yseliny retinovej je zmenený fúziou s proteínom, ktorý sa volá PML.
Farmakokinetika
Kyselina all-trans retinová je endogénny metabolit vitamínu A a prirodzene sa vyskytuje v plazme. Dávka kyseliny all-trans retinovej podaná perorálne sa veľmi dobre vstrebáva a maximálne plazmatické koncentrácie u zdravých dobrovoľníkov sa dosiahnu po 3 hodinách. V absorpcii kyseliny all-trans retinovej existujú u pacientov veľké inter- a intra-individuálne rozdiely. V plazme je kyselina all-trans retinová výrazne viazaná na plazmatické bielkoviny. Po dosiahnutí maximálnych hladín plazmatické koncentrácie klesajú s priemerným eliminačným polčasom rovným 0,7 hodiny. Po podaní jednotlivej dávky 40 mg sa endogénna plazmatická koncentrácia upraví po 7 až 12 hodinách. Po viacnásobných dávkach nebola pozorovaná kumulácia a kyselina all-trans retinová neostáva v telesných tkanivách.
Hlavnou cestou (60%) eliminácie metabolitov vzniknutých oxidáciou a glukuronidáciou je vylučovanie obličkami. Kyselina all-trans reninová je izomerizovaná na kyselinu 13-cis retinovú a oxidovaná na 4-oxo metabolity. Tieto metabolity majú dlhší biologický polčas ako kyselina all-trans retinová a môžu sa kumulovať. Pri opakovaných dávkach sa môže vyskytnúť značné zníženie plazmatickej koncentrácie, pravdepodobne v dôsledku indukcie cytochrómového enzýmu P-450, ktorý zvyšuje klírens a znižuje biologickú dostupnosť lieku po perorálnych dávkach.
Farmakokinetika v zvláštnych situáciách
Nutnosť úpravy dávkovania u pacientov s dysfunkciou obličky alebo pečene nebola preskúmaná. Preventívne by sa malo dávkovanie znižovať na 25 mg/m2/deň (pozri Dávkovanie a spôsob použitia)
Indikácie
Prípravok Vesanoid je indikovaný na vyvolanie remisie u pacientov s akútnou promyelocytovou leukémiou (APL; FAB klasifikácia AML-M3). Predtým neliečení pacienti, pacienti s relapsom po štandardnej chemoterapii (antracyklín a cytozín arabinozid alebo ekvivalentné liečebné režimy) alebo pacienti, ktorí sú refraktérni na ľubovoľný druh chemoterapie, môžu byť liečení kyselinou all-trans retinovou. V porovnaní so samotnou chemoterapiou, kombinácia chemoterapie a kyseliny all-trans retinovej predlžuje prežívanie pacientov a znižuje u nich riziko relapsu. Hoci možnosti udržiavacej liečby sú stále predmetom výskumu, u pacientov liečených kyselinou all-trans retinovou vo forme monoterapie sa opísala strata odpovede na liečbu.
Kontraindikácie
Prípravok Vesanoid je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na kyselinu all-trans retinovú alebo na ľubovoľnú inú látku prípravku.
Kyselina all-trans retinová je teratogénna. Z tohto dôvodu je kontraindikovaná u tehotných a dojčiacich matiek (viď časť Tehotné a dojčiace matky).
Použitie kyseliny all-trans retinovej v kombinácii s tetracyklínmi, progestínmi v nízkych dávkach a vitamínom A je kontraindikované (viď časť Interakcie).
Nežiaduce účinky
U pacientov liečených odporúčanou dennou dávkou kyseliny all-trans retinovej súvisia často sa vyskytujúce nežiaduce účinky s príznakmi syndrómu hypervitaminózy A, na ktorom sa podieľa kyselina all-trans retinová a iné retinoidy.
Koža: suchosť, začervenanie pokožky a vyrážky, svrbenie, potenie, strata vlasov. Mukózne membrány: zápal pery, suchosť v ústach, v nose, na spojovkách a iných mukóznych membránach, s prejavmi alebo bez prejavov zápalu.
Centrálny nerový systém: bolesti hlavy, zvýšený vnútrolebečný tlak (pseudotumor cerebri
/hlavne u detí/), horúčka, trasenie, závraty, kŕče, depresia, mravčenie v prstoch, nespavosť, nevoľnosť.
Zmyslový systém: poruchy zraku a sluchu.
Muskulo-skeletálny systém: bolesť kostí, bolesť na hrudníku.
Gastrointestinálny systém: nevoľnosť, dávenie, bolesť v bruchu, zápcha, hnačka, znížená chuť do jedla, pankreatitída.
Metabolické, pečeňové a obličkové poruchy: zvýšenie hladiny sérových triglyceridov, cholesterolu, transamináz (ALT, AST), kreatinínu.
Respiračný systém: dušnosť, respiračná insuficiencia, pleurálny výpotok, syndróm podobný astme.
Kardiovaskulárny systém: arytmie, červenanie sa, zriedkavo edémy.
Ostatné účinky: horúčka, triaška, celková slabosť, infekcia, septikémia.
Tieto nežiaduce účinky nepredstavujú trvalé a ireverzibilné riziko pre pacienta. Pri posudzovaní ukončenia alebo pokračovania liečby je potrebné zhodnotiť prínos terapie nad závažnosťou nežiaducich účinkov.
„Syndróm kyseliny retinovej“
Príznaky a manifestácia tohto potenciálne fatálneho syndrómu podobne jeho prevencia a terapia sú uvedené v časti Upozornenia.
Údaje o bezpečnosti podávania u detí sú nedostatočné. Ojedinele sa u detí liečených tretinoínom pozorovalo zvyšovanie toxicity, predovšetkým pseudotumor cerebri.
Ak sa u vás vyskytnú akékoľvek iné nežiaduce účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii, oznámte ich lekárovi.
Interakcie
Vzhľadom na to, že sa kyselina all-trans retinová metabolizuje prostredníctvom systému P450 v pečeni, existuje možnosť ovplyvnenia farmakokinetických parametrov u pacientov užívajúcich súčasne iné lieky, ktoré sú taktiež induktormi alebo inhibítormi uvedeného systému. Medzi lieky, ktoré vo všeobecnosti indukujú pečeňové enzýmy P450 patrí rifampicín, glukokortikoidy, fenobarbital a pentobarbital. Na druhej strane ketokonazol, cimetidín, erytromycín, verapamil, diltiazem a cyklosporín sú liekmi, ktoré vo všeobecnosti inhibujú pečeňové enzýmy P450. V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje, na základe ktorých by bolo možné povedať, že užívanie týchto liekov v kombinácii zvyšuje alebo znižuje účinnosť alebo toxicitu kyseliny all-trans retinovej. Podobne nie sú údaje o možnej farmakokinetickej interakcii medzi kyselinou all-trans retinovou a daunorubicínom a AraC.
Kontraindikované liečebné kombinácie (viď časť Kontraindikácie).
Progestíny v nízkych dávkach: Kyselina all-trans retinová znižuje antikoncepčnú účinnosť
progestínov.
Tetracyklíny: Systémová liečba retinoidmi môže viesť k zvýšeniu intrakraniálneho tlaku. Keďže tetracyklíny môžu taktiež spôsobiť zvýšenie intrakraniálneho tlaku, pacienti nesmú byť naraz liečení kyselinou all-trans retinovou a tetracyklínmi.
Vitamín A: Kyselina all-trans retinová, podobne ako iné retinoidy, sa nesmie podávať v kombinácii s vitamínom A, pretože môže dôjsť k zhoršeniu príznakov hypervitaminózy A.
Dávkovanie a spôsob použitia
Počas perorálnej liečby pacientov s APL sa odporúča celková denná dávka 45 mg/m2 telesného povrchu, ktorá sa podáva v dvoch rovnakých jednotlivých dávkach. U dospelého pacienta to zodpovedá približne 8 kapsulám na dávku. U pediatrických pacientov sa odporúča podávať dávky 45 mg/m2, ak sa neobjavia známky závažnej toxicity. Zníženie dávok je potrebné zvážiť najmä u detí s neustupujúcimi bolesťami hlavy.
Vzhľadom na chýbanie dostatočných údajov o pacientoch s renálnym alebo hepatálnym zlyhaním je potrebné v rámci preventívnych opatrení dávkovanie znížiť na 25 mg/m2.
V liečbe je potrebné pokračovať 30 - 90 dní až do dosiahnutia úplnej remisie.
Po navodení remisie je potrebné okamžite zahájiť konsolidačnú chemoterapiu antracyklínom a cytozín arabinozidom, napr. tri kúry v 5 - 6 týždňových intervaloch.
Ak sa remisia dosiahla po samotnom režime kyseliny all-trans retinovej, nie je potrebné meniť dávkovanie režimu kyseliny all-trans retinovej, ak sa použil v kombinácii s chemoterapiou.
Vplyv potravy na biologickú dostupnosť kyseliny all-trans retinovej nie je známy. Vzhľadom na to, že biologická dostupnosť retinoidov sa zvyšuje v prítomnosti potravy, odporúča sa podávať kyselinu all-trans retinovú spolu s jedlom alebo krátko po ňom.
Upozornenie
V klinických štúdiách sa často (75%) vyskytovala hyperleukocytóza, niekedy v súvislosti so
„syndrómom kyseliny retinovej“ (RAS). Výskyt RAS sa opísal u mnohých pacientov s APL liečených kyselinou all-trans retinovou (v niektorých klinických štúdiách až u 25% pacientov).
Tento syndróm je charakterizovaný horúčkou, dýchavicou, akútnou respiračnou tiesňou, pľúcnymi infiltrátmi, hyperleukocytózou, zníženým krvným tlakom, pleurálnym výpotkom, opuchom, zvýšením telesnej hmotnosti, pečeňovým, obličkovým a multiorgánovým zlyhaním.
Tento syndróm môže skončiť fatálne, ak sa správne nelieči.
U pacientov s hyperleukocytózou, ktorí sú liečení kyselinou all-trans retinovou vo forme monoterapie, je možné predísť vzniku RAS pridaním chemoterapie na báze antracyklínu v plnej dávke k režimu kyseliny all-trans retinovej zameranému na zníženie počtu bielych krviniek (WBC).'
V súčasnosti platia nasledovné odporúčania týkajúce sa liečby:
Okamžitá liečba u pacientov s hodnotami WBC > 5x 109/l v čase stanovenia diagnózy alebo v ľubovoľnom čase u pacientov liečených kombináciou kyseliny all-trans retinovou a chemoterapiou.
Pridanie chemoterapie v plnej dávke k liečbe kyselinou all-trans retinovou u pacientov s hodnotou WBC < 5x 109/l v začiatočný deň liečby kyselinou all-trans retinovou alebo ak hodnota WBC bude:
≥ 6x 109/l v ľubovoľnom čase medzi 1. až 6. dňom liečby;
≥ 10x109/l v ľubovoľnom čase medzi 7. až 10. dňom liečby;
≥ 15x 109/l ľubovoľnom čase medzi 11. až 28. dňom liečby.
Ak sa u pacienta objavia včasné klinické známky syndrómu, je potrebná liečba dexametazónom (10 mg každých 12 hodín najviac však 3 dni alebo až do ústupu príznakov).
Počas prvého mesiaca liečby existuje riziko trombózy.
Kyselinu all-trans retinovú je možné podávať iba pacientom s APL pod prísnym dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou hematologických alebo onkologických ochorení.
Počas liečby tretinoínom je potrebné pokračovať v podpornej starostlivosti o pacientov s akútnou promyelocytovou lekémiou, ako je napríklad prevencia krvácania a rýchla liečba infekcie. U pacienta je nutné v krátkych intervaloch sledovať krvný obraz, koagulačné parametre, výsledky pečeňových testov a hladiny cholesterolu a triglyceridov.
Pacienti liečení kyselinou all-trans retinovou môžu mať porušenú schopnosť vedenia motorových vozidiel alebo manipulovania so strojmi najmä vtedy, ak trpia závratmi alebo veľkými bolesťami hlavy.
Predávkovanie
Doteraz prípady akútneho predávkovania kyselinou all-trans retinovou neboli zaznamenané. Predpokladá sa, že pri predávkovaní sa objavia reverzibilné príznaky hypervitaminózy A (bolesť hlavy, nauzea a dávenie). Odporúčaná dávka v terapii promyelocytovej leukémii je jedna štvrtina z maximálne tolerovanej dávky u pacientov so solídnym tumorom a nižšia ako je maximálna tolerovaná dávka u detí.
Pri predávkovaní sa neodporúča žiadna špecifická terapia, avšak je dôležité, aby bol pacient hospitalizovaný na špeciálnom hematologickom oddelení.
Tehotenstvo a dojčiace matky
Všetky nižšie uvedené opatrenia je potrebné zvážiť vzhľadom na závažnosť ochorenia a súrnosť liečby.
Tehotenstvo: Kyselina all-trans retinová je teratogénna. Prípravok je kontraindikovaný u ťarchavých žien a u žien, ktoré mohli oťarchavieť v čase liečby a ešte jeden mesiac po jej ukončení. Uvedené podmienky neplatia iba vtedy, ak je z hľadiska závažnosti stavu pacientky a súrnosti jej liečby prospech z liečby kyselinou all-trans retinovou vyšší ako riziko postihnutia plodu. Ak žena otehotnie počas užívania kyseliny all-trans retinovej, u
každého plodu vystaveného účinkom lieku existuje nesmierne vysoké riziko jeho postihnutia, pričom miera postihnutia nezávisí od dávkovania a trvania liečby. Z toho dôvodu je možné zahájiť liečbu kyselinou all-trans retinovou u fertilných žien iba vtedy, ak je splnená každá z nasledujúcich podmienok:
Pacientka bola poučená o rizikách spojených s otehotnením. Pacientka chce dodržiavať povinné antikoncepčné opatrenia.
Pre každú ženu v plodnom veku, ktorá sa chce podrobiť liečbe kyselinou all-rans retinovou, je absolútne potrebné používať účinnú antikoncepciu počas liečby kyselinou all-trans retinovou a ešte jeden mesiac po jej ukončení.
Pred začatím liečby je potrebné získať negatívny výsledok tehotenského testu. Takisto počas liečby je potrebné vykonávať testy na zistenie tehotenstva v mesačných intervaloch.
Ak napriek uvedeným upozorneniam pacientka počas liečby kyselinou all-trans retinovou alebo ešte jedne mesiac po jej ukončení otehotnie, existuje vysoké riziko malformácie plodu najmä vtedy, ak sa kyselina all-trans retinová podávala počas prvého trimestra gravidity.
Dojčenie: Po zahájení liečby kyselinou all-trans retinovou je potrebné prerušiť dojčenie.
Varovanie
Liek sa nesmie použiť po uplynutí času použiteľnosti vyznačeného na obale.
Balenie
PVC/PE/PVDC blistrové balenie: 100 cps x 10 mg
Liekovky: 100 cps x 10 mg
Papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa.
Uchovávanie
Liekovky: uchovávajte pri teplote do +30 °C, chráňte pred svetlom.
PVC/PE/PVDC blistre: uchovávajte pri teplote do +25 °C, chráňte pred svetlom a vlhkosťou. Liek uschovávajte mimo dosahu detí.
Dátum poslednej revízie:
Január 2002