VELPHORO 500 MG ŽUVACIE TABLETY tbl mnd 30x500 mg (fľ.HDPE)

železitým so sacharózou, bolo 29,7 % vo veku 65 rokov a starších, zatiaľ čo 8,7 % bolo vo veku
75 rokov a starších. Pri týchto štúdiách sa v prípade seniorov neuplatňovali žiadne osobitné usmernenia pre dávky a podávanie a dávkovacie režimy neboli spojené so žiadnymi výraznými rizikami.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.
Velphoro je žuvacia tableta, ktorá sa musí užívať spolu s jedlom. Aby sa maximalizovala adsorpcia fosfátov z potravy, celková denná dávka sa má rozdeliť medzi jedlá počas dňa. Nevyžaduje sa, aby
pacienti pili viac tekutín ako zvyčajne a pacienti majú dodržiavať predpísanú diétu. Tablety sa musia
rozžuvať alebo rozdrviť. Tablety sa nesmú prehĺtať celé.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Hemochromatóza alebo akékoľvek iné poruchy akumulácie železa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Peritonitída, poruchy žalúdkaapečeneachirurgickýzákrokvoblastigastrointestinálnehotraktu

Pacienti s výskytom peritonitídy v nedávnej minulosti (v priebehu posledných 3 mesiacov), so
závažnými poruchami žalúdka alebo pečene a pacienti s rozsiahlym chirurgickým zákrokom v oblasti gastrointestinálneho traktu neboli zaradení do klinických štúdií s Velphorom. Liečba Velphorom sa má u týchto pacientov používať iba po dôkladnom posúdení prínosu a rizika.

Zmena zafarbenia stolice

Oxid-hydroxid železitý so sacharózou môže spôsobiť zmenu zafarbenia stolice (načierno). Zafarbená
(čierna) stolica môže vizuálne maskovať gastrointestinálne krvácanie (pozri časť 4.5).

Informácie o sacharóze aškroboch(sacharidoch)

Velphoro obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy,
glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek. Môže škodiť zubom.

Velphoro obsahuje zemiakový škrob a predželatinovaný kukuričný škrob. Pacienti s diabetom majú vziať do úvahy, že jedna tableta Velphora zodpovedá približne 1,4 g sacharidov (čo zodpovedá
0,116 chlebovým jednotkám).

4.5 Liekové a iné interakcie

Velphoro sa z gastrointestinálneho traktu takmer neabsorbuje. Hoci sa predpokladá, že potenciál liekových interakcií je nízky, pri súbežnej liečbe liekmi, ktoré majú úzke terapeutické okno, by sa mal monitorovať klinický účinok a nežiaduce udalosti. Monitoring sa má vykonať na začiatku liečby alebo pri úprave dávkovania, či už Velphora alebo súbežne užívaného lieku, prípadne má lekár zvážiť meranie ich hladín v krvi. Pri podaní akéhokoľvek lieku, o ktorom je známe, že interaguje so železom (napríklad alendronát a doxycyklín), alebo má len na základe in vitro štúdií potenciál interagovať
s oxidom-hydroxidom železitým so sacharózou, napríklad levotyroxín, má sa tento liek podávať aspoň jednu hodinu pred podaním Velphora alebo dve hodiny po jeho podaní.

Štúdie in vitro vykonané s nasledovnými liečivami nepreukázali žiadne významné interakcie: kyselina acetylsalicylová, cefalexín, cinakalcet, ciprofloxacín, klopidogrel, enalapril, hydrochlorotiazid, metformín, metoprolol, nifedipín, pioglitazón a chinidín.

Štúdie sa uskutočnili len u zdravých dobrovoľníkov. Uskutočnili sa u zdravých jedincov mužského a ženského pohlavia s losartanom, furosemidom, digoxínom, warfarínom a omeprazolom. Súbežné podávanie Velphora nemalo vplyv na biologickú dostupnosť týchto liečiv na základe merania plochy pod koncentračnou krivkou (AUC).

Údaje z klinických štúdií preukázali, že oxid-hydroxid železitý so sacharózou nemá vplyv na hypolipidemické účinky inhibítorov HMG-CoA reduktázy (napr. atorvastatínu a simvastatínu). Post- hoc analýzy v klinických štúdiách navyše preukázali, že Velphoro nemá žiaden vplyv na účinok perorálne podávaných analógov vitamínu D, ktoré znižujú hladinu intaktného parathormónu (iPTH). Hladiny vitamínu D a 1,25-dihydroxy vitamínu D zostali nezmenené.

Velphoro nemá vplyv na guajakové testy (Haemoccult) ani na imunologické testy (iColo Rectal and
Hexagon Obti) stolice na prítomnosť okultného krvácania.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou
v priebehu tehotenstva u človeka.

Štúdie reprodukčnej a vývinovej toxicity u zvierat nezistili žiadne riziko v súvislosti s graviditou, embryonálnym/fetálnym vývinom, pôrodom alebo postnatálnym vývinom (pozri časť 5.3). Oxid- hydroxid železitý so sacharózou sa má u gravidných žien používať len v prípade, ak je to jednoznačne potrebné po dôkladnom posúdení prínosu a rizika.

Dojčenie

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o používaní Velphora u dojčiacich žien. Keďže je absorpcia
železa z tohto lieku minimálna (pozri časť 5.2), vylučovanie železa z oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou do materského mlieka je nepravdepodobné. Rozhodnutie o tom, či pokračovať v dojčení
alebo v liečbe oxidom-hydroxidom železitým so sacharózou, má vychádzať z posúdenia prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby Velphorom pre matku.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve Velphora na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa po
podávaní oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou nezistili žiadne nežiaduce účinky na párenie, fertilitu a parametre vrhu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Velphoro nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Aktuálny bezpečnostný profil Velphora sa zakladá na celkovo 778 pacientoch podstupujúcich
hemodialýzu a 57 pacientoch podstupujúcich peritoneálnu dialýzu, ktorí užívali oxid-hydroxid železitý so sacharózou , pričom ich liečba trvala až do 55 týždňov.

V týchto klinických skúšaniach došlo u približne 43 % pacientov k najmenej jednej nežiaducej reakcii počas liečby Velphorom, pričom 0,36 % z nežiaducich reakcií bolo hlásených ako závažné. Väčšinu
z nežiaducich reakcií, ktoré boli hlásené pri skúšaniach, tvorili poruchy gastrointestinálneho traktu,
pričom najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli hnačka a zmena zafarbenia stolice (veľmi

časté). K veľkej väčšine týchto gastrointestinálnych porúch dochádzalo v skorej fáze liečby a keď liečba pokračovala, ustupovali.
V profile nežiaducich reakcií Velphora sa nepozorovali žiadne tendencie závislé od dávky.

Zoznam nežiaducich reakcií vo formetabuľky

Nežiaduce reakcie hlásené pri užívaní Velphora v dávkach od 250 mg do 3 000 mg železa denne
u týchto pacientov (n = 835) sú uvedené v tabuľke 2.
Početnosťhlásenísa klasifikuje ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100).

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie zistené v klinických skúšaniach

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy			Hyperkalciémia Hypokalciémia
Poruchy nervového systému			Bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Dýchavičnosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka* Zmena zafarbenia stolice	Nevoľnosť Zápcha Vracanie Dyspepsia Bolesť brucha Plynatosť Zmena zafarbenia zubov	Brušná distenzia Gastritída Nepríjemný pocit v bruchu Sťažené prehĺtanie Gastroezofágová refluxová choroba (GERD) Zmena zafarbenia jazyka
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Svrbenie Vyrážka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Nezvyčajná chuť lieku	Únava

Popisvybranýchnežiaducichreakcií
* Hnačka
V klinických skúšaniach sa hnačka objavila u 11,6% pacientov. V 55-týždňových dlhodobých štúdiách bola väčšina z týchto nežiaducich reakcií prechodná, hnačka sa objavila na začiatku
liečby a u 3,1 % pacientov viedla k ukončeniu liečby.

Pediatrická populácia

Vo všeobecnosti boli bezpečnostné profily Velphora u pediatrických (vek 2 až < 18 rokov)
a dospelých pacientov porovnateľné. Najčastejšie hlásené prípady nežiaducich reakcií tvorili poruchy gastrointestinálneho traktu vrátane hnačky (veľmi časté, 16,7 %), vracanie (časté, 6,1 %), gastritída
(časté, 3,0 %) a zmena zafarbenia stolice (časté, 3,0 %).

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Všetky prípady predávkovania Velphorom (napr. hypofosfatémia) sa majú liečiť podľa štandardnej klinickej praxe.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: všetky ostatné lieky, liečivá na terapiu hyperkaliémie a hyperfosfatémie, ATC kód: V03AE05

Mechanizmus účinku

Velphoro obsahuje komplex viacjadrového oxidu-hydroxidu železitého (pn-FeOOH), sacharózy
a škrobov. K naviazaniu fosfátov dochádza výmenou ligandov medzi hydroxylovými skupinami a/alebo vodou a fosforečnanovými iónmi v celom fyziologickom rozsahu pH v gastrointestinálnom trakte.
Sérová hladina fosforu sa znižuje v dôsledku zníženej absorpcie fosfátov z prijatej potravy. Klinickáúčinnosť

U pacientov s CKD podstupujúcich dialýzu sa vykonala jedna klinická štúdia fázy 3 s cieľom
preskúmať účinnosť a bezpečnosť Velphora v tejto populácii. Táto štúdia bola otvorená, randomizovaná a aktívne kontrolovaná (sevelamériumkarbonátom) štúdia s paralelnou skupinou počas
55 týždňov. Dospelí pacienti s hyperfosfatémiou (sérová hladina fosforu ≥ 1,94 mmol/l) boli liečení
oxidom-hydroxidom železitým so sacharózou v úvodnej dávke 1 000 mg železa/deň počas
8-týždňového obdobia titrácie dávky. Non-inferiorita voči sevelamériumkarbonátu sa stanovovala v 12. týždni. Pacienti pokračovali v užívaní skúmaného lieku od 12. do 55. týždňa. Od 12.
do 24. týždňa bola povolená titrácia dávky z dôvodov zisťovania znášanlivosti a účinnosti. Liečba podskupín pacientov od 24. do 27. týždňa s použitím udržiavacej dávky oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou (1 000 až 3 000 mg železa denne) alebo nízkej dávky oxidu-hydroxidu železitého so
sacharózou (250 mg železa denne) preukázala vyššiu účinnosť udržiavacej dávky.

V štúdii 05A sa randomizovalo 1 055 pacientov podstupujúcich hemodialýzu (N = 968) alebo peritoneálnu dialýzu (N = 87) so sérovou hladinou fosforu ≥ 1,94 mmol/l po 2 – 4 týždňovom období na vyplavenie naviazaného fosfátu a dostali buď oxid-hydroxid železitý so sacharózou v úvodnej dávke 1 000 mg železa/deň (N = 707), alebo aktívnu kontrolu (sevelamériumkarbonát, N = 348) počas
24 týždňov. Po 24 týždňoch sa 93 pacientov podstupujúcich hemodialýzu, ktorí dostávali oxid-
hydroxid železitý so sacharózou v prvej časti štúdie a ktorých sérové hladiny fosforu boli pod kontrolou (< 1,78 mmol/l), znova randomizovalo a pokračovali v liečbe buď svojou udržiavacou dávkou v 24. týždni (N = 44), alebo neúčinnou nízkou kontrolnou dávkou 250 mg železa/deň (N = 49) oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou počas ďalších 3 týždňov.

Po ukončení štúdie 05A sa 658 pacientov (597 podstupujúcich hemodialýzu a 61 peritoneálnu dialýzu) liečilo v 28-týždňovej pokračovacej štúdii (štúdia-05B) buď s oxidom-hydroxidom železitým so sacharózou (N = 391), alebo so sevelamériumkarbonátom (N = 267) podľa ich pôvodnej randomizácie.

Priemerné sérové hladiny fosforu boli 2,5 mmol/l na začiatku a 1,8 mmol/l v 12. týždni po podávaní oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou (zníženie o 0,7 mmol/l). Príslušné hladiny boli v prípade sevelamériumkarbonátu 2,4 mmol/l na začiatku a 1,7 mmol/l v 12. týždni (zníženie o 0,7 mmol/l).

Zníženie sérovej hladiny fosforu sa udržalo počas 55 týždňov. Zníženie sérových hladín fosforu
a hladín kalciofosfátového produktu bolo výsledkom zníženia absorpcie fosfátov prijatých v potrave.

Miery odpovede, definované ako podiel pacientov, ktorí dosiahli sérové hladiny fosforu v rozmedzí odporúčaného Iniciatívou pre zvyšovanie kvality výsledkov liečby ochorenia obličiek (KDOQI)), boli
45,3 % pre oxid-hydroxid železitý so sacharózou a 59,1 % pre sevelamériumkarbonát v 12. týždni
a 51,9 % pre oxid-hydroxid železitý so sacharózou a 55,2 % pre sevelamériumkarbonát v 52. týždni.

Priemerná denná dávka Velphora počas 55 týždňov liečby bola 1 650 mg železa a priemerná denná dávka sevelamériumkarbonátu bola 6 960 mg.

Postregistračné údaje

Vykonala sa prospektívna neintervenčná postregistračná štúdia bezpečnosti (VERIFIE), ktorej cieľom
bolo vyhodnotiť krátkodobú a dlhodobú (do 36 mesiacov) bezpečnosť a účinnosť lieku Velphoro
u dospelých pacientov na hemodialýze (N = 1 198) alebo peritoneálnej dialýze (N = 160), ktorí boli v rutinnej klinickej praxi sledovaní 12 až 36 mesiacov (súbor bezpečnostných analýz, N = 1 365).
Počas štúdie bolo 45 % (N = 618) týchto pacientov súbežne liečených jedným alebo viacerými liekmi, inými ako Velphoro, ktoré viažu fosfáty.

V súbore bezpečnostných analýz boli najčastejšími nežiaducimi reakciami na liek hnačka a zmena zafarbenia stolice, ktoré hlásilo 14 % (N = 194) a 9 % (N = 128) pacientov, v uvedenom poradí. Výskyt hnačky bol najvyšší v prvom týždni a klesal úmerne s dĺžkou používania. Hnačka bola
u väčšiny pacientov miernej až stredne ťažkej intenzity a u väčšiny pacientov do 2 týždňov ustúpila. Zmena zafarbenia stolice (čierna) sa očakáva kvôli perorálnej zlúčenine na báze železa a vizuálne
môže maskovať gastrointestinálne krvácanie. U 4 zo 40 zdokumentovaných sprievodných
gastrointestinálnych krvácaní bolo hlásené, že zmena zafarbenia stolice súvisiaca s liekom Velphoro spôsobila nevýznamné oneskorenie v diagnostike gastrointestinálneho krvácania bez vplyvu na zdravie
pacienta. V ostatných prípadoch nebolo hlásené žiadne oneskorenie v diagnostike gastrointestinálneho
krvácania.

Výsledky tejto štúdie ukázali, že účinnosť lieku Velphoro v reálnej praxi (vrátane súbežného používania iných liekov viažucich fosfáty u 45 % pacientov) bola v súlade s účinnosťou pozorovanou v klinickej štúdii fázy 3.

Pediatrická populácia

V otvorenej klinickej štúdii sa skúmala účinnosť a bezpečnosť Velphora u pediatrických pacientov vo
veku 2 roky a starších s CKD a hyperfosfatémiou ((CKD) v štádiu 4 – 5 (definované rýchlosťou glomerulárnej filtrácie < 30 ml/min/1,73 m²) alebo s ochorením CKD a zároveň podstupujúcich
dialýzu). Osemdesiatpäť účastníkov klinickej štúdie bolo randomizovaných do skupiny Velphoro
(N = 66) alebo do aktívnej kontrolnej skupiny s octanom vápenatým (N = 19) na titráciu dávky
10 týždňov (fáza 1), potom nasledovalo bezpečnostné rozšírenie 24 týždňov (fáza 2). Väčšina pacientov bola vo veku ≥ 12 rokov (66 %). Osem percent pacientov boli pacienti s CKD, ktorí
podstupujú dialýzu (67 % hemodialýzu a 13 % peritoneálnu dialýzu), a 20 % boli pacienti s CKD bez dialýzy.

Obmedzený rozdiel v znížení priemernej sérovej hladiny fosforu od východiskovej hodnoty do konca fázy 1 v skupine Velphoro (N = 65) nebol štatisticky významný pri −0,120 (0,081) mmol/l (interval spoľahlivosti 95 %: −0,282, 0,043) na základe výpočtov zmiešaného modelu so skutočnými údajmi, ktoré ukazujú priemer 2,08 mmol/l na začiatku a 1,91 mmol/l na konci 1. fázy (zníženie
o 0,17 mmol/l). Účinok sa udržal počas fázy 2, hoci sa pozorovali určité výkyvy v priemernom účinku v priebehu času 0,099 (0,198) mmol/l (interval spoľahlivosti 95 %: −0,306, 0,504).

Percento účastníkov klinickej štúdie so sérovými hladinami fosforu v normálnych rozsahoch sa zvýšilo z 37 % na začiatku na 61 % na konci fázy 1 a bolo 58 % na konci fázy 2, čo ukazuje na udržateľný účinok oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou na zníženie fosforu. U účastníkov klinickej štúdie so sérovými hladinami fosforu nad normálnymi rozsahmi súvisiacimi s vekom na začiatku (N = 40) hladiny sérového fosforu vykazovali štatisticky významné zníženie od východiskovej hodnoty do
konca fázy 1 so strednou zmenou LS (SE) −0,87 (0,30) mg/dl (interval spoľahlivosti 95 %: −1,47,
−0,27; p = 0,006).

Bezpečnostný profil Velphora u pediatrických pacientov bol všeobecne porovnateľný s profilom predtým pozorovaným u dospelých pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Velphoro viaže fosfáty v gastrointestinálnom trakte, a preto sérová koncentrácia nie je relevantná pre jeho účinok. Vzhľadom na nerozpustnosť a degradačné vlastnosti Velphora neboli vykonané žiadne klasické farmakokinetické štúdie, napr. stanovenie distribučného objemu, plochy pod koncentračnou krivkou, priemerného času pretrvávania v organizme, atď.

V dvoch štúdiách fázy 1 bolo zistené, že možnosť zaťaženia organizmu železom je minimálna a u zdravých dobrovoľníkov neboli pozorované žiadne účinky závislé od dávky.

Absorpcia

Liečivo vo Velphore, pn-FeOOH, je prakticky nerozpustné, a teda sa ani neabsorbuje. Produkt jeho
premeny, jednojadrové formy železa, sa však môžu uvoľňovať z povrchu pn-FeOOH a môžu sa absorbovať.

Štúdie absolútnej absorpcie sa u ľudí nevykonali. Predklinické štúdie na niekoľkých druhoch (potkany a psy) preukázali, že systémová absorpcia je veľmi nízka (≤ 1 % podanej dávky).

Vychytávanie železa z rádioaktívne značeného liečiva vo Velphore podaného v 1. deň v dávke
2 000 mg železa bolo preskúmané u 16 pacientov s CKD (8 pacientov pred dialýzou a 8
podstupujúcich hemodialýzu) a u 8 zdravých dobrovoľníkoch s nízkymi zásobami železa (sérový feritín < 100 µg/l). U zdravých subjektov bol medián vychytávania rádioaktívne značeného železa
v krvi odhadnutý na 0,43 % (rozsah 0,16 – 1,25 %) na 21. deň, u pacientov pred dialýzou na 0,06 %
(rozsah 0,008 – 0,44 %) a u pacientov podstupujúcich hemodialýzu na 0,02 % (rozsah 0 – 0,04 %). Hladiny rádioaktívne značeného železa v krvi boli veľmi nízke a železo bolo lokalizované
v erytrocytoch.

Distribúcia

Štúdie distribúcie sa u ľudí nerealizovali. Predklinické štúdie na niekoľkých druhoch (potkany a psy)
preukázali, že pn-FeOOH sa distribuuje z plazmy do pečene, sleziny a kostnej drene, kde sa začleňuje do červených krviniek.

Predpokladá sa, že u pacientov je absorbované železo takisto distribuované aj do cieľových orgánov, t.j. do pečene, sleziny a kostnej drene, kde sa začleňuje do červených krviniek.

Biotransformácia

Liečivo vo Velphore, pn-FeOOH, sa nemetabolizuje. Produkty premeny Velphora, jednojadrové
zlúčeniny obsahujúce železo, sa však môže uvoľňovať z povrchu viacjadrového oxidu-hydroxidu železitého a môžu sa absorbovať. Klinické štúdie preukázali, že systémová absorpcia železa
z Velphora je nízka.

Údaje získané in vitro preukázali, že sacharóza a škroby, ktoré sú zložkami liečiva, sa môžu trávením premieňať na glukózu a fruktózu alebo na maltózu a glukózu. Tieto zložky sa môžu tiež absorbovať do krvi.

Eliminácia

V štúdiách na zvieratách, pri ktorých bolo potkanom a psom perorálne podávané liečivo Velphoro
rádioaktívne značené 59Fe, bolo rádioaktívne značené železo zistené vo výkaloch, ale nie v moči.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Účinky pozorované v štúdiách toxicity embryonálneho-fetálneho vývinu králikov (zmeny kostry
a neúplná osifikácia) sú spojené so zvýšeným farmakologickým účinkom a pravdepodobne nie sú významné pre pacientov. Ostatné štúdie reprodukčnej toxicity nepreukázali žiadne nežiaduce účinky.

Štúdie karcinogenity sa vykonali na myšiach a potkanoch. U myší sa nepreukázal žiadny jasný dôkaz o karcinogénnom účinku. Po 2 rokoch liečby sa u myší pozorovala hyperplázia sliznice s vytváraním divertikúl/cýst v hrubom čreve a slepom čreve, ale považovalo sa to za druhovo špecifický účinok, pretože v dlhodobých štúdiách na potkanoch ani na psoch sa nepozorovali žiadne divertikuly/cysty. Objavil sa mierne zvýšený výskyt benígneho adenómu C-buniek v štítnej žľaze samcov potkana, ktorým sa podávala najvyššia dávka oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou. Predpokladá sa, že pravdepodobne ide o adaptačnú reakciu na farmakologický účinok lieku, ktorá nie je klinicky relevantná.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Príchuť lesného ovocia Neohesperidíniumdihydrochalkón Stearan horečnatý
Koloidný bezvodý oxid kremičitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky
Čas použiteľnosti po prvom otvorení fľašky: 90 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom a indukčnou tesniacou fóliou obsahujúcou molekulové sito ako vysúšadlo a vatu. Veľkosti balenia: 30 alebo 90 žuvacích tabliet.

Detský bezpečnostný hliníkový/hliníkový perforovaný blister s jednotlivými dávkami, každý blister obsahuje 6 žuvacích tabliet. Veľkosti balenia: 30 × 1 alebo multibalenie 90 žuvacích tabliet (3 balenia po 30 × 1) žuvacích tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France
100–101 Terrasse Boieldieu
Tour Franklin La Défense 8
92042 Paris la Défense Cedex
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/943/001
EU/1/14/943/002
EU/1/14/943/003
EU/1/14/943/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. august 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. marca 2019



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Velphoro 125 mg, perorálny prášok vo vrecku



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každé vrecko obsahuje 125 mg železa vo forme oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou známeho aj ako komplex viacjadrového oxidu-hydroxidu železitého, sacharózy a škrobov.

Liečivo oxid-hydroxid železitý so sacharózou obsahuje 187 mg sacharózy a 175 mg škrobov
(zemiakový škrob a predželatinovaný kukuričný škrob) na vrecko. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny prášok vo vrecku. Perorálny prášok je červenohnedý.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Velphoro je indikovaný na reguláciu sérovej hladiny fosforu u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD), ktorí podstupujú hemodialýzu (HD) alebo peritoneálnu dialýzu (PD).

Velphoro je indikovaný na reguláciu sérovej hladiny fosforu u pediatrických pacientov vo veku 2 roky a starších s chronickým ochorením obličiek (CKD) v štádiu 4 – 5 (definované rýchlosťou glomerulárnej filtrácie < 30 ml/min/1,73 m²) alebo s ochorením CKD a zároveň podstupujúcich dialýzu.

Velphoro sa má užívať v rámci komplexného liečebného režimu, ktorý môže zahŕňať suplementáciu vápnika, 1,25-dihydroxyvitamínu D3 alebo jedného z jeho analógov alebo kalcimimetiká ovplyvňujúce rozvoj renálnej osteodystrofie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Úvodná dávka, titrácia dávky a udržiavaciadávkaprepediatrickýchpacientovvoveku2až
< 12 rokov
Odporúčané úvodné dávky pre pediatrických pacientov rôznych vekových skupín sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1  Odporúčané úvodné dávky a titrácie dávky pre pediatrických pacientov vo veku 2
až < 12 rokov

Vek pacienta (roky)	Úvodná denná dávka	Zvýšenie alebo zníženie dávky	Maximálna odporúčaná denná dávka
≥ 2 až < 6	500 mg	125 alebo 250 mg	1 250 mg
≥ 6 až < 9	750 mg	125, 250 alebo 375 mg	2 500 mg
≥ 9 až < 12	1 000 mg	250 alebo 500 mg	3 000 mg

Má sa kontrolovať sérová hladina fosforu a dávka oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou sa musí titrovať smerom nahor alebo nadol raz za dva týždne a denná dávka sa musí upraviť podľa tabuľky 1 až do dosiahnutia vyhovujúcej sérovej hladiny fosforu s následným pravidelným sledovaním.

Pre pacientov vo veku 6 až < 12 rokov sa môžu predpisovať žuvacie tablety namiesto perorálneho prášku Velphoro alebo v kombinácii s perorálnym práškom Velphoro, ak je denná dávka 1 000 mg železa (2 žuvacie tablety) alebo väčšia.

Ak sa vynechá jedna alebo viacero dávok, pri ďalšom jedle sa má pokračovať v normálnom dávkovaní lieku.

Ďalšiedostupnéliekovéformyasily
Velphoro je dostupný aj vo forme žuvacích tabliet (500 mg železa) pre dospelých a pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších. Výber liekovej formy závisí od veku, preferencií a charakteristík
pacienta a dodržiavania liečby pacientom. Pri prechode medzi liekovými formami sa používa rovnaká
odporúčaná dávka. Použitie perorálneho prášku Velphoro pre dospelých nebolo študované. Pacientom vo veku 2 až < 6 rokov sa podáva perorálny prášok, pretože lieková forma žuvacie tablety nie je vhodná pre túto vekovú skupinu.

Pediatrická populácia vo veku < 2 roky
Bezpečnosť a účinnosť Velphora u detí mladších ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Poruchafunkcieobličiek
Velphoro je indikovaný na reguláciu sérovej hladiny fosforu u dospelých pacientov s CKD
podstupujúcich HD alebo PD. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje u pacientov v skorých štádiách poruchy funkcie obličiek.

Poruchafunkciepečene
Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene boli z účasti v klinických štúdiách s oxidom-
hydroxidom železitým so sacharózou vylúčení. V klinických štúdiách s oxidom-hydroxidom železitým so sacharózou sa však nepozoroval žiadny dôkaz o poruche funkcie pečene alebo výraznej zmene hladiny enzýmov pečene. Ďalšie informácie nájdete v časti 4.4.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Velphora u detí mladších ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.
S cieľom maximalizovať adsorpciu fosfátov z potravy, celková denná dávka (počet vreciek) sa má rozdeliť medzi hlavné jedlá, t. j. jedlá s najvyšším obsahom fosfátov, počas dňa. Keď sa celkový počet
vreciek nedá rovnomerne rozdeliť medzi hlavné jedlá, zvyšok dávky sa podáva s jedným alebo dvomi
hlavnými jedlami. O optimálnom spôsobe podania celkovej dennej dávky Velphora jednotlivým pacientom sa musí rozhodnúť na základe ich režimu stravovania.

Pred podaním sa perorálny prášok Velphoro zmieša s malým množstvom mäkkého jedla (napríklad jablkovým pyré) alebo s asi 20 ml nesýteného nápoja alebo vody a užije sa s jedlom. Na každé vrecko perorálneho prášku je potrebných najmenej 5 ml tekutiny na prípravu suspenzie, napríklad 2 vrecká sa suspendujú v najmenej 10 ml. Množstvo tekutiny sa môže zvýšiť, ak celkový denný príjem tekutín zostane v súlade s diétnymi pokynmi pre jednotlivých pacientov.

Pacienti užívajú perorálny prášok Velphoro do 30 minút po suspendovaní. Perorálny prášok Velphoro sa nesmie ohrievať (napríklad v mikrovlnovej rúre) ani pridávať do horúcich jedál alebo tekutín. Zmes

sa musí dôkladne premiešať, pretože prášok sa úplne nerozpustí a zostane v suspenzii červenohnedej farby. Ak je to potrebné, suspenzia sa resuspenduje tesne pred podaním.

Predpísaná dávka perorálneho prášku Velphoro suspendovaného vo vode, ako je uvedené vyššie, sa môže podávať pomocou enterálnej výživovej sondy > 6 FR (francúzska katétrová stupnica). Pri podávaní lieku postupujte podľa pokynov výrobcu. Po podaní perorálnej suspenzie sa enterálna výživová sonda musí prepláchnuť vodou, aby sa zaručilo správne dávkovanie. Ďalšie podrobnosti nájdete v časti 6.6.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Hemochromatóza alebo akékoľvek iné poruchy akumulácie železa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Peritonitída, poruchy žalúdkaapečeneachirurgickýzákrokvoblastigastrointestinálnehotraktu

Pacienti s výskytom peritonitídy v nedávnej minulosti (v priebehu posledných 3 mesiacov), so
závažnými poruchami žalúdka alebo pečene a pacienti s rozsiahlym chirurgickým zákrokom v oblasti gastrointestinálneho traktu neboli zaradení do klinických štúdií s Velphorom. Liečba Velphorom sa má
u týchto pacientov používať iba po dôkladnom posúdení prínosu a rizika.

Zmena zafarbenia stolice

Oxid-hydroxid železitý so sacharózou môže spôsobiť zmenu zafarbenia stolice (načierno). Zafarbená
(čierna) stolica môže vizuálne maskovať gastrointestinálne krvácanie (pozri časť 4.5).



Informácie o sacharóze aškroboch(sacharidoch)

Velphoro obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy,
glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek. Môže škodiť zubom.

Velphoro obsahuje zemiakový škrob a predželatinovaný kukuričný škrob. Pacienti s diabetom majú vziať do úvahy, že jedno vrecko perorálneho prášku Velphoro zodpovedá približne 0,7 g sacharidov (čo zodpovedá 0,056 chlebovým jednotkám).

4.5 Liekové a iné interakcie

Velphoro sa z gastrointestinálneho traktu takmer neabsorbuje. Hoci sa predpokladá, že potenciál liekových interakcií je nízky, pri súbežnej liečbe liekmi, ktoré majú úzke terapeutické okno, by sa mal monitorovať klinický účinok a nežiaduce udalosti. Monitoring sa má vykonať na začiatku liečby alebo pri úprave dávkovania, či už Velphora alebo súbežne užívaného lieku, prípadne má lekár zvážiť meranie ich hladín v krvi. Pri podaní akéhokoľvek lieku, o ktorom je známe, že interaguje so železom (napríklad alendronát a doxycyklín), alebo má len na základe in vitro štúdií potenciál interagovať
s oxidom-hydroxidom železitým so sacharózou, napríklad levotyroxín, má sa tento liek podávať aspoň jednu hodinu pred podaním Velphora alebo dve hodiny po jeho podaní.

Štúdie in vitro vykonané s nasledovnými liečivami nepreukázali žiadne významné interakcie: kyselina acetylsalicylová, cefalexín, cinakalcet, ciprofloxacín, klopidogrel, enalapril, hydrochlorotiazid, metformín, metoprolol, nifedipín, pioglitazón a chinidín.

Štúdie interakcií sa uskutočnili len u zdravých dobrovoľníkov. Uskutočnili sa u zdravých jedincov mužského a ženského pohlavia s losartanom, furosemidom, digoxínom, warfarínom a omeprazolom.

Súbežné podávanie Velphora nemalo vplyv na biologickú dostupnosť týchto liečiv na základe merania plochy pod koncentračnou krivkou (AUC).

Údaje z klinických štúdií preukázali, že oxid-hydroxid železitý so sacharózou nemá vplyv na hypolipidemické účinky inhibítorov HMG-CoA reduktázy (napr. atorvastatínu a simvastatínu). Post- hoc analýzy v klinických štúdiách navyše preukázali, že Velphoro nemá žiaden vplyv na účinok perorálne podávaných analógov vitamínu D, ktoré znižujú hladinu intaktného parathormónu (iPTH). Hladiny vitamínu D a 1,25-dihydroxy vitamínu D zostali nezmenené.

Velphoro nemá vplyv na guajakové testy (Haemoccult) ani na imunologické testy (iColo Rectal and
Hexagon Obti) stolice na prítomnosť okultného krvácania.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou
v priebehu tehotenstva u človeka.

Štúdie reprodukčnej a vývinovej toxicity u zvierat nezistili žiadne riziko v súvislosti s graviditou, embryonálnym/fetálnym vývinom, pôrodom alebo postnatálnym vývinom (pozri časť 5.3). Oxid- hydroxid železitý so sacharózou sa má u gravidných žien používať len v prípade, ak je to jednoznačne potrebné po dôkladnom posúdení prínosu a rizika.

Dojčenie

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o používaní Velphora u dojčiacich žien. Keďže je absorpcia
železa z oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou minimálna (pozri časť 5.2), vylučovanie železa
z oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou do materského mlieka je nepravdepodobné. Rozhodnutie
o tom, či pokračovať v dojčení alebo v liečbe Velphorom, má vychádzať z posúdenia prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby oxidom-hydroxidom železitým so sacharózou pre matku.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve Velphora na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa po
podávaní oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou nezistili žiadne nežiaduce účinky na párenie, fertilitu a parametre vrhu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Velphoro nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Aktuálny bezpečnostný profil Velphora sa zakladá na celkovo 778 pacientoch podstupujúcich
hemodialýzu a 57 pacientoch podstupujúcich peritoneálnu dialýzu, ktorí užívali oxid-hydroxid železitý so sacharózou, pričom ich liečba trvala až do 55 týždňov.

V týchto klinických skúšaniach došlo u približne 43 % pacientov k najmenej jednej nežiaducej reakcii počas liečby Velphorom a 0,36 % z nežiaducich reakcií bolo hlásených ako závažné. Väčšinu'
z nežiaducich reakcií, ktoré boli hlásené pri skúšaniach, tvorili poruchy gastrointestinálneho traktu,
pričom najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli hnačka a zmena zafarbenia stolice (veľmi časté). K veľkej väčšine týchto gastrointestinálnych porúch dochádzalo v skorej fáze liečby a keď liečba pokračovala, ustupovali. V profile nežiaducich reakcií Velphora sa nepozorovali žiadne tendencie závislé od dávky.

Z oznam nežiaducich reakcií vo formetabuľky

Nežiaduce reakcie hlásené pri užívaní Velphora v dávkach od 250 mg do 3 000 mg železa denne
u týchto pacientov (n = 835) sú uvedené v tabuľke 2.
Početnosť hlásení sa klasifikuje ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100).

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie zistené v klinických skúšaniach

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy			Hyperkalciémia Hypokalciémia
Poruchy nervového systému			Bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Dýchavičnosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka* Zmena zafarbenia stolice	Nevoľnosť Zápcha Vracanie Dyspepsia Bolesť brucha Plynatosť Zmena zafarbenia zubov	Brušná distenzia Gastritída Nepríjemný pocit v bruchu Sťažené prehĺtanie Gastroezofágová refluxová choroba (GERD) Zmena zafarbenia jazyka
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Svrbenie Vyrážka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Nezvyčajná chuť lieku	Únava

Opisvybranýchnežiaducichreakcií
* Hnačka
V klinických skúšaniach sa hnačka objavila u 11,6 % pacientov. V 55-týždňových dlhodobých štúdiách bola väčšina z týchto nežiaducich reakcií prechodná, hnačka sa objavila na začiatku
liečby a u 3,1 % pacientov viedla k ukončeniu liečby.

Pediatrická populácia

Vo všeobecnosti boli bezpečnostné profily Velphora u pediatrických (vek 2 až < 18 rokov)
a dospelých pacientov porovnateľné. Najčastejšie hlásené prípady nežiaducich reakcií tvorili poruchy gastrointestinálneho traktu vrátane hnačky (veľmi časté, 16,7 %), vracanie (časté, 6,1 %), gastritída
(časté, 3,0 %) a zmena zafarbenia stolice (časté, 3,0 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Všetky prípady predávkovania Velphorom (napr. hypofosfatémia) sa majú liečiť podľa štandardnej klinickej praxe.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: všetky ostatné lieky, liečivá na terapiu hyperkaliémie a hyperfosfatémie, ATC kód: V03AE05

Mechanizmus účinku

Velphoro obsahuje komplex viacjadrového oxidu-hydroxidu železitého (pn-FeOOH), sacharózy
a škrobov. K naviazaniu fosfátov dochádza výmenou ligandov medzi hydroxylovými skupinami a/alebo vodou a fosforečnanovými iónmi v celom fyziologickom rozsahu pH v gastrointestinálnom
trakte.
Sérová hladina fosforu sa znižuje v dôsledku zníženej absorpcie fosfátov z prijatej potravy. Klinickáúčinnosť

U pacientov s CKD podstupujúcich dialýzu sa vykonala jedna klinická štúdia fázy 3 s cieľom
preskúmať účinnosť a bezpečnosť Velphora v tejto populácii. Táto štúdia bola otvorená, randomizovaná a aktívne kontrolovaná (sevelamériumkarbonátom) štúdia s paralelnou skupinou počas
55 týždňov. Dospelí pacienti s hyperfosfatémiou (sérová hladina fosforu ≥ 1,94 mmol/l) boli liečení
oxidom-hydroxidom železitým so sacharózou v úvodnej dávke 1 000 mg železa/deň počas
8-týždňového obdobia titrácie dávky. Non-inferiorita voči sevelamériumkarbonátu sa stanovovala v 12. týždni. Pacienti pokračovali v užívaní skúmaného lieku od 12. do 55. týždňa. Od 12.
do 24. týždňa bola povolená titrácia dávky z dôvodov zisťovania znášanlivosti a účinnosti. Liečba
podskupín pacientov od 24. do 27. týždňa s použitím udržiavacej dávky oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou (1 000 až 3 000 mg železa denne) alebo nízkej dávky oxidu-hydroxidu železitého so
sacharózou (250 mg železa denne) preukázala vyššiu účinnosť udržiavacej dávky.

V štúdii 05A sa randomizovalo 1 055 pacientov podstupujúcich hemodialýzu (N = 968) alebo peritoneálnu dialýzu (N = 87) so sérovou hladinou fosforu ≥ 1,94 mmol/l po 2 – 4 týždňovom období na vyplavenie naviazaného fosfátu a dostali buď oxid-hydroxid železitý so sacharózou v úvodnej dávke 1 000 mg železa/deň (N = 707), alebo aktívnu kontrolu (sevelamériumkarbonát, N = 348) počas
24 týždňov. Po 24 týždňoch sa 93 pacientov podstupujúcich hemodialýzu, ktorí dostávali oxid- hydroxid železitý so sacharózou v prvej časti štúdie a ktorých sérové hladiny fosforu boli pod kontrolou (< 1,78 mmol/l), znova randomizovalo a pokračovali v liečbe buď svojou udržiavacou dávkou v 24. týždni (N = 44), alebo neúčinnou nízkou kontrolnou dávkou 250 mg železa/deň (N = 49) oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou počas ďalších 3 týždňov.

Po ukončení štúdie 05A sa 658 pacientov (597 podstupujúcich hemodialýzu a 61 peritoneálnu dialýzu) liečilo v 28-týždňovej pokračovacej štúdii (štúdia-05B) buď s oxidom-hydroxidom železitým so sacharózou (N = 391), alebo so sevelamériumkarbonátom (N = 267) podľa ich pôvodnej randomizácie.

Priemerné sérové hladiny fosforu boli 2,5 mmol/l na začiatku a 1,8 mmol/l v 12. týždni po podávaní oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou (zníženie o 0,7 mmol/l). Príslušné hladiny boli v prípade sevelamériumkarbonátu 2,4 mmol/l na začiatku a 1,7 mmol/l v 12. týždni (zníženie o 0,7 mmol/l).

Zníženie sérovej hladiny fosforu sa udržalo počas 55 týždňov. Zníženie sérových hladín fosforu
a hladín kalciofosfátového produktu bolo výsledkom zníženia absorpcie fosfátov prijatých v potrave.

Miery odpovede, definované ako podiel pacientov, ktorí dosiahli sérové hladiny fosforu v rozmedzí odporúčaného Iniciatívou pre zvyšovanie kvality výsledkov liečby ochorenia obličiek (KDOQI), boli
45,3 % pre oxid-hydroxid železitý a 59,1 % pre sevelamériumkarbonát v 12. týždni a 51,9 % pre oxid-
hydroxid železitý so sacharózou a 55,2 % pre sevelamériumkarbonát v 52. týždni.

Priemerná denná dávka Velphora počas 55 týždňov liečby bola 1 650 mg železa a priemerná denná dávka sevelamériumkarbonátu bola 6 960 mg.

Postregistračné údaje

Vykonala sa prospektívna neintervenčná postregistračná štúdia bezpečnosti (VERIFIE), ktorej cieľom
bolo vyhodnotiť krátkodobú a dlhodobú (do 36 mesiacov) bezpečnosť a účinnosť lieku Velphoro
u dospelých pacientov na hemodialýze (N = 1 198) alebo peritoneálnej dialýze (N = 160), ktorí boli v rutinnej klinickej praxi sledovaní 12 až 36 mesiacov (súbor bezpečnostných analýz, N = 1 365).
Počas štúdie bolo 45 % (N = 618) týchto pacientov súbežne liečených jedným alebo viacerými liekmi,
inými ako Velphoro, ktoré viažu fosfáty.

V súbore bezpečnostných analýz boli najčastejšími nežiaducimi reakciami na liek hnačka a zmena zafarbenia stolice, ktoré hlásilo 14 % (N = 194) a 9 % (N = 128) pacientov, v uvedenom poradí. Výskyt hnačky bol najvyšší v prvom týždni a klesal úmerne s dĺžkou používania. Hnačka bola
u väčšiny pacientov miernej až stredne ťažkej intenzity a u väčšiny pacientov do 2 týždňov ustúpila. Zmena zafarbenia stolice (čierna) sa očakáva kvôli perorálnej zlúčenine na báze železa a vizuálne môže maskovať gastrointestinálne krvácanie. V 4 zo 40 prípadov zdokumentovaných sprievodných gastrointestinálnych krvácaní bolo hlásené, že zmena zafarbenia stolice súvisiaca s liekom Velphoro
spôsobila nevýznamné oneskorenie v diagnostike gastrointestinálneho krvácania bez vplyvu na zdravie pacienta. V ostatných prípadoch nebolo hlásené žiadne oneskorenie v diagnostike gastrointestinálneho
krvácania.

Výsledky tejto štúdie ukázali, že účinnosť lieku Velphoro v reálnej praxi (vrátane súbežného používania iných liekov viažucich fosfáty u 45 % pacientov) bola v súlade s účinnosťou pozorovanou v klinickej štúdii fázy 3.

Pediatrická populácia

V otvorenej klinickej štúdii sa skúmala účinnosť a bezpečnosť Velphora u pediatrických pacientov vo
veku 2 roky a starších s CKD a hyperfosfatémiou ((CKD) v štádiu 4 – 5 (definované rýchlosťou glomerulárnej filtrácie < 30 ml/min/1,73 m²) alebo s ochorením CKD podstupujúcich dialýzu). Osemdesiatpäť účastníkov klinickej štúdie bolo randomizovaných do skupiny Velphoro (N = 66) alebo do aktívnej kontrolnej skupiny s octanom vápenatým (N = 19) na titráciu dávky 10 týždňov (fáza 1), potom nasledovalo bezpečnostné rozšírenie 24 týždňov (fáza 2). Väčšina pacientov bola vo veku
≥ 12 rokov (66 %). Osem percent pacientov boli pacienti s CKD, ktorí podstupujú dialýzu (67 %
hemodialýzu a 13 % peritoneálnu dialýzu) a 20 % boli pacienti s CKD bez dialýzy.

Obmedzený rozdiel v znížení priemernej sérovej hladiny fosforu od východiskovej hodnoty do konca fázy 1 v skupine Velphoro (N = 65) nebol štatisticky významný pri −0,120 (0,081) mmol/l (interval spoľahlivosti 95 %: −0,282, 0,043) na základe výpočtov zmiešaného modelu so skutočnými údajmi, ktoré ukazujú priemer 2,08 mmol/l na začiatku a 1,91 mmol/l na konci 1. fázy (zníženie
o 0,17 mmol/l). Účinok sa udržal počas fázy 2, hoci sa pozorovali určité výkyvy v priemernom účinku v priebehu času 0,099 (0,198) mmol/l (interval spoľahlivosti 95 %: −0,306, 0,504).

Percento účastníkov klinickej štúdie so sérovými hladinami fosforu v normálnych rozsahoch sa zvýšilo z 37 % na začiatku na 61 % na konci fázy 1 a bolo 58 % na konci fázy 2, čo ukazuje na udržateľný účinok oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou na zníženie fosforu. U účastníkov klinickej štúdie so sérovými hladinami fosforu nad normálnymi rozsahmi súvisiacimi s vekom na začiatku (N = 40)

hladiny sérového fosforu vykazovali štatisticky významné zníženie od východiskovej hodnoty do konca fázy 1 so strednou zmenou LS (SE) −0,87 (0,30) mg/dl (interval spoľahlivosti 95 %: −1,47,
−0,27; p = 0,006).

Bezpečnostný profil Velphora u pediatrických pacientov bol všeobecne porovnateľný s profilom predtým pozorovaným u dospelých pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Velphoro viaže fosfáty v gastrointestinálnom trakte, a preto sérová koncentrácia nie je relevantná pre jeho účinok. Vzhľadom na nerozpustnosť a degradačné vlastnosti Velphora neboli vykonané žiadne klasické farmakokinetické štúdie, napr. stanovenie distribučného objemu, plochy pod koncentračnou krivkou, priemerného času pretrvávania v organizme, atď.

V dvoch štúdiách fázy 1 bolo zistené, že možnosť zaťaženia organizmu železom je minimálna a u zdravých dobrovoľníkov neboli pozorované žiadne účinky závislé od dávky.

Absorpcia

Liečivo vo Velphore, pn-FeOOH, je prakticky nerozpustné, a teda sa ani neabsorbuje. Produkt jeho
premeny, jednojadrové formy železa, sa však môžu uvoľňovať z povrchu pn-FeOOH a môžu sa absorbovať.

Štúdie absolútnej absorpcie sa u ľudí nevykonali. Predklinické štúdie na niekoľkých druhoch (potkany a psy) preukázali, že systémová absorpcia je veľmi nízka (≤ 1 % podanej dávky).

Vychytávanie železa z rádioaktívne značeného liečiva vo Velphore, podaného v 1. deň v dávke
2 000 mg železa, bolo preskúmané u 16 pacientov s CKD (8 pacientov pred dialýzou a 8
podstupujúcich hemodialýzu) a u 8 zdravých dobrovoľníkoch s nízkymi zásobami železa (sérový feritín < 100 µg/l). U zdravých subjektov bol medián vychytávania rádioaktívne značeného železa
v krvi odhadnutý na 0,43 % (rozsah 0,16 – 1,25 %) na 21. deň, u pacientov pred dialýzou na 0,06 %
(rozsah 0,008 – 0,44 %) a u pacientov podstupujúcich hemodialýzu na 0,02 % (rozsah 0 – 0,04 %). Hladiny rádioaktívne značeného železa v krvi boli veľmi nízke a železo bolo lokalizované
v erytrocytoch.

Distribúcia

Štúdie distribúcie sa u ľudí nerealizovali. Predklinické štúdie na niekoľkých druhoch (potkany a psy)
preukázali, že pn-FeOOH sa distribuuje z plazmy do pečene, sleziny a kostnej drene, kde sa začleňuje do červených krviniek.

Predpokladá sa, že u pacientov je absorbované železo takisto distribuované aj do cieľových orgánov, t. j. do pečene, sleziny a kostnej drene, kde sa začleňuje do červených krviniek.

Biotransformácia

Liečivo vo Velphore, pn-FeOOH, sa nemetabolizuje. Produkty premeny Velphora, jednojadrové
zlúčeniny obsahujúce železo, sa však môže uvoľňovať z povrchu viacjadrového oxidu-hydroxidu železitého a môžu sa absorbovať. Klinické štúdie preukázali, že systémová absorpcia železa
z Velphora je nízka.

Údaje získané in vitro preukázali, že sacharóza a škroby, ktoré sú zložkami liečiva, sa môžu trávením premieňať na glukózu a fruktózu alebo na maltózu a glukózu. Tieto zložky sa môžu tiež absorbovať do krvi.

E l i mi n ácia

V štúdiách na zvieratách, pri ktorých bol potkanom a psom perorálne podávané liečivo Velphoro
rádioaktívne značené 59Fe, bolo rádioaktívne značené železo zistené vo výkaloch, ale nie v moči.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Účinky pozorované v štúdiách toxicity embryonálneho-fetálneho vývinu králikov (zmeny kostry
a neúplná osifikácia) sú spojené so zvýšeným farmakologickým účinkom a pravdepodobne nie sú významné pre pacientov. Ostatné štúdie reprodukčnej toxicity nepreukázali žiadne nežiaduce účinky.

Štúdie karcinogenity sa vykonali na myšiach a potkanoch. U myší sa nepreukázal žiadny jasný dôkaz o karcinogénnom účinku. Po 2 rokoch liečby sa u myší pozorovala hyperplázia sliznice s vytváraním divertikúl/cýst v hrubom čreve a slepom čreve, ale považovalo sa to za druhovo špecifický účinok, pretože v dlhodobých štúdiách na potkanoch ani na psoch sa nepozorovali žiadne divertikuly/cysty. Objavil sa mierne zvýšený výskyt benígneho adenómu C-buniek v štítnej žľaze samcov potkana, ktorým sa podávala najvyššia dávka oxidu-hydroxidu železitého so sacharózou. Predpokladá sa, že pravdepodobne ide o adaptačnú reakciu na farmakologický účinok lieku, ktorá nie je klinicky relevantná.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Maltodextrín Mikrokryštalická celulóza Xantánová guma
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Stearan horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Dvojité vrecko z laminátu polyetyléntereftalátu/hliníka/polyetylénu s jednou dávkou zabezpečené proti deťom. Balenie obsahuje 90 vreciek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Príprava a manipulácia

Perorálny prášok Velphoro sa zmieša s malým množstvom mäkkého jedla (napríklad jablkovým pyré)
alebo s malým množstvom vody alebo nesýteného nápoja (pozrite si časť 4.2). Zmes sa musí dôkladne premiešať, pretože prášok sa úplne nerozpustí a zostane v suspenzii červenohnedej farby. Suspenzia sa
podáva do 30 minút od prípravy. Ak je to potrebné, suspenzia sa resuspenduje tesne pred podaním.

Enterálna výživová sonda

Predpísaná dávka perorálneho prášku Velphoro suspendovaného vo vode, ako je uvedené vyššie, sa
môže podávať pomocou enterálnej výživovej sondy > 6 FR (francúzska katétrová stupnica). Veľkosť sondy, ktorá sa považuje za vhodnú na určené použitie a pre vekovú skupinu, je 8 až 12 FR, t. j. malé
až stredné sondy na podávanie deťom a dospelým.
Pri podávaní lieku postupujte podľa pokynov výrobcu. Po podaní perorálnej suspenzie sa enterálna výživová sonda musí prepláchnuť vodou, aby sa zaručilo správne dávkovanie. Preplachovací objem na
dosiahnutie úplnej regenerácie dávky – v prípade sondy s dĺžkou 50 cm – je 6 ml (8 FR) až 10 ml
(12 FR). Liek má hnedastú farbu, upchatie sondy alebo hromadenie zvyškov je preto možné pozorovať cez priehľadné výživové sondy.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France
100–101 Terrasse Boieldieu
Tour Franklin La Défense 8
92042 Paris la Défense Cedex
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/943/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. august 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. marca 2019



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.