4 týždňoch. Ak po tomto čase nedošlo k žiadnej odpovedi na Versatis alebo ak uvoľňujúci účinok náplasti súvisel výhradne s jej vlastnosťami ochrany kože, liečba sa musí prerušiť, pretože v takom prípade potenciálne riziká mohli prevážiť nad prospechom z liečby (pozri časť 4.4 a 5.1). Liečba sa má prehodnotiť v pravidelných intervaloch, aby sa rozhodlo, či je možné znížiť počet náplastí potrebných na pokrytie bolestivého miesta, alebo či sa môže predĺžiť čas, keď sa náplasť nepoužíva.
Použitie u pacientov mladších ako 18 rokov sa neodporúča kvôli nedostatočným údajom v tejto skupine.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Náplasť je tiež kontraindikovaná u pacientov so známou precitlivenosťou na iné lokálne anestetiká amidového typu, napr. bupivakaín, etidokaín, mepivakaín a prilokaín.
Náplasť sa nesmie aplikovať na zapálenú alebo poranenú kožu, akou sú aktívne lézie herpes zoster, atopická dermatitída alebo rany.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníNáplasť sa nemá aplikovať na mukózne membrány. Má sa vyhnúť kontaktu náplasti s očami.
Náplasť obsahuje propylénglykol, ktorý môže spôsobiť iritáciu kože. Obsahuje tiež metylparabén a propylparabén, ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie (s možnosťou oneskorenia).
Náplasť sa má používať s opatrnosťou u pacientov so závažným poškodením srdca, závažným renálnym poškodením alebo závažným poškodením pečene.
Jeden z metabolitov lidokaínu, 2,6-xylidín preukázal genotoxickú a kancerogénnu účinnosť u potkanov (pozri časť 5.3). Sekundárne metabolity sa ukázali ako teratogénne. Klinická dôležitosť tohto nálezu nie je známa. V dôsledku toho je dlhodobá liečba liekom Versatis opodstatnená iba v prípade terapeutického prospechu pre pacienta (pozri časť 4.2).
4.5 Liekové a iné interakcieNeuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. V klinických štúdiách s náplasťou neboli pozorované žiadne klinicky relevantné interakcie.
Keďže maximálne koncentrácie lidokaínu v plazme pozorované v klinických štúdiách s náplasťou boli nízke (pozri časť 5.2), klinicky relevantné farmakokinetické interakcie sú nepravdepodobné.
Hoci je za normálnych okolností absorpcia lidokaínu z kože nízka, náplasť sa musí používať opatrne u pacientov, ktorí užívajú antiarytmiká triedy I (napr. tokainid, mexiletin) a iné lokálne anestetiká, keďže riziko aditívnych systémových účinkov nemožno vylúčiť.
4.6 Gravidita a laktáciaGraviditaLidokaín prechádza placentou. Avšak nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lidokaínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity, embryofetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3).
Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Versatis sa má používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
LaktáciaLidokaín sa vylučuje do materského mlieka. Avšak nie sú k dispozícii žiadne štúdie s náplasťou u dojčiacich žien. Keďže metabolizmus lidokaínu je pomerne rýchly a prebieha takmer výlučne v pečeni, očakáva sa, že len veľmi nízke hladiny lidokaínu sa vylučujú do materského mlieka.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Účinok na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje je nepravdepodobný, pretože systémová absorpcia je minimálna (pozri časť 5.2).
4.8 Nežiaduce účinkyV rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Možno očakávať, že nežiaduce reakcie sa prejavia u približne 16% pacientov. Kvôli povahe lieku sú to lokalizované reakcie.
Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami boli reakcie v mieste podania, ktoré zahŕňali erytém, vyrážku, pruritus v mieste podania, pálenie v mieste podania, dermatitídu v mieste podania, erytém v mieste podania, vznik vezikúl v mieste podania, dermatitídu, podráždenie kože a pruritus.
V doleuvedenej tabuľke sú zahrnuté nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali v štúdiách postherpetickej neuralgie u pacientov používajúcich náplasť. Sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (³1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Trieda orgánových systémov
| Nežiaduci účinok
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
menej časté
| kožná lézia
|
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
|
|
menej časté
| poranenie kože
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
|
veľmi časté
| reakcie v mieste podania
|
V postmarketingových podmienkach sa u pacientov používajúcich náplasť pozorovali nasledovné reakcie:
Trieda orgánových systémov
| Nežiaduci účinok
|
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
|
|
veľmi zriedkavé
| otvorená rana
|
Poruchy imunitného systému
|
|
veľmi zriedkavé
| anafylaktická reakcia,
precitlivenosť
|
Všetky nežiaduce reakcie boli prevažne miernej až strednej intenzity. Z nich menej ako 5% viedlo k ukončeniu liečby.
Systémové nežiaduce reakcie ako následok primeraného použitia náplasti sú nepravdepodobné, keďže systémová koncentrácia lidokaínu je veľmi nízka (pozri časť 5.2). Systémové nežiaduce reakcie na lidokaín sú podobné tým, ktoré sa pozorovali pri ostatných amidových lokálnych anestetikách (pozri časť 4.9).
4.9 PredávkovaniePredávkovanie náplasťou je nepravdepodobné, ale nemožno ho vylúčiť pri nevhodnom použití, ako je použitie vyššieho počtu náplastí v rovnakom čase, pri predĺženom čase aplikácie alebo použitie náplasti na poškodenú kožu môže viesť k vyšším koncentráciám v plazme, ako sú normálne. Možné príznaky systémovej toxicity sú v svojej podstate podobné, ako tie, ktoré sa pozorovali po podaní lidokaínu ako lokálneho anestetika, a môžu zahŕňať nasledovné príznaky a symptómy:
závrat, ospalosť s vracaním, kŕče, mydriázu, bradykardiu, arytmiu a šok.
Na dôvažok, známe liekové interakcie súvisiace so systémovými koncentráciami lidokaínu s beta-blokátormi, inhibítormi CYP3A4 (napr. deriváty imidazolu, makrolidy) a antiarytmikami sa môžu pri predávkovaní stať relevantnými.
V prípade podozrenia na predávkovanie sa má náplasť odstrániť a v prípade klinickej potreby sa majú prijať podporné opatrenia. Lidokaín nemá žiadne antidotum.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: lokálne anestetiká, amidy
ATC kód: N01 BB02
Mechanizmus účinkuLidokaín pri lokálnej aplikácii vo forme náplasti vykazoval v štúdiách lokálny analgetický účinok. Mechanizmus, akým k tomuto účinku dochádza, je stabilizácia neuronálnych membrán a regulácia sodíkových kanálov, čo vedie k redukcii bolesti.
Klinická účinnosťManažment bolesti pri PHN je náročný. V niektorých prípadoch sa dokázala účinnosť Versatisu pri symptomatickej úľave od alodynických zložiek PHN (pozri časť 4.2).Účinnosť Versatisu sa preukázala v štúdiách postherpetickej neuralgie. Iné modely neuropatickej bolesti sa neštudovali.
Uskutočnili sa dve hlavné kontrolované štúdie na stanovenie účinnosti liečivej náplasti s 5% lidokaínom.
V prvej štúdii boli zaradení pacienti, ktorí odpovedali na liek. Bol to skrížený dizajn – po 14 dňoch liečby liečivou náplasťou s 5% lidokaínom nasledovalo placebo alebo naopak. Primárnym cieľom bol čas potrebný na vyradenie pacientov, pretože ich zhodnotenie úľavy od bolesti bolo o dva stupne nižšie ako ich normálna odpoveď na 6-bodovej stupnici (v rozmedzí od zhoršenia až po úplnú úľavu). Z 32 pacientov dokončilo štúdiu 30 pacientov. Priemerný čas potrebný na vyradenie pre placebo boli 4 dni, pre aktívnu vetvu 14 dní (hodnota p < 0,001); žiadny z pacientov v aktívnej vetve neukončil štúdiu počas dvojtýždňovej liečebnej periódy.
V druhej štúdii bolo zaradených 265 pacientov s postherpetickou neuralgiou, ktorým bola priradená otvorená aktívna liečba s liečivou náplasťou s 5 % lidokaínom počas 8 týždňov. V tejto nekontrolovanej štúdii približne 50 % pacientov odpovedalo na liečbu, čo sa meralo znížením o dva body oproti normálnej odpovedi na 6-bodovej stupnici (v rozmedzí od zhoršenia až po úplnú úľavu). Celkovo 71 pacientov bolo randomizovaných, aby dostali placebo alebo liečivú náplasť s 5 % lidokaínom počas 2 – 14 dní. Primárny cieľ bol definovaný ako nedostatok účinnosti počas dvoch po sebe nasledujúcich dní, ktorý viedol k ukončeniu liečby. 9 z 36 pacientov v aktívnom ramene a 16 pacientov z 35 na placebe ukončilo liečbu z dôvodu nedostatočného účinku liečby.
Následné analýzy druhej štúdie ukázali, že počiatočná odpoveď bola nezávislá od trvania preexistujúcej PHN. Avšak názor, že pacienti s dlhšie trvajúcou PHN (> 12 mesiacov) majú väčší prospech z aktívnej liečby je podporený nálezom, že táto skupina pacientov bola náchylnejšia na ukončenie kvôli nedostatočnému účinku, keď boli preradení do placebového ramena počas dvojito-slepej výstupnej časti tejto štúdie.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaKeď sa 5 % lidokaínová liečivá náplasť používa v maximálnej odporúčanej dávke (3 náplasti aplikované súčasne počas 12 hodín), je systémovo dostupných približne 3 ± 2 % z celkovo podanej dávky lidokaínu. Je to podobné pri jednorazových i viacnásobných podávaniach.
Kinetické analýzy populácie z klinických štúdií účinnosti u pacientov trpiacich PHN odhalili priemernú maximálnu koncentráciu lidokaínu 45 ng/ml pri simultánnej aplikácii 3 náplastí počas 12 hodín denne, po opakovanej dávke v čase až do jedného roka. Táto koncentrácia je v súlade s pozorovaniami z farmakokinetických štúdií u pacientov s PHN (52 ng/ml) a u zdravých dobrovoľníkov (85 ng/ml a 125 ng/ml).
Pri lidokaíne a jeho metabolitoch MEGX, GX a 2,6-xylidíne sa nezistila žiadna tendencia akumulácie, rovnovážneho stavu koncentrácií sa dosiahlo v priebehu prvých štyroch dní.
Kinetická analýza populácie ukázala, že pri zvýšení počtu náplastí z 1 na 3 aplikovaných simultánne sa systémová expozícia nezvýšila úmerne voči počtu aplikovaných náplastí.'
DistribúciaPo intravenóznom podaní lidokaínu zdravým dobrovoľníkom bol distribučný objem 1,3 ± 0,4 l/kg (priemer ± s.o., n = 15). Distribučný objem lidokaínu neukázal závislosť na veku, znižoval sa u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním a zvyšoval u pacientov s ochorením pečene. Pri plazmatických koncentráciách po aplikácii náplasti sa približne 70 % lidokaínu viaže na plazmatické bielkoviny. Lidokaín prechádza placentárnou a hematoencefalickou bariérou pravdepodobne pasívnou difúziou.
BiotransformáciaLidokaín sa rýchlo metabolizuje v pečeni na viaceré metabolity. Primárnou cestou metabolizmu lidokaínu je N-dealkylácia na monoetylglycínexylidid (MEGX) a glycínexylidid (GX), obidva metabolity sú menej účinné ako lidokaín a dostupné v nízkych koncentráciách. Hydrolyzujú sa na 2,6-xylidín, ktorý sa premení na konjugovaný 4-hydroxy-2,6-xylidín.
Metabolit 2,6-xylidín má neznámu farmakologickú účinnosť, ale preukázal karcinogénny potenciál u potkanov (pozri časť 5.3). Kinetická analýza populácie odhalila priemernú maximálnu koncentráciu 2,6-xylidínu 9 ng/ml pri opakovanom podávaní denne v čase až do jedného roka. Toto zistenie sa potvrdilo vo farmakokinetickej štúdii fázy I. Údaje o metabolizme lidokaínu v koži nie sú k dispozícii.
ElimináciaLidokaín a jeho metabolity sa vylučujú obličkami. Viac ako 85 % dávky sa nachádza v moči vo forme metabolitov alebo aktívneho liečiva. Menej ako 10 % dávky lidokaínu sa vylučuje v nezmenenom stave. Hlavným metabolitom v moči je konjugát 4-hydroxy-2,6-xylidínu za predpokladu, že asi 70 – 80 % dávky sa vylúči močom. 2,6-xylidín sa vylučuje močom u ľudí v koncentráciách nižších, ako je 1 % dávky. Polčas eliminácie lidokaínu po aplikácii náplasti u zdravých dobrovoľníkov je 7,6 hodín. Vylučovanie lidokaínu a jeho metabolitov sa môže spomaliť pri kardiálnej, renálnej alebo hepatálnej insuficiencii.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiÚčinky v neklinických štúdiách sa pozorovali len pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich maximálnu expozíciu u ľudí, čo svedčí o malom význame pre klinické použitie.
V toxikologických štúdiách opísaných v literatúre sa pri systémovom podávaní lidokaínu pozorovali kardiovaskulárne účinky (tachykardia alebo bradykardia, zníženie výkonu srdca a krvného tlaku, zástava srdca) a účinky na CNS (kŕče, kóma, zástava dýchania), a to pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálne expozície u ľudí, ku ktorým dochádza po liečbe Versatisom. Z toho vyplýva, že tieto účinky majú malý význam pre klinické použitie.
Lidokaín hydrochlorid neukázal pri sledovaniach
in vitro a
in vivo žiadnu genotoxicitu. Jeho hydrolyzovaný produkt a metabolit, 2,6-xylidín, preukázal zmiešanú genotoxickú aktivitu v niekoľkých stanoveniach, najmä po metabolickej aktivácii.
Štúdie karcinogenity s lidokaínom sa neuskutočnili. Štúdie s metabolitom 2,6-xylidínom primiešaným do potravy samcov a samíc potkanov viedli k cytotoxicite súvisiacej s liečbou a k hyperplázii nazálneho čuchového epitelu, a pozorovali sa karcinómy a adenómy v nosovej dutine. Tumorigénne zmeny sa našli aj v pečeni a podkoží. Keďže riziko pre ľudí je nejasné, dlhodobej liečbe vysokými dávkami lidokaínu sa má vyhnúť.
Lidokaín nemá žiadny vplyv na všeobecnú reprodukčnú výkonnosť alebo fertilitu samíc potkanov pri plazmatických koncentráciách až do 130-násobku koncentrácií pozorovaných u pacientov. V štúdii teratogenocity na embryo/plod u potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky pri plazmatických koncentráciách 200-krát vyšších, ako boli pozorované u ľudí.
Štúdie na zvieratách sú nedostatočné s ohľadom na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokSamoadhezívna vrstva:glycerol, tekutý kryštalizujúci sorbitol, sodná soľ karmelózy, propylénglykol (E1520), močovina, ťažký kaolin, kyselina vínna, želatína, polyvinylalkohol, alumíniumglycinát, disodiumedetát, metylparabén (E218), propylparabén (E216), kyselina polyakrylová, polyakrylát sodný, čistená voda.
Podporná vrstva: pegoterát
Krycia vrstva: pegoterát
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky.
Po prvom otvorení vrecka sa musia náplasti použiť do 14 dní.
6.4 Zvláštne upozornenia na uchovávanieNeuchovávajte v chladničke a nezmrazujte.
Po prvom otvorení: Uchovávajte vrecko pevne uzavreté.
6.5 Druh obalu a obsah balenia Znovuuzatvárateľné vrecko z papiera/polyetylénu/hliníka/kopolyméru kyseliny etylénmetakrylovej s obsahom 5 náplastí.
Každé balenie obsahuje 5, 10, 20, 25 alebo 30 náplastí.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne upozornenia na zaobchádzanie s liekom Po použití náplasť stále obsahuje liečivo. Po odlepení sa má použitá náplasť preložiť na polovicu, lepiacou stranou dovnútra tak, aby samoadhezívna vrstva nebola odkrytá a náplasť sa má znehodnotiť.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIGrünenthal Slovakia s.r.o.Bajkalská 17821 02 BratislavaSlovenská republika8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 01/0054/10-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUFebruár 2010