VIPIDIA 25 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x25 mg (blis.PCTFE/PVC/Al)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo
v minulosti závažná reakcia z precitlivenosti na akýkoľvek inhibítor dipeptidyl peptidázy 4, vrátane
anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku či angioedému (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Vipidia sa nesmie používať u pacientov s ochorením diabetes mellitus 1. typu ani na liečbu diabetickej
ketoacidózy. Vipidia nie je náhradou inzulínu u pacientov vyžadujúcich inzulín.

Použitie s inými antihyperglykemikami a hypoglykémia

Vzhľadom k zvýšenému riziku hypoglykémie pri kombinovanej liečbe sulfonylureou, inzulínom alebo
kombinovanej liečbe s tiazolidíndiónom a metformínom treba zvážiť nižšiu dávku týchto liekov, aby sa znížilo riziko hypoglykémie, ak sú tieto lieky kombinované s alogliptínom (pozri časť 4.2).

Klinicky neoverené kombinácie

Použitie alogliptínu v kombinácii s inhibítormi sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT-2)
alebo analógmi glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) ani formálne použitie ako trojkombinovaná
liečba s metformínom a sulfonylureou neboli klinicky overené.

Poruchy funkcie obličiek

Vzhľadom na nutnosť úpravy dávky u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou
funkcie obličiek, alebo s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu, sa pred
začatím liečby alogliptínom a potom v pravidelných intervaloch odporúča dôkladné vyšetrenie funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Skúsenosti u pacientov vyžadujúcich dialýzu obličiek sú obmedzené. Alogliptín sa neskúmal
u pacientov, ktorí podstupujú peritoneálnu dialýzu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Poruchy funkcie pečene

Použitie alogliptínu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre > 9)
nebolo klinicky overené, a preto sa jeho použitie u takýchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2
a 5.2).

Srdcové zlyhanie

Existujú len obmedzené skúsenosti s použitím alogliptínu v rámci klinických štúdií u pacientov
s kongestívnym srdcovým zlyhaním funkčnej triedy III a IV podľa Newyorského kardiologického
združenia (NYHA) a je potrebná zvýšená opatrnosť u týchto pacientov.

Reakcie z precitlivenosti

Reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií, angioedému a exfoliatívnych kožných
chorôb vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a multiformného erytému boli pozorované u inhibítorov DPP-4 a spontánne hlásené pre alogliptín po jeho uvedení na trh. Klinické štúdie
alogliptínu hlásia nízku incidenciu anafylaktických reakcií.

A k útna pankreatitída

Použitie inhibítorov DPP-4 sa spája s rizikom vyvolania akútnej pankreatitídy. Podľa súhrnnej analýzy
údajov z 13 štúdií boli počty hlásenej incidencie pankreatitídy u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, 12,5 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom 2, 1, 1 alebo 0 udalostí na
1 000 pacientorokov, v uvedenom poradí. V štúdii kardiovaskulárnych výsledkov boli počty hlásenej
incidencie pankreatitídy u pacientov liečených alogliptínom alebo placebom 3 alebo 2 udalosti na
1 000 pacientorokov, v uvedenom poradí. Po uvedení na trh došlo k spontánnemu hláseniu nežiaducich reakcií akútnej pankreatitídy. Pacientov treba informovať o charakteristickom príznaku
akútnej pankreatitídy, ktorým sú pretrvávajúce intenzívne bolesti brucha, ktoré môžu vystreľovať do
oblasti chrbta. V prípade podozrenia na pankreatitídu je nutné ukončiť podávanie Vipidie. V prípade potvrdenia akútnej pankreatitídy sa podávanie Vipidie nesmie obnoviť. U pacientov s pankreatitídou v minulosti je nutné postupovať opatrne.

Účinky na pečeň

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady dysfunkcie pečene vrátane zlyhania pečene. Kauzálny
súvis nebol doteraz stanovený. Pacienti musia byť dôkladne sledovaní vzhľadom na výskyt možných
abnormalít pečene. U pacientov s podozrením na symptómy poškodenia pečene treba urýchlene vykonať testy funkcie pečene. Ak sa zistí akákoľvek abnormalita a neustanoví sa žiadna alternatívna etiológia, zvážte prerušenie liečby alogliptínom.

Bulózny pemfigoid

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich inhibítory DPP-4 vrátane alogliptínu hlásené
prípady výskytu bulózneho pemfigoidu. Ak existuje podozrenie na bulózny pemfigoid, liečba alogliptínom sa má ukončiť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Možné účinky iných liekovnaalogliptín

Alogliptín sa primárne vylučuje nezmenený v moči a jeho metabolizmus enzýmovým systémom
cytochrómu (CYP) P450 je zanedbateľný (pozri časť 5.2). Interakcie s inhibítormi CYP sa preto
neočakávajú a neboli ani preukázané.

Výsledky klinických interakčných štúdií taktiež nepreukázali žiadne klinicky významné účinky gemfibrozilu (inhibítor CYP2C8/9), flukonazolu (inhibítor CYP2C9), ketokonazolu (inhibítor CYP3A4), cyklosporínu (inhibítor P-glykoproteínu), voglibózy (inhibítor alfa-glukozidázy), digoxínu, metformínu, cimetidínu, pioglitazónu ani atorvastatínu na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu.

Možné účinky alogliptínu nainélieky

Štúdie in vitro naznačujú, že alogliptín neinhibuje, ani neindukuje izoformy CYP 450 pri
koncentráciách dosiahnutých odporúčanou dávkou 25 mg alogliptínu (pozri časť 5.2). Interakcie so substrátmi izoforiem CYP 450 sa preto neočakávajú a neboli ani preukázané. V štúdiách in vitro nebol
alogliptín potvrdený ani ako substrát, ani ako inhibítor kľúčových transportérov spojených
s metabolizáciou liečiva v príslušnej obličke: organického aniónového transportéra-1, organického aniónového transportéra-3, ani organického katiónového transportéra-2 (OCT2). Klinické údaje ďalej nepoukazujú na interakciu s inhibítormi ani substrátmi P-glykoproteínu.

Klinické štúdie alogliptínu nepotvrdili žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti kofeínu, (R)–warfarínu, pioglitazónu, glyburidu, tolbutamidu, (S)–warfarínu, dextrometorfánu, atorvastatínu, midazolamu, perorálnej antikoncepcie (noretisterónu
a etinylestradiolu), digoxínu, fexofenadínu, metformínu ani cimetidínu, čo poskytuje in vivo dôkaz o nízkej tendencii k vyvolaniu interakcií so substrátmi CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9,
P-glykoproteínu a OCT2.

Alogliptín nemá u zdravých účastníkov pri súbežnom podaní s warfarínom žiadny účinok na protrombínový čas ani na medzinárodný normalizovaný pomer (INR).

Kombinácia s inými antidiabetikami

Výsledky štúdií s metformínom, pioglitazónom (tiazolidíndiónom), voglibózou (inhibítor
alfaglukozidázy) a glyburidom (sulfonylureou) nepreukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití alogliptínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali
priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).Ako
preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu alogliptínu počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa alogliptín vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné údaje u zvierat preukázali
vylučovanie alogliptínu do mlieka (pozri časť 5.3) Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu alogliptínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby alogliptínom pre ženu.

Fertilita

Účinok alogliptínu na ľudskú fertilitu nebol študovaný. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne
nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vipidia nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však musia byť upozornení na riziko hypoglykémie, najmä pri kombinácii so sulfonylureou, inzulínom alebo pri kombinovanej liečbe s tiazolidíndiónom a metformínom.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Poskytnuté informácie pochádzajú celkovo od 9 405 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu,
vrátane 3 750 pacientov liečených 25 mg alogliptínu a 2 476 pacientov liečených 12,5 mg alogliptínu, ktorí sa zúčastnili 2. etapy jednej alebo 3. etapy 12 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií. Okrem toho sa uskutočnila štúdia kardiovaskulárnych výsledkov
s 5 380 pacientmi s ochorením diabetes mellitus 2. typu a nedávnym akútnym koronárnym syndrómom, z ktorých 2 701 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s alogliptínom
a 2 679 pacientov do skupiny s placebom. Tieto štúdie hodnotili účinky alogliptínu na kontrolu glykémie a jeho bezpečnosť pri monoterapii, pri úvodnej kombinovanej liečbe s metformínom alebo tiazolidíndiónom a pri prídavnej liečbe k metformínu alebo sulfonylurey, alebo tiazolidíndiónu
(s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich), alebo k inzulínu (s metformínom alebo bez neho).

V súhrnnej analýze údajov z 13 štúdií boli celkové incidencie nežiaducich účinkov, závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov vedúcich k ukončeniu liečby porovnateľné u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, 12,5 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom. Najčastejšou nežiaducou reakciou u pacientov liečených 25 mg alogliptínu bola bolesť hlavy.

Bezpečnosť alogliptínu bola podobná medzi staršími pacientmi (≥ 65 rokov) a dospelými pacientmi
(< 65 rokov).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Tieto nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú
definované ako veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Počas súhrnných kontrolovaných pivotných klinických štúdií fázy 3 boli v prípade alogliptínu ako monoterapie a ako prídavnej kombinovanej liečby zahŕňajúcej 5 659 pacientov pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sú uvedené nižšie (Tabuľka 1).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy infekcia horných dýchacích ciest zápal nosohltana	časté časté
Poruchy imunitného systému precitlivenosť	neznáme
Poruchy metabolizmu a výživy hypoglykémia	časté
Poruchy nervového systému bolesť hlavy	časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu bolesť brucha gastroezofageálny reflux hnačka akútna pankreatitída	časté časté časté neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest dysfunkcia pečene vrátane zlyhania pečene	neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva pruritus vyrážka exfoliatívne kožné choroby, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu multiformný erytém angioedém urtikária bulózny pemfigoid	časté časté neznáme neznáme neznáme neznáme neznáme
Poruchy obličiek a močových ciest intersticiálna nefritída	neznáme

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššie dávky alogliptínu podané počas klinických štúdií boli jednorazové dávky 800 mg zdravým
účastníkom a 400 mg raz denne počas 14 dní pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu (čo je

ekvivalentné 32-násobku a 16-násobku odporúčanej dennej dávky 25 mg alogliptínu, v uvedenom poradí).

Postup pri predávkovaní

V prípade predávkovania je nutné vykonať vhodné podporné opatrenia v súlade s klinickým stavom
pacienta.

Hemodialýzou je možné odstrániť minimálne množstvá alogliptínu (počas 3-hodinovej hemodialýzy bolo odstránených približne 7 % tejto látky). Preto má hemodialýza pri predávkovaní len malý klinický prínos. Možnosť odstránenia alogliptínu peritoneálnou dialýzou nie je známa.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané pri liečbe diabetu; inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4).

ATC kód: A10BH04.

Mechanizmus účinku afarmakodynamickéúčinky

Alogliptín je potentný a vysoko selektívny inhibítor DPP-4 >, 10 000-krát selektívnejší pre DPP-4 ako
ostatné súvisiace enzýmy vrátane DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavný enzým vyvolávaný počas rapídnej degradácie inkretínových hormónov, glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a GIP (glukózo- dependentný inzulínotropný polypeptid), ktoré sú uvoľňované črevami a ich hladiny stúpajú v rámci odozvy na jedlo. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a sekréciu od pankreatických beta buniek, zatiaľ čo GLP-1 tiež inhibuje sekréciu glukagónu a tvorbu glukózy v pečeni. Alogliptín preto zlepšuje glykemickú kontrolu pomocou glukózo-dependentného mechanizmu, nakoľko zlepšuje uvoľňovanie inzulínu a pri zvýšených hladinách glukózy bráni zvyšovaniu hladín glukagónu.

Klinická účinnosť

Alogliptín bol študovaný ako monoterapia, ako úvodná kombinačná liečba s metformínom alebo
tiazolidíndiónom a ako prídavná liečba k metformínu alebo sulfonylurey, alebo tiazolidíndiónu
(s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich), alebo k inzulínu (s metformínom alebo bez neho).

Podanie 25 mg alogliptínu pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu vyvolalo vrcholovú inhibíciu DPP-4 do 1 až 2 hodín a presiahlo 93 % po jednorazovej dávke 25 mg, ako aj po 14 dňoch podávania raz denne. Inhibícia DPP-4 zostala nad úrovňou 81 % 24 hodín po 14 dňoch podávania. Keď sa vypočítal priemer postprandiálnych koncentrácií glukózy 4 hodiny po raňajkách, obede
a večeri, výsledkom 14-dňovej liečby 25 mg alogliptínu bolo stredné, placebom kontrolované zníženie oproti prvej návšteve o -35,2 mg/dl.

Alogliptín v samostatnej dávke 25 mg, ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu, preukazoval významné zníženia postprandiálnej hladiny glukózy a postprandiálneho glukagónu, zatiaľ čo významne zvyšoval postprandiálne hladiny aktívneho GLP-1 pri návšteve v týždni 16 v porovnaní
s placebom (p < 0,05). Okrem toho alogliptín v samostatnej dávke 25 mg, ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu, vyvolal štatisticky významné (p < 0,001) zníženia celkových triglyceridov pri návšteve
v 16. týždni namerané podľa postprandiálnej prírastkovej zmeny AUC(0-8) z prvej návštevy
v porovnaní s placebom.

Celkovo 14 779 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 6 448 pacientov liečených
25 mg alogliptínu a 2 476 pacientov liečených 12,5 mg alogliptínu sa zúčastnilo 2. etapy jednej alebo
3. etapy 13 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií (vrátane štúdie kardiovaskulárnych výsledkov) s cieľom vyhodnotiť účinky alogliptínu na glykemickú kontrolu
a jeho bezpečnosť. V týchto štúdiách malo 2 257 pacientov liečených alogliptínom vek ≥ 65 rokov
a 386 pacientov liečených alogliptínom malo vek ≥ 75 rokov. Tieto štúdie zahŕňali 5 744 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, 1 290 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a 82 pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek / ochorením obličiek v terminálnom štádiu liečených alogliptínom.

Celkovo povedané, liečba odporúčanou dennou dávkou 25 mg alogliptínu zlepšila glykemickú kontrolu pri podávaní vo forme monoterapie a vo forme úvodnej alebo prídavnej kombinačnej liečby. Toto sa potvrdilo klinicky a štatisticky významnými zníženiami hladiny glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a plazmatickej glukózy nalačno v porovnaní s kontrolu od prvej až po poslednú návštevu štúdie. Zníženia hladiny HbA1c boli podobné medzi rôznymi podskupinami vrátane poruchy funkcie obličiek, veku, pohlavia a indexu telesnej hmotnosti, zatiaľ čo rozdiely medzi rasami (napr. belosi
a nebelosi) boli malé. Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c v porovnaní s kontrolou boli tiež pozorované pri dávke 25 mg alogliptínu bez ohľadu na úvodnú základnú liečbu. Vyššia hladina
HbA1c pri prvej návšteve bola spojená s výraznejším znížením hladiny HbA1c. Účinky alogliptínu na telesnú hmotnosť a lipidy boli vo všeobecnosti neutrálne.

Monoterapiaalogliptínom
Výsledkom liečby 25 mg alogliptínu raz denne boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy,
čo sa týka hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno v porovnaní s placebovou kontrolou pri návšteve v týždni 26 (Tabuľka 2).

Alogliptínakoprídavnáliečbakmetformínu
Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1 847 mg) boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 2). Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu (44,4 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (18,3 %) v týždni 26
(p < 0,001).

Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1 835 mg) boli nepretržité zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c pri návšteve v týždni 52 a týždni 104. Pri návšteve v týždni 52 bolo zníženie hladiny HbA1c liečbou 25 mg alogliptínu spolu s metformínom (-0,76 %, tabuľka 3) podobné zníženiu vyvolanému liečbou glipizidom (stredná hodnota dávky = 5,2 mg) spolu s metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1 824 mg, -0,73 %). Pri návšteve v týždni 104 bolo zníženie hladiny HbA1c liečbou 25 mg alogliptínu spolu s metformínom (-0,72 %, tabuľka 3) vyššie ako zníženie vyvolané liečbou glipizidom spolu s metformínom (-0,59 %). Stredná hodnota zmeny od prvej návštevy
v súvislosti s koncentráciou plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 52 pre 25 mg alogliptínu bola signifikantne vyššia ako pri liečbe glipizidom a metformínom (p< 0,001).V týždni 104, stredná hodnota zmeny od prvej návštevy v súvislosti s koncentráciou plazmatickej glukózy nalačno pre 25 mg alogliptínu a metformínu bola -3,2 mg/dl v porovnaní s 5,4 mg/dl pri
liečbe glipizidom a metformínom. Viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu a metformín (48,5 %)
dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi glipizid a metformín
(42,8 %) (p = 0,004).

Alogliptínakoprídavnáliečbaksulfonylurey
Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe glyburidom (stredná hodnota
dávky = 12,2 mg) boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c pri návšteve v týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 2). Stredná hodnota zmeny
v súvislosti s koncentráciou plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 26 pre 25 mg
alogliptínu preukázala zníženie o 8,4 mg/dl v porovnaní so zvýšením o 2,2 mg/dl u placeba.

Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu (34,8 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c
≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (18,2 %) v týždni 26 (p = 0,002).

Alogliptínakoprídavnáliečbaktiazolidíndiónu
Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe pioglitazónom (stredná hodnota
dávky = 35,0 mg, s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) boli štatisticky významné
zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 2). Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c v porovnaní s placebom boli tiež pozorované u 25 mg alogliptínu bez ohľadu na to, či pacienti súbežne užívali metformín alebo sulfonylureu. Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu (49,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (34,0 %) v týždni 26 (p = 0,004).

Alogliptínakoprídavnáliečbaktiazolidíndiónusmetformínom
Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe 30 mg pioglitazónu a hydrochlorid metformínu (stredná hodnota dávky = 1 867,9 mg) boli zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny
HbA1c pri návšteve v týždni 52, ktoré boli neinferiórne ako aj štatisticky superiórne zlepšeniam
vyvolaným liečbou 45 mg pioglitazónu a hydrochlorid metformínu (stredná hodnota
dávky = 1 847,6 mg, Tabuľka 3). Významné zníženia hladiny HbA1c pozorované u 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu boli stabilné počas celého obdobia liečby v trvaní 52 týždňov
v porovnaní so 45 mg pioglitazónu a metformínu (p < 0,001 vo všetkých časových bodoch). Okrem
toho bola stredná hodnota zmeny od prvej návštevy v súvislosti s koncentráciou plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 52 pre 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu významne väčšia ako zmena pri liečbe 45 mg pioglitazónu a metformínu (p < 0,001). Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu (33,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi 45 mg pioglitazónu
a metformínu (21,3 %) v týždni 52 (p < 0,001).

Alogliptínakoprídavnáliečbakinzulínu(smetformínomalebobezneho)
Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe inzulínom (stredná hodnota
dávky = 56,5 IU, s metformínom alebo bez neho) boli štatisticky významné zlepšenia od prvej
návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 2). Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c v porovnaní s placebom boli tiež pozorované u 25 mg alogliptínu bez ohľadu na to, či pacienti súbežne užívali metformín. Viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu (7,8 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c
≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (0,8 %) v týždni 26.

T abuľka 2: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v týždni 26 v placebom kontrolovanej štúdii (FAS, LOCF)
Štúdia	Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (št andardná odchýlka (SD))	Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%) † (št andardná chyba priemeru ( SE))	Placebom korigovaná zmena HbA1c od prvej návštevy (%) † ( 2-stranný 95% interval s poľahlivosti (CI))
P l acebom kontrolovaná štúdia monoterapie
Alogliptín 25 mg raz denne (n = 128)	7,91 (0,788)	-0,59 (0,066)	-0,57* (-0,80, -0,35)
P l acebom kontrolované štúdie prídavnej kombinovanej liečby
Alogliptín 25 mg raz denne s metformínom (n = 203)	7,93 (0,799)	-0,59 (0,054)	-0,48* (-0,67, -0,30)
Alogliptín 25 mg raz denne so sulfonylureou (n = 197)	8,09 (0,898)	-0,52 (0,058)	-0,53* (-0,73, -0,33)
Alogliptín 25 mg raz denne s tiazolidíndiónom ± metformín alebo sulfonylurea (n = 195)	8,01 (0,837)	-0,80 (0,056)	-0,61* (-0,80, -0,41)
Alogliptín 25 mg raz denne s inzulínom ± metformín (n = 126)	9,27 (1,127)	-0,71 (0,078)	-0,59* (-0,80, -0,37)
FAS = úplná populácia pacientov randomizovaných do liečby, ktorí prijali aspoň jednu dávku skúšaného lieku (full analysis set) LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward) † Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve * p < 0.001 porovnané s placebom kontrolovanou liečbou alebo kombinovanou liečbou + placebo

T abuľka 3: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v aktívne kontrolovanej štúdii (PPS, LOCF)
Štúdia	Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (štandardná odchýlka (SD))	Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%) † (št andardná chyba priemeru (SE))	L i ečbou korigovaná stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%) † ( 1-stranný interval spoľahlivosti (CI))
Štúdie prídavnej kombinovanej liečby
Alogliptín 25 mg raz denne s metformínom v porovnaní so sulfonylureou + metformín Zmena v týždni 52 (n = 382) Zmena v týždni 104 (n = 382)	7,61 (0,526) 7,61 (0,526)	-0,76 (0,027) -0,72 (0,037)	-0,03 (-nekonečno, 0,059) -0,13* (-nekonečno, - 0,006)
Alogliptín 25 mg raz denne s tiazolidíndiónom + metformín v porovnaní s titrovaným tiazolidíndiónom + metformín Zmena v týždni 26 (n = 303) Zmena v týždni 52 (n = 303)	8,25 (0,820) 8,25 (0,820)	-0,89 (0,042) -0,70 (0,048)	-0,47* (-nekonečno, -0,35) -0,42* (-nekonečno, -0,28)
PPS = podskupina populácie pacientov spĺňajúcich kritériá protokolu (per protocol set) LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward) * Štatisticky preukázaná neinferiorita a superiorita † Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve

P acienti s poruchou funkcie obličiek
Odporúčané dávky alogliptínu u podskupiny pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu
a závažnou poruchou funkcie obličiek/ochorením obličiek v terminálnom štádiu boli jednotlivo
testované na účinnosť a bezpečnosť v placebom kontrolovanej štúdii (alogliptín podávaný
59 pacientom a placebo podávané 56 pacientom počas 6 mesiacov), pričom sa zistila ich
konzistentnosť s profilom získaným u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Staršípacienti(≥65rokov)
Účinnosť alogliptínu u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vo veku ≥ 65 rokov bola v rámci súhrnnej analýzy piatich 26-týždňových placebom kontrolovaných štúdií konzistentná
s účinnosťou u pacientov vo veku < 65 rokov.

Okrem toho bolo výsledkom liečby 25 mg alogliptínu raz denne zlepšenie hladiny HbA1c od prvej návštevy v týždni 52, ktoré bolo podobné ako zlepšenia vyvolané glipizidom (stredná hodnota

dávky = 5,4 mg). Dôležité je, že napriek podobným zmenám hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno od prvej návštevy boli epizódy hypoglykémie u alogliptínu a glipizidu významne menej frekventované u pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu (5,4 %) ako u pacientov užívajúcich glipizid (26,0 %).

Klinická bezpečnosť

Kardiovaskulárnabezpečnosť
V súhrnnej analýze údajov z 13 štúdií boli celkové incidencie kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody porovnateľné u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom.'

Okrem toho sa uskutočnila prospektívna randomizovaná štúdia kardiovaskulárnych výsledkov zameraná na bezpečnosť s 5 380 pacientmi s vysokým základným kardiovaskulárnym rizikom, ktorej cieľom bolo preskúmať účinok alogliptínu v porovnaní s placebom (po pridaní k štandardnej starostlivosti) na významné kardiovaskulárne nežiaduce udalosti (MACE) vrátane času do prvého výskytu akejkoľvek udalosti patriacej do skupiny zloženej z kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody u pacientov s nedávnou (15 až 90 dní) akútnou koronárnou udalosťou. Pri prvej návšteve mali pacienti stredný vek 61 rokov, stredné trvanie diabetu
9,2 roka a strednú hladinu HbA1c 8,0 %.

V štúdii sa preukázalo, že alogliptín nezvýšil riziko udalostí MACE v porovnaní s placebom [pomer rizika: 0,96; 1-stranný 99 % interval spoľahlivosti: 0 - 1,16]. V skupine s alogliptínom sa udalosť MACE vyskytla u 11,3 % pacientov v porovnaní s 11,8 % pacientov v skupine s placebom.

Tabuľka 4. Udalosti MACE hlásené v štúdii kardiovaskulárnych výsledkov
	Počet pacientov (%)
	Alogliptín 25 mg	Placebo
	N = 2 701	N = 2 679
Primárny zložený koncový bod [prvá udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody]	305 (11,3)	316 (11,8)
Kardiovaskulárna smrť*	89 (3,3)	111 (4,1)
Nefatálny infarkt myokardu	187 (6,9)	173 (6,5)
Nefatálna mozgová príhoda	29 (1,1)	32 (1,2)
*Celkovo zomrelo (všetky príčiny) 153 pacientov (5,7 %) v skupine s alogliptínom a 173 pacientov (6,5 %) v skupine s placebom.

U 703 pacientov sa vyskytla udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE (prvá
udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mozgovej príhody
a naliehavej revaskularizácie v dôsledku nestabilnej angíny). V skupine liečenej alogliptínom sa udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE vyskytla u 12,7 % (344) pacientov
v porovnaní s 13,4 % (359) pacientov v skupine s placebom [pomer rizika = 0,95; 1-stranný 99 %
interval spoľahlivosti: 0 - 1,14].

Hypoglykémia
V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek epizódy hypoglykémie nižšia u pacientov liečených 25 mg alogliptínu ako u pacientov liečených 12,5 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % a 6,2 % v uvedenom poradí). Väčšina
týchto epizód mala miernu až stredne ťažkú intenzitu. Celková incidencia epizód ťažkej hypoglykémie bola porovnateľná u pacientov liečených 25 mg alogliptínu alebo 12,5 mg alogliptínu a nižšia ako

incidencia u pacientov liečených aktívnou kontrolou alebo placebom (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % a 0,4 % v uvedenom poradí). V prospektívnej randomizovanej kontrolovanej štúdii kardiovaskulárnych výsledkov skúšajúci uviedol, že incidencia udalostí hypoglykémie bola u pacientov užívajúcich placebo (6,5 %) a pacientov užívajúcich alogliptín (6,7 %) ako doplnok štandardnej starostlivosti podobná.

Počas klinickej štúdie alogliptínu ako monoterapie bola incidencia hypoglykémie podobná ako u placeba a nižšia ako u placeba v inej štúdii alogliptínu ako prídavnej liečby k sulfonylurey.

Vyššia frekvencia hypoglykémie bola pozorovaná pri kombinovanej liečbe tromi liekmi
s tiazolidíndiónom a metformínom a v kombinácii s inzulínom, ako pri iných inhibítoroch DPP-4.

Pacienti (≥ 65 rokov) s ochorením diabetes mellitus 2. typu sa považujú za náchylnejších na epizódy hypoglykémie ako pacienti vo veku < 65 rokov. V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek hypoglykémie podobná u pacientov vo veku ≥ 65 rokov liečených 25 mg alogliptínu (3,8 %) ako incidencia u pacientov vo veku < 65 rokov (3,6 %).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad k predloženiu výsledkov štúdií pre Vipidiu v jednej alebo
vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v liečbe ochorenia diabetes mellitus 2. typu (pozri časť 4.2 pre informácie o používaní u detí a dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti alogliptínu sú preukázateľne podobné u zdravých účastníkov, ako aj u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu.

Absorpcia

Absolútna biodostupnosť alogliptínu je približne 100 %.

Podanie s jedlom s vysokým obsahom tuku nespôsobilo v celkovej a vrcholovej expozícii alogliptínu
žiadne zmeny. Liek Vipidia sa preto môže podávať s jedlom i bez jedla.

Po podaní jednorazových perorálnych dávok až do 800 mg u zdravých účastníkov sa alogliptín rýchlo absorboval s výskytom vrcholových plazmatických koncentrácií 1 až 2 hodiny (stredná hodnota Tmax) po užití.

U zdravých účastníkov ani u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu, nebola pozorovaná žiadna klinicky významná akumulácia po viacnásobnom podaní lieku.

Celková a vrcholová expozícia alogliptínu sa primerane zvyšovala naprieč jednorazovými dávkami
6,25 mg až do 100 mg alogliptínu (pokrývajúcimi rozsah terapeutických dávok). Koeficient interindividuálnej variability (AUC) pre alogliptín bol nízky (17 %).

Distribúcia

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 12,5 mg alogliptínu zdravým účastníkom bol distribučný
objem počas terminálnej fázy 417 l, čo indikuje dobrú distribúciu liečiva do tkanív.
Väzba alogliptínu na plazmatické bielkoviny je 20 – 30 %. Biotransformácia

Alogliptín nepodlieha rozsiahlemu metabolizmu, 60 - 70 % dávky sa vylúči močom ako nezmenené
liečivo.

Po podaní perorálnej dávky [14C] alogliptínu boli zistené dva vedľajšie metabolity – N-demetylovaný alogliptín, M-I (< 1 % pôvodnej látky) a N-acetylovaný alogliptín, M-II (< 6 % pôvodnej látky). M-I je aktívny metabolit a vysoko selektívny inhibítor DPP-4 podobný alogliptínu. M-II nevykazuje žiadnu inhibičnú aktivitu voči DPP-4 ani enzýmom súvisiacim s DPP. In vitro údaje indikujú, že CYP2D6 a CYP3A4 prispievajú k limitovanému metabolizmu alogliptínu.

In vitro štúdie dokazujú, že alogliptín pri koncentráciách dosiahnutých s odporúčanou dávkou 25 mg alogliptínu neindukuje CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 a neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Štúdie in vitro dokázali, že alogliptín mierne indukuje CYP3A4, avšak v štúdiách in vivo sa jeho indukovanie CYP3A4 nedokázalo.

V štúdiách in vitro sa alogliptín nepreukázal ako inhibítor týchto obličkových transportérov; OAT1,
OAT3 a OCT2.

Alogliptín existuje prevažne ako (R)-enantiomér (> 99 %) a podlieha slabej alebo žiadnej chirálnej konverzii in vivo na (S)-enantiomér. (S)-enantiomér nie je v terapeutických dávkach detekovateľný.

Eliminácia

Alogliptín bol eliminovaný so strednou hodnotou polčasu rozpadu (T1/2) približne 21 hodín.

Po podaní perorálnej dávky [14C] alogliptínu bolo 76 % celkovej rádioaktivity eliminovaných v moči
a 13 % bolo zistených v stolici.

Priemerný renálny klírens alogliptínu (170 ml/min.) bol väčší ako priemerná odhadovaná rýchlosť
glomerulárnej filtrácie (pribl. 120 ml/min.), čo naznačuje určitú aktívnu renálnu exkréciu.

Linearita

Celková expozícia (AUC(0-inf)) alogliptínu po podaní jednorazovej dávky bola podobná expozícii počas
intervalu jednej dávky (AUC(0-24)) po 6 dňoch dávkovania raz denne. Toto nenaznačuje časovú závislosť v kinetike alogliptínu po viacnásobnom podaní.

Osobitné populácie

Pacientisporuchamifunkcieobličiek
Jednorazová dávka 50 mg alogliptínu bola podaná 4 skupinám pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek (CrCl pomocou Cockcroftho a Gaultovho vzorca):
mierna (CrCl = > 50 až ≤ 80 ml/min.), stredne ťažká (CrCl = ≥ 30 až ≤ 50 ml/min.),
ťažká (CrCl = < 30 ml/min.) a s ochorením obličiek v terminálnom štádiu na hemodialýze.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek bolo pozorované približne 1,7-násobné zvýšenie
AUC pre alogliptín. Nakoľko však distribúcia hodnôt AUC pre alogliptín bola u týchto pacientov v rámci rovnakého rozsahu ako u kontrolných účastníkov, úprava dávky pre pacientov s miernou
poruchou funkcie obličiek nie je nevyhnutná (pozri časť 4.2).

U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu na hemodialýze bolo pozorované 2-násobné a 4-násobné zvýšenie systémovej expozície alogliptínu, v uvedenom poradí. (Pacienti s ochorením obličiek v terminálnom štádiu podstúpili hemodialýzu okamžite po dávkovaní alogliptínu. Na základe stredných hodnôt koncentrácií dialyzátu bolo počas 3-hodinovej hemodialýzy odstránených približne 7 % liečiva.) Preto sa za účelom zachovania systémových expozícií alogliptínu, ktoré sú podobné ako expozície pozorované
u pacientov s normálnou funkciou obličiek, odporúčajú nižšie dávky alogliptínu pre pacientov so
stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, alebo s ochorením obličiek
v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu (pozri časť 4.2).

P acienti s poruchami f unkcie pečene
Celková expozícia alogliptínu bola u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene približne o 10 % nižšia a vrcholová expozícia bola približne o 8 % nižšia ako u zdravých kontrolných účastníkov. Magnitúda týchto redukcií sa nepovažovala za klinicky významnú. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 9) preto nie je nutná úprava dávky. Použitie alogliptínu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene
(Childovo-Pughovo skóre > 9) nebolo klinicky overené (pozri časť 4.2).

Vek,pohlavie,etnickápríslušnosť,telesnáhmotnosť
Vek (65 - 81 rokov), pohlavie, etnicita (belosi, černosi a aziati) a telesná hmotnosť nemali na
farmakokinetické vlastnosti alogliptínu žiadny klinicky významný účinok. Úprava dávky nie je nutná
(pozri časť 4.2).

Pediatrickápopulácia
Farmakokinetické vlastnosti alogliptínu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity
neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Hladina bez pozorovaného nežiaduceho účinku (NOAEL) v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a psov v trvaní až do 26 a 39 týždňov (v uvedenom poradí) preukázala rozpätia expozície, ktoré boli približne 147-násobkom a 227-násobkom (v uvedenom poradí) expozície u ľudí pri odporúčanej dávke 25 mg alogliptínu.
Alogliptín nebol genotoxický v štandardnom rade in vitro a in vivo štúdií genotoxicity. Alogliptín nebol karcinogénny v 2-ročných štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach.
V močovom mechúre potkaních samcov bola pozorovaná minimálna až slabá jednoduchá hyperplázia prechodného epitelu, a to pri najnižšej použitej dávke (27-krát presahujúcej expozíciu u ľudí) bez
vyvinutia jasnej NOEL (úroveň bez pozorovaného účinku).

Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky alogliptínu na fertilitu, reprodukčnú schopnosť ani raný embryonálny vývoj u potkanov až do systémovej expozície vysoko presahujúcej expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke. Hoci nedošlo k žiadnym negatívnym vplyvom na fertilitu, bolo pozorované nepatrné štatistické zvýšenie v počte abnormálnej spermy u samcov pri expozícii vysoko presahujúcej expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke.

U potkanov sa zaznamenal prestup alogliptínu placentou.

Alogliptín nebol teratogénny u potkanov ani králikov so systémovou expozíciou pri hladinách NOAEL vysoko presahujúcou expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke. Vyššie dávky alogliptínu neboli teratogenické, ale spôsobovali toxicitu u matky a boli spojené s oneskorenou a/alebo nedostatočnou osifikáciou kostí a zníženou telesnou hmotnosťou plodu.

V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov expozície vysoko presahujúce expozíciu
u ľudí pri odporúčanej dávke nepoškodili vyvíjajúce sa embryo ani negatívne neovplyvnili rast a vývoj
potomstva. Vyššie dávky alogliptínu znižovali telesnú hmotnosť potomstva a vyvolali určité vývojové zmeny považované za sekundárne v porovnaní s nízkou telesnou hmotnosťou.

Štúdie na laktujúcich potkanoch naznačujú, že alogliptín sa vylučuje do mlieka.

Po opakovanom podávaní v trvaní 4 a 8 týždňov sa u mladých potkanov nepozorovali žiadne účinky
súvisiace s alogliptínom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

J adro tablety

Manitol
Mikrokryštalická celulóza Hydroxypropylcelulóza Kroskarmelóza, sodná soľ Stearan horečnatý

Filmový obal

Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Oxid železitý červený (E172) Oxid železitý žltý (E172)
Makrogol 8000

Potlač

Šelak
Oxid železitý čierny (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polychlorotrifluoroetylénové (PCTFE) / polyvinylchloridové (PVC) blistrové balenia s pretláčacou hliníkovou fóliou. Veľkosti balenia: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
2630 Taastrup

Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/844/001-030



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. september 2013
Dátum posledného predĺženia registrácie: 24 máj 2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.