kapsulám na dávku. U pediatrických pacientov sa odporúča podávať dávky 45 mg/m2, ak sa neobjavia známky závažnej toxicity. Zníženie dávok je potrebné zvážiť najmä u detí s neustupujúcimi bolesťami hlavy.
V liečbe je nutné pokračovať 30 - 90 dní až do dosiahnutia úplnej remisie.
Vzhľadom na chýbanie dostatočných údajov o pacientov s renálnym alebo hepatálnym zlyhaním je potrebné v rámci preventívnych opatrení dávkovanie znížiť na 25 mg/m2.
Po navodení remisie je potrebné okamžite zahájiť konsolidačnú chemoterapiu antracyklínom a cytozín arabinozidom, napr. tri kúry v 5 - 6 týždňových intervaloch.
Ak sa remisia dosiahla po samotnom režime kyseliny all-trans retinovej, nie je potrebné meniť
dávkovanie režimu kyseliny all-trans retinovej, ak sa použil v kombinácii s chemoterapiou.
Vplyv potravy na biologickú dostupnosť kyseliny all-trans retinovej nie je známy. Vzhľadom na to, že biologická dostupnosť retinoidov sa zvyšuje v prítomnosti potravy, odporúča sa podávať kyselinu all- trans retinovú spolu s jedlom alebo krátko po ňom.
4.3. Kontraindikácie
Prípravok Vesanoid je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na kyselinu all-trans retinovú alebo na ľubovoľnú inú látku prípravku.
Kyselina all-trans retinová je teratogénna. Z tohto dôvodu je kontraindikovaná u tehotných a dojčiacich matiek (viď časť Tehotné a dojčiace matky).
Použitie kyseliny all-trans retinovej v kombinácii s tetracyklínmi, progestínmi v nízkych dávkach a vitamínom A je kontraindikované (viď časť Interakcie).
4.4. Špeciálne upozornenia
V klinických štúdiách sa často (75%) vyskytovala hyperleukocytóza, niekedy v súvislosti so
„syndrómom kyseliny retinovej“ (RAS). Výskyt RAS sa opísal u mnohých pacientov s APL liečených kyselinou all-trans retinovou (v niektorých klinických štúdiách až u 25% pacientov).
Tento syndróm je charakterizovaný horúčkou, dýchavicou, akútnou respiračnou tiesňou, pľúcnymi infiltrátmi, hyperleukocytózou, hypotenziou, pleurálnym výpotkom, opuchom, zvýšením telesnej hmotnosti, hepatálnym, renálnym a multiorgánovým zlyhaním.
Tento syndróm môže skončiť fatálne, ak sa správne nelieči.
U pacientov s hyperleukocytózou, ktorí sú liečení kyselinou all-trans retinovou vo forme monoterapie, je možné predísť vzniku RAS pridaním chemoterapie na báze antracyklínu v plnej dávke k režimu kyseliny all-trans retinovej zameranému na zníženie počtu bielych krviniek (WBC).
V súčasnosti platia nasledovné odporúčania týkajúce sa liečby:
Okamžitá liečba u pacientov s hodnotami WBC > 5x 109/l v čase stanovenia diagnózy alebo v ľubovoľnom čase u pacientov liečených kombináciou kyseliny all-trans retinovou a chemoterapiou. Pridanie chemoterapie v plnej dávke k liečbe kyselinou all-trans retinovou u pacientov s hodnotou WBC < 5x 109/l v začiatočný deň liečby kyselinou all-trans retinovou alebo ak hodnota WBC bude:
≥ 6 x 109/l v ľubovoľnom čase medzi 1. až 6. dňom liečby;
≥ 10 x 109/l v ľubovoľnom čase medzi 7. až 10. dňom liečby;
≥ 15 x 109/l v ľubovoľnom čase medzi 11. až 28. dňom liečby.
Ak sa u pacienta objavia včasné klinické známky syndrómu, je potrebná liečba dexametazónom (10
mg každých 12 hodín 3 dni alebo až do ústupu príznakov). Počas prvého mesiaca liečby existuje riziko trombózy.
Kyselinu all-trans retinovú je možné podávať iba pacientom s APL pod prísnym dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou hematologických alebo onkologických ochorení.
Počas liečby tretinoínom je potrebné pokračovať v podpornej starostlivosti o pacientov s akútnou promyelocytovou leukémiou, ako je napríklad prevencia krvácania a rýchla liečba infekcie. U pacienta je nutné v krátkych intervaloch sledovať krvný obraz, koagulačné parametre, výsledky pečeňových testov a hladiny cholesterolu a triglyceridov.
Všetky nižšie uvedené opatrenia je potrebné zvážiť vzhľadom na závažnosť ochorenia a súrnosť
liečby.
4.5. Liekové a iné interakcie
Vzhľadom na to, že sa kyselina all-trans retinová metabolizuje prostredníctvom systému P450 v pečeni, existuje možnosť ovplyvnenia farmakokinetických parametrov u pacientov užívajúcich súčasne iné lieky, ktoré sú taktiež induktormi alebo inhibítormi uvedeného systému. Medzi lieky, ktoré vo všeobecnosti indukujú pečeňové enzýmy P450 patrí rifampicín, glukokortikoidy, fenobarbital a pentobarbital. Na druhej strane ketokonazol, cimetidín, erytromycín, verapamil, diltiazem a
cyklosporín sú liekmi, ktoré vo všeobecnosti inhibujú pečeňové enzýmy P450. V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje, na základe ktorých by bolo možné povedať, že užívanie týchto liekov v kombinácii zvyšuje alebo znižuje účinnosť alebo toxicitu kyseliny all-trans retinovej. Podobne nie sú údaje o možnej farmakokinetickej interakcii medzi kyselinou all-trans retinovou a daunorubicínom a AraC.
Kontraindikované liečebné kombinácie (viď časť 4.3.Kontraindikácie).
Progestíny v nízkych dávkach: Kyselina all-trans retinová znižuje antikoncepčnú účinnosť
progestínov.
Tetracyklíny: Systémová liečba retinoidmi môže viesť k zvýšeniu intrakraniálneho tlaku. Keďže tetracyklíny môžu taktiež spôsobiť zvýšenie intrakraniálneho tlaku, pacienti nesmú byť naraz liečení kyselinou all-trans retinovou a tetracyklínmi.
Vitamín A: Kyselina all-trans retinová, podobne ako iné retinoidy, sa nesmie podávať v kombinácii s vitamínom A, pretože môže dôjsť k zhoršeniu príznakov hypervitaminózy A.
4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Tehotenstvo: Kyselina all-trans retinová je teratogénna. Prípravok je kontraindikovaný u tehotných žien a u žien, ktoré mohli otehotnieť v čase liečby a ešte jeden mesiac po jej ukončení. Uvedené podmienky neplatia iba vtedy, ak je z hľadiska závažnosti stavu pacientky a súrnosti jej liečby prospech z liečby kyselinou all-trans retinovou vyšší ako riziko postihnutia plodu. Ak žena otehotnie počas užívania kyseliny all-trans retinovej, u každého plodu vystaveného účinkom lieku existuje nesmierne vysoké riziko jeho postihnutia, pričom miera postihnutia nezávisí od dávkovania a trvania liečby. Z toho dôvodu je možné zahájiť liečbu kyselinou all-trans retinovou u fertilných žien iba vtedy, ak je splnená každá z nasledujúcich podmienok:
Pacientka bola poučená o rizikách spojených s otehotnením. Pacientka chce dodržiavať povinné antikoncepčné opatrenia.
Pre každú ženu v plodnom veku, ktorá sa chce podrobiť liečbe kyselinou all-rans retinovou, je absolútne nutné používať účinnú antikoncepciu počas liečby kyselinou all-trans retinovou a ešte jeden mesiac po jej ukončení.
Pred začatím liečby je potrebné získať negatívny výsledok tehotenského testu. Takisto počas liečby je potrebné vykonávať testy na zistenie tehotenstva v mesačných intervaloch.
Ak napriek uvedeným upozorneniam pacientka počas liečby kyselinou all-trans retinovou alebo ešte jeden mesiac po jej ukončení otehotnie, existuje vysoké riziko malformácie plodu najmä vtedy, ak sa kyselina all-trans retinová podávala počas prvého trimestra gravidity.
Dojčenie: Po zahájení liečby kyselinou all-trans retinovou je potrebné prerušiť dojčenie.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Pacienti liečení kyselinou all-trans retinovou môžu mať porušenú schopnosť vedenia motorových vozidiel alebo manipulovania so strojmi najmä vtedy, ak trpia závratmi alebo veľkými bolesťami hlavy.
4.8. Nežiaduce účinky
U pacientov liečených odporúčanou dennou dávkou kyseliny all-trans retinovej súvisia často sa vyskytujúce nežiaduce účinky s príznakmi syndrómu hypervitaminózy A, na ktorom sa podieľa kyselina all-trans retinová a iné retinoidy.
Koža: suchosť, erytém a vyrážky, svrbenie, potenie, strata vlasov.
Mukózne membrány: cheilitída, suchosť v ústach, v nose, na konjuktíve a iných mukóznych membránach, s prejavmi alebo bez prejavov zápalu.
Centrálny nerový systém: bolesti hlavy, intrakraniálna hypertenzia (pseudotumor cerebri /hlavne u detí/), horúčka, trasenie, závraty, kŕče, depresia, parestézia, nespavosť, nevoľnosť.
Zmyslový systém: poruchy zraku a sluchu.
Muskulo-skeletálny systém:bolesť kostí a svalov, bolesť na hrudníku.
Gastrointestinálny systém: nauzea, dávenie, abdominálna bolesť, zápcha, hnačka, znížená chuť do jedla, pankreatitída.
Metabolické, hepatálne a renálne dysfunkcie: zvýšenie hladiny sérových triglyceridov, cholesterolu, transamináz (ALT, AST), kreatinínu.
Respiračný systém: dyspnoe, respiračná insuficiencia, pleurálny výpotok, syndróm podobný astme.
Kardiovaskulárny systém: arytmie, červenanie sa, zriedkavo edémy.
Tieto nežiaduce účinky nepredstavujú trvalé a ireverzibilné riziko pre pacienta. Pri posudzovaní ukončenia alebo pokračovania liečby je potrebné zhodnotiť prínos terapie
nad závažnosťou nežiaducich účinkov.
„Syndróm kyseliny retinovej“
Príznaky a manifestácia tohto potenciálne fatálneho syndrómu podobne jeho prevencia a terapia sú uvedené v časti 4.4 Špeciálne upozornenia.
Údaje o bezpečnosti podávania u detí sú nedostatočné. Ojedinele sa u detí liečených tretinoínom pozorovalo zvyšovanie toxicity, predovšetkým pseudotumor cerebri.'
4.9. Predávkovanie
Doteraz prípady akútneho predávkovania kyselinou all-trans retinovou neboli zaznamenané. Predpokladá sa, že pri predávkovaní sa objavia reverzibilné príznaky hypervitaminózy A (bolesť hlavy, nauzea a dávenie). Odporúčaná dávka v terapii promyelocytovej leukémii je jedna štvrtina z
maximálne tolerovanej dávky u pacientov so solídnym tumorom a nižšia ako je maximálna tolerovaná dávka u detí.
Pri predávkovaní sa neodporúča žiadna špecifická terapia, avšak je dôležité, aby bol pacient hospitalizovaný na špeciálnom hematologickom oddelení.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum ATC: L01XX14
Kyselina all-trans retinová je prirodzený metabolit retinolu a patrí do skupiny retinoidov, ktoré sú štrukturálne blízke vitamínu A a obsahujú prirodzené a syntetické analógy. Štúdie s kyselinou all- trans retinovou in vitro dokázali indukciu diferenciácie a inhibíciu bunkovej proliferácie v líniách transformovaných hemopoetických buniek, vrátane línie buniek myeloidnej leukémie u ľudí. Mechanizmus účinku pri akútnej promyelocytárnej leukémii (APL) nie je známy, môže byť dôsledkom poškodenia väzby kyseliny all-trans retinovej na jadrový receptor pre kyselinu retinovú (RAR) tak, že alfa - receptor kyseliny retinovej je zmenený fúziou s proteínom, ktorý sa volá PML.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Kyselina all-trans retinová je endogénny metabolit vitamínu A a prirodzene sa vyskytuje v plazme. Dávka kyseliny all-trans retinovej podaná perorálne sa veľmi dobre vstrebáva a maximálne plazmatické koncentrácie u zdravých dobrovoľníkov sa dosiahnu po 3 hodinách. V absorpcii kyseliny all-trans retinovej existujú u pacientov veľké inter- a intra-individuálne rozdiely. V plazme je kyselina all-trans retinová výrazne viazaná na plazmatické bielkoviny. Po dosiahnutí maximálnych hladín
plazmatické koncentrácie klesajú s priemerným eliminačným polčasom rovným 0,7 hodiny. Po podaní jednotlivej dávky 40 mg sa endogénna plazmatická koncentrácia upraví po 7 až 12 hodinách. Po viacnásobných dávkach nebola pozorovaná kumulácia a kyselina all-trans retinová neostáva v telesných tkanivách.
Hlavnou cestou (60%) eliminácie metabolitov vzniknutých oxidáciou a glukuronidáciou je vylučovanie obličkami. Kyselina all-trans retinová je izomerizovaná na kyselinu 13-cis retinovú a oxidovaná na 4- oxo metabolity. Tieto metabolity majú dlhší biologický polčas ako kyselina all-trans retinová a môžu
sa kumulovať. Pri opakovaných dávkach sa môže vyskytnúť značné zníženie plazmatickej koncentrácie, pravdepodobne v dôsledku indukcie cytochrómového enzýmu P-450, ktorý zvyšuje klírens a znižuje biologickú dostupnosť lieku po perorálnych dávkach.
V súčasnosti nie sú dostupné údaje týkajúce sa interakcií medzi prípravkom Vesanoid a daunorubicínom.
Farmakokinetika v zvláštnych situáciách
Nutnosť úpravy dávkovania u pacientov s dysfunkciou obličky alebo pečene nebola preskúmaná. Preventívne by sa malo dávkovanie znižovať na 25 mg/m2/deň (pozri 4.2. Dávkovanie a spôsob použitia)
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Neuvádzajú sa.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Pomocné látky: cera flava, sojae oleum hydrogenatum, sojae oleum partim hydrogenatum. Obal kapsuly: gelatina animalis, glycerolum 85%, sorbitolum 70% non cristallisabile, titanii dioxidum, ferri oxidum flavum, ferri oxidum rubrum.
6.2. Inkompability
Nie sú známe.
6.3. Čas použiteľnosti
36 mesiacov
6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Liekovky: uchovávajte pri teplote do +30 °C, chráňte pred svetlom.
Blistrové balenie: uchovávajte pri teplote do +25 °C, chráňte pred svetlom a vlhkosťou.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia PVC/PE/PVDC blistrové balenie: 100 cps x 10 mg. Sklenená liekovka: 100 cps x 10 mg
Papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa.
6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Neuvádza sa.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Bazilej, Švajčiarsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0662/95-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
30.10.1995
Predĺžené do:
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Január 2002