení vorikonazolu sa musia starostlivo sledovať hladiny takrolimusu a dávka sa musí zvýšiť podľa potreby.
Dlhodobo pôsobiace opiáty [substráty CYP3A4] Oxykodón (10 mg jednorazová dávka)	V nezávislej publikovanej štúdii, Oxykodón C_max ↑ 1,7-krát Oxykodón AUC_0-∞ ↑ 3,6-krát	Je potrebné zvážiť zníženie dávky oxykodónu a iných dlhodobo pôsobiacich opiátov metabolizovaných CYP3A4 (napr. hydrokodón). Môže byť nevyhnutné časté sledovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi.
Metadón (32 - 100 mg QD) [substrát CYP3A4]	R-metadón (aktívny) C_max↑ 31 % R-metadón (aktívny) AUCτ ↑ 47 % S-metadón C_max ↑ 65 % S-metadón AUCτ ↑103 %	Odporúča sa časté sledovanie nežiaducich reakcií a toxicity spojených s metadónom, vrátane predĺženia QTc. Môže byť potrebné zníženie dávky metadónu.
Nesteroidové antiflogistiká (NSAID) [substráty CYP2C9] Ibuprofen (400 mg jednorazová dávka) Diklofenak (50 mg jednorazová dávka)	S-Ibuprofen C_max ↑ 20 % S-Ibuprofen AUC_0-∞ ↑ 100 % Diklofenak C_max ↑ 114 % Diklofenak AUC_0-∞ ↑ 78 %	Odporúča sa časté sledovanie nežiaducich reakcií a toxicity spojenej s NSAID. Môže byť potrebné zníženie dávky NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibítor CYP2C19; substrát CYP2C19 a CYP3A4]	Omeprazol C_max ↑116 % Omeprazol AUCτ ↑ 280 % Vorikonazol C_max ↑ 15 % Vorikonazol AUCτ ↑ 41 % Iné inhibítory protónovej pumpy, ktoré sú substrátmi CYP2C19, môžu byť tiež inhibované vorikonazolom a môžu mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov.	Neodporúča sa úprava dávky vorikonazolu. Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov užívajúcich dávky omeprazolu 40 mg alebo vyššie sa odporúča znížiť dávku omeprazolu na polovicu.
Perorálne kontraceptíva* [substrát CYP3A4; inhibítor CYP2C19] Noretisterón/etinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etinylestradiol C_max ↑ 36 % Etinylestradiol AUCτ ↑ 61 % Noretisterón C_max ↑ 15 % Noretisterón AUCτ ↑ 53 % Vorikonazol C_max ↑14 % Vorikonazol AUCτ ↑ 46 %	Okrem nežiaducich reakcií spojených s vorikonazolom sa odporúča sledovanie aj nežiaducich reakcií spojených s perorálnymi kontraceptívami.
Krátkodobo pôsobiace opiáty [substráty CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg jednorazová dávka, so súbežným naloxónom) Fentanyl (5 mg/kg jednorazová dávka)	V nezávislej publikovanej štúdii, Alfentanil AUC_0-∞ ↑ 6-krát V nezávislej publikovanej štúdii, Fentanyl AUC_0-∞ ↑ 1,34-krát	Je potrebné zvážiť zníženie dávky alfentanilu, fentanylu a iných krátkodobo pôsobiacich opiátov s podobnou štruktúrou ako alfentanil a metabolizovaných CYP3A4 (napr. sufentanil). Odporúča sa rozšírené a časté sledovanie respiračnej depresie a iných nežiaducich reakcií súvisiacich s opiátmi.
Statíny (napr. lovastatín) [substráty CYP3A4]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie statínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 a mohol by viesť k rabdomyolýze, hoci táto interakcia sa klinicky neskúmala.	Je potrebné zvážiť zníženie dávky statínov.
Sulfonylmočoviny (napr. tolbutamid, glipizid, glyburid) [substráty CYP2C9]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie sulfonylmočovín a spôsobuje hypoglykémiu, hoci táto interakcia sa neskúmala.	Odporúča sa starostlivé sledovanie glukózy v krvi. Je potrebné zvážiť zníženie dávky sulfonylomočovín.
Vinka alkaloidy (napr. vinkristín a vinblastín) [substráty CYP3A4]	Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie vinka alkaloidov a vedie k neurotoxicite, hoci táto interakcia sa klinicky neskúmala.	Je potrebné zvážiť zníženie dávky vinka alkaloidov.
Iné inhibítory HIV proteázy (napr. sachinavir, amprenavir a nelfinavir)* [substráty a inhibítory CYP3A4]	Klinicky sa neskúmala. In vitro štúdie preukazujú, že vorikonazol môže inhibovať metabolizmus inhibítorov HIV proteázy a metabolizmus vorikonazolu môže byť tiež inhibovaný inhibítormi HIV proteázy.	Starostlivé sledovanie akéhokoľvek výskytu toxicity liečiva a/alebo chýbajúceho účinku a môže byť potrebná úprava dávky.
Iné nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI) (napr. delavirdín, nevirapín)* [substráty CYP3A4, inhibítory alebo induktory CYP450]	Klinicky sa neskúmala. In vitro štúdie preukazujú, že metabolizmus vorikonazolu môže byť inhibovaný NNRTI a vorikonazol môže inhibovať metabolizmus NNRTI. Vplyv efavirenzu na vorikonazol naznačuje, že metabolizmus vorikonazolu môže byť indukovaný NNRTI.	Starostlivé sledovanie akéhokoľvek výskytu toxicity liečiva a/alebo chýbajúceho účinku a môže byť potrebná úprava dávky.
Cimetidín (400 mg BID) [nešpecifický inhibítor CYP450 a zvyšuje pH žalúdka]	Vorikonazol Cmax ↑ 18 % Vorikonazol AUCτ ↑ 23 %	Žiadna úprava dávky
Digoxín (0,25 mg QD) [substrát P-gp]	Digoxín C_max ↔ Digoxín AUCτ ↔	Žiadna úprava dávky
Indinavir (800 mg TID) [inhibítor a substrát CYP3A4]	Indinavir C_max ↔ Indinavir AUCτ ↔ Vorikonazol C_max ↔ Vorikonazol AUCτ ↔	Žiadna úprava dávky
Makrolidové antibiotiká Erytromycín (1 g BID) [inhibítor CYP3A4] Azitromycín (500 mg QD)	Vorikonazol C_max a AUCτ ↔ Vorikonazol C_max a AUCτ ↔ Vplyv vorikonazolu buď na erytromycín alebo azitromycín nie je známy.	Žiadna úprava dávky
Mykofenolová kyselina (1 g jednorazová dávka) [substrát UDP-glukuronyl transferázy]	Mykofenolová kyselina C_max ↔ Mykofenolová kyselina AUC_t ↔	Žiadna úprava dávky
Prednizolón (60 mg jednorazová dávka) [substrát CYP3A4]	Prednizolón C_max ↑ 11 % Prednizolón AUC_0-∞ ↑ 34 %	Žiadna úprava dávky
Ranitidín (150 mg BID) [zvyšuje pH žalúdka]	Vorikonazol C_max a AUCτ ↔	Žiadna úprava dávky

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii adekvátne údaje o použítí vorikonazolu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Vorikonazol sa nesmie používať počas gravidity, ak prínos pre matku jasne neprevažuje nad možným rizikom pre plod.

Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby vždy užívať účinné kontraceptíva.

Dojčenie
Exkrécia vorikonazolu do materského mlieka sa neskúmala. Na začiatku liečby vorikonazolom sa musí ukončiť dojčenie.

Fertilita
V štúdii na zvieratách sa nepreukázalo poškodenie plodnosti u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vorikonazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môže vyvolávať prechodné a reverzibilné zmeny videnia vrátane zníženej ostrosti, zmenenej/zvýšenej vizuálnej percepcie a/alebo fotofóbie. Pacienti sa musia vyhnúť potenciálne riskantným činnostiam, ako je vedenie motorových vozidiel alebo obsluha strojov, pokiaľ pociťujú uvedené príznaky.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil vorikonazolu je podložený integrovanou bezpečnostnou databázou s vyše 2 000 jedincami (vrátane 1 655 pacientov v klinických štúdiách a 279 v štúdiách profylaxie). Toto predstavuje heterogénnu populáciu zahŕňajúcu pacientov s hematologickými malignitami, pacientov infikovaných vírusom HIV s ezofageálnou kandidózou a refraktérnymi mykotickými infekciami, pacientov bez neutropénie s kandidémiou alebo aspergilózou a zdravých dobrovoľníkov. Sedemstopäť (705) pacientov sa liečilo vorikonazolom viac ako 12 týždňov a 164 pacientov viac ako 6 mesiacov.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli poruchy videnia, pyrexia, vyrážka, vracanie, nauzea, hnačka, bolesť hlavy, periférny edém, abnormálne výsledky vyšetrení funkcie pečene, respiračná tieseň a abdominálna bolesť.

Závažnosť týchto nežiaducich reakcií bola vo všeobecnosti mierneho až stredne závažného stupňa. Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely, keď sa bezpečnostné údaje analyzovali podľa veku, rasy alebo pohlavia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Vzhľadom na to, že väčšina klinických štúdií bola nezaslepeného typu, v nižšie uvedenej tabuľke sú všetky nežiaduce reakcie bez ohľadu na kauzalitu zoradené podľa orgánového systému a frekvencie.

Kategórie frekvencie sú vyjadrené takto: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až < 1/10); menej časté (≥1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky hlásené u pacientov používajúcich vorikonazol:

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce liekové reakcie
Infekcie a nákazy
Časté	gastroenteritída, sínusitída, gingivitída
Menej časté	pseudomembranózna kolitída, lymfangitída, peritonitída
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Neznáme	skvamózny bunkový karcinóm kože^*
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté	agranulocytóza, pancytopénia, trombocytopénia, anémia
Menej časté	diseminovaná intravaskulárna koagulácia, zlyhanie kostnej drene, leukopénia, lymfadenopatia, eozinofília
Poruchy imunitného systému
Časté	precitlivenosť
Menej časté	anafylaktoidná reakcia
Poruchy endokrinného systému
Menej časté	adrenálna insuficiencia, hypotyreóza
Zriedkavé	hypertyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté	periférny edém
Časté	hypoglykémia, hypokaliémia, hyponatriémia
Psychické poruchy
Časté	depresia, halucinácie, úzkosť, insomnia, agitovanosť, stavy zmätenosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	bolesť hlavy
Časté	konvulzia, tremor, parestézia, hypertónia, somnolencia, synkopa, závrat
Menej časté	edém mozgu, encefalopatia, extrapyramidálna porucha, periférna neuropatia, ataxia, hypoestézia, dysgeúzia, nystagmus
Zriedkavé	hepatálna encefalopatia, Guillainov-Barrého syndróm
Poruchy oka
Veľmi časté	porucha zraku (vrátane rozmazaného videnia [pozri časť 4.4], chromatopsie a fotofóbie)
Časté	krvácanie do sietnice
Menej časté	okulogyrická kríza, porucha zrakového nervu (vrátane optickej neuritídy, pozri časť 4.4), papiloedém (pozri časť 4.4), skleritída, blefaritída, diplopia
Zriedkavé	atrofia zrakového nervu, zákal rohovky
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	hypoakúzia, vertigo, tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté	supraventrikulárna arytmia, tachykardia, bradykardia
Menej časté	ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárne extrasystoly, supraventrikulárna tachykardia, ventrikulárna tachykardia
Zriedkavé	torsades de pointes, kompletná atrioventrikulárna blokáda, blokáda Tawarovho ramienka, nodálny rytmus
Poruchy ciev
Časté	hypotenzia, flebitída
Menej časté	tromboflebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté	respiračná tieseň
Časté	akútny syndróm respiračnej tiesne, pľúcny edém
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	bolesť brucha, nauzea, vracanie, hnačka
Časté	dyspepsia, obstipácia, cheilitída
Menej časté	pankreatitída, duodenitída, glositída, opuchnutý jazyk
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté	abnormálne výsledky vyšetrení funkcie pečene (vrátane AST, ALT, alkalickej fosfatázy, gamaglutamyltranspeptidázy [GGT], laktátdehydrogenázy [LDH], bilirubínu)
Časté	ikterus, cholestatický ikterus, hepatitída
Menej časté	zlyhanie pečene, hepatomegália, cholecystitída, cholelitiáza
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	vyrážka
Časté	exfoliatívna dermatitída, makulopapulárna vyrážka, pruritus, alopécia, erytém
Menej časté	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, angioedém, psoriáza, urtikária, alergická dermatitída, fototoxicita, makulárna vyrážka, papulárna vyrážka, purpura, ekzém
Zriedkavé	pseudoporfýria, fixované liekové erupcie
Neznáme	kožný lupus erythematosus*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté	bolesť chrbta
Menej časté	artritída
Neznáme	periostitída*
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté	akútna renálna insuficiencia, hematúria
Menej časté	nekróza renálnych tubulov, proteinúria, nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	pyrexia
Časté	bolesť na hrudníku, edém tváre, asténia, ochorenie podobné chrípke, zimnica
Menej časté	reakcia v mieste podania injekcie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté	zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Menej časté	predĺžený interval QTc na elektrokardiograme, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi

*Nežiaduce udalosti identifikované počas používania po registrácii

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy zraku
Poruchy zraku pri vorikonazole boli v klinických skúšaniach veľmi časté. V terapeutických štúdiách boli poruchy zraku vyvolané liečbou vorikonazolom veľmi časté. V týchto štúdiách, krátkodobých a aj dlhodobých, sa približne u 21 % pacientov vyskytla zmenená/zvýšená vizuálna percepcia, rozmazané videnie, zmena farbocitu alebo fotofóbia. Tieto poruchy videnia boli prechodné a plne reverzibilné, väčšina z nich spontánne odznela v priebehu 60 minút, pričom neboli pozorované žiadne klinicky významné dlhodobé účinky na zrak. S opakovanými dávkami vorikonazolu dochádzalo dokázateľne k zmierneniu ťažkostí. Poruchy zraku boli všeobecne mierne, zriedka viedli k prerušeniu liečby a nezanechávali dlhodobé následky. Poruchy zraku môžu súvisieť s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami.

Mechanizmus účinku nie je známy, hoci miestom účinku je najpravdepodobnejšie retina. V jednej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi zameranej na účinok vorikonazolu na retinálnu funkciu sa zistilo, že vorikonazol spôsoboval pokles vlnovej amplitúdy na elektroretinograme (ERG). ERG meria elektrické prúdy v retine. ERG zmeny neprogredovali počas 29 dní liečby a po vysadení vorikonazolu boli plne reverzibilné.

Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o prolongovaných zrakových nežiaducich udalostiach (pozri časť 4.4).

Kožné reakcie
V klinických skúšaniach u pacientov liečených vorikonazolom boli kožné reakcie časté, ale títo pacienti mali závažné základné ochorenie a súčasne užívali viaceré lieky. Väčšina kožných vyrážok bola mierneho až stredne závažného stupňa. U pacientov sa počas liečby vorikonazolom vzácne vyvinuli závažné kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a multiformného erytému.

Ak sa u pacienta vyvinie vyrážka, treba ho dôkladne monitorovať a vorikonazol vysadiť, ak kožné lézie progredujú. Fotosenzitívne reakcie sa objavili hlavne počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady skvamózneho bunkového karcinómu kože u pacientov dlhodobo liečených vorikonazolom; mechanizmus účinku sa nezistil (pozri časť 4.4).

Hepatálne funkčné testy
Celková incidencia klinicky signifikantných abnormálnych aminotransferáz v klinickom programe s vorikonazolom bola 13,5 % (258/1 918) zo všetkých pacientov liečených vorikonazolom. Výskyt abnormálnych hepatálnych funkčných testov bol spojený s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami. Väčšina abnormálnych pečeňových testov sa normalizovala buď počas liečby bez úpravy dávkovania alebo po úprave dávkovania vrátane ukončenia liečby. Vzácne dochádzalo počas liečby vorikonazolom k závažným prejavom hepatotoxicity u pacientov s iným závažným základným ochorením. Tieto zahrňovali ikterus a vzácne prípady hepatitídy a hepatálneho zlyhania vedúceho k smrti (pozri časť 4.4).

Reakcie súvisiace s podaním infúzie
U zdravých jedincov sa počas infúzie intravenóznej formy vorikonazolu objavili anafylaktoidné reakcie vrátane sčervenenia, horúčky, potenia, tachykardie, zvierania na hrudníku, dyspnoe, mdloby, nauzey, pruritu a vyrážky. Symptómy sa objavili ihneď po začatí infúzie (pozri časť 4.4).

Profylaxia
V otvorenej, komparatívnej, multicentrickej štúdii porovnávajúcej vorikonazol a itrakonazol ako primárnu profylaxiu u dospelých a dospievajúcich pacientov, ktorí boli príjemcami alogénnej HSCT bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI (invasive fungal infection), sa trvalé ukončenie liečby vorikonazolom z dôvodu NÚ hlásilo u 39,3 % jedincov verzus 39,6 % jedincov v skupine s itrakonazolom. Hepatálne NÚ vzniknuté počas liečby viedli k trvalému ukončeniu skúšaného lieku u 50 jedincov (21,4 %) liečených vorikonazolom a u 18 jedincov (7,1 %) liečených itrakonazolom.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť vorikonazolu sa skúmala u 285 pacientov vo veku 2 až < 12 rokov, ktorí boli liečení vorikonazolom vo farmakokinetických štúdiách (127 pediatrických pacientov) a v programoch umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (158 pediatrických pacientov). Profil nežiaducich reakcií bol u týchto 285 pediatrických pacientov podobný ako u dospelých. Údaje po uvedení lieku na trh naznačujú, že u pediatrickej populácie môže byť vyšší výskyt kožných reakcií (zvlášť erytému) v porovnaní s dospelými. U 22 pacientov vo veku mladších ako 2 roky, ktorí dostávali vorikonazol v programoch umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku, boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie (u ktorých sa súvislosť s vorikonazolom nedala vylúčiť): fotosenzitívna reakcia (1), arytmia (1), pankreatitída (1), zvýšená hladina bilirubínu v krvi (1), zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (1), vyrážka (1) a opuch zrakovej papily (1). Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o výskyte pankreatitídy u pediatrických pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach boli zaznamenané 3 prípady náhodného predávkovania. Všetky sa vyskytli u pediatrických pacientov po intravenóznom podaní až do päťnásobku odporúčanej dávky vorikonazolu. Hlásený bol jeden prípad fotofóbie trvajúcej 10 minút.

Antidotum vorikonazolu nie je známe.

Vorikonazol sa hemodialyzuje s klírensom 121 ml/min. Intravenózne vehikulum, hydroxypropylbetadex, sa hemodialyzuje s klírensom 37,5 ± 24 ml/min. Pri predávkovaní môže hemodialýza pomôcť pri eliminácii vorikonazolu a hydroxypropylbetadexu z organizmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC03

Mechanizmus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Hlavný spôsob účinku vorikonazolu spočíva v inhibícii demetylácie 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej mykotickým cytochrómom P450, nevyhnutného kroku v biosyntéze mykotického ergosterolu. Kumulácia 14-alfa-metylsterolov koreluje s následným nedostatkom ergosterolu v membráne mykotických buniek a môže byť zodpovedná za antimykotickú aktivitu vorikonazolu. Ukázalo sa, že vorikonazol je selektívnejší pre mykotické enzýmy cytochrómu P450 ako pre rôzne enzýmové systémy cytochrómu P450 cicavcov.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
V 10 terapeutických štúdiách bol medián priemernej plazmatickej koncentrácie u individuálnych jedincov 2 425 ng/ml (interkvartilový rozsah 1 193 až 4 380 ng/ml) a maximálnej plazmatickej koncentrácie 3 742 ng/ml (interkvartilový rozsah 2 027 až 6 302 ng/ml). V terapeutických štúdiách sa nenašla pozitívna asociácia medzi strednými, maximálnymi alebo minimálnymi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a jeho účinnosťou a tento vzťah sa v štúdiách profylaxie neskúmal.

Farmakokineticko-farmakodynamické analýzy údajov z klinických skúšaní preukázali pozitívne asociácie medzi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a abnormalitami hepatálnych testov, ako i poruchami videnia. Úprava dávkovania sa v štúdiách profylaxie neskúmala.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrálnu antimykotickú aktivitu voči rodu Candida (vrátane flukonazol-rezistentnej C. krusei a rezistentným kmeňom C. glabrata a C. albicans) a fungicídnu aktivitu voči všetkým testovaným druhom rodu Aspergillus. Navyše vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči mykotickým patogénom vrátane Scedosporium alebo Fusarium, ktoré majú limitovanú citlivosť na existujúce antimykotiká.

Klinická účinnosť definovaná ako parciálna alebo kompletná odpoveď sa potvrdila voči rodu Aspergillus vrátane A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, rodu Candida vrátane C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis aobmedzenému počtu C. dubliniensis, C. inconspicua a C. guilliermondii, rodu Scedosporium vrátane druhov S. apiospermum, S. prolificans arodu Fusarium.

Ďalšie liečené mykotické infekcie (často buď s parciálnou alebo kompletnou odpoveďou) zahŕňali izolované prípady druhu Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, rodu Cladosporium, druhu Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, rodu Penicillium vrátane P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a rodu Trichosporon vrátane T. beigelii infekcií.

In vitro sa pozorovala aktivita voči nasledovným klinickým izolátom: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp.a Histoplasma capsulatum, pričom väčšina kmeňov bola inhibovaná vorikonazolom v rozmedzí koncentrácií od 0,05 do 2 mg/ml.

In vitro sa potvrdila aktivita voči nasledovným patogénom, ale nie je známa klinická významnosť: Curvularia spp. a Sporothrix spp.

Hraničné hodnoty
Mykologické kultivačné vyšetrenie, ako i ďalšie laboratórne vyšetrenia (sérológia, histopatológia) sa musia vykonať pred začiatkom liečby, aby sa mohli izolovať a identifikovať pôvodcovia infekcie. Liečba sa môže začať aj pred získaním výsledkov kultivácie a ďalších laboratórnych vyšetrení; avšak po ich získaní sa má antiinfekčná liečba upraviť podľa výsledkov vyšetrení.

Druhy najčastejšie zapríčiňujúce infekcie u ľudí zahŕňajú C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei, z ktorých všetky zvyčajne vykazujú pre vorikonazol minimálne inhibičné koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC) nižšie ako 1 mg/l.

Avšak in vitro aktivita vorikonazolu voči druhom Candida nie je jednotná. Konkrétne v prípade C. glabrata sú MIC vorikonazolu pre izoláty rezistentné na flukonazol úmerne vyššie ako MIC pre izoláty citlivé na flukonazol. Preto je potrebné pokúsiť sa náležite identifikovať Candidu až na úroveň druhu. Ak je dostupné testovanie antimykotickej citlivosti, môžu sa výsledky MIC interpretovať pomocou kritérií pre hraničné hodnoty stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

Hraničné hodnoty podľa EUCAST

Druhy Candida	Hraničné hodnoty MIC (mg/l)
	≤ C (citlivé)	> R (rezistentné)
Candida albicans¹	0,125	0,125
Candida tropicalis¹	0,125	0,125
Candida parapsilosis¹	0,125	0,125
Candida glabrata²	Nedostatočný dôkaz
Candida krusei³	Nedostatočný dôkaz
Ostatné Candida spp.⁴	Nedostatočný dôkaz
¹Kmene s hodnotami MIC vyššími ako hraničné hodnoty s označením „citlivé (C)”sú zriedkavé alebo ešte nehlásené. Identifikácia a testy na antimikrobiálnu citlivosť každého takéhoto izolátu sa musia opakovať a ak sa výsledok potvrdí, izolát sa má poslať do referenčného laboratória. ²Vklinických štúdiách bola odpoveď na vorikonazol u pacientov s infekciami spôsobenými C. glabrata o21 % nižšia v porovnaní s C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis. Táto znížená odpoveď však nekorelovala so zvýšenými MIC. ³Vklinických štúdiách bola odpoveď na vorikonazol u infekcií spôsobených C. krusei podobná ako u C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis. Avšak vzhľadom na to, že pre EUCAST analýzu bolo k dispozícii len 9 prípadov, nie je v súčasnosti dostatočný dôkaz na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre C. krusei. ⁴EUCAST nestanovil hraničné hodnoty vorikonazolu pre nešpecifikované druhy Candida.

Klinické skúsenosti
Úspešná liečba v tejto časti je definovaná ako kompletná alebo čiastočná odpoveď.

Infekcie spôsobené hubami Aspergillus – účinnosť u pacientov s aspergilózou so zlou prognózou
Vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči rodu Aspergillus. V otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii s 277 imunokompromitovanými pacientami liečenými 12 týždňov sa porovnávala účinnosť a zlepšenie prežívania vorikonazolu oproti konvenčnej liečbe amfotericínom B na primárnu liečbu akútnej invazívnej aspergilózy.
Vorikonazol sa podával intravenózne s nasycovacou dávkou 6 mg/kg každých 12 hodín počas prvých 24 hodín s následnou udržiavacou dávkou 4 mg/kg každých 12 hodín minimálne počas 7 dní. Potom sa mohlo prejsť na perorálnu liečbu s dávkou 200 mg každých 12 hodín. Priemerná dĺžka intravenóznej liečby vorikonazolom bola 10 dní (v rozmedzí 2 – 85 dní). Po intravenóznej liečbe bola priemerná dĺžka perorálnej liečby vorikonazolom 76 dní (v rozmedzí 2 – 232 dní).

Dostatočná globálna odpoveď (kompletný alebo parciálny ústup všetkých symptómov, prejavov, rádiografických/bronchoskopických abnormalít detegovaných na začiatku) sa pozorovala u 53 % pacientov liečených vorikonazolom v porovnaní s 31 % pacientov liečených porovnávaným liekom. 84-dňový stupeň prežívania pri vorikonazole bol signifikantne vyšší oproti porovnávanému lieku a klinicky a štatisticky signifikantné zlepšenie bolo dokázané v prospech vorikonazolu pre časový interval po smrť ako aj pre časový interval po prerušenie liečby z dôvodu toxicity.

Táto štúdia potvrdila skoršie zistenia z prospektívnej štúdie, kde sa zistil pozitívny výsledok liečby u pacientov s rizikovými faktormi nepriaznivej prognózy vrátane choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (GVH, graft versus host) a predovšetkým infekcií mozgu (za normálnych okolností s takmer 100 % mortalitou).

Štúdie zahrňovali aspergilózu mozgu, sínusov, pľúc a diseminovanú aspergilózu u pacientov po transplantácii kostnej drene a solídnych orgánov, s hematologickými malignitami, rakovinou a AIDS.

Kandidémia u pacientov bez neutropénie
Účinnosť vorikonazolu v porovnaní s dávkovacou schémou amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu v primárnej liečbe kandidémie bola preukázaná v otvorenej porovnávacej štúdii. Do štúdie bolo zaradených 370 pacientov bez neutropénie (vo veku nad 12 rokov) s dokumentovanou kandidémiou, z ktorých 248 bolo liečených vorikonazolom. 9 jedincov v skupine s vorikonazolom a 5 v skupine s amfotericínom B s následným podávaním flukonazolu malo tiež mykologicky dokázanú infekciu v hlbokých tkanivách. Pacienti so zlyhaním obličiek boli vyradení z tejto štúdie. Stredná dĺžka liečby bola 15 dní v oboch liečebných ramenách. V primárnej analýze bola úspešná odpoveď na základe posúdenia Komisiou na kontrolu údajov (DRC = Data Review Committee), zaslepenou voči liečbe použitej v štúdii, definovaná ako vyliečenie/zlepšenie všetkých klinických prejavov a príznakov infekcie s eradikáciou Candidy z krvi a infikovaných miest v hlbokých tkanivách 12 týždňov po ukončení liečby (EOT = end of therapy). Pacienti, ktorí nemali posúdenie počas 12 týždňov po EOT, sa považovali za neúspech liečby. Táto analýza ukázala úspešnú odpoveď u 41 % pacientov v oboch liečebných ramenách.

V sekundárnej analýze, ktorá využívala posúdenia DRC v najneskôr hodnotiteľnom časovom bode (EOT alebo v 2., 6. alebo 12. týždni po EOT), bol výskyt úspešnej odpovede pri vorikonazole 65 % a pri dávkovacej schéme amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu 71 %. Posúdenie úspešného výsledku skúšajúcim v každom z týchto časových bodov ukazuje nasledovná tabuľka.

Časový bod	vorikonazol (n = 248)	amfotericín B → flukonazol (n = 122)
EOT	178 (72 %)	88 (72 %)
2. týždeň po EOT	125 (50 %)	62 (51 %)
6. týždeň po EOT	104 (42 %)	55 (45 %)
12. týždeň po EOT	104 (42 %)	51 (42 %)

Závažná refraktérna infekcia spôsobená hubami Candida
Štúdie sa zúčastnilo 55 pacientov so závažnou refraktérnou systémovou infekciou rodom Candida (vrátane kandidémie, diseminovanej a inej invazívnej kandidózy), u ktorých predchádzajúca fungicídna liečba, predovšetkým flukonazolom, bola neefektívna. Liečebný úspech sa pozoroval u 24 pacientov (15 s úplnou, 9 s parciálnou odpoveďou). U flukonazol-rezistentných non-albicans druhov sa pozoroval úspešný výsledok u 3/3 C. krusei (s kompletnou odpoveďou) a 6/8 C. glabrata (5 s úplnou, 1 s parciálnou odpoveďou) infekcií. Klinická účinnosť bola podporená limitovanými údajmi citlivosti.'

Infekcie spôsobené hubami Scedosporium a Fusarium
Vorikonazol sa ukázal ako účinný voči nasledovným vzácnym mykotickým patogénom:

Scedosporium spp.: liečebný efekt sa pozoroval u 16 (6 s úplnou odpoveďou, 10 s parciálnou odpoveďou) z 28 pacientov s infekciou S. apiospermum au 2 (obaja s parciálnou odpoveďou) zo 7 pacientov s infekciou S. prolificans. Navyše sa pozorovala úspešná odpoveď u 1 z 3 pacientov infikovaných viac ako jedným patogénom vrátane Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 (3 s úplnou, 4 s parciálnou odpoveďou) zo 17 pacientov bolo úspešne liečených vorikonazolom. Z uvedených 7 pacientov mali 3 očnú infekciu, 1 sínusovú (dutiny) a 3 diseminovanú infekciu. Ďalší 4 pacienti s fuzariózou mali infekciu vyvolanú niekoľkými patogénmi; 2 z nich sa vyliečili.

Väčšina vyššie uvedených pacientov so vzácnymi infekciami používajúcich vorikonazol netolerovala predchádzajúcu antimykotickú liečbu, alebo bola na ňu refraktérna.

Primárna profylaxia invazívnych mykotických infekcií – účinnosť u príjemcov HSCT (hematopoietic stem cell transplant) bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI (invasive fungal infection)
Vorikonazol ako primárna profylaxia sa porovnával s itrakonazolom v otvorenej, komparatívnej, multicentrickej štúdii dospelých a dospievajúcich pacientov, ktorí boli príjemcovia alogénnej HSCT bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI. Úspešnosť sa definovala ako schopnosť pokračovať v profylaxii skúšaným liekom 100 dní po HSCT (bez zastavenia > 14 dní) a miera prežívania bez dokázanej alebo pravdepodobnej IFI počas 180 dní po HSCT. Upravená skupina so zámerom liečiť sa (MITT, modified intent-to-treat) zahŕňala 465 príjemcov alogénnej HSCT so 45 % pacientov, ktorí mali AML. Zo všetkých pacientov 58 % podliehalo myeloablatívnym prípravným režimom. Profylaxia skúšaným liekom sa začala okamžite po HSCT: 224 pacientov dostávalo vorikonazol a 241 pacientov dostávalo itrakonazol. Medián trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 96 dní pri vorikonazole a 68 dní pri itrakonazole.

Miera úspešnosti a ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele sú uvedené v tabuľke nižšie:

Cieľové ukazovatele štúdie	vorikonazol n = 224	itrakonazol n = 241	rozdiel v podieloch a 95 % interval spoľahlivosti (IS)	hodnota p
Úspešnosť v 180. dni*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %; 25,1 %)**	0,0002**
Úspešnosť v 100. dni	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %; 24,2 %)**	0,0006**
Ukončených aspoň 100 dní profylaxie skúšaným liekom	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %; 23,5 %)	0,0015
Pacienti s prežívaním do 180. dňa	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (-6,6 %; 7,4 %)	0,9107
Pacienti so vzniknutou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI do 180. dňa	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	-0,7 % (-3,1 %; 1,6 %)	0,5390
Pacienti so vzniknutou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI do 100. dňa	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	-0,8 % (-2,8 %; 1,3 %)	0,4589
Pacienti so vzniknutou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI počas užívania skúšaného lieku	0	3 (1,2 %)	-1,2 % (-2,6 %; 0,2 %)	0,0813

* Primárny cieľový ukazovateľ štúdie
** Rozdiel v pomeroch, 95 % IS a hodnoty p získané po úprave pri randomizácii

Prielomová miera IFI do 180. dňa a primárny cieľový ukazovateľ štúdie, ktorým je úspešnosť v 180. dni u pacientov s AML a myeloablatívnymi prípravnými režimami v uvedenom poradí, je uvedená v tabuľke nižšie:

AML

Cieľové ukazovatele štúdie	vorikonazol (n = 98)	itrakonazol (n = 109)	rozdiel v podieloch a 95 % interval spoľahlivosti (IS)
Prielomové IFI – 180. deň	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	-0,8 % (-4,0 %; 2,4 %)**
Úspešnosť v 180. dni*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %; 27,7 %)***

* Primárny cieľový ukazovateľ štúdie
** S použitím hranice 5 % sa preukázala noninferiorita
*** Rozdiel v pomeroch a 95 % IS získané po úprave pri randomizácii

Myeloablatívne prípravné režimy

Cieľové ukazovatele štúdie	vorikonazol (n = 125)	itrakonazol (n = 143)	rozdiel v podieloch a 95 % interval spoľahlivosti (IS)
Prielomové IFI – 180. deň	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	-0,5 % (-3,7 %; 2,7 %) **
Úspešnosť v 180. dni*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %; 31,7 %)***

* Primárny cieľový ukazovateľ štúdie
** S použitím hranice 5 % sa preukázala noninferiorita
*** Rozdiel v pomeroch a 95 % IS získané po úprave pri randomizácii

Sekundárna profylaxia IFI – účinnosť u pacientov, ktorí sú príjemcami HSCT s predchádzajúcou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI
Vorikonazol ako sekundárna profylaxia sa skúmal v otvorenej, nekomparatívnej, multicentrickej štúdii dospelých pacientov, ktorí boli príjemcami alogénnej HSCT s predchádzajúcou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola miera výskytu dokázanej alebo pravdepodobnej IFI počas prvého roka po HSCT. Skupina MITT zahŕňala 40 pacientov s predchádzajúcou IFI vrátane 31 pacientov s apergilózou, 5 pacientov s kandidózou a 4 pacientov s inou IFI. Medián trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 95,5 dní.

Dokázané alebo pravdepodobné IFI sa objavili u 7,5 % (3/40) pacientov počas prvého roka po HSCT vrátane jednej kandidémie, jednej mykózy vyvolanej rodom Scedosporium (v obidvoch prípadoch išlo o relapsy predchádzajúcej IFI) a jednej zygomykózy. Miera prežívania v 180. dni bola 80,0 % (32/40) a v 1. roku bola 70,0 % (28/40).

Trvanie liečby
V klinických skúšaniach užívalo 705 pacientov vorikonazol dlhšie ako 12 týždňov a 164 pacientov dlhšie ako 6 mesiacov.

Pediatrická populácia
Vorikonazolom sa liečilo 61 pediatrických pacientov vo veku 9 mesiacov až 15 rokov s istou alebo pravdepodobnou invazívnou mykotickou infekciou. Táto skupina zahrňovala 34 pacientov vo veku od 2 do < 12 rokov a 20 pacientov vo veku 12 – 15 rokov.

U väčšiny (57/61) zlyhala predchádzajúca antimykotická liečba. Štúdie sa zúčastnilo 5 pacientov vo veku 12 – 15 rokov, zvyšní pacienti dostávali vorikonazol v programoch umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (“compassionate use programmes“). Základné ochorenia u týchto pacientov zahrňovali hematologické malignity (27 pacientov) a chronickú granulomatózu (14 pacientov). Najčastejšou liečenou mykotickou infekciou bola aspergilóza (43/61; 70 %).

Klinické štúdie zamerané na skúmanie QTc intervalu
Placebom kontrolovaná, randomizovaná, jednodávková, skrížená štúdia zameraná na vyhodnotenie vplyvu na QTc interval u zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná s tromi perorálnymi dávkami vorikonazolu a jednou dávkou ketokonazolu. Jednotlivé priemerné maximálne predĺženia QTc v porovnaní s placebom oproti východiskovým hodnotám po 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg vorikonazolu boli 5,1 ms, 4,8 ms a 8,2 ms, v uvedenom poradí, a 7,0 ms v prípade 800 mg ketokonazolu. U žiadneho zo skúšaných subjektov v žiadnej skupine nedošlo k predĺženiu QTc intervalu o ≥ 60 ms voči východiskovej hodnote. U žiadneho zo skúšaných subjektov nebol zaznamenaný interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné farmakokinetické charakteristiky
Farmakokinetika vorikonazolu bola stanovená u zdravých jedincov, u špeciálnych populácií a u pacientov. Počas perorálneho podávania 200 mg alebo 300 mg dvakrát denne počas 14 dní u pacientov s rizikom aspergilózy (prevažne u pacientov s malignitou lymfatického alebo hematopoetického tkaniva) boli zistené farmakokinetické parametre, t.z. rýchla a takmer úplná absorpcia, akumulácia a nelineárna farmakokinetika, v súlade s hodnotami zistenými u zdravých jedincov.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineárneho typu vzhľadom na saturáciu jeho metabolizmu. So stúpajúcou dávkou sa pozoruje väčší ako proporcionálny vzostup expozície. Odhaduje sa, že v priemere vzostup perorálnej dávky z 200 mg dvakrát denne na 300 mg dvakrát denne vedie k 2,5-násobnému vzostupu expozície (AUCτ). Pri perorálnej udržiavacej dávke 200 mg (alebo 100 mg u pacientov s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia vorikonazolu, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 3 mg/kg. Pri perorálnej udržiavacej dávke 300 mg (alebo 150 mg u pacientov s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 4 mg/kg.

Pri dodržaní odporúčaného intravenózneho a perorálneho nasycovacieho dávkovania sa dosiahnu plazmatické koncentrácie blízke rovnovážnemu stavu počas prvých 24 hodín. Bez nasycovacieho dávkovania sa u väčšiny jedincov rovnovážny stav koncentrácií vorikonazolu v plazme pri dvoch dávkach denne dosiahne na 6.deň.

Dlhodobá bezpečnosť hydroxypropylbetadexu je u ľudí limitovaná do 21 dní (250 mg/kg/deň).

Absorpcia
Vorikonazol sa absorbuje rýchlo a takmer úplne po perorálnom podaní, pričom maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) dosiahne 1 – 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť vorikonazolu pri perorálnom podaní sa odhaduje na 96 %. Pri opakovaných dávkach vorikonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku dochádza k redukcii C_max o 34 % a AUCτ o 24 %. Absorpciu vorikonazolu neovplyvňuje zmena pH v žalúdku.

Distribúcia
Distribučný objem vorikonazolu v rovnovážnom stave sa odhaduje na 4,6 l/kg, čo svedčí o extenzívnej distribúcii do tkanív. Väzba na plazmatické proteíny sa odhaduje na 58 %.

Vzorky cerebrospinálneho moku od 8 pacientov získané v “compassionate programme“ (program umožňujúci poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku) vykazovali detekovateľné množstvo vorikonazolu u všetkých pacientov.

Biotransformácia
Štúdie in vitro ukázali, že vorikonazol sa metabolizuje hepatálnymi izoenzýmami cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4.

Interindividuálna variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo štúdie ukázali, že CYP2C19 zohráva významnú úlohu v metabolizme vorikonazolu. Tento enzým vykazuje genetický polymorfizmus. Napríklad u 15 – 20 % ázijskej populácie možno očakávať, že budú slabí metabolizéri. U belochov a černochov je prevalencia slabých metabolizérov 3 – 5 %. Štúdie vykonané s bielymi a japonskými zdravými jedincami ukázali, že slabí metabolizéri majú v priemere 4-násobne vyššiu expozíciu (AUCτ) vorikonazolu v porovnaní s homozygotnými extenzívnymi metabolizérmi. Jedinci, ktorí sú heterozygotní extenzívni metabolizéri majú zase v priemere 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako homozygotní extenzívni metabolizéri.

Hlavný metabolit vorikonazolu je N-oxid, ktorý je zodpovedný za 72 % cirkulujúcich rádioaktívne značených metabolitov v plazme. Tento metabolit má minimálnu antimykotickú aktivitu a neprispieva k celkovej účinnosti vorikonazolu.

Eliminácia
Vorikonazol sa eliminuje cestou hepatálneho metabolizmu, pričom menej ako 2 % z podanej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom.

Po podaní rádioaktívne označeného vorikonazolu sa približne 80 % rádioaktivity deteguje v moči po opakovaných intravenóznych dávkach a 83 % v moči po opakovaných perorálnych dávkach. Väčšina (> 94 %) celkovej rádioaktivity sa vylúči počas prvých 96 hodín po perorálnom aj intravenóznom podaní.

Terminálny polčas vorikonazolu závisí od dávky a je približne 6 hodín pri dávke 200 mg (perorálne). Vzhľadom na nelineárnu farmakokinetiku nie je terminálny polčas užitočný v predikcii akumulácie alebo eliminácie vorikonazolu.

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov
Pohlavie
V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu mladým zdravým ženám boli hodnoty C_max o 83 % a AUCτ o 113 % vyššie ako u zdravých mladých mužov (vo veku 18 – 45 rokov). V rovnakej štúdii sa nezistili signifikantné rozdiely v C_max a AUCτ medzi zdravými staršími mužmi a zdravými staršími ženami (vo veku ≥ 65 rokov).

V klinickom programe sa nevykonávala žiadna úprava dávkovania na základe pohlavia. Bezpečnostný profil a plazmatické koncentrácie boli podobné u mužov a žien. Preto nie je nutné upravovať dávkovanie na základe pohlavia.

Starší ľudia
V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu zdravým starším mužom (vo veku ≥ 65 rokov) boli C_max o 61 % a AUCτ, o 86 % vyššie než u zdravých mladých mužov (vo veku 18 – 45 rokov). Medzi zdravými staršími ženami (vo veku ≥ 65 rokov) a zdravými mladými ženami (vo veku 18 – 45 rokov) sa nezistili žiadne významné rozdiely v C_max a AUCτ.

V terapeutických štúdiách sa nerobila úprava dávkovania vzhľadom na vek. Pozoroval sa vzťah medzi plazmatickou koncentráciou a vekom. Bezpečnostný profil vorikonazolu u mladých a starších pacientov bol podobný, a preto nie je potrebná úprava dávkovania u starších ľudí (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Odporúčané dávky u detí a dospievajúcich pacientov sú založené na združenej analýze farmakokinetických údajov získaných od populácie 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 26 imunokompromitovaných dospievajúcich pacientov vo veku 12 až < 17 rokov. Viacnásobné intravenózne dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg dvakrát denne a viacnásobné perorálne dávky (pri použití prášku na perorálnu suspenziu) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg/kg dvakrát denne boli hodnotené v 3 pediatrických farmakokinetických štúdiách. Intravenózne nasycovacie dávky 6 mg/kg intravenóznedvakrát denne 1. deň, po ktorých nasleduje intravenózna dávka 4 mg/kg dvakrát denne a perorálne tablety 300 mg dvakrát denne boli hodnotené v jednej farmakokinetickej štúdii s dospievajúcimi pacientmi. Väčšia interindividuálna variabilita sa pozorovala u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými.

Porovnanie farmakokinetických údajov pediatrickej a dospelej populácie naznačovali, že predpokladaná celková expozícia (AUCτ) u detí po podaní nasycovacej dávky 9 mg/kg intravenózne bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po intravenóznej nasycovacej dávke 6 mg/kg. Predpokladané celkové expozície u detí pointravenóznych udržiavacích dávkach 4 a 8 mg/kg dvakrát denne boli porovnateľné s expozíciami u dospelých po intravenóznej dávke 3 a 4 mg/kg dvakrát denne, v uvedenom poradí. Predpokladaná celková expozícia u detí po perorálnej udržiavacej dávke 9 mg/kg (maximálne 350 mg) dvakrát denne bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po perorálnej dávke 200 mg dvakrát denne. Intravenózna dávka 8 mg/kg poskytne približne 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg/kg.

Vyššia intravenózna udržiavacia dávka u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými súvisí s vyššou eliminačnou kapacitou u pediatrických pacientov danou väčším pomerom hmotnosti pečene ku hmotnosti tela. Avšak biologická dostupnosť po perorálnom podaní môže byť u pediatrických pacientov s malabsorpciou alebo veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek obmedzená. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.

Expozície vorikonazolu u väčšiny dospievajúcich pacientov boli porovnateľné s expozíciami u dospelých, u ktorých sa aplikovali tie isté dávkovacie režimy. Nižšia expozícia vorikonazolu sa však pozorovala u niektorých mladých dospievajúcich s nízkou telesnou hmotnosťou v porovnaní s dospelými. Je pravdepodobné, že metabolizmus vorikonazolu u týchto osôb môže byť viac podobný metabolizmu u detí ako u dospievajúcich/dospelých. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie majú dospievajúci vo veku 12 až 14 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg dostávať detské dávky (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (sérový kreatinín > 2,5 mg/dl) dochádza k akumulácii intravenózneho vehikula hydroxypropylbetadexu (pozri časti 4.2 a 4.4).

U pacientov s normálnou funkciou obličiek, farmakokinetický profil hydroxypropylbetadexu, ktorý je pomocnou látkou vo Vorikonazole Mylan 200 mg prášok na infúzny roztok, má krátky polčas eliminácie 1 až 2 hodiny, a nevykazuje žiadnu akumuláciu ani po nasledujúcich denných dávkach. U zdravých jedincov a u pacientov s mierne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek sa väčšina (> 85 %) 8 g dávky hydroxypropylbetadexu vylúči močom. U pacientov s mierne, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek, polčasy eliminácie boli zvýšené nad normálne hodnoty približne 2-, 4- a 6- krát, v uvedenom poradí. U týchto pacientov môžu nasledujúce infúzie vyvolať akumuláciu hydroxypropylbetadexu až sa dosiahne ustálený stav. Hydroxypropylbetadex sa odstraňuje hemodialýzou s klírensom 37,5 ± 24 ml/min.

Porucha funkcie pečene
Po jednorazovej perorálnej dávke (200 mg) bola AUC o 233 % vyššia u jedincov s miernou až stredne závažnou cirhózou pečene (Childovo-Pughovo skóre A a B) v porovnaní so zdravými jedincami. Porucha funkcie pečene neovplyvnila väzbu vorikonazolu na plazmatické proteíny.

V klinickej štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu bola AUCτ podobná u pacientov so stredne závažnou cirhózou pečene (Childovo-Pughovo skóre B), ktorí dostávali udržiavaciu dávku 100 mg dvakrát denne a u subjektov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali 200 mg dvakrát denne. K dispozícii nie sú farmakokinetické údaje o pacientoch so závažnou cirhózou pečene (Childovo-Pughovo skóre C) (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie zamerané na sledovanie toxicity vorikonazolu po opakovanom podávaní ukázali, že cieľovým orgánom je pečeň. Hepatotoxicita, ktorá sa objavuje pri plazmatických koncentráciách blízkych koncentráciám pri terapeutických dávkach u ľudí, je podobná ako pri iných antimykotikách. Na potkanoch, myšiach a psoch indukoval vorikonazol aj minimálne zmeny v nadobličkách. Obvyklé farmakologické štúdie bezpečnosti, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V reprodukčných štúdiách sa vorikonazol ukázal ako teratogénny u potkanov a embryotoxický u králikov pri rovnakej systémovej expozícii, aká sa dosiahne u ľudí pri terapeutických dávkach. V prenatálnych a postnatálnych vývojových štúdiách na potkanoch pri expozíciách nižších ako u ľudí, ktoré sa dosiahnu pri terapeutických dávkach, vorikonazol predlžoval gestáciu a prvú pôrodnú dobu a bol príčinou nepravidelného pôrodu s následkami maternálnej mortality a znižoval perinatálne prežívanie mláďat. Účinok na pôrod je pravdepodobne sprostredkovaný druhovo špecifickými mechanizmami zahrňujúcimi zníženie hladiny estradiolu, čo je v súlade s účinkami pozorovanými aj pri iných azolových antimykotikách. Podávanie vorikonazolu nevyvolalo poškodenie plodnosti samcov a samíc potkanov pri expozíciách podobných tým, ktoré sa získali u ľudí v terapeutických dávkach.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hydroxypropylbetadex
monohydrát laktózy

6.2 Inkompatibility

Vorikonazol sa nesmie podávať tou istou infúznou súpravou alebo kanylou spolu s inými intravenóznymi liekmi. Po dokončení infúzie vorikonazolu sa infúzna súprava môže použiť na podávanie iných intravenóznych liekov.

Krv a krvné deriváty a krátkodobo podávané infúzie koncentrovaných roztokov elektrolytov: poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia sa majú upraviť pred začatím liečby vorikonazolom (pozri časti 4.2 a 4.4). Vorikonazol sa nesmie podávať súčasne s krvou a iným krvným derivátom alebo s akoukoľvek krátkodobo podávanou infúziou koncentrovaných roztokov elektrolytov, dokonca ani vtedy, keď obe infúzie tečú v samostatných infúznych súpravách.

Totálna parenterálna výživa: totálna parenterálna výživa (TPN) sa nemusí prerušiť, keď je predpísaná s vorikonazolom, ale má sa podávať samostatnou infúznou súpravou. Ak sa táto infúzia podáva cez katéter s viacerými lúmenmi, TPN je potrebné podávať cez iný vstup, ako sa používa pre vorikonazol. Vorikonazol sa nesmie riediť 4,2 % infúziou hydrogénuhličitanu sodného. Kompatibilita s inými koncentráciami nie je známa.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

Z mikrobiologického hľadiska sa rekonštituovaný liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemajú za normálnych okolností presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C (v chladničke), pokiaľ rekonštitúcia neprebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek pred rekonštitúciou nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadná injekčná liekovka zo skla typu I, uzatvorená gumovou zátkou a vyklápacím viečkom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Prášok sa rekonštituuje buď s 19 ml vody na injekcie alebo s 19 ml infúzneho roztoku 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného, aby sa získalo 20 ml extrahovateľného číreho koncentrátu obsahujúceho 10 mg/ml vorikonazolu. Znehodnoťte injekčnú liekovku Vorikonazolu Mylan, ak sa rozpúšťadlo nenasaje podtlakom do injekčnej liekovky. Odporúča sa používať štandardnú (nie automatickú) 20 ml injekčnú striekačku, aby sa pridalo presné množstvo (19,0 ml) vody na injekcie alebo (9 mg/ml [0,9 %]) infúzneho roztoku chloridu sodného. Tento liek je určený len na jednorazové použitie, všetok nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať a podávať sa môže len číry roztok bez častíc.

Pred podaním sa pridá požadovaný objem rekonštituovaného koncentrátu do odporúčaného kompatibilného infúzneho roztoku (podrobnosti nižšie), aby sa získal finálny roztok obsahujúci 0,5-5 mg/ml vorikonazolu.

Požadované objemy koncentrátu Vorikonazolu Mylan 10 mg/ml

Telesná hmotnosť (kg)	Objem koncentrátu Vorikonazol Mylan (10 mg/ml) požadovaný na:
Telesná hmotnosť (kg)	dávku 3 mg/kg (počet injekčných liekoviek)	dávku 4 mg/kg (počet injekčných liekoviek)	dávku 6 mg/kg (počet injekčných liekoviek)	dávku 8 mg/kg (počet injekčných liekoviek)	dávku 9 mg/kg (počet injekčných liekoviek)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-

Rekonštituovaný roztok sa môže riediť s:

Injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)
Intravenóznym infúznym Ringerovým roztokom s laktátom
Intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a Ringerovým roztokom s laktátom
Intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a 0,45 % chloridu sodného
Intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy
Intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy v 20 mEq chloridu draselného
Intravenóznym infúznym roztokom 0,45 % chloridu sodného
Intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a 0,9 % roztoku chloridu sodného

Kompatibilita vorikonazolu s inými rozpúšťadlami, ako sú uvedené vyššie alebo nižšie v časti 6.2, nie je známa.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 Allée des Parcs
69800 Saint-Priest
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

26/0194/16-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2016