VOCABRIA 400 MG INJEKČNÁ SUSPENZIA S PREDĹŽENÝM UVOĽŇOVANÍM sus ijp 1x2 ml/400 mg (liek.inj.skl.hnedá)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

R i ziko   vzniku   rezistencie   po  ukončeníliečby

A by sa minimalizovalo riziko vzniku vírusovej rezistencie, je dôležité nasadiť alternatívny, plne
s upresívny antiretrovírusový režim najneskôr jeden mesiac po poslednej injekcii Vocabrie, keď bola podávaná raz za mesiac, a najneskôr dva mesiace po poslednej injekcii Vocabrie, keď bola
podávaná raz za dva mesiace.


V prípade podozrenia na virologické zlyhanie sa má alternatívny režim nasadiť čo najskôr.

Dlhodobo pôsobiace vlastnosti injekčnej formy Vocabrie

Zvyšková koncentrácia kabotegraviru môže zostať v systémovej cirkulácii pacientov počas
dlhodobejšieho obdobia (až 12 mesiacov alebo ešte dlhšie), preto majú lekári po ukončení liečby týmto liekom vziať do úvahy, že pre injekčnú formu Vocabrie je charakteristické predĺžené
uvoľňovanie liečiva (pozri časti 4.5, 4.6, 4.7 a 4.9).

Východiskové faktory súvisiace s virologickým zlyhaním

Pred začiatkom liečby je potrebné vziať do úvahy, že analýzy viacerých premenných ukázali, že
kombinácia najmenej 2 z nasledujúcich východiskových faktorov (t. j. faktorov prítomných
pred začiatkom liečby) môže súvisieť so zvýšeným rizikom virologického zlyhania: mutácie súvisiace
s rezistenciou na rilpivirín v anamnéze, podtyp A6/A1 vírusu HIV-1 alebo BMI ≥ 30 kg/m2.
U pacientov s neúplnými alebo neurčitými údajmi o predchádzajúcej liečbe, u ktorých sa pred liečbou
netestovala rezistencia, je potrebná opatrnosť v prípade, že majú buď BMI ≥ 30 kg/m2, alebo podtyp A6/A1 vírusu HIV-1 (pozri časť 5.1).

Reakcie z precitlivenosti

Reakcie z precitlivenosti boli hlásené v súvislosti s inými inhibítormi integrázy. Tieto reakcie boli
charakterizované vyrážkou, konštitučnými nálezmi a niekedy poruchou funkcie orgánov vrátane
poškodenia pečene. Hoci takéto reakcie neboli doteraz pozorované v súvislosti s Vocabriou, lekári
majú zostať ostražití a majú ihneď ukončiť podávanie Vocabrie a iných podozrivých liekov, ak sa objavia prejavy alebo príznaky precitlivenosti (ktoré zahŕňajú, ale nie výlučne, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovou malátnosťou, únavou, bolesťou svalov alebo kĺbov, pľuzgiermi, orálnymi léziami, konjunktivitídou, opuchom tváre, hepatitídou, eozinofíliou alebo angioedémom). Má sa sledovať klinický stav vrátane hodnôt pečeňových aminotransferáz a začať vhodná liečba. Úvodná perorálna liečba sa odporúča na to, aby sa identifikovali pacienti, ktorí môžu byť vystavení riziku vzniku reakcie z precitlivenosti (pozri časť 4.2, a Dlhodobo pôsobiace vlastnosti injekčnej formy Vocabrie).

Hepatoxicita

U obmedzeného počtu pacientov, ktorí boli liečení Vocabriou a u ktorých bolo alebo nebolo prítomné
už existujúce ochorenie pečene, bola hlásená hepatotoxicita (pozri časť 4.8).
V prípade podozrenia na hepatotoxicitu sa odporúča sledovanie biochemických parametrov pečene
a liečba Vocabriou sa má ukončiť (pozri Dlhodobo pôsobiace vlastnosti injekčnej formy Vocabrie).

Súbežná infekcia HBV/HCV

Pacienti so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B boli zo štúdií s Vocabriou vylúčení. Neodporúča
sa začať liečbu Vocabriou u pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B. Lekári sa majú
riadiť aktuálnymi odporúčaniami pre liečbu infekcie HIV u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B.
K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy C. U pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy C sa odporúča sledovanie funkcie pečene.

I nterakcie s inými liekmi

Je potrebná opatrnosť pri predpisovaní injekčnej formy Vocabrie s liekmi, ktoré môžu znížiť jej
expozíciu (pozri časť 4.5).
Súbežné použitie injekčnej formy Vocabrie s rifabutínom sa neodporúča (pozri časť 4.5). Prenos HIV

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej liečbe značne
znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov so závažnou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej
antiretrovírusovej liečby (combination antiretroviral therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia
na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy
alebo zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa zvyčajne pozorovali počas niekoľkých prvých týždňov
alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové príznaky sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba. V súvislosti s imunitnou reaktiváciou bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (ako napríklad Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Oportúnne infekcie

Pacientov treba upozorniť na to, že Vocabria alebo akákoľvek iná antiretrovírusová terapia nevylieči
infekciu HIV a že sa u nich naďalej môžu objavovať oportúnne infekcie a iné komplikácie
infekcie HIV. Pacienti preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú
skúsenosti s liečbou týchto ochorení súvisiacich s HIV.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vocabria v injekčnej forme je indikovaná na liečbu infekcie vírusom HIV-1 v kombinácii
s rilpivirínom v injekčnej forme, preto je potrebné oboznámiť sa s interakciami uvedenými v preskripčných informáciách pre injekčnú formu rilpivirínu.

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku kabotegraviru

Kabotegravir sa primárne metabolizuje prostredníctvom uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy
(UGT)1A1 a v menšom rozsahu prostredníctvom UGT1A9. Očakáva sa, že lieky, ktoré sú silnými
induktormi UGT1A1 alebo UGT1A9, znižujú plazmatickú koncentráciu kabotegraviru, čo vedie
k nedostatočnej účinnosti (pozri časť 4.3 a tabuľku 5 uvedenú nižšie). U pomalých metabolizátorov UGT1A1, reprezentujúcich maximálnu klinickú inhibíciu UGT1A1, sa priemerné hodnoty AUC, Cmax a Ctau perorálne podávaného kabotegraviru zvýšili až 1,5-násobne. Vplyv inhibítora UGT1A1 môže byť mierne výraznejší, avšak vzhľadom na bezpečnostné rozmedzie kabotegraviru sa nepredpokladá, že toto zvýšenie bude klinicky významné. V prítomnosti inhibítorov UGT1A1 (napr. atazanavir, erlotinib, sorafenib) sa preto neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania Vocabrie.

Kabotegravir je substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu zodpovedného za rezistenciu
pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), avšak vzhľadom na jeho vysokú permeabilitu sa neočakáva žiadna zmena v absorpcii, keď sa podáva súbežne buď s inhibítormi P-gp,
alebo BCRP.

V plyv kabotegraviru na farmakokinetiku iných liekov

V podmienkach in vivo kabotegravir nemal vplyv na midazolam, skúšobný substrát cytochrómu P450
(CYP) 3A4. V podmienkach in vitro kabotegravir neindukoval CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.

V podmienkach in vitro kabotegravir inhiboval transportéry organických aniónov (organic anion transporters, OAT)1 (IC50 = 0,81 µmol/l) a OAT3 (IC50 = 0,41 µmol/l). Preto sa odporúča opatrnosť, keď sa podáva súbežne s liekmi s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú substrátmi OAT1/3
(napr. s metotrexátom).

Injekčné formy Vocabrie a rilpivirínu sú určené na použitie ako kompletný režim liečby infekcie HIV-1 a nemajú sa podávať s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu infekcie HIV. Nasledujúce informácie týkajúce sa liekových interakcií s inými antiretrovírusovými liekmi sú poskytnuté
pre prípad, že sa podávanie injekčných foriem Vocabrie a rilpivirínu ukončí a je potrebné nasadiť
alternatívnu antivírusovú liečbu (pozri časť 4.4). Na základe profilu liekových interakcií
v podmienkach in vitro a v klinických štúdiách sa nepredpokladá, že kabotegravir zmení koncentrácie iných antiretrovírusových liekov zahŕňajúcich inhibítory proteázy, nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, inhibítory integrázy, inhibítory vstupu (inhibítory vstupu HIV do bunky [entry inhibitors]) alebo ibalizumab.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s injekčnou formou kabotegraviru. Údaje o liekových interakciách uvedené v tabuľke 5 sú získané zo štúdií s perorálnou formou kabotegraviru (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“, bez zmeny ako „↔“, plocha pod časovou krivkou koncentrácie ako „AUC“, maximálna pozorovaná koncentrácia ako „Cmax“, koncentrácia na konci dávkovacieho intervalu ako „Cτ“).

Tabuľka 5  Liekové interakcie

Lieky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Zmena geometrického priemeru (%)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Antivirotiká proti HIV-1
Nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy: etravirín	Kabotegravir ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↑ 4 % Cτ ↔ 0 %	Etravirín významne nezmenil plazmatickú koncentráciu kabotegraviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania Vocabrie, keď sa injekčná forma nasadzuje po používaní etravirínu.
Nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy: rilpivirín	Kabotegravir ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 5 % Cτ ↑ 14 % Rilpivirín ↔ AUC ↓ 1 % Cmax ↓ 4 % Cτ ↓ 8 %	Rilpivirín významne nezmenil plazmatickú koncentráciu kabotegraviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania injekčnej formy Vocabrie, keď sa podáva súbežne s rilpivirínom.
Antikonvulzíva
Karbamazepín Oxkarbazepín Fenytoín Fenobarbital	Kabotegravir ↓	Induktory metabolických enzýmov môžu významne znížiť plazmatickú koncentráciu kabotegraviru. Súbežné použitie je kontraindikované (pozri časť 4.3).

L i eky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Z m ena geometrického priemeru (%)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania
A ntimykobakteriálne lieky
Rifampicín	Kabotegravir ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 6 %	Rifampicín významne znížil plazmatickú koncentráciu kabotegraviru, čo pravdepodobne vedie k strate terapeutického účinku. Odporúčania na dávkovanie pri súbežnom podávaní Vocabrie s rifampicínom neboli stanovené a súbežné podávanie Vocabrie s rifampicínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Rifapentín	Kabotegravir ↓	Rifapentín môže významne znížiť plazmatickú koncentráciu kabotegraviru. Súbežné použitie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Rifabutín	Kabotegravir ↓ AUC ↓ 21 % Cmax ↓ 17 % Cτ ↓ 8 %	Rifabutín môže znížiť plazmatickú koncentráciu kabotegraviru. Súbežnému použitiu sa má vyhnúť.
P erorálne kontraceptíva
Etinylestradiol (EE) a levonorgestrel (LNG)	EE ↔ AUC ↑ 2 % Cmax ↓ 8 % Cτ ↔ 0 % LNG ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 5 % Cτ ↑ 7 %	Kabotegravir nezmenil plazmatické koncentrácie etinylestradiolu a levonorgestrelu v klinicky významnej miere. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania perorálnych kontraceptív, keď sa podávajú súbežne s Vocabriou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití kabotegraviru u gravidných žien. Vplyv
Vocabrie na graviditu u ľudí nie je známy.

Kabotegravir nebol teratogénny, keď bol skúmaný u gravidných potkanov a králikov, ale pri expozíciách vyšších ako sú tie, ktoré sa dosahujú pri terapeutickej dávke, sa preukázala reprodukčná toxicita u zvierat (pozri časť 5.3). Význam tohto zistenia pre graviditu u ľudí nie je známy.

Injekčnú formu Vocabrie sa neodporúča používať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos
neprevyšuje možné riziko pre plod.

Kabotegravir bolo možné zistiť v systémovej cirkulácii počas až 12 mesiacov alebo ešte dlhšie po podaní injekcie (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Na základe údajov získaných u zvierat sa predpokladá, že kabotegravir sa vylučuje do ľudského
mlieka, hoci u ľudí to nebolo potvrdené. Kabotegravir môže byť prítomný v ľudskom mlieku počas
až 12 mesiacov alebo ešte dlhšie po poslednej injekcii kabotegraviru.

Odporúča sa, aby ženy infikované HIV za žiadnych okolností svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo
prenosu HIV.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve kabotegraviru na fertilitu mužov alebo žien. Štúdie
na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv kabotegraviru na samčiu ani samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba informovať, že počas liečby injekčnou formou Vocabrie boli hlásené závraty, únava a somnolencia. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na injekčnú formu Vocabrie.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (adverse reactions, AR) zo štúdií s injekciami
podávanými raz za mesiac boli reakcie v mieste podania injekcie (až 84 %), bolesť hlavy (až 12 %)
a pyrexia4 (10 %).
Najčastejšie hlásenými AR zo štúdie ATLAS-2M s injekciami podávanými raz za dva mesiace boli reakcie v mieste podania injekcie (76 %), bolesť hlavy (7 %) a pyrexia4 (7 %).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

AR zistené pri kabotegravire alebo rilpiviríne sú uvedené v tabuľke 6 podľa triedy orgánových
systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000).

Tabuľka 6  Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií1

Trieda orgánových systémov (System Organ Class, SOC) MedDRA	Kategória frekvencie	AR pri režime s Vocabriou + rilpivirínom
Psychické poruchy	Časté	Depresia Úzkosť Nezvyčajné sny Insomnia
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
	Časté	Závraty
	Menej časté	Somnolencia Vazovagálne reakcie (ako odpoveď na podanie injekcií)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Nauzea Vracanie Bolesť brucha2 Flatulencia Hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	Hepatotoxicita
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka3
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Myalgia

T rieda orgánových systémov (System Organ Class, SOC) MedDRA	K ategória frekvencie	A R pri režime s Vocabriou + rilpivirínom
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Reakcie v mieste podania injekcie (bolesť a diskomfort, uzlík, indurácia) Pyrexia4
	Časté	Reakcie v mieste podania injekcie (opuch, erytém, pruritus, krvná podliatina, pocit tepla, hematóm) Únava Asténia Malátnosť
	Menej časté	Reakcie v mieste podania injekcie (celulitída, absces, necitlivosť, krvácanie, zmena sfarbenia kože)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Zvýšená telesná hmotnosť
	Menej časté	Zvýšené hladiny transamináz Zvýšená hladina bilirubínu v krvi

1 Frekvencia identifikovaných AR je založená na všetkých hlásených prípadoch výskytu nežiaducich udalostí a neobmedzuje sa na nežiaduce reakcie, ktoré skúšajúci lekár považoval za prinajmenšom pravdepodobne
súvisiace s liečbou.
2 Bolesť brucha zahŕňa nasledujúce skupinové preferované výrazy MedDRA: bolesť brucha, bolesť v hornej
časti brucha.
3 Vyrážka zahŕňa nasledujúce skupinové preferované výrazy MedDRA: vyrážka, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulárno-papulózna vyrážka, morbiliformná vyrážka, papulózna
vyrážka, pruritická vyrážka.
4 Pyrexia zahŕňa nasledujúce skupinové preferované výrazy MedDRA: pocit horúčavy, zvýšená telesná teplota.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Lokálne reakcie v mieste podania injekcie (injection site reactions, ISR)
Až 1 % osôb predčasne ukončilo liečbu Vocabriou plus rilpivirínom z dôvodu ISR. Keď boli injekcie podávané raz za mesiac, až 84 % osôb hlásilo reakcie v mieste podania injekcie; hlásených bolo
6 815 ISR na 30 393 podaných injekcií. Keď boli injekcie podávané raz za dva mesiace, reakcie v mieste podania injekcie hlásilo 76 % pacientov; hlásených bolo 2 507 ISR na 8 470 podaných
injekcií.

Z hľadiska závažnosti boli reakcie zvyčajne mierne (1. stupeň, 70 % - 75 % osôb) alebo stredne závažné (2. stupeň, 27 % - 36 % osôb). U 3 - 4 % osôb sa vyskytli závažné (3. stupeň) ISR. Medián trvania ISR všetkých stupňov bol 3 dni. Percento osôb, ktoré hlásili ISR, v priebehu času klesalo.

Zvýšená telesná hmotnosť
Pri hodnotení v 48. týždni bol u osôb v štúdiách FLAIR a ATLAS, ktoré boli liečené Vocabriou plus rilpivirínom, medián prírastku telesnej hmotnosti 1,5 kg; u osôb, ktoré pokračovali v ich vtedajšej
antiretrovírusovej liečbe (current antiretroviral therapy, CAR), bol medián prírastku 1,0 kg (analýza
súhrnných údajov). V štúdiách FLAIR a ATLAS hodnotených jednotlivo bol medián prírastku telesnej hmotnosti v liečebných skupinách s Vocabriou plus rilpivirínom 1,3 kg a 1,8 kg v uvedenom poradí,
v porovnaní s 1,5 kg a 0,3 kg v liečebných skupinách s CAR.

Pri hodnotení v 48. týždni bol v štúdii ATLAS-2M medián prírastku telesnej hmotnosti 1,0 kg
v liečebnej skupine s Vocabriou plus rilpivirínom podávanými raz za mesiac aj v liečebnej skupine
s Vocabriou plus rilpivirínom podávanými raz za dva mesiace.

Zmeny v laboratórnych biochemických parametroch
Počas liečby Vocabriou plus rilpivirínom boli pozorované malé, neprogredujúce zvýšenia hladiny celkového bilirubínu (bez klinických príznakov žltačky). Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné, pretože pravdepodobne odzrkadľujú kompetíciu medzi kabotegravirom a nekonjugovaným bilirubínom o spoločnú cestu vylučovania (sprostredkovanú UGT1A1).

U osôb, ktoré boli liečené Vocabriou plus rilpivirínom počas klinických štúdií, boli pozorované zvýšené hladiny transamináz (ALT/AST). Tieto vzostupy boli prisudzované hlavne akútnej vírusovej hepatitíde. U niekoľkých osôb, ktoré dostávali perorálnu liečbu, došlo k vzostupom hladín transamináz, ktoré boli prisudzované suspektnej hepatotoxicite súvisiacej s liekom; tieto zmeny boli reverzibilné po ukončení liečby (pozri časť 4.4).

Počas klinických skúšaní s Vocabriou plus rilpivirínom bola pozorovaná zvýšená hladina lipázy; vzostupy hladiny lipázy 3. a 4. stupňa sa vyskytovali častejšie počas liečby Vocabriou plus rilpivírínom v porovnaní s CAR. Tieto vzostupy boli zvyčajne asymptomatické a neviedli
k predčasnému ukončeniu liečby Vocabriou plus rilpivirínom. V štúdii ATLAS-2M bol hlásený jeden prípad fatálnej pankreatitídy, ktorý bol spojený so vzostupom hladiny lipázy 4. stupňa a s faktormi sťažujúcimi posúdenie (vrátane pankreatitídy v anamnéze), pri ktorom sa nedala vylúčiť kauzálna súvislosť s režimom s injekciami Vocabrie a rilpivirínu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie je špecifická liečba predávkovania Vocabriou. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má
podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním.

Je známe, že kabotegravir sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny v plazme; preto nie je pravdepodobné, že dialýza bude užitočná pri odstraňovaní lieku z organizmu. Pri liečbe predávkovania Vocabriou sa má vziať do úvahy dlhodobejšia expozícia lieku po podaní injekcie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítor integrázy, ATC kód: J05AJ04.

Mechanizmus účinku

Kabotegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy
transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá je
nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV.

Farmakodynamické účinky

Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre
Kabotegravir vykazoval antivírusovú aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu
vírusu HIV-1, pričom hodnoty priemernej koncentrácie kabotegraviru potrebnej na zníženie replikácie
vírusu o 50 % (EC50) boli 0,22 nmol/l v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC), 0,74 nmol/l v 293T bunkách a 0,57 nmol/l v MT-4 bunkách. Kabotegravir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti skupine 24 HIV-1 klinických izolátov
(tri v každej skupine M podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a tri v skupine O), pričom hodnoty EC50 boli v rozmedzí od 0,02 nmol/l do 1,06 nmol/l pre HIV-1. Hodnoty EC50 kabotegraviru proti trom HIV-2 klinickým izolátom boli v rozmedzí od 0,10 nmol/l do 0,14 nmol/l. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa pacientov s infekciou vírusom HIV-2.

Antivírusová aktivita v kombinácii s inými liekmi
Žiadne lieky s inherentnou aktivitou proti HIV nepôsobili antagonisticky proti antiretrovírusovej aktivite kabotegraviru (hodnotenia v podmienkach in vitro sa uskutočnili v kombinácii s rilpivirínom,
lamivudínom, tenofovirom a emtricitabínom).

Rezistencia v podmienkach in vitro
Izolácia z divokého typu vírusu HIV-1 a aktivita proti rezistentným kmeňom: Počas 112-dňového
pasážovania kmeňa IIIB neboli pozorované vírusy, u ktorých bola hodnota EC50 kabotegraviru zvýšená > 10-násobne. Nasledujúce mutácie v integráze (IN) sa objavili po pasážovaní divokého typu vírusu HIV-1 (s polymorfizmom T124A) v prítomnosti kabotegraviru: Q146L (násobná zmena hodnoty EC50 [fold change, FC] v rozmedzí 1,3 - 4,6), S153Y (FC v rozmedzí 3,6 - 8,4) a I162M
(FC = 2,8). Ako je poznamenané vyššie, detekcia T124A predstavuje selekciu už existujúceho
minoritného variantu, ktorý nemá odlišnú citlivosť na kabotegravir. Pri pasážovaní kmeňa NL-432
divokého typu vírusu HIV-1 v prítomnosti kabotegraviru v koncentrácii 6,4 nmol/l neboli až do 56. dňa vyselektované žiadne substitúcie aminokyselín v oblasti kódujúcej integrázu.

Spomedzi viacerých mutantov bola najvyššia FC pozorovaná u mutantov prechovávajúcich mutáciu Q148K alebo Q148R. Kombinácia mutácií E138K/Q148H viedla k 0,92-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir, ale E138K/Q148R viedla k 12-násobnému zníženiu citlivosti a E138K/Q148K viedla k 81-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir. G140C/Q148R viedla k 22-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir a G140S/Q148R viedla k 12-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir. Kým mutácia N155H nezmenila citlivosť na kabotegravir, kombinácia mutácií N155H/Q148R viedla
k 61-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir. Iné viaceré mutanty, ktoré viedli k FC medzi
5 a 10, prechovávali mutácie: T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) a E92Q/N155H (FC = 5,3).

R ezistencia v podmienkach in vivo
Počet osôb, ktoré spĺňali kritériá pre potvrdené virologické zlyhanie (Confirmed Virologic Failure, CVF), bol nízky naprieč súhrnne hodnotenými klinickými skúšaniami FLAIR a ATLAS. Analýza súhrnných údajov zahŕňala 7 osôb s CVF pri liečbe kabotegravirom plus rilpivirínom (7/591, 1,2 %) a 7 osôb s CVF pri pokračovaní vo vtedajšom antiretrovírusovom režime (7/591, 1,2 %). Tri osoby
s CVF, ktoré boli liečené kabotegravirom plus rilpivirínom v štúdii FLAIR a u ktorých boli dostupné údaje o rezistencii, mali podtyp (vírusu HIV-1) A1. Okrem toho sa u 2 z týchto 3 osôb s CVF zistila substitúcia Q148R súvisiaca s rezistenciou na inhibítory integrázy, objavujúca sa počas liečby, zatiaľ čo u jednej z týchto troch osôb sa zistila substitúcia G140R spojená so zníženou fenotypovou citlivosťou na kabotegravir. U všetkých 3 osôb s CVF bola prítomná jedna substitúcia súvisiaca
s rezistenciou na rilpivirín: K101E, E138E/A/K/T alebo E138K, a u dvoch z týchto troch osôb sa preukázala znížená fenotypová citlivosť na rilpivirín. Tri osoby s CVF v štúdii ATLAS mali podtyp (vírusu HIV-1) A, A1 a AG. U jednej z týchto troch osôb s CVF bola v čase zlyhania prítomná substitúcia N155H súvisiaca s rezistenciou na INI a spojená so zníženou fenotypovou citlivosťou
na kabotegravir. U všetkých troch osôb s CVF bola v čase zlyhania prítomná jedna substitúcia
súvisiaca s rezistenciou na rilpivirín: E138A, E138E/K alebo E138K, a preukázala sa u nich znížená fenotypová citlivosť na rilpivirín. U dvoch z týchto troch osôb s CVF boli v čase zlyhania zistené substitúcie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín, ktoré u nich boli zistené aj pred začiatkom skúšanej liečby (baseline) v HIV-1 DNA v PBMC. Siedma osoba s CVF (FLAIR) nedostala žiadnu injekciu.

Substitúcie súvisiace s rezistenciou na dlhodobo pôsobiacu injekčnú formu kabotegraviru, pozorované v súhrnne hodnotených klinických skúšaniach ATLAS a FLAIR, boli G140R (n = 1), Q148R (n = 2)
a N155H (n = 1).

V štúdii ATLAS-2M splnilo kritéria pre CVF do 48. týždňa 10 osôb: 8 osôb (1,5 %) v skupine s Q8W (t. j. s injekciami podávanými raz za 2 mesiace) a 2 osoby (0,4 %) v skupine s Q4W (t. j. s injekciami podávanými raz za mesiac). Osem osôb splnilo kritériá pre CVF pri hodnotení vykonanom
v 24. týždni alebo pred 24. týždňom.

V skupine s Q8W sa pred začiatkom skúšanej liečby u 5 osôb zistili mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín, a to Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A alebo E138E/A, a u 1 osoby bola prítomná mutácia súvisiaca s rezistenciou na kabotegravir, a to G140G/R (navyše k mutácii súvisiacej s rezistenciou na rilpivirín, Y188Y/F/H/L). V čase hodnotenia podozrenia na virologické zlyhanie (suspected virologic failure, SVF) sa v skupine s Q8W u 6 osôb zistili mutácie súvisiace
s rezistenciou na rilpivirín, pričom u 2 osôb sa navyše zistila mutácia K101E a u 1 osoby sa navyše zistila mutácia E138E/K od hodnotenia pred začiatkom skúšanej liečby do času hodnotenia SVF.
FC rilpivirínu bola vyššia ako klinická hraničná hodnota u 7 osôb a bola v rozmedzí od 2,4 do 15. U 5 zo 6 osôb, u ktorých sa zistila substitúcia súvisiaca s rezistenciou na rilpivirín, boli prítomné aj
substitúcie súvisiace s rezistenciou na inhibítory integrázy (integrase strand transfer inhibitor
[inhibítor schopnosti HIV-1 integrázy integrovať vlákna], INSTI), a to N155H (n = 2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n = 2). Substitúcia L74I súvisiaca s rezistenciou na INSTI sa zistila
u 4 zo 7 osôb. U jednej osoby nebola úspešná genotypizácia a fenotypizácia integrázy a u ďalšej osoby
neboli dostupné údaje o fenotypovej rezistencii na kabotegravir. U týchto osôb v skupine s Q8W bola
FC v rozmedzí od 0,6 do 9,1 pre kabotegravir, od 0,8 do 2,2 pre dolutegravir a od 0,8 do 1,7
pre biktegravir.

V skupine s Q4W sa pred začiatkom skúšanej liečby u žiadnej osoby nezistili substitúcie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín alebo na INSTI. U jednej osoby sa zistila substitúcia G190Q súvisiaca
s rezistenciou na NNRTI v kombinácii s polymorfizmom V189I súvisiacim s rezistenciou na NNRTI.
V čase hodnotenia SVF sa u jednej osoby zistili mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín objavujúce sa počas liečby, a to K101E + M230L, a u ďalšej osoby sa navyše k opätovne potvrdeným substitúciám G190Q + V189I súvisiacim s rezistenciou na NNRTI zistila aj substitúcia V179V/I.
U oboch osôb sa preukázala znížená fenotypová citlivosť na rilpivirín. U oboch osôb sa v čase
hodnotenia SVF zistili mutácie súvisiace s rezistenciou na INSTI, a to buď Q148R + E138E/K, alebo
N155N/H, a u 1 osoby sa preukázala znížená citlivosť na kabotegravir. Ani u jednej osoby sa nezistila substitúcia L74I súvisiaca s rezistenciou na INSTI. U týchto osôb v skupine s Q4W bola FC rovná
1,8 a 4,6 pre kabotegravir, 1,0 a 1,4 pre dolutegravir a 1,1 a 1,5 pre biktegravir.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Účinnosť Vocabrie plus rilpivirínu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, multicentrických,
aktívnym komparátorom kontrolovaných, otvorených štúdiách fázy III s paralelným usporiadaním skupín, zameraných na noninferioritu, FLAIR (štúdia 201584) a ATLAS (štúdia 201585). Primárna analýza sa uskutočnila, keď všetky osoby vykonali návštevu v 48. týždni alebo predčasne ukončili účasť na štúdii.

Pacienti, u ktorých sa dosiahla virologická supresia (na predchádzajúcom režime založenom na dolutegravire podávanom 20 týždňov)
V štúdii FLAIR bol 629 osobám infikovaným HIV-1, ktoré ešte nedostávali antiretrovírusovú liečbu
(antiretroviral treatment, ART), podávaný režim obsahujúci inhibítor integrázy (integrase strand transfer inhibitor, INSTI) dolutegravir počas 20 týždňov (buď dolutegravir/abakavir/lamivudín,
alebo dolutegravir plus 2 iné nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, ak mali osoby pozitívny výsledok vyšetrenia na prítomnosť alely HLA-B*5701). Osoby, ktoré boli virologicky suprimované
(HIV-1 RNA < 50 kópií na ml, n = 566), boli následne randomizované (1:1) buď na podávanie režimu s Vocabriou plus rilpivirínom, alebo na pokračovanie v ich vtedajšom antiretrovírusovom režime (current antiretroviral regimen, CAR). Osoby randomizované na podávanie režimu s Vocabriou plus
rilpivirínom najprv dostali úvodnú perorálnu liečbu, v rámci ktorej užívali jednu 30 mg tabletu
Vocabrie plus jednu 25 mg tabletu rilpivirínu denne, počas aspoň 4 týždňov, po ktorej nasledovala liečba injekciou Vocabrie (1. mesiac: 600 mg injekcia, od 2. mesiaca: 400 mg injekcia) plus injekciou
rilpivirínu (1. mesiac: 900 mg injekcia, od 2. mesiaca: 600 mg injekcia), podávanými raz za mesiac
počas ďalších 44 týždňov. Trvanie tejto štúdie bolo predĺžené na 96 týždňov.

Virologicky suprimovaní pacienti (stabilizovaní na predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe počas aspoň 6 mesiacov)
V štúdii ATLAS bolo 616 osôb infikovaných HIV-1, ktoré už dostávali ART a boli virologicky suprimované (počas aspoň 6 mesiacov) (HIV-1 RNA < 50 kópií na ml), randomizovaných (1:1)
buď na podávanie režimu s Vocabriou plus rilpivirínom, alebo na pokračovanie v ich vtedajšom antiretrovírusovom režime. Osoby randomizované na podávanie režimu s Vocabriou plus rilpivirínom
najprv dostali úvodnú perorálnu liečbu, v rámci ktorej užívali jednu 30 mg tabletu Vocabrie plus jednu
25 mg tabletu rilpivirínu denne, počas aspoň 4 týždňov, po ktorej nasledovala liečba injekciou
Vocabrie (1. mesiac: 600 mg injekcia, od 2. mesiaca: 400 mg injekcia) plus injekciou rilpivirínu
(1. mesiac: 900 mg injekcia, od 2. mesiaca: 600 mg injekcia), podávanými raz za mesiac počas ďalších
44 týždňov. V štúdii ATLAS dostávalo 50 %, 17 % a 33 % osôb NNRTI, PI alebo INI (v uvedenom poradí) ako liekovú skupinu tretieho lieku základného režimu pred randomizáciou a zastúpenie týchto
liekových skupín bolo medzi liečebnými skupinami podobné.

Súhrnné údaje
Podľa analýzy súhrnných údajov bol na začiatku štúdie, v skupine s Vocabriou plus rilpivirínom, medián veku osôb 38 rokov, 27 % bolo žien, 27 % bolo inej ako bielej rasy, 1 % bolo vo veku
≥ 65 rokov a 7 % malo počet CD4+ buniek nižší ako 350 buniek na mm3; tieto charakteristiky boli
medzi liečebnými skupinami podobné.

Primárnym cieľovým ukazovateľom v obidvoch štúdiách bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou
HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus pre ITT-E populáciu
[t. j. intent-to-treat exposed = všetci randomizovaní pacienti, ktorí boli vystavení skúšanej liečbe]).

V analýze súhrnných údajov z týchto dvoch pivotných štúdií bol režim s Vocabriou plus rilpivirínom noninferiórny v porovnaní CAR z hľadiska percentuálneho podielu osôb s plazmatickou
HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml (1,9 % v porovnaní s 1,7 %) v 48. týždni. Upravený rozdiel medzi liečbou
Vocabriou plus rilpivirínom a liečbou CAR (0,2; 95 % IS: -1,4; 1,7) v analýze súhrnných údajov spĺňal kritérium noninferiority (horná hranica 95 % IS pod 4 %).

Primárny cieľový ukazovateľ a ďalšie výsledky hodnotené v 48. týždni, vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových faktorov, v štúdiách FLAIR a ATLAS sú uvedené v tabuľke 7
a v tabuľke 8.

Tabuľka 7  Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdiách FLAIR a ATLAS
v 48. týždni („Snapshot“ analýza)

	FLAIR		ATLAS		Súhrnné údaje
	Vocabria + RPV N = 283	CAR N = 283	Vocabria + RPV N = 308	CAR N = 308	Vocabria +RPV N= 591	CAR N = 591
HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml† (%)	6 (2,1)	7 (2,5)	5 (1,6)	3 (1,0)	11 (1,9)	10 (1,7)
Rozdiel medzi liečbami % (95 % IS)*	-0,4 (-2,8; 2,1)		0,7 (-1,2; 2,5)		0,2 (-1,4; 1,7)
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (%)	265 (93,6)	264 (93,3)	285 (92,5)	294 (95,5)	550 (93,1)	558 (94,4)
Rozdiel medzi liečbami % (95 % IS)*	0,4 (-3,7; 4,5)		-3,0 (-6,7; 0,7)		-1,4 (-4,1; 1,4)
Žiadne virologické údaje pre analýzu v 48. týždni (%)	12 (4,2)	12 (4,2)	18 (5,8)	11 (3,6)	30 (5,1)	23 (3,9)
Dôvody
Ukončenie účasti na štúdii/podávania skúšaného lieku z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrti (%) Ukončenie účasti na štúdii/podávania skúšaného lieku z iných dôvodov (%) Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, ale pokračujúca účasť na štúdii (%)	8 (2,8) 4 (1,4) 0	2 (0,7) 10 (3,5) 0	11 (3,6) 7 (2,3) 0	5 (1,6) 6 (1,9) 0	19 (3,2) 11 (1,9) 0	7 (1,2) 16 (2,7) 0

* Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.
† Zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti v čase, keď neboli suprimované.
N = Počet osôb v každej liečebnej skupine, IS = interval spoľahlivosti, CAR = vtedajší antiretrovírusový režim
(current antiviral regimen).

T abuľka 8  Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni
podľa kľúčových východiskových faktorov (výsledky „Snapshot“ analýzy)

Východiskové faktory		Súhrnné údaje zo štúdií FLAIR a ATLAS
		Vocabria+RPV N = 591 n/N (%)	CAR N = 591 n/N (%)
Východiskový počet CD4+ (bunky/mm3)	< 350 ≥ 350 až < 500 ≥ 500	0/42 5/120 (4,2) 6/429 (1,4)	2/54 (3,7) 0/117 8/420 (1,9)
Pohlavie	Mužské Ženské	6/429 (1,4) 5/162 (3,1)	9/423 (2,1) 1/168 (0,6)
Rasa	Biela Čierna/Afroamerický pôvod Ázijský pôvod/Iné	9/430 (2,1) 2/109 (1,8) 0/52	7/408 (1,7) 3/133 (2,3) 0/48
BMI	< 30 kg/m2 ≥ 30 kg/m2	6/491 (1,2) 5/100 (5,0)	8/488 (1,6) 2/103 (1,9)
Vek (roky)	< 50 ≥ 50	9/492 (1,8) 2/99 (2,0)	8/466 (1,7) 2/125 (1,6)
Základná antivírusová liečba v čase randomizácie	PI INI NNRTI	1/51 (2,0) 6/385 (1,6) 4/155 (2,6)	0/54 9/382 (2,4) 1/155 (0,6)

BMI = index telesnej hmotnosti (body mass index) PI = inhibítor proteázy
INI = inhibítor integrázy
NNRTI = nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy

V štúdiách FLAIR aj ATLAS bol rozdiel medzi liečbami porovnateľný naprieč východiskovými charakteristikami (počet CD4+ buniek, pohlavie, rasa, BMI, vek, lieková skupina tretieho lieku základného režimu).

V štúdii FLAIR sa výsledky v 96. týždni zhodovali s výsledkami v 48. týždni. Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml bol 3,2 % v skupine s Vocabriou plus rilpivirínom (n = 283) a 3,2 % v skupine s CAR (n = 283) (upravený rozdiel medzi liečbou Vocabriou plus rilpivirínom a liečbou CAR [0,0; 95 % IS: -2,9; 2,9]). Percentuálny podiel osôb s plazmatickou
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml bol 87 % v skupine s Vocabriou plus rilpivirínom a 89 % v skupine s CAR (upravený rozdiel medzi liečbou Vocabriou plus rilpivirínom a liečbou CAR
[-2,8; 95 % IS: -8,2; 2,5]).

Injekcie podávané raz za 2 mesiace
Virologicky suprimovaní pacienti (stabilizovaní na predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe počas aspoň 6 mesiacov)
Účinnosť a bezpečnosť injekčnej formy Vocabrie podávanej raz za dva mesiace sa hodnotila v jednej
randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy IIIb s paralelným usporiadaním skupín, zameranej na noninferioritu, ATLAS-2M (207966). Primárna analýza sa uskutočnila, keď všetky
osoby vykonali návštevu v 48. týždni alebo predčasne ukončili účasť na štúdii.

V štúdii ATLAS-2M bolo 1 045 osôb infikovaných HIV-1, ktoré už dostávali ART a boli virologicky suprimované, randomizovaných (1:1) na režim s injekciami Vocabrie plus rilpivirínu podávanými buď raz za dva mesiace, alebo raz za mesiac. Osoby, ktoré dovtedy dostávali inú liečbu
než kabotegravir/rilpivirín, dostali úvodnú perorálnu liečbu, v rámci ktorej užívali jednu 30 mg tabletu kabotegraviru plus jednu 25 mg tabletu rilpivirínu denne, počas aspoň 4 týždňov. Osoby, ktoré boli randomizované na režim s injekciami Vocabrie (1. mesiac: 600 mg injekcia, od 2. mesiaca: 400 mg injekcia) a rilpivirínu (1. mesiac: 900 mg injekcia, od 2. mesiaca: 600 mg injekcia) podávanými
raz za mesiac, dostávali liečbu počas ďalších 44 týždňov. Osoby, ktoré boli randomizované na režim s injekciami Vocabrie (600 mg injekcia podaná v 1., 2., 4. mesiaci a potom raz za dva mesiace)
a rilpivirínu (900 mg injekcia podaná v 1., 2., 4. mesiaci a potom raz za dva mesiace) podávanými
raz za dva mesiace, dostávali liečbu počas ďalších 44 týždňov. Pred randomizáciou dostávalo Vocabriu plus rilpivirín 63 %, 13 % a 24 % osôb počas 0 týždňov, 1 až 24 týždňov a > 24 týždňov, v uvedenom poradí.

Na začiatku štúdie bol medián veku osôb 42 rokov, 27 % bolo žien, 27 % bolo inej ako bielej rasy,
4 % boli vo veku ≥ 65 rokov a 6 % malo počet CD4+ buniek nižší ako 350 buniek na mm3; tieto
charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné.
Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii ATLAS-2M bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou
HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus pre ITT-E populáciu).

V štúdii ATLAS-2M bola Vocabria a rilpivirín podávané raz za dva mesiace noninferiórne
v porovnaní s Vocabriou a rilpivirínom podávanými raz za mesiac z hľadiska percentuálneho podielu osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml (1,7 % v porovnaní s 1,0 %) v 48. týždni. Upravený
rozdiel medzi liečbou Vocabriou a rilpivirínom podávanými raz za dva mesiace a liečbou Vocabriou a rilpivirínom podávanými raz za mesiac (0,8; 95 % IS: -0,6; 2,2) spĺňal kritérium noninferiority
(horná hranica 95 % IS pod 4 %).

Tabuľka 9  Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdii ATLAS-2M v 48. týždni
(„Snapshot“ analýza)

	Injekcie podávané raz za dva mesiace (Q8W)	Injekcie podávané raz za mesiac (Q4W)
	N = 522 (%)	N = 523 (%)
HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml† (%)	9 (1,7)	5 (1,0)
Rozdiel medzi liečbami % (95 % IS)*	0,8 (-0,6; 2,2)
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (%)	492 (94,3)	489 (93,5)
Rozdiel medzi liečbami % (95 % IS)*	0,8 (-2,1; 3,7)
Žiadne virologické údaje pre analýzu v 48. týždni	21 (4,0)	29 (5,5)
Dôvody:
Ukončenie účasti na štúdii z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrti (%)	9 (1,7)	13 (2,5)
Ukončenie účasti na štúdii z iných dôvodov (%)	12 (2,3)	16 (3,1)
Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, ale pokračujúca účasť na štúdii (%)	0	0

* Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.
† Zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti v čase, keď neboli suprimované.
N = Počet osôb v každej liečebnej skupine, IS = interval spoľahlivosti, CAR = vtedajší antiretrovírusový režim
(current antiviral regimen).

T abuľka 10 Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni
podľa kľúčových východiskových faktorov (výsledky „Snapshot“ analýzy).

Východiskové faktory		Počet osôb s HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml/ celkový počet hodnotených osôb (%)
		Injekcie podávané raz za dva mesiace (Q8W)	Injekcie podávané raz za mesiac (Q4W)
Východiskový počet CD4+ (bunky/mm3)	< 350	1/35 (2,9)	1/27 (3,7)
	350 až < 500	1/96 (1,0)	0/89
	≥ 500	7/391 (1,8)	4/407 (1,0)
Pohlavie	Mužské	4/385 (1,0)	5/380 (1,3)
	Ženské	5/137 (3,5)	0/143
Rasa	Biela	5/370 (1,4)	5/393 (1,3)
	Iná ako biela	4/152 (2,6)	0/130
	Čierna/Afroamerický pôvod	4/101 (4,0)	0/90
	Iná ako čierna/Afroamerický pôvod	5/421 (1,2)	5/421 (1,2)
BMI	< 30 kg/m2	3/409 (0,7)	3/425 (0,7)
	≥ 30 kg/m2	6/113 (5,3)	2/98 (2,0)
Vek (roky)	< 35	4/137 (2,9)	1/145 (0,7)
	35 až < 50	3/242 (1,2)	2/239 (0,8)
	≥ 50	2/143 (1,4)	2/139 (1,4)
Predchádzajúca expozícia CAB/RPV	Žiadna	5/327 (1,5)	5/327 (1,5)
	1 - 24 týždňov	3/69 (4,3)	0/68
	> 24 týždňov	1/126 (0,8)	0/128

BMI = index telesnej hmotnosti (body mass index)

V štúdii ATLAS-2M nebol rozdiel medzi liečbami z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa klinicky významný naprieč východiskovými charakteristikami (počet CD4+ lymfocytov, pohlavie, rasa, BMI, vek a predchádzajúca expozícia kabotegraviru/rilpivirínu).

Post-hoc analýza
Analýzy viacerých premenných, ktoré zahŕňali súhrnné údaje o 1 039 HIV-infikovaných osobách bez predchádzajúcej expozície Vocabrii plus rilpivirínu zo štúdií fázy 3 (ATLAS, FLAIR
a ATLAS-2M), skúmali vplyv východiskových charakteristík vírusu a účastníkov, dávkovacej schémy a plazmatických koncentrácií lieku počas skúšanej liečby (post-baseline) na potvrdené virologické
zlyhanie (confirmed virologic failure, CVF) za použitia regresného modelu so selekciou premenných. V týchto štúdiách do 48. týždňa došlo k CVF počas liečby kabotegravirom a rilpivirínom u 13/1 039 (1,25 %) účastníkov.

Štyri kovarianty významne súviseli (každý z nich mal P < 0,05 pre upravený pomer šancí [adjusted odds ratio]) so zvýšeným rizikom CVF: mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín (rilpivirine resistance-associated mutations, RPV RAM) zistené pred začiatkom skúšanej liečby pomocou genotypizácie provírusovej DNA, podtyp A6/A1 (spojený s polymorfizmom L74I v integráze) vírusu HIV-1, minimálna koncentrácia rilpivirínu po 4 týždňoch od podania začiatočnej injekcie, index telesnej hmotnosti aspoň 30 kg/m2 (v súvislosti s farmakokinetikou kabotegraviru). Ďalšie premenné, ktoré zahŕňali injekcie podávané Q4W alebo injekcie podávané Q8W, ženské pohlavie alebo iné podtypy vírusu (iné než A6/A1), významne nesúviseli s CVF. Žiadny východiskový faktor, keď bol prítomný samostatne, nemal predikčnú hodnotu pre virologické zlyhanie. Avšak kombinácia aspoň
2 z nasledujúcich východiskových faktorov súvisela so zvýšeným rizikom CVF: mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín, podtyp A6/A1 vírusu HIV-1 alebo BMI ≥ 30 kg/m2 (pozri tabuľku 11).

Tabuľka 11 Výsledky v 48. týždni podľa prítomnosti kľúčových východiskových faktorov, a to mutácií súvisiacich s rezistenciou na rilpivirín, podtyp A6/A11
a BMI ≥ 30 kg/m2

Východiskové faktory (počet)	Virologická úspešnosť (%)2	Potvrdené virologické zlyhanie (%)3
0	694/732 (94,8)	3/732 (0,41)
1	261/272 (96,0)	1/272 (0,37)4
≥ 2	25/35 (71,4)	9/35 (25,7)5
CELKOVO (95 % interval spoľahlivosti)	980/1 039 (94,3) (92,74 %, 95,65 %)	13/1 039 (1,25) (0,67 %, 2,13 %)

1 Klasifikácia podtypu A1 alebo A6 vírusu HIV-1 je založená na paneli z databázy sekvencií HIV vedenej
Národným laboratóriom v Los Alamos (Los Alamos National Library) (jún 2020)
2 Založená na „Snapshot“ algoritme FDA (Food and Drug Agency; americký Úrad pre kontrolu potravín a liekov) pre RNA < 50 kópií/ml.
3 Definované ako HIV RNA > 200 kópií/ml pri dvoch po sebe nasledujúcich vyšetreniach.
4 Pozitívna predikčná hodnota (Positive Predictive Value, PPV) < 1 %; Negatívna predikčná hodnota (Negative
Predictive Value, NPV) 98 %; senzitivita 8 %; špecificita 74 %
5 PPV 26 %; NPV 99,6 %; senzitivita 69 %; špecificita 97,5 %

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s injekčnou formou
Vocabrie v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kabotegraviru je medzi zdravými osobami a HIV-infikovanými osobami podobná. Farmakokinetická (FK) variabilita kabotegraviru je stredná až vysoká. U HIV-infikovaných osôb, ktoré sa zúčastnili na štúdiách fázy III, bol interindividuálny CVb% (percentuálny biologický
koeficient variácie) pre Ctau v rozmedzí od 39 do 48 %. Vyššia interindividuálna variabilita v rozmedzí od 41 % do 89 % bola pozorovaná po jednorazovom podaní dlhodobo pôsobiacej injekčnej formy
kabotegraviru.

T abuľka 12 Farmakokinetické parametre po perorálnom podávaní kabotegraviru jedenkrát denne, po podaní začiatočnej intramuskulárnej injekcie a po podávaní pokračovacích intramuskulárnych injekcií raz za mesiac a raz za dva mesiace

F áza podávania	D ávkovacia schéma	G eometrický priemer (5., 95. percentil) a
		AUC ( 0 -t a u ) b ( µ•h/ml)	C m ax ( µ/ml)	C t au ( µ/ml)
Úvodná perorálna liečbac	30 mg jedenkrát denne	145 (93,5; 224)	8,0 (5,3; 11,9)	4,6 (2,8; 7,5)
Začiatočná injekciad	600 mg i.m. začiatočná dávka	1 591 (714; 3 245)	8,0 (5,3; 11,9)	1,5 (0,65; 2,9)
Injekcia podávaná raz za mesiace	400 mg i.m. raz za mesiac	2 415 (1 494; 3 645)	4,2 (2,5; 6,5)	2,8 (1,7; 4,6)
Injekcia podávaná raz za dva mesiacee	600 mg i.m. raz za dva mesiace	3 764 (2 431; 5 857)	4.0 (2,3; 6,8)	1,6 (0,8; 3,0)

a  Hodnoty farmakokinetických (FK) parametrov boli založené na jednotlivých post-hoc odhadoch z populačných
FK modelov pre pacientov, ktorí v štúdiách FLAIR a ATLAS dostávali schému s injekciami podávanými raz za mesiac, a pacientov, ktorí v štúdii ATLAS-2M dostávali schému s injekciami podávanými raz za dva mesiace.
b  tau je dávkovací interval: 24 hodín pre perorálne podávanie; 1 mesiac pre i.m. injekcie injekčnej suspenzie
s predĺženým uvoľňovaním.
c  Hodnoty farmakokinetických parametrov pri úvodnej perorálnej liečbe predstavujú rovnovážny stav.
d  Hodnoty AUC(0-tau) a Cmax začiatočnej injekcie primárne odzrkadľujú hodnoty po perorálnom podávaní, pretože
začiatočná injekcia bola podaná v ten istý deň ako posledná perorálna dávka; avšak hodnota Ctau v 4. týždni
odzrkadľuje začiatočnú injekciu.
e  Hodnoty farmakokinetických parametrov pri injekcii podávanej raz za mesiac a injekcii podávanej raz za dva mesiace predstavujú údaje v 48. týždni.

Absorpcia

Injekčná forma kabotegraviru vykazuje kinetiku limitovanú rýchlosťou absorpcie (tzv. flip-flop
kinetiku, t. j. keď je rýchlosť absorpcie liečiva pomalšia ako rýchlosť jeho eliminácie), ktorá vyplýva z pomalej absorpcie z gluteálneho svalu do systémovej cirkulácie, čo vedie k pretrvávajúcej koncentrácii v plazme. Po jednorazovej intramuskulárnej dávke je koncentrácia kabotegraviru
v plazme detegovateľná v prvý deň a postupne sa zvyšuje až do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie, pričom mediánom tmax je 7 dní. Po podaní jednorazovej injekcie bolo kabotegravir
možné zistiť v plazme počas až 52 týždňov alebo ešte dlhšie. Farmakokinetika v rovnovážnom stave sa dosiahne do 44 týždňov.
Expozícia kabotegraviru v plazme sa zvyšuje úmerne alebo menej než úmerne dávke po jednorazovom a opakovanom podaní i.m. injekcie v rozmedzí dávok od 100 do 800 mg.

Distribúcia

Na základe údajov získaných in vitro sa kabotegravir vo vysokej miere (vo > 99 %) viaže na ľudské
plazmatické bielkoviny. Po perorálnom podaní kabotegraviru vo forme tabliet bol priemerný zdanlivý
distribučný objem (Vz/F) v plazme 12,3 l. U ľudí bol odhadovaný distribučný objem kabotegraviru
v centrálnom kompartmente (Vc/F) 5,27 l a v periférnom kompartmente (Vp/F) 2,43 l. Tieto odhady objemov, spolu s predpokladanou vysokou biologickou dostupnosťou, naznačujú, že kabotegravir sa
v určitej miere distribuuje do extracelulárneho priestoru.

Kabotegravir je prítomný v ženskom a mužskom pohlavnom ústrojenstve. Medián pomerov koncentrácií kabotegraviru v cervikálnom a vaginálnom tkanive/plazme bol v rozmedzí
od 0,16 do 0,28 a medián pomerov koncentrácií kabotegraviru v rektálnom tkanive/plazme bol ≤ 0,08
po 4, 8 a 12 týždňoch po podaní jednorazovej 400 mg intramuskulárnej (i.m.) injekcie.

Kabotegravir je prítomný v cerebrospinálnej tekutine (cerebrospinal fluid, CSF). U HIV-infikovaných osôb, ktoré dostávali režim s injekčnou formou kabotegraviru plus injekčnou formou rilpivirínu, bol pomer koncentrácií kabotegraviru v CSF a v plazme [medián (rozmedzie)] (n = 16) 0,003
(rozmedzie: 0,002 až 0,004) jeden týždeň po podaní dlhodobo pôsobiacej injekčnej formy
kabotegraviru (Q4W alebo Q8W) po dosiahnutí rovnovážneho stavu. V zhode s terapeutickými koncentráciami kabotegraviru v CSF bola hladina HIV-1 RNA v CSF (n = 16) < 50 kópií/ml
u 100 % osôb a < 2 kópie/ml u 15/16 (94 %) osôb. V tom istom čase bola plazmatická
HIV-1 RNA (n = 18) < 50 kópií/ml u 100 % osôb a < 2 kópie/ml u 12/18 (66,7 %) osôb.

V podmienkach in vitro kabotegravir nebol substrátom transportného polypeptidu organických
aniónov (organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1, OATP1B3 ani transportéra organických katiónov (organic cation transporter, OCT1).

Biotransformácia

Kabotegravir sa primárne metabolizuje prostredníctvom UGT1A1 a v malej miere prostredníctvom
UGT1A9. Kabotegravir je prevládajúcou cirkulujúcou zložkou v plazme, pričom
predstavuje > 90 % celkovej rádioaktívnym uhlíkom značenej látky v plazme. U ľudí sa
po perorálnom podávaní kabotegravir primárne eliminuje prostredníctvom metabolizmu, eliminácia
nezmeneného kabotegraviru obličkami je nízka (< 1 % dávky). Štyridsaťsedem percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči stolicou vo forme nezmeneného kabotegraviru. Nie je známe, či celé toto množstvo alebo jeho časť je dôsledkom neabsorbovaného liečiva alebo biliárnej exkrécie glukuronidovaného konjugátu, ktorý môže byť ďalej degradovaný na východiskovú zlúčeninu
v lúmene čreva. Zistila sa prítomnosť kabotegraviru vo vzorkách dvanástnikovej žlče. Glukuronidovaný metabolit bol tiež prítomný v niektorých, ale nie vo všetkých, vzorkách
dvanástnikovej žlče. Dvadsaťsedem percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči močom, hlavne
vo forme glukuronidového metabolitu (75 % izotopom značenej látky v moči, 20 % celkovej dávky).

Kabotegravir nie je klinicky významným inhibítorom nasledujúcich enzýmov a transportérov: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 a UGT2B17, P-gp, BCRP, exportná pumpa žlčových solí (bile salt export pump, BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, proteín extrúzie viacerých liekov a toxínov (multidrug and toxin extrusion protein, MATE)1,
MATE 2-K, proteín súvisiaci s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (multidrug resistance protein, MRP)2 alebo MRP4.

Eliminácia

Priemerný zdanlivý koncový polčas kabotegraviru je limitovaný rýchlosťou absorpcie a je odhadovaný
na 5,6 až 11,5 týždňa po jednorazovej i.m. injekcii. Významne dlhší zdanlivý polčas v porovnaní s perorálnym podaním reflektuje elimináciu liečiva z miesta podania injekcie do systémovej cirkulácie. Zdanlivý CL/F bol 0,151 l/h.

Linearita/nelinearita

Expozícia kabotegraviru v plazme sa zvyšuje úmerne alebo menej než úmerne dávke po jednorazovom
a opakovanom podaní i.m. injekcie v rozmedzí dávok od 100 do 800 mg.

Polymorfizmus

Metaanalýza zdravých osôb a HIV-infikovaných osôb z klinických skúšaní ukázala, že
u HIV-infikovaných osôb s genotypmi UGT1A1 spôsobujúcimi pomalý metabolizmus kabotegraviru v porovnaní s osobami s genotypmi súvisiacimi s normálnym metabolizmom sprostredkovaným UGT1A1 došlo k 1,2-násobnému priemernému zvýšeniu hodnôt AUC, Cmax a Ctau kabotegraviru
v rovnovážnom stave po podaní dlhodobo pôsobiacej injekčnej formy. Tieto rozdiely sa nepovažujú
za klinicky významné. U osôb s polymorfizmami UGT1A1 nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Osobitné skupiny pacientov

Pohlavie
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv pohlavia
na expozíciu kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania na základe pohlavia.

Rasa
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv rasy na expozíciu kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania na základe rasy.

Index telesnej hmotnosti (BMI)
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv BMI na expozíciu kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania na základe BMI.

Starší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza kabotegraviru neodhalila žiadny klinicky významný vplyv veku na expozíciu kabotegraviru. Farmakokinetické údaje o kabotegravire u osôb vo veku > 65 rokov sú
obmedzené.

Porucha funkcie obličiek
Medzi osobami so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min a bez potreby dialýzy)
a zodpovedajúcimi zdravými osobami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely
vo farmakokinetike. U pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek (nepodstupujúcich dialýzu) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Kabotegravir nebol skúmaný u pacientov
podstupujúcich dialýzu.

Porucha funkcie pečene
Medzi osobami so stredne závažnou poruchou funkcie pečene a zodpovedajúcimi zdravými osobami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike. U pacientov s miernou
až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň A alebo B podľa Childovej-Pughovej
klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Vplyv závažnej poruchy funkcie pečene
(stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) na farmakokinetiku kabotegraviru sa neskúmal.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenéza a mutagenéza


Kabotegravir nebol mutagénny ani klastogénny v in vitro testoch na baktériách a kultivovaných
cicavčích bunkách a v in vivo mikronukleovom teste na hlodavcoch. Kabotegravir nebol karcinogénny v dlhodobých štúdiách na myšiach a potkanoch.

Štúdie reprodukčnej toxicity

U potkanov, ktoré boli liečené kabotegravirom v perorálnych dávkach až do 1 000 mg/kg/deň
(> 20-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní maximálnej odporúčanej dávky), nebol pozorovaný žiadny vplyv na samčiu ani samičiu fertilitu.

V štúdii embryo-fetálneho vývoja sa nezistil žiadny nežiaduci vplyv na výsledky vývoja
po perorálnom podávaní kabotegraviru gravidným králikom v dávkach až do 2 000 mg/kg/deň
(0,66-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí
[Maximum Recommended Human Dose, MRHD]), čo je dávka toxická pre gravidné samice, alebo gravidným potkanom v dávkach až do 1 000 mg/kg/deň (> 30-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní MRHD). U potkanov boli pozorované zmeny rastu plodu (znížená telesná hmotnosť) pri dávke 1 000 mg/kg/deň. Štúdie na gravidných potkanoch preukázali, že kabotegravir prechádza placentou a je ho možné zistiť v tkanive plodu.

V štúdiách prenatálneho a postnatálneho (PPN) vývoja na potkanoch kabotegravir reprodukovateľne spôsobil oneskorený pôrod a zvýšil počet mŕtvonarodených mláďať a úmrtnosť novorodených mláďat pri dávke 1 000 mg/kg/deň (> 30-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní MRHD). Nižšia dávka kabotegraviru 5 mg/kg/deň (približne 10-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní MRHD) sa nespájala s oneskoreným pôrodom ani úmrtnosťou novorodených mláďat. V štúdiách
na králikoch a potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na prežívanie, keď sa plody narodili cisárskym
rezom. Vzhľadom na pomer expozícií nie je známy význam tohto zistenia pre ľudí.

Toxicita po opakovanom podávaní

Vplyv dlhotrvajúcej dennej liečby vysokými dávkami kabotegraviru sa hodnotil v štúdiách toxicity
po opakovanom podávaní perorálnej dávky na potkanoch (26 týždňov) a na opiciach (39 týždňov).
U potkanov alebo opíc, ktorým bol kabotegravir podávaný perorálne v dávkach až do 1 000 mg/kg/deň
alebo 500 mg/kg/deň, v uvedenom poradí, neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky súvisiace
s liekom.

V 14-dňovej a 28-dňovej štúdii toxicity na opiciach boli pozorované gastrointestinálne (GI) nežiaduce účinky (úbytok telesnej hmotnosti, eméza, riedka/vodnatá stolica a stredne závažná až závažná dehydratácia), ktoré boli dôsledkom lokálneho podávania lieku a nie systémovej toxicity.

V 3-mesačnej štúdii na potkanoch, v ktorej bol kabotegravir podávaný subkutánnou (s.c.) injekciou raz za mesiac (až do 100 mg/kg/dávku); i.m. injekciou raz za mesiac (až do 75 mg/kg/dávku) alebo s.c. injekciou raz za týždeň (100 mg/kg/dávku), neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky a žiadne novovzniknuté prejavy toxicity pre cieľové orgány (pri expozíciách > 30-násobne vyšších ako expozícia dosiahnutá u ľudí po podávaní 400 mg i.m. dávky, čo je MHRD).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol (E421) polysorbát 20 (E432) makrogol (E1521) voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

2 roky

Č as použiteľnosti suspenzie v injekčnejstriekačke

Chemická a fyzikálna stabilita lieku pripraveného na použitie je preukázaná na 2 hodiny pri teplote
25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa po natiahnutí suspenzie do injekčnej striekačky má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pripraveného lieku pred použitím je
zodpovedný používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená injekčná liekovka

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Neuchovávajte v mrazničke.

Suspenzia v injekčnej striekačke

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie, podanie

400 mg (injekčná liekovka s  2 ml injekčnejsuspenzie)

Injekčná liekovka s objemom 2 ml, z hnedého skla typu I, s brómbutylkaučukovou zátkou a šedou
hliníkovou obrubou s tmavošedým plastovým vyklápacím viečkom.

Každé balenie obsahuje: 1 injekčnú liekovku (400 mg), 1 kalibrovanú injekčnú striekačku (sterilnú injekčnú striekačku na jednorazové použitie, s odmernými dielikmi po 0,2 ml), 1 nástavec na injekčnú liekovku a 1 injekčnú ihlu (0,65 mm, 38 mm [veľkosť 23G, 1½ palca]).

600 mg (injekčná liekovka s  3 ml injekčnejsuspenzie)

Injekčná liekovka s objemom 3 ml, z hnedého skla typu I, s brómbutylkaučukovou zátkou a šedou
hliníkovou obrubou s oranžovým plastovým vyklápacím viečkom.

Každé balenie obsahuje: 1 injekčnú liekovku (600 mg), 1 kalibrovanú injekčnú striekačku (sterilnú injekčnú striekačku na jednorazové použitie, s odmernými dielikmi po 0,2 ml), 1 nástavec na injekčnú liekovku a 1 injekčnú ihlu (0,65 mm, 38 mm [veľkosť 23G, 1½ palca]).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

Úplné pokyny na použitie injekčnej formy Vocabrie a na zaobchádzanie s ňou sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa (pozri Pokyny na použitie).



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H,
3811 LP Amersfoort
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/20/1481/002
EU/1/20/1481/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia
na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Vocabria 30 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje sodnú soľ kabotegraviru zodpovedajúcu 30 mg kabotegraviru. Pomocná látka so známymúčinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 155 mg laktózy (vo forme monohydrátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).
Biele, oválne, filmom obalené tablety (približne 8,0 mm x 14,3 mm), s označením „SV CTV“
na jednej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Vocabria v tabletovej forme je indikovaná v kombinácii s rilpivirínom v tabletovej forme
na krátkodobú liečbu infekcie spôsobenej vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti typu 1 (Human
Immunodeficiency Virus type 1, HIV-1) dospelým, ktorí sú virologicky suprimovaní
(HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) stabilným antiretrovírusovým režimom, u ktorých sa v súčasnosti alebo v minulosti nepreukázala vírusová rezistencia na lieky patriace do skupiny nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) a do skupiny inhibítorov integrázy (integrase inhibitor, INI) a u ktorých doteraz nedošlo k virologickému zlyhaniu počas liečby NNRTI a INI (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1), pričom sa používa ako:
• úvodná perorálna liečba, aby sa posúdila znášanlivosť Vocabrie a rilpivirínu predtým, ako sa začne podávať kabotegravir v dlhodobo pôsobiacej injekčnej forme plus rilpivirín v dlhodobo pôsobiacej injekčnej forme.
• perorálna liečba u dospelých, ktorí vynechajú plánované podanie kabotegraviru v injekčnej
forme plus rilpivirínu v injekčnej forme.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Vocabriu majú predpisovať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou infekcie HIV.

Vocabria v tabletovej forme je indikovaná na krátkodobú liečbu infekcie HIV v kombinácii
s rilpivirínom v tabletovej forme, preto je potrebné oboznámiť sa s odporúčaným dávkovaním
uvedeným v preskripčných informáciách pre tablety rilpivirínu.

Pred začiatkom liečby Vocabriou majú zdravotnícki pracovníci starostlivo vybrať pacientov, ktorí súhlasia s požadovanou schémou podávania injekcií, a poučiť ich o dôležitosti dodržiavania termínov návštev, na ktorých je plánované podanie injekcií, aby sa udržala
vírusová supresia a aby sa znížilo riziko virologického „reboundu“ a možného vzniku rezistencie v dôsledku vynechania dávok (pozri časť 4.4).

D ávkovanie

D ospelí

Ú vodná perorálna liečba
Pred začiatkom podávania injekčnej formy kabotegraviru sa majú približne jeden mesiac (aspoň
28 dní) užívať tablety Vocabrie spolu s tabletami rilpivirínu, aby sa posúdila znášanlivosť
kabotegraviru a rilpivirínu (pozri časť 4.4). Jedna 30 mg tableta Vocabrie sa má užívať s jednou 25 mg tabletou rilpivirínu jedenkrát denne.

Tabuľka 1  Odporúčaná dávkovacia schéma pre dospelých pacientov

	ÚVODNÁ PERORÁLNA LIEČBA
Liek	Počas 1. mesiaca
Vocabria	30 mg jedenkrát denne
Rilpivirín	25 mg jedenkrát denne

Perorálnaliečbav prípade vynechaných injekcií kabotegraviru
Ak má pacient v úmysle dostaviť sa na návštevu, na ktorej je plánované podanie injekcie kabotegraviru, s viac ako 7-dňovým oneskorením, môže sa použiť perorálna liečba (jedna 30 mg
tableta Vocabrie a jedna 25 mg tableta rilpivirínu jedenkrát denne) na nahradenie najviac 2 po sebe
nasledujúcich návštev, na ktorých je plánované podanie injekcie raz za mesiac, alebo jednej návštevy, na ktorej je plánované podanie injekcie raz za dva mesiace. V prípade perorálnej liečby trvajúcej dlhšie ako dva mesiace sa odporúča alternatívny perorálny režim.

Prvá dávka perorálnej liečby sa má užiť po jednom mesiaci (+/- 7 dní) od podania poslednej injekcie kabotegraviru a poslednej injekcie rilpivirínu u pacientov, ktorým sa injekcie podávajú raz za mesiac. U pacientov, ktorým sa injekcie podávajú raz za dva mesiace, sa má prvá dávka perorálnej liečby užiť po dvoch mesiacoch (+/- 7 dní) od podania poslednej injekcie kabotegraviru a poslednej injekcie rilpivirínu. Injekcie sa majú znovu začať podávať v deň ukončenia perorálnej liečby.

Vynechané dávky
Ak pacient vynechá dávku Vocabrie v tabletovej forme, má užiť vynechanú dávku čo najskôr,
za predpokladu, že ďalšia dávka nemá byť užitá do 12 hodín. Ak má byť ďalšia dávka užitá
do 12 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku a má pokračovať vo zvyčajnej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 4 hodín od užitia tablety Vocabrie, má užiť dodatočnú tabletu Vocabrie. Ak pacient vracia po viac ako 4 hodinách od užitia tablety Vocabrie, nie je potrebné, aby užil dodatočnú dávku Vocabrie, a má užiť až ďalšiu plánovanú dávku vo zvyčajnom čase.

Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití kabotegraviru u pacientov vo veku 65 rokov a starších (pozri časť 5.2).

P orucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min a bez potreby dialýzy [pozri časť 5.2]) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Kabotegravir nebol skúmaný
u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek, ktorí podstupovali liečbu nahrádzajúcu funkciu obličky. Keďže kabotegravir sa viaže na bielkoviny vo viac ako 99 %, nepredpokladá sa, že dialýza
zmení expozíciu kabotegraviru. Ak sa kabotegravir podáva pacientovi, ktorý podstupuje liečbu nahrádzajúcu funkciu obličiek, má sa používať s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň A alebo B podľa
Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Kabotegravir nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie [pozri časť 5.2]). Ak sa kabotegravir podáva pacientovi so závažnou poruchou funkcie pečene, má sa používať s opatrnosťou.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Vocabrie u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Tablety Vocabrie sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Keď sa tablety Vocabrie užívajú
v rovnakom čase ako tablety rilpivirínu, majú sa užívať s jedlom.

4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné použitie s rifampicínom, rifapentínom, karbamazepínom, oxkarbazepínom, fenytoínom
alebo fenobarbitalom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Východiskové faktory súvisiace s virologickým zlyhaním

Pred začiatkom liečby je potrebné vziať do úvahy, že analýzy viacerých premenných ukázali, že
kombinácia najmenej 2 z nasledujúcich východiskových faktorov (t. j. faktorov prítomných
pred začiatkom liečby) môže súvisieť so zvýšeným rizikom virologického zlyhania: mutácie súvisiace
s rezistenciou na rilpivirín v anamnéze, podtyp A6/A1 vírusu HIV-1 alebo BMI ≥ 30 kg/m2.
U pacientov s neúplnými alebo neurčitými údajmi o predchádzajúcej liečbe, u ktorých sa pred liečbou
netestovala rezistencia, je potrebná opatrnosť v prípade, že majú buď BMI ≥30 kg/m2, alebo podtyp A6/A1 vírusu HIV-1 (pozri časť 5.1).

R eakcie z precitlivenosti

Reakcie z precitlivenosti boli hlásené v súvislosti s inými inhibítormi integrázy. Tieto reakcie boli
charakterizované vyrážkou, konštitučnými nálezmi a niekedy poruchou funkcie orgánov vrátane poškodenia pečene. Hoci takéto reakcie neboli doteraz pozorované v súvislosti s Vocabriou, lekári majú zostať ostražití a majú ihneď ukončiť podávanie Vocabrie a iných podozrivých liekov, ak sa objavia prejavy alebo príznaky precitlivenosti (ktoré zahŕňajú, ale nie výlučne, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovou malátnosťou, únavou, bolesťou svalov alebo kĺbov, pľuzgiermi, orálnymi léziami, konjunktivitídou, opuchom tváre, hepatitídou, eozinofíliou alebo angioedémom). Má sa sledovať klinický stav vrátane hodnôt pečeňových aminotransferáz a začať vhodná liečba. Úvodná perorálna liečba sa odporúča na to, aby sa identifikovali pacienti, ktorí môžu byť vystavení riziku vzniku reakcie z precitlivenosti (pozri časť 4.2).

Hepatoxicita

U obmedzeného počtu pacientov, ktorí boli liečení Vocabriou a u ktorých bolo alebo nebolo prítomné
už existujúce ochorenie pečene, bola hlásená hepatotoxicita (pozri časť 4.8).
V prípade podozrenia na hepatotoxicitu sa odporúča sledovanie biochemických parametrov pečene
a liečba Vocabriou sa má ukončiť.

Súbežná infekcia HBV/HCV

Pacienti so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B boli zo štúdií s Vocabriou vylúčení. Neodporúča
sa začať liečbu Vocabriou u pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B. Lekári sa majú riadiť aktuálnymi odporúčaniami pre liečbu infekcie HIV u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B.
K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy C. U pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy C sa odporúča sledovanie funkcie pečene.

Interakcie s inými liekmi

Je potrebná opatrnosť pri predpisovaní tabliet Vocabrie s liekmi, ktoré môžu znížiť jej expozíciu
(pozri časť 4.5).

Antacidá obsahujúce polyvalentné katióny sa odporúča užívať aspoň 2 hodiny pred užitím tabliet
Vocabrie alebo 4 hodiny po ich užití (pozri časť 4.5).

Prenos HIV

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej liečbe značne
znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov so závažnou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej
antiretrovírusovej liečby (combination antiretroviral therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia
na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy
alebo zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa zvyčajne pozorovali počas niekoľkých prvých týždňov
alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída,
generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové príznaky sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba. V súvislosti s imunitnou reaktiváciou bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (ako napríklad Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

O portúnne infekcie

Pacientov treba upozorniť na to, že Vocabria alebo akákoľvek iná antiretrovírusová terapia nevylieči
infekciu HIV a že sa u nich naďalej môžu objavovať oportúnne infekcie a iné komplikácie
infekcie HIV. Pacienti preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú
skúsenosti s liečbou týchto ochorení súvisiacich s HIV.

Pomocné látky

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy
alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, to je v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vocabria v tabletovej forme je indikovaná na liečbu infekcie vírusom HIV-1 v kombinácii
s rilpivirínom v tabletovej forme, preto je potrebné oboznámiť sa s interakciami uvedenými v preskripčných informáciách pre tablety rilpivirínu.

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku kabotegraviru

Kabotegravir sa primárne metabolizuje prostredníctvom uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy
(UGT)1A1 a v menšom rozsahu prostredníctvom UGT1A9. Očakáva sa, že lieky, ktoré sú silnými
induktormi UGT1A1 alebo UGT1A9, znižujú plazmatickú koncentráciu kabotegraviru, čo vedie
k nedostatočnej účinnosti (pozri časť 4.3 a tabuľku 2 uvedenú nižšie). U pomalých metabolizátorov
UGT1A1, reprezentujúcich maximálnu klinickú inhibíciu UGT1A1, sa priemerné hodnoty AUC, Cmax a Ctau perorálne podávaného kabotegraviru zvýšili až 1,5-násobne. Vplyv inhibítora UGT1A1 môže byť mierne výraznejší, avšak vzhľadom na bezpečnostné rozmedzie kabotegraviru sa nepredpokladá, že toto zvýšenie bude klinicky významné. V prítomnosti inhibítorov UGT1A1 (napr. atazanavir, erlotinib, sorafenib) sa preto neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania Vocabrie.

Kabotegravir je substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu zodpovedného za rezistenciu
pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), avšak vzhľadom na jeho vysokú permeabilitu sa neočakáva žiadna zmena v absorpcii, keď sa podáva súbežne buď s inhibítormi P-gp,
alebo BCRP.

Vplyv kabotegraviru na farmakokinetiku iných liekov

V podmienkach in vivo kabotegravir nemal vplyv na midazolam, skúšobný substrát cytochrómu P450
(CYP) 3A4. V podmienkach in vitro kabotegravir neindukoval CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.

V podmienkach in vitro kabotegravir inhiboval transportéry organických aniónov (organic anion transporters, OAT)1 (IC50 = 0,81 µmol/l) a OAT3 (IC50 = 0,41 µmol/l). Preto sa odporúča opatrnosť, keď sa podáva súbežne s liekmi s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú substrátmi OAT1/3
(napr. s metotrexátom).

Na základe profilu liekových interakcií v podmienkach in vitro a v klinických štúdiách sa nepredpokladá, že kabotegravir zmení koncentrácie iných antiretrovírusových liekov zahŕňajúcich inhibítory proteázy, nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, inhibítory integrázy, inhibítory vstupu (inhibítory vstupu HIV do bunky [entry inhibitors]) a ibalizumab.

Údaje o liekových interakciách uvedené v tabuľke 2 sú získané zo štúdií s perorálnou formou kabotegraviru (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“, bez zmeny ako „↔“, plocha pod časovou krivkou koncentrácie ako „AUC“, maximálna pozorovaná koncentrácia ako „Cmax“, koncentrácia na konci dávkovacieho intervalu ako „Cτ“)

Tabuľka 2:Liekové interakcie

Lieky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Zmena geometrického priemeru (%)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Antivirotiká proti HIV-1
Nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy: etravirín	Kabotegravir ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↑ 4 % Cτ ↔ 0 %	Etravirín významne nezmenil plazmatickú koncentráciu kabotegraviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania tabliet Vocabrie.
Nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy: rilpivirín	Kabotegravir ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 5 % Cτ ↑ 14 % Rilpivirín ↔ AUC ↓ 1 % Cmax ↓ 4 % Cτ ↓ 8 %	Rilpivirín významne nezmenil plazmatickú koncentráciu kabotegraviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania tabliet Vocabrie, keď sa podáva súbežne s rilpivirínom.
Antikonvulzíva
Karbamazepín Oxkarbazepín Fenytoín Fenobarbital	Kabotegravir ↓	Induktory metabolických enzýmov môžu významne znížiť plazmatickú koncentráciu kabotegraviru, súbežné použitie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Antacidá
Antacidá (napr. s obsahom horčíka, hliníka alebo vápnika)	Kabotegravir ↓	Súbežné podávanie antacíd môže znížiť absorpciu perorálnej formy kabotegraviru a nesledovalo sa. Antacidá obsahujúce polyvalentné katióny sa odporúča podávať aspoň 2 hodiny pred užitím perorálnej formy Vocabrie alebo 4 hodiny po jej užití (pozri časť 4.4).
Antimykobakteriálne lieky
Rifampicín	Kabotegravir ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 6 %	Rifampicín významne znížil plazmatickú koncentráciu kabotegraviru, čo pravdepodobne vedie k strate terapeutického účinku. Odporúčania na dávkovanie pri súbežnom podávaní Vocabrie s rifampicínom neboli stanovené a súbežné podávanie Vocabrie s rifampicínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Rifapentín	Kabotegravir ↓	Rifapentín môže významne znížiť plazmatickú koncentráciu kabotegraviru, súbežné použitie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Rifabutín	Kabotegravir ↓ AUC ↓ 21 % Cmax ↓ 17 % Cτ ↓ 8 %	Rifabutín významne nezmenil plazmatickú koncentráciu kabotegraviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Pred začiatkom liečby perorálnou formou kabotegraviru je potrebné oboznámiť sa s informáciou o súbežnom použití rifabutínu uvedenou v preskripčných informáciách pre injekčnú formu Vocabrie.

L i eky podľa terapeutických oblastí	Interakcia Z m ena geometrického priemeru (%)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania
Perorálne kontraceptíva
Etinylestradiol (EE) a levonorgestrel (LNG)	EE ↔ AUC ↑ 2 % Cmax ↓ 8 % Cτ ↔ 0 % LNG ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 5 % Cτ ↑ 7 %	Kabotegravir nezmenil plazmatické koncentrácie etinylestradiolu a levonorgestrelu v klinicky významnej miere. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania perorálnych kontraceptív, keď sa podávajú súbežne s tabletami Vocabrie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití kabotegraviru u gravidných žien. Vplyv
Vocabrie na graviditu u ľudí nie je známy.

Kabotegravir nebol teratogénny, keď bol skúmaný u gravidných potkanov a králikov, ale pri expozíciách vyšších ako sú tie, ktoré sa dosahujú pri terapeutickej dávke, sa preukázala reprodukčná toxicita u zvierat (pozri časť 5.3). Význam tohto zistenia pre graviditu u ľudí nie je známy.

Tablety Vocabrie sa neodporúča používať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos neprevyšuje
možné riziko pre plod.

Dojčenie

Na základe údajov získaných u zvierat sa predpokladá, že kabotegravir sa vylučuje do ľudského
mlieka, hoci u ľudí to nebolo potvrdené.

Odporúča sa, aby ženy infikované HIV za žiadnych okolností svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo
prenosu HIV.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve kabotegraviru na fertilitu mužov alebo žien. Štúdie
na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv kabotegraviru na samčiu ani samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba informovať, že počas liečby Vocabriou boli hlásené závraty, únava a somnolencia. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na Vocabriu.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (adverse reactions, AR) zo štúdií s injekciami
podávanými raz za mesiac boli bolesť hlavy (až 12 %) a pyrexia4 (10 %).
Najčastejšie hlásenými AR, ktoré skúšajúci lekár považoval za príčinne súvisiace s liečbou, zo štúdie
ATLAS-2M s injekciami podávanými raz za dva mesiace boli bolesť hlavy (7 %) a pyrexia4 (7 %).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

AR zistené pri kabotegravire alebo rilpiviríne sú uvedené v tabuľke 3 podľa triedy orgánových
systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000).

Tabuľka 3  Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií1

Trieda orgánových systémov (System Organ Class, SOC) MedDRA	Kategória frekvencie	AR pri režime s Vocabriou + rilpivirínom
Psychické poruchy	Časté	Depresia Úzkosť Nezvyčajné sny Insomnia
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
	Časté	Závraty
	Menej časté	Somnolencia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Nauzea Vracanie Bolesť brucha2 Flatulencia Hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	Hepatotoxicita
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka3
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Pyrexia4
	Časté	Únava Asténia Malátnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Zvýšená telesná hmotnosť
	Menej časté	Zvýšené hladiny transamináz Zvýšená hladina bilirubínu v krvi

1 Frekvencia identifikovaných AR je založená na všetkých hlásených prípadoch výskytu nežiaducich udalostí a neobmedzuje sa na nežiaduce reakcie, ktoré skúšajúci lekár považoval za prinajmenšom pravdepodobne
súvisiace s liečbou.
2 Bolesť brucha zahŕňa nasledujúci skupinový preferovaný výraz MedDRA: bolesť v hornej časti brucha.
3 Vyrážka zahŕňa nasledujúce skupinové preferované výrazy MedDRA: vyrážka, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulárno-papulózna vyrážka, morbiliformná vyrážka, papulózna vyrážka, pruritická vyrážka.
4 Pyrexia zahŕňa nasledujúce skupinové preferované výrazy MedDRA: pocit horúčavy, zvýšená telesná teplota'

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšená telesná hmotnosť
Pri hodnotení v 48. týždni bol u osôb v štúdiách FLAIR a ATLAS, ktoré boli liečené Vocabriou plus rilpivirínom, medián prírastku telesnej hmotnosti 1,5 kg; u osôb, ktoré pokračovali v ich vtedajšej
antiretrovírusovej liečbe (current antiretroviral therapy, CAR), bol medián prírastku 1,0 kg (analýza súhrnných údajov). V štúdiách FLAIR a ATLAS hodnotených jednotlivo bol medián prírastku telesnej
hmotnosti v liečebných skupinách s Vocabriou plus rilpivirínom 1,3 kg a 1,8 kg v uvedenom poradí, v porovnaní s 1,5 kg a 0,3 kg v liečebných skupinách s CAR.

Pri hodnotení v 48. týždni bol v štúdii ATLAS-2M medián prírastku telesnej hmotnosti 1,0 kg
v liečebnej skupine s Vocabriou plus rilpivirínom podávanými raz za mesiac aj v liečebnej skupine
s Vocabriou plus rilpivirínom podávanými raz za dva mesiace.

Zmeny v laboratórnych biochemických parametroch
Počas liečby Vocabriou plus rilpivirínom boli pozorované malé, neprogredujúce zvýšenia hladiny celkového bilirubínu (bez klinických príznakov žltačky). Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné, pretože pravdepodobne odzrkadľujú kompetíciu medzi kabotegravirom a nekonjugovaným bilirubínom o spoločnú cestu vylučovania (sprostredkovanú UGT1A1).

U osôb, ktoré boli liečené Vocabriou plus rilpivirínom počas klinických štúdií, boli pozorované zvýšené hladiny transamináz (ALT/AST). Tieto vzostupy boli prisudzované hlavne akútnej vírusovej hepatitíde. U niekoľkých osôb, ktoré dostávali perorálnu liečbu, došlo k vzostupom hladín transamináz, ktoré boli prisudzované suspektnej hepatotoxicite súvisiacej s liekom; tieto zmeny boli reverzibilné po ukončení liečby (pozri časť 4.4).

Počas klinických skúšaní s Vocabriou plus rilpivirínom bola pozorovaná zvýšená hladina lipázy; vzostupy hladiny lipázy 3. a 4. stupňa sa vyskytovali častejšie počas liečby Vocabriou plus rilpivírínom v porovnaní s CAR. Tieto vzostupy boli zvyčajne asymptomatické a neviedli
k predčasnému ukončeniu liečby Vocabriou plus rilpivirínom. V štúdii ATLAS-2M bol hlásený jeden prípad fatálnej pankreatitídy, ktorý bol spojený so vzostupom hladiny lipázy 4. stupňa a s faktormi
sťažujúcimi posúdenie (vrátane pankreatitídy v anamnéze), pri ktorom sa nedala vylúčiť kauzálna
súvislosť s režimom s injekciami Vocabrie a rilpivirínu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie je špecifická liečba predávkovania Vocabriou. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má
podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním.

Je známe, že kabotegravir sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny v plazme; preto nie je
pravdepodobné, že dialýza bude užitočná pri odstraňovaní lieku z organizmu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítor integrázy, ATC kód: J05AJ04.

Mechanizmus účinku

Kabotegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy
transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá je
nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV.

Farmakodynamické účinky

Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre
Kabotegravir vykazoval antivírusovú aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu
vírusu HIV-1, pričom hodnoty priemernej koncentrácie kabotegraviru potrebnej na zníženie replikácie
vírusu o 50 % (EC50) boli 0,22 nmol/l v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC), 0,74 nmol/l v 293T bunkách a 0,57 nmol/l v MT-4 bunkách. Kabotegravir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti skupine 24 HIV-1 klinických izolátov
(tri v každej skupine M podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a tri v skupine O), pričom hodnoty EC50 boli v rozmedzí od 0,02 nmol/l do 1,06 nmol/l pre HIV-1. Hodnoty EC50 kabotegraviru proti trom HIV-2 klinickým izolátom boli v rozmedzí od 0,10 nmol/l do 0,14 nmol/l. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa pacientov s infekciou vírusom HIV-2.

Antivírusová aktivita v kombinácii s inými antivirotikami
Žiadne lieky s inherentnou aktivitou proti HIV nepôsobili antagonisticky proti antiretrovírusovej aktivite kabotegraviru (hodnotenia v podmienkach in vitro sa uskutočnili v kombinácii s rilpivirínom,
lamivudínom, tenofovirom a emtricitabínom).

Rezistencia v podmienkach in vitro
Izolácia z divokého typu vírusu HIV-1 a aktivita proti rezistentným kmeňom: Počas 112-dňového
pasážovania kmeňa IIIB neboli pozorované vírusy, u ktorých bola hodnota EC50 kabotegraviru zvýšená > 10-násobne. Nasledujúce mutácie v integráze (IN) sa objavili po pasážovaní divokého typu vírusu HIV-1 (s polymorfizmom T124A) v prítomnosti kabotegraviru: Q146L (násobná zmena hodnoty EC50 [fold change, FC] v rozmedzí 1,3 - 4,6), S153Y (FC v rozmedzí 3,6 - 8,4) a I162M
(FC = 2,8). Ako je poznamenané vyššie, detekcia T124A predstavuje selekciu už existujúceho
minoritného variantu, ktorý nemá odlišnú citlivosť na kabotegravir. Pri pasážovaní kmeňa NL-432
divokého typu vírusu HIV-1 v prítomnosti kabotegraviru v koncentrácii 6,4 nmol/l neboli až do 56. dňa vyselektované žiadne substitúcie aminokyselín v oblasti kódujúcej integrázu.

Spomedzi viacerých mutantov bola najvyššia FC pozorovaná u mutantov prechovávajúcich mutáciu Q148K alebo Q148R. Kombinácia mutácií E138K/Q148H viedla k 0,92-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir, ale E138K/Q148R viedla k 12-násobnému zníženiu citlivosti a E138K/Q148K viedla k 81-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir. G140C/Q148R viedla k 22-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir a G140S/Q148R viedla k 12-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir. Kým mutácia N155H nezmenila citlivosť na kabotegravir, kombinácia mutácií N155H/Q148R viedla
k 61-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir. Iné viaceré mutanty, ktoré viedli k FC medzi
5 a 10, prechovávali mutácie: T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) a E92Q/N155H (FC = 5,3).

R ezistencia v podmienkach in vivo
Počet osôb, ktoré spĺňali kritériá pre potvrdené virologické zlyhanie (Confirmed Virologic Failure, CVF), bol nízky naprieč súhrnne hodnotenými klinickými skúšaniami FLAIR a ATLAS. Analýza súhrnných údajov zahŕňala 7 osôb s CVF pri liečbe kabotegravirom plus rilpivirínom (7/591, 1,2 %) a 7 osôb s CVF pri pokračovaní vo vtedajšom antiretrovírusovom režime (7/591, 1,2 %). Tri osoby
s CVF, ktoré boli liečené kabotegravirom plus rilpivirínom v štúdii FLAIR a u ktorých boli dostupné údaje o rezistencii, mali podtyp (vírusu HIV-1) A1. Okrem toho sa u 2 z týchto 3 osôb s CVF zistila substitúcia Q148R súvisiaca s rezistenciou na inhibítory integrázy, objavujúca sa počas liečby, zatiaľ čo u jednej z týchto troch osôb sa zistila substitúcia G140R spojená so zníženou fenotypovou citlivosťou na kabotegravir. U všetkých 3 osôb s CVF bola prítomná jedna substitúcia súvisiaca
s rezistenciou na rilpivirín: K101E, E138E/A/K/T alebo E138K, a u dvoch z týchto troch osôb sa preukázala znížená fenotypová citlivosť na rilpivirín. Tri osoby s CVF v štúdii ATLAS mali podtyp (vírusu HIV-1) A, A1 a AG. U jednej z týchto troch osôb s CVF bola v čase zlyhania prítomná substitúcia N155H súvisiaca s rezistenciou na INI a spojená so zníženou fenotypovou citlivosťou
na kabotegravir. U všetkých troch osôb s CVF bola v čase zlyhania prítomná jedna substitúcia
súvisiaca s rezistenciou na rilpivirín: E138A, E138E/K alebo E138K, a preukázala sa u nich znížená fenotypová citlivosť na rilpivirín. U dvoch z týchto troch osôb s CVF boli v čase zlyhania zistené substitúcie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín, ktoré u nich boli zistené aj pred začiatkom skúšanej liečby (baseline) v HIV-1 DNA v PBMC. Siedma osoba s CVF (FLAIR) nedostala žiadnu injekciu.

Substitúcie súvisiace s rezistenciou na dlhodobo pôsobiacu injekčnú formu kabotegraviru, pozorované v súhrnne hodnotených klinických skúšaniach ATLAS a FLAIR, boli G140R (n = 1), Q148R (n = 2) a N155H (n = 1).

V štúdii ATLAS-2M splnilo kritéria pre CVF do 48. týždňa 10 osôb: 8 osôb (1,5 %) v skupine s Q8W (t. j. s injekciami podávanými raz za 2 mesiace) a 2 osoby (0,4 %) v skupine s Q4W (t. j. s injekciami podávanými raz za mesiac). Osem osôb splnilo kritériá pre CVF pri hodnotení vykonanom
v 24. týždni alebo pred 24. týždňom.

V skupine s Q8W sa pred začiatkom skúšanej liečby u 5 osôb zistili mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín, a to Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A alebo E138E/A, a u 1 osoby bola prítomná mutácia súvisiaca s rezistenciou na kabotegravir, a to G140G/R (navyše k mutácii súvisiacej s rezistenciou na rilpivirín, Y188Y/F/H/L). V čase hodnotenia podozrenia na virologické zlyhanie (suspected virologic failure, SVF) sa v skupine s Q8W u 6 osôb zistili mutácie súvisiace
s rezistenciou na rilpivirín, pričom u 2 osôb sa navyše zistila mutácia K101E a u 1 osoby sa navyše zistila mutácia E138E/K od hodnotenia pred začiatkom skúšanej liečby do času hodnotenia SVF.
FC rilpivirínu bola vyššia ako klinická hraničná hodnota u 7 osôb a bola v rozmedzí od
2,4 do 15. U 5 zo 6 osôb, u ktorých sa zistila substitúcia súvisiaca s rezistenciou na rilpivirín, boli prítomné aj substitúcie súvisiace s rezistenciou na inhibítory integrázy (integrase strand transfer
inhibitor [inhibítor schopnosti HIV-1 integrázy integrovať vlákna], INSTI), a to N155H (n = 2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n = 2). Substitúcia L74I súvisiaca s rezistenciou na INSTI sa zistila
u 4 zo 7 osôb. U jednej osoby nebola úspešná genotypizácia a fenotypizácia integrázy a u ďalšej osoby
neboli dostupné údaje o fenotypovej rezistencii na kabotegravir. U týchto osôb v skupine s Q8W bola
FC v rozmedzí od 0,6 do 9,1 pre kabotegravir, od 0,8 do 2,2 pre dolutegravir a od 0,8 do 1,7
pre biktegravir.

V skupine s Q4W sa pred začiatkom skúšanej liečby u žiadnej osoby nezistili substitúcie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín alebo na INSTI. U jednej osoby sa zistila substitúcia G190Q súvisiaca
s rezistenciou na NNRTI v kombinácii s polymorfizmom V189I súvisiacim s rezistenciou na NNRTI.
V čase hodnotenia SVF sa u jednej osoby zistili mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín objavujúce sa počas liečby, a to K101E + M230L, a u ďalšej osoby sa navyše k opätovne potvrdeným substitúciám G190Q + V189I súvisiacim s rezistenciou na NNRTI zistila aj substitúcia V179V/I.
U oboch osôb sa preukázala znížená fenotypová citlivosť na rilpivirín. U oboch osôb sa v čase
hodnotenia SVF zistili mutácie súvisiace s rezistenciou na INSTI, a to buď Q148R + E138E/K, alebo
N155N/H, a u 1 osoby sa preukázala znížená citlivosť na kabotegravir. Ani u jednej osoby sa nezistila substitúcia L74I súvisiaca s rezistenciou na INSTI. U týchto osôb v skupine s Q4W bola FC rovná
1,8 a 4,6 pre kabotegravir, 1,0 a 1,4 pre dolutegravir a 1,1 a 1,5 pre biktegravir.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Účinnosť Vocabrie plus rilpivirínu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, multicentrických,
aktívnym komparátorom kontrolovaných, otvorených štúdiách fázy III s paralelným usporiadaním skupín, zameraných na noninferioritu, FLAIR (štúdia 201584) a ATLAS (štúdia 201585). Primárna analýza sa uskutočnila, keď všetky osoby vykonali návštevu v 48. týždni alebo predčasne ukončili účasť na štúdii.

Pacienti, u ktorých sa dosiahla virologická supresia (na predchádzajúcom režime založenom na dolutegravire podávanom 20 týždňov)
V štúdii FLAIR bol 629 osobám infikovaným HIV-1, ktoré ešte nedostávali antiretrovírusovú liečbu
(antiretroviral treatment, ART), podávaný režim obsahujúci inhibítor integrázy (integrase strand transfer inhibitor, INSTI) dolutegravir počas 20 týždňov (buď dolutegravir/abakavir/lamivudín,
alebo dolutegravir plus 2 iné nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, ak mali osoby pozitívny
výsledok vyšetrenia na prítomnosť alely HLA-B*5701). Osoby, ktoré boli virologicky suprimované
(HIV-1 RNA < 50 kópií na ml, n = 566), boli následne randomizované (1:1) buď na podávanie režimu s Vocabriou plus rilpivirínom, alebo na pokračovanie v ich vtedajšom antiretrovírusovom režime (current antiretroviral regimen, CAR). Osoby randomizované na podávanie režimu s Vocabriou plus rilpivirínom najprv dostali úvodnú perorálnu liečbu, v rámci ktorej užívali jednu 30 mg tabletu Vocabrie plus jednu 25 mg tabletu rilpivirínu denne, počas aspoň 4 týždňov, po ktorej nasledovala liečba injekciou Vocabrie (1. mesiac: 600 mg injekcia, od 2. mesiaca: 400 mg injekcia) plus injekciou rilpivirínu (1. mesiac: 900 mg injekcia, od 2. mesiaca: 600 mg injekcia), podávanými raz za mesiac počas ďalších 44 týždňov. Trvanie tejto štúdie bolo predĺžené na 96 týždňov.

Virologicky suprimovaní pacienti (stabilizovaní na predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe počas aspoň 6 mesiacov)
V štúdii ATLAS bolo 616 osôb infikovaných HIV-1, ktoré už dostávali ART a boli virologicky suprimované (počas aspoň 6 mesiacov) (HIV-1 RNA < 50 kópií na ml), randomizovaných (1:1)
buď na podávanie režimu s Vocabriou plus rilpivirínom, alebo na pokračovanie v ich vtedajšom antiretrovírusovom režime. Osoby randomizované na podávanie režimu s Vocabriou plus rilpivirínom
najprv dostali úvodnú perorálnu liečbu, v rámci ktorej užívali jednu 30 mg tabletu Vocabrie plus jednu
25 mg tabletu rilpivirínu denne, počas aspoň 4 týždňov, po ktorej nasledovala liečba injekciou
Vocabrie (1. mesiac: 600 mg injekcia, od 2. mesiaca: 400 mg injekcia) plus injekciou rilpivirínu
(1. mesiac: 900 mg injekcia, od 2. mesiaca: 600 mg injekcia), podávanými raz za mesiac počas ďalších
44 týždňov. V štúdii ATLAS dostávalo 50 %, 17 % a 33 % osôb NNRTI, PI alebo INI (v uvedenom poradí) ako liekovú skupinu tretieho lieku základného režimu pred randomizáciou a zastúpenie týchto
liekových skupín bolo medzi liečebnými skupinami podobné.

Súhrnné údaje
Podľa analýzy súhrnných údajov bol na začiatku štúdie, v skupine s Vocabriou plus rilpivirínom, medián veku osôb 38 rokov, 27 % bolo žien, 27 % bolo inej ako bielej rasy, 1 % bolo vo veku
≥ 65 rokov a 7 % malo počet CD4+ buniek nižší ako 350 buniek na mm3; tieto charakteristiky boli
medzi liečebnými skupinami podobné.

Primárnym cieľovým ukazovateľom v obidvoch štúdiách bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou
HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus pre ITT-E populáciu
[t. j. intent-to-treat exposed = všetci randomizovaní pacienti, ktorí boli vystavení skúšanej liečbe]).

V analýze súhrnných údajov z týchto dvoch pivotných štúdií bol režim s Vocabriou plus rilpivirínom noninferiórny v porovnaní CAR z hľadiska percentuálneho podielu osôb s plazmatickou
HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml (1,9 % v porovnaní s 1,7 %) v 48. týždni. Upravený rozdiel medzi liečbou
Vocabriou plus rilpivirínom a liečbou CAR (0,2; 95 % IS: -1,4; 1,7) v analýze súhrnných údajov
spĺňal kritérium noninferiority (horná hranica 95 % IS pod 4 %).

Primárny cieľový ukazovateľ a ďalšie výsledky hodnotené v 48. týždni, vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových faktorov, v štúdiách FLAIR a ATLAS sú uvedené v tabuľke 4
a v tabuľke 5.

Tabuľka 4  Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdiách FLAIR a ATLAS
v 48. týždni („Snapshot“ analýza)

	FLAIR		ATLAS		Súhrnné údaje
	Vocabria + RPV N = 283	CAR N = 283	Vocabria + RPV N = 308	CAR N = 308	Vocabria +RPV N= 591	CAR N = 591
HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml† (%)	6 (2,1)	7 (2,5)	5 (1,6)	3 (1,0)	11 (1,9)	10 (1,7)
Rozdiel medzi liečbami % (95 % IS)*	-0,4 (-2,8; 2,1)		0,7 (-1,2; 2,5)		0,2 (-1,4; 1,7)
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (%)	265 (93,6)	264 (93,3)	285 (92,5)	294 (95,5)	550 (93,1)	558 (94,4)
Rozdiel medzi liečbami % (95 % IS)*	0,4 (-3,7; 4,5)		-3,0 (-6,7; 0,7)		-1,4 (-4,1; 1,4)
Žiadne virologické údaje pre analýzu v 48. týždni (%)	12 (4,2)	12 (4,2)	18 (5,8)	11 (3,6)	30 (5,1)	23 (3,9)
Dôvody
Ukončenie účasti na štúdii/podávania skúšaného lieku z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrti (%) Ukončenie účasti na štúdii/podávania skúšaného lieku z iných dôvodov (%) Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, ale pokračujúca účasť na štúdii (%)	8 (2,8) 4 (1,4) 0	2 (0,7) 10 (3,5) 0	11 (3,6) 7 (2,3) 0	5 (1,6) 6 (1,9) 0	19 (3,2) 11 (1,9) 0	7 (1,2) 16 (2,7) 0

* Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.
† Zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti v čase, keď neboli suprimované.
N = Počet osôb v každej liečebnej skupine, IS = interval spoľahlivosti, CAR = vtedajší antiretrovírusový režim
(current antiviral regimen).

T abuľka 5  Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni
podľa kľúčových východiskových faktorov (výsledky „Snapshot“ analýzy)

Východiskové faktory		Súhrnné údaje zo štúdií FLAIR a ATLAS
		Vocabria+RPV N = 591 n/N (%)	CAR N = 591 n/N (%)
Východiskový počet CD4+ (bunky/mm3)	< 350 ≥ 350 až < 500 ≥ 500	0/42 5/120 (4,2) 6/429 (1,4)	2/54 (3,7) 0/117 8/420 (1,9)
Pohlavie	Mužské Ženské	6/429 (1,4) 5/162 (3,1)	9/423 (2,1) 1/168 (0,6)
Rasa	Biela Čierna/Afroamerický pôvod Ázijský pôvod/Iné	9/430 (2,1) 2/109 (1,8) 0/52	7/408 (1,7) 3/133 (2,3) 0/48
BMI	< 30 kg/m2 ≥ 30 kg/m2	6/491 (1,2) 5/100 (5,0)	8/488 (1,6) 2/103 (1,9)
Vek (roky)	< 50 ≥ 50	9/492 (1,8) 2/99 (2,0)	8/466 (1,7) 2/125 (1,6)
Základná antivírusová liečba v čase randomizácie	PI INI NNRTI	1/51 (2,0) 6/385 (1,6) 4/155 (2,6)	0/54 9/382 (2,4) 1/155 (0,6)

BMI = index telesnej hmotnosti (body mass index) PI = inhibítor proteázy
INI = inhibítor integrázy
NNRTI = nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy

V štúdiách FLAIR aj ATLAS bol rozdiel medzi liečbami porovnateľný naprieč východiskovými charakteristikami (počet CD4+ buniek, pohlavie, rasa, BMI, vek, lieková skupina tretieho lieku základného režimu).

V štúdii FLAIR sa výsledky v 96. týždni zhodovali s výsledkami v 48. týždni. Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml bol 3,2 % v skupine s Vocabriou plus rilpivirínom (n = 283) a 3,2 % v skupine s CAR (n = 283) (upravený rozdiel medzi liečbou Vocabriou plus rilpivirínom a liečbou CAR [0,0; 95 % IS: -2,9; 2,9]). Percentuálny podiel osôb s plazmatickou
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml bol 87 % v skupine s Vocabriou plus rilpivirínom a 89 % v skupine s CAR (upravený rozdiel medzi liečbou Vocabriou plus rilpivirínom a liečbou CAR
[-2,8; 95 % IS: -8,2; 2,5]).

Injekcie podávané raz za 2 mesiace
Virologicky suprimovaní pacienti (stabilizovaní na predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe počas aspoň 6 mesiacov)
Účinnosť a bezpečnosť injekčnej formy Vocabrie podávanej raz za dva mesiace sa hodnotila v jednej
randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy IIIb s paralelným usporiadaním skupín, zameranej na noninferioritu, ATLAS-2M (207966). Primárna analýza sa uskutočnila, keď všetky
osoby vykonali návštevu v 48. týždni alebo predčasne ukončili účasť na štúdii.

V štúdii ATLAS-2M bolo 1 045 osôb infikovaných HIV-1, ktoré už dostávali ART a boli virologicky suprimované, randomizovaných (1:1) na režim s injekciami Vocabrie plus rilpivirínu podávanými buď raz za dva mesiace, alebo raz za mesiac. Osoby, ktoré dovtedy dostávali inú liečbu
než kabotegravir/rilpivirín, dostali úvodnú perorálnu liečbu, v rámci ktorej užívali jednu 30 mg tabletu kabotegraviru plus jednu 25 mg tabletu rilpivirínu denne, počas aspoň 4 týždňov. Osoby, ktoré boli randomizované na režim s injekciami Vocabrie (1. mesiac: 600 mg injekcia, od 2. mesiaca: 400 mg injekcia) a rilpivirínu (1. mesiac: 900 mg injekcia, od 2. mesiaca: 600 mg injekcia) podávanými
raz za mesiac, dostávali liečbu počas ďalších 44 týždňov. Osoby, ktoré boli randomizované na režim s injekciami Vocabrie (600 mg injekcia podaná v 1., 2., 4. mesiaci a potom raz za dva mesiace)
a rilpivirínu (900 mg injekcia podaná v 1., 2., 4. mesiaci a potom raz za dva mesiace) podávanými
raz za dva mesiace, dostávali liečbu počas ďalších 44 týždňov. Pred randomizáciou dostávalo Vocabriu plus rilpivirín 63 %, 13 % a 24 % osôb počas 0 týždňov, 1 až 24 týždňov a > 24 týždňov, v uvedenom poradí.

Na začiatku štúdie bol medián veku osôb 42 rokov, 27 % bolo žien, 27 % bolo inej ako bielej rasy,
4 % boli vo veku ≥ 65 rokov a 6 % malo počet CD4+ buniek nižší ako 350 buniek na mm3; tieto
charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné.
Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii ATLAS-2M bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou
HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus pre ITT-E populáciu).

V štúdii ATLAS-2M boli Vocabria a rilpivirín podávané raz za dva mesiace noninferiórne v porovnaní s Vocabriou a rilpivirínom podávanými raz za mesiac z hľadiska percentuálneho podielu osôb
s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml (1,7 % v porovnaní s 1,0 %) v 48. týždni. Upravený rozdiel
medzi liečbou Vocabriou a rilpivirínom podávanými raz za dva mesiace a liečbou Vocabriou
a rilpivirínom podávanými raz za mesiac (0,8; 95 % IS: -0,6; 2,2) spĺňal kritérium noninferiority
(horná hranica 95 % IS pod 4 %).

Tabuľka 6  Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdii ATLAS-2M v 48. týždni
(„Snapshot“ analýza)

	Injekcie podávané raz za dva mesiace (Q8W)	Injekcie podávané raz za mesiac (Q4W)
	N = 522 (%)	N = 523 (%)
HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml† (%)	9 (1,7)	5 (1,0)
Rozdiel medzi liečbami % (95 % IS)*	0,8 (-0,6; 2,2)
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (%)	492 (94,3)	489 (93,5)
Rozdiel medzi liečbami % (95 % IS)*	0,8 (-2,1; 3,7)
Žiadne virologické údaje pre analýzu v 48. týždni	21 (4,0)	29 (5,5)
Dôvody:
Ukončenie účasti na štúdii z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrti (%)	9 (1,7)	13 (2,5)
Ukončenie účasti na štúdii z iných dôvodov (%)	12 (2,3)	16 (3,1)
Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, ale pokračujúca účasť na štúdii (%)	0	0

* Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.
† Zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti v čase, keď neboli suprimované.
N = Počet osôb v každej liečebnej skupine, IS = interval spoľahlivosti, CAR = vtedajší antiretrovírusový režim
(current antiviral regimen).

T abuľka 7  Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni
podľa kľúčových východiskových faktorov (výsledky „Snapshot“ analýzy).

Východiskové faktory		Počet osôb s HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml/ celkový počet hodnotených osôb (%)
			Injekcie podávané raz za mesiac (Q4W)
Východiskový počet CD4+ (bunky/mm3)	< 350	1/35 (2,9)	1/27 (3,7)
	350 až < 500	1/96 (1,0)	0/89
	≥ 500	7/391 (1,8)	4/407 (1,0)
Pohlavie	Mužské	4/385 (1,0)	5/380 (1,3)
	Ženské	5/137 (3,5)	0/143
Rasa	Biela	5/370 (1,4)	5/393 (1,3)
	Iná ako biela	4/152 (2,6)	0/130
	Čierna/Afroamerický pôvod	4/101 (4,0)	0/90
	Iná ako čierna/Afroamerický pôvod	5/421 (1,2)	5/421 (1,2)
BMI	< 30 kg/m2	3/409 (0,7)	3/425 (0,7)
	≥ 30 kg/m2	6/113 (5,3)	2/98 (2,0)
Vek (roky)	< 35	4/137 (2,9)	1/145 (0,7)
	35 až < 50	3/242 (1,2)	2/239 (0,8)
	≥ 50	2/143 (1,4)	2/139 (1,4)
Predchádzajúca expozícia CAB/RPV	Žiadna	5/327 (1,5)	5/327 (1,5)
	1 - 24 týždňov	3/69 (4,3)	0/68
	> 24 týždňov	1/126 (0,8)	0/128

BMI = index telesnej hmotnosti (body mass index)

V štúdii ATLAS-2M nebol rozdiel medzi liečbami z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa klinicky významný naprieč východiskovými charakteristikami (počet CD4+ lymfocytov, pohlavie, rasa, BMI, vek a predchádzajúca expozícia kabotegraviru/rilpivirínu).

Post-hoc analýza
Analýzy viacerých premenných, ktoré zahŕňali súhrnné údaje o 1 039 HIV-infikovaných osobách bez predchádzajúcej expozície Vocabrii plus rilpivirínu zo štúdií fázy 3 (ATLAS, FLAIR
a ATLAS-2M), skúmali vplyv východiskových charakteristík vírusu a účastníkov, dávkovacej schémy a plazmatických koncentrácií lieku počas skúšanej liečby (post-baseline) na potvrdené virologické
zlyhanie (confirmed virologic failure, CVF) za použitia regresného modelu so selekciou premenných. V týchto štúdiách do 48. týždňa došlo k CVF počas liečby kabotegravirom a rilpivirínom u 13/1 039 (1,25 %) účastníkov.

Štyri kovarianty významne súviseli (každý z nich mal P < 0,05 pre upravený pomer šancí [adjusted odds ratio]) so zvýšeným rizikom CVF: mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín (rilpivirine resistance-associated mutations, RPV RAM) zistené pred začiatkom skúšanej liečby pomocou genotypizácie provírusovej DNA, podtyp A6/A1 (spojený s polymorfizmom L74I v integráze) vírusu HIV-1, minimálna koncentrácia rilpivirínu po 4 týždňoch od podania začiatočnej injekcie, index telesnej hmotnosti aspoň 30 kg/m2 (v súvislosti s farmakokinetikou kabotegraviru). Ďalšie premenné, ktoré zahŕňalie injekcie podávané Q4W alebo injekcie podávané Q8W, ženské pohlavie alebo iné podtypy vírusu (iné než A6/A1), významne nesúviseli s CVF. Žiadny východiskový faktor, keď bol prítomný samostatne, nemal predikčnú hodnotu pre virologické zlyhanie. Avšak kombinácia aspoň
2 z nasledujúcich východiskových faktorov súvisela so zvýšeným rizikom CVF: mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín, podtyp A6/A1 vírusu HIV-1 alebo BMI ≥ 30 kg/m2 (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8  Výsledky v 48. týždni podľa prítomnosti kľúčových východiskových faktorov,
a to mutácií súvisiacich s rezistenciou na rilpivirín, podtyp A6/A11a BMI ≥ 30 kg/m2

Východiskové faktory (počet)	Virologická úspešnosť (%)2	Potvrdené virologické zlyhanie (%)3
0	694/732 (94,8)	3/732 (0,41)
1	261/272 (96,0)	1/272 (0,37)4
≥ 2	25/35 (71,4)	9/35 (25,7)5
CELKOVO (95 % interval spoľahlivosti)	980/1 039 (94,3) (92,74 %, 95,65 %)	13/1 039 (1,25) (0,67 %, 2,13 %)

1 Klasifikácia podtypu A1 alebo A6 vírusu HIV-1 je založená na paneli z databázy sekvencií HIV vedenej
Národným laboratóriom v Los Alamos (Los Alamos National Library) (jún 2020)
2 Založená na „Snapshot“ algoritme FDA (Food and Drug Agency; americký Úrad pre kontrolu potravín a liekov) pre RNA < 50 kópií/ml.
3 Definované ako HIV RNA > 200 kópií/ml pri dvoch po sebe nasledujúcich vyšetreniach.
4 Pozitívna predikčná hodnota (Positive Predictive Value, PPV) < 1 %; Negatívna predikčná hodnota (Negative
Predictive Value, NPV) 98 %; senzitivita 8 %; špecificita 74 %
5 PPV 26 %; NPV 99,6 %; senzitivita 69 %; špecificita 97,5 %

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tabletami Vocabrie v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kabotegraviru je medzi zdravými osobami a HIV-infikovanými osobami podobná. Farmakokinetická (FK) variabilita kabotegraviru je stredná. V štúdiách fázy I u zdravých osôb bol interindividuálny CVb% (percentuálny biologický koeficient variácie) pre AUC, Cmax a Ctau
v rozmedzí od 26 do 34 % naprieč štúdiami u zdravých osôb a od 28 do 56 % naprieč štúdiami u osob infikovaných HIV-1. Intranidividuálna variabilita (CVw%) je nižšia ako interindividuálna variabilita.

T abuľka 9 Farmakokinetické parametre po perorálnom podávaní kabotegraviru jedenkrát denne

F áza podávania	D ávkovacia schéma	G eometrický priemer (5., 95. percentil) a
		AUC ( 0 -t a u ) b ( µ•h/ml)	C m ax ( µ/ml)	C t au ( µ/ml)
Úvodná perorálna liečbac	30 mg jedenkrát denne	145 (93,5; 224)	8,0 (5,3; 11,9)	4,6 (2,8; 7,5)
a  Hodnoty farmakokinetických parametrov boli založené na jednotlivých post-hoc odhadoch					z	populačného

farmakokinetického modelu s kabotegravirom pre súhrnne hodnotené štúdie FLAIR a ATLAS (n = 581)
b  tau je dávkovací interval: 24 hodín pre perorálne podávanie; 1 mesiac pre i.m. injekcie injekčnej suspenzie
s predĺženým uvoľňovaním.
c  Hodnoty farmakokinetických parametrov pri úvodnej perorálnej liečbe predstavujú rovnovážny stav.

Absorpcia

Kabotegravir sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, pričom medián tmax je 3 hodiny po podaní dávky vo forme tablety. Pri podávaní dávky jedenkrát denne sa farmakokinetika v rovnovážnom stave
dosiahne do 7 dní.
Kabotegravir sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla. Jedlo zvyšuje rozsah absorpcie kabotegraviru.
Biologická dostupnosť kabotegraviru je nezávislá od obsahu jedla: podanie s jedlom s vysokým obsahom tuku viedlo k zvýšeniu hodnoty AUC(0-∞) kabotegraviru o 14 % a k zvýšeniu jeho Cmax o 14 % v porovnaní s podaním nalačno. Tieto zvýšenia nie sú klinicky významné.
Absolútna biologická dostupnosť kabotegraviru nebola stanovená.

Distribúcia

Na základe údajov získaných in vitro sa kabotegravir vo vysokej miere (vo > 99 %) viaže na ľudské
plazmatické bielkoviny. Po perorálnom podaní kabotegraviru vo forme tabliet bol priemerný zdanlivý
distribučný objem (Vz/F) v plazme 12,3 l. U ľudí bol odhadovaný distribučný objem kabotegraviru
v centrálnom kompartmente (Vc/F) 5,27 l a v periférnom kompartmente (Vp/F) 2,43 l. Tieto odhady objemov, spolu s predpokladanou vysokou biologickou dostupnosťou, naznačujú, že kabotegravir sa v určitej miere distribuuje do extracelulárneho priestoru.

Kabotegravir je prítomný v ženskom a mužskom pohlavnom ústrojenstve. Medián pomerov koncentrácií kabotegraviru v cervikálnom a vaginálnom tkanive/plazme bol v rozmedzí
od 0,16 do 0,28 a medián pomerov koncentrácií kabotegraviru v rektálnom tkanive/plazme bol ≤ 0,08
po 4, 8 a 12 týždňoch po podaní jednorazovej 400 mg intramuskulárnej (i.m.) injekcie.

Kabotegravir je prítomný v cerebrospinálnej tekutine (cerebrospinal fluid, CSF). U HIV-infikovaných osôb, ktoré dostávali režim s injekčnou formou kabotegraviru plus injekčnou formou rilpivirínu, bol pomer koncentrácií kabotegraviru v CSF a v plazme [medián (rozmedzie)] (n = 16) 0,003
(rozmedzie: 0,002 až 0,004) jeden týždeň po podaní dlhodobo pôsobiacej injekčnej formy kabotegraviru (Q4W alebo Q8W) po dosiahnutí rovnovážneho stavu. V zhode s terapeutickými koncentráciami kabotegraviru v CSF bola hladina HIV-1 RNA v CSF (n = 16) < 50 kópií/ml
u 100 % osôb a < 2 kópie/ml u 15/16 (94 %) osôb. V tom istom čase bola plazmatická
HIV-1 RNA (n = 18) < 50 kópií/ml u 100 % osôb a < 2 kópie/ml u 12/18 (66,7 %) osôb.

V podmienkach in vitro kabotegravir nebol substrátom transportného polypeptidu organických
aniónov (organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1, OATP1B3 ani transportéra organických katiónov (organic cation transporter, OCT1).

B i otransformácia

Kabotegravir sa primárne metabolizuje prostredníctvom UGT1A1 a v malej miere prostredníctvom
UGT1A9. Kabotegravir je prevládajúcou cirkulujúcou zložkou v plazme, pričom
predstavuje > 90 % celkovej rádioaktívnym uhlíkom značenej látky v plazme. U ľudí sa
po perorálnom podávaní kabotegravir primárne eliminuje prostredníctvom metabolizmu, eliminácia nezmeneného kabotegraviru obličkami je nízka (< 1 % dávky). Štyridsaťsedem percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči stolicou vo forme nezmeneného kabotegraviru. Nie je známe, či celé toto množstvo alebo jeho časť je dôsledkom neabsorbovaného liečiva alebo biliárnej exkrécie glukuronidovaného konjugátu, ktorý môže byť ďalej degradovaný na východiskovú zlúčeninu
v lúmene čreva. Zistila sa prítomnosť kabotegraviru vo vzorkách dvanástnikovej žlče. Glukuronidovaný metabolit bol tiež prítomný v niektorých, ale nie vo všetkých, vzorkách dvanástnikovej žlče. Dvadsaťsedem percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči močom, hlavne
vo forme glukuronidového metabolitu (75 % izotopom značenej látky v moči, 20 % celkovej dávky).

Kabotegravir nie je klinicky významným inhibítorom nasledujúcich enzýmov a transportérov: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 a UGT2B17, P-gp, BCRP, exportná pumpa žlčových solí (bile salt export pump, BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, proteín extrúzie viacerých liekov a toxínov (multidrug and toxin extrusion protein, MATE)1,
MATE 2-K, proteín súvisiaci s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (multidrug resistance protein, MRP)2 alebo MRP4.

Eliminácia

Kabotegravir má priemerný koncový polčas 41 hodín a zdanlivý klírens (CL/F) 0,21 l za hodinu.

Polymorfizmus

Metaanalýza zdravých osôb a HIV-infikovaných osôb z klinických skúšaní ukázala, že osoby
s genotypmi UGT1A1 spôsobujúcimi pomalý metabolizmus kabotegraviru v porovnaní s osobami s genotypmi súvisiacimi s normálnym metabolizmom sprostredkovaným UGT1A1 došlo
k 1,3- až 1,5-násobnému priemernému zvýšeniu hodnôt AUC, Cmax a Ctau kabotegraviru
v rovnovážnom stave. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. U osôb s polymorfizmami
UGT1A1 nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Osobitné skupiny pacientov

Pohlavie
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv pohlavia
na expozíciu kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania na základe pohlavia.

Rasa
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv rasy na expozíciu kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania na základe rasy.

Index telesnej hmotnosti (BMI)
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv BMI na expozíciu kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania na základe BMI.

Starší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza kabotegraviru neodhalila žiadny klinicky významný vplyv veku na expozíciu kabotegraviru. Farmakokinetické údaje o kabotegravire u osôb vo veku > 65 rokov sú
obmedzené.

P orucha funkcie obličiek
Medzi osobami so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min a bez potreby dialýzy)
a zodpovedajúcimi zdravými osobami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely
vo farmakokinetike. U pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek (nepodstupujúcich dialýzu) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Kabotegravir nebol skúmaný u pacientov podstupujúcich dialýzu.

Porucha funkcie pečene
Medzi osobami so stredne závažnou poruchou funkcie pečene a zodpovedajúcimi zdravými osobami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike. U pacientov s miernou
až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Vplyv závažnej poruchy funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) na farmakokinetiku kabotegraviru sa neskúmal.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenéza a mutagenéza


Kabotegravir nebol mutagénny ani klastogénny v in vitro testoch na baktériách a kultivovaných
cicavčích bunkách a v in vivo mikronukleovom teste na hlodavcoch. Kabotegravir nebol karcinogénny v dlhodobých štúdiách na myšiach a potkanoch.

Štúdie reprodukčnej toxicity

U potkanov, ktoré boli liečené kabotegravirom v perorálnych dávkach až do 1 000 mg/kg/deň
(> 20-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní maximálnej odporúčanej dávky), nebol pozorovaný žiadny vplyv na samčiu ani samičiu fertilitu.

V štúdii embryo-fetálneho vývoja sa nezistil žiadny nežiaduci vplyv na výsledky vývoja
po perorálnom podávaní kabotegraviru gravidným králikom v dávkach až do 2 000 mg/kg/deň
(0,66-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí
[Maximum Recommended Human Dose, MRHD]), čo je dávka toxická pre gravidné samice, alebo gravidným potkanom v dávkach až do 1 000 mg/kg/deň (> 30-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní MRHD). U potkanov boli pozorované zmeny rastu plodu (znížená telesná hmotnosť) pri dávke 1 000 mg/kg/deň. Štúdie na gravidných potkanoch preukázali, že kabotegravir prechádza placentou a je ho možné zistiť v tkanive plodu.

V štúdiách prenatálneho a postnatálneho (PPN) vývoja na potkanoch kabotegravir reprodukovateľne spôsobil oneskorený pôrod a zvýšil počet mŕtvonarodených mláďať a úmrtnosť novorodených mláďat pri dávke 1 000 mg/kg/deň (> 30-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní MRHD). Nižšia dávka kabotegraviru 5 mg/kg/deň (približne 10-násobok expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní MRHD) sa nespájala s oneskoreným pôrodom ani úmrtnosťou novorodených mláďat. V štúdiách
na králikoch a potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na prežívanie, keď sa plody narodili cisárskym rezom. Vzhľadom na pomer expozícií nie je známy význam tohto zistenia pre ľudí.

Toxicita po opakovanom podávaní

Vplyv dlhotrvajúcej dennej liečby vysokými dávkami kabotegraviru sa hodnotil v štúdiách toxicity
po opakovanom podávaní perorálnej dávky na potkanoch (26 týždňov) a na opiciach (39 týždňov).
U potkanov alebo opíc, ktorým bol kabotegravir podávaný perorálne v dávkach až do 1 000 mg/kg/deň
alebo 500 mg/kg/deň, v uvedenom poradí, neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky súvisiace
s liekom.

V 14-dňovej a 28-dňovej štúdii toxicity na opiciach boli pozorované gastrointestinálne (GI) nežiaduce účinky (úbytok telesnej hmotnosti, eméza, riedka/vodnatá stolica a stredne závažná až závažná dehydratácia), ktoré boli dôsledkom lokálneho podávania lieku a nie systémovej toxicity.

V 3-mesačnej štúdii na potkanoch, v ktorej bol kabotegravir podávaný subkutánnou (s.c.) injekciou raz za mesiac (až do 100 mg/kg/dávku); i.m. injekciou raz za mesiac (až do 75 mg/kg/dávku) alebo s.c. injekciou raz za týždeň (100 mg/kg/dávku), neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky a žiadne novovzniknuté prejavy toxicity pre cieľové orgány (pri expozíciách > 30-násobne vyšších ako expozícia dosiahnutá u ľudí po podávaní 400 mg i.m. dávky, čo je MHRD).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza (E460)
hypromelóza (E464)
sodná soľ karboxymetylškrobu
stearát horečnatý

Obal tablety

hypromelóza (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol (E1521)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biele fľašky z HDPE (polyetylénu s vysokou hustotou) uzavreté polypropylénovými detskými bezpečnostnými uzávermi, s polyetylénovou krycou membránou zatavenou indukčným teplom. Každá fľaška obsahuje 30 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H,
3811 LP Amersfoort
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1481/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.