l, a znižuje preto pomer LDL- C/HDL-C a celkový cholesterol/HDL-C.
4.2.Dávkovanie a spôsob podávania
Odporúčaná dávka Vasilipu pri liečbe hypercholesterolémie je medzi 10 a 40 mg denne v jednotlivej večernej dávke. Čas užitia lieku vzhľadom k večernému jedlu nie je dôležitý. Odporúčaná iniciálna dávka je 10 mg. Maximálna denná dávka je 40 mg. U väčšiny pacientov optimálna účinnosť je dosiahnutá dávkou pod 20 mg/deň. Pri liečbe pacientov so srdcovým koronárnym ochorením, cieľom ktorej bola prevencia koronárnej aterosklerózy, klinické štúdie dokázali, že efektívna dávka simvastatínu je 20 až 40 mg/deň . U pacientov liečených cyklosporínom, iniciálna dávka 10 mg/deň je relatívne bezpečná, napriek tomu sa zvýšenie dávky u takýchto pacientov neodporúča.
4.3.Kontraindikácie
Vasilip je kontraindikovaný v prípade aktívneho pečeňového ochorenia, nevysvetliteľného permanentného zvýšenia hladín sérových transamináz, pri precitlivenosti na statíny, porfýrii, a u gravidných žien a dojčiacich matiek.
4.4.ŠpecIálne upozornenia
Opatrnosť sa odporúča ak Vasilip užívajú pacienti nadmerne požívajúci alkohol a pacienti s predchádzajúcim pečeňovým ochorením.
Terapia Vasilipom môže vyvolať zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov, alebo zvýšiť hladiny sérových transamináz. Zvýšenie je zvyčajne malé a klinicky nesignifikantné, napriek tomu sa odporúča aby pred začatím terapie boli stanovené hladiny sérových pečeňových enzýmov a počas terapie boli vykonávané kontroly v pravidelných intervaloch. Pri trojnásobnom zvýšení nad horný limit hodnôt AST a/alebo ALT musí byť terapia simvastatínom prerušená.
U žien vo fertilnom veku, ktoré nemajú spoľahlivú antikoncepciu sa užívanie Vasilipu neodporúča.
Zatiaľ neboli vykonané štúdie na bezpečnosť a účinnosť užívania simvastatínu u detí a dospievajúcich do 18 rokov veku.
Terapia Vasilipom môže vyvolať myopatiu, ktorá môže viesť k rabdomyolýze a obličkovému zlyhaniu. Riziko tejto komplikácie ochorenia môže byť zvýšené ak je pacient súčasne liečený jedným alebo viacerými s nasledujúcich liečiv: fibrátmi ( gemfibrozil, fenofibrát atď), cyklosporínom, makrolidmi (erytromycín, klaritromycín), ketokonazolom a itrakonazolom. Zvýšené riziko myopatie tiež existuje u pacientov so závažnou obličkovou poruchou.
Terapia Vasilipom môže spôsobiť zvýšenie hladín sérovej kreatín kinázy (CK), ktoré treba brať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike retrosternálnej bolesti.
4.5.Liekové a iné interakcie
Súčasné užívanie Vasilipu a niacínu, cyklosporínu, erytromycínu, ritonaviru a nefazodonu môže viesť k zvýšeniu sérových koncentrácii simvastatínu, v dôsledku čoho sa môžu vyskytnúť myopatia s rabdomyolýzou a obličkové zlyhanie. Týmito liečivami sú najmä inhibítory CYP450 3A4 enzýmu, ktoré sa zúčastňujú metabolizmu Vasilipu v pečeni. Rovnako sa môžu vyskytnúť pri súčasnom podávaní Vasilipu a derivátov kyseliny fibrovej, napriek tomu je tento mechanizmus neznámy. Súčasné podávanie Vasilipu a warfarínu môže zvýšiť účinok warfarínu na koagulačné hodnoty, čím sa zvýši riziko hemoragie.
U zdravých dobrovoľníkov ktorí súčasne užívali simvastatín a digoxín ( v jednotlivej dávke); sa ukázalo mierne zvýšenie (menej ako 0.3 ng/ml) hladín plazmatického digoxínu, v porovnaní s tými, ktorí dostali digoxín a placebo.
4.6.Používanie v gravidite a počas laktácie
Čo sa týka terapie Vasilipom v gravidite, liečivo je klasifikované do skupiny X vzhľadom k FDA klasifikáci. Používanie liečiva u gravidných žien je kontraindikované pretože štúdie na zvieratách a klinické správy dokázali riziko pre plod, ktoré prevyšuje možný prospech pre gravidnú ženu.
4.7.Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Vasilip nemá vplyv na schopnosť pacienta viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8.Nežiaduce účinky
Simvastatín je vo všeobecnosti dobre tolerovaný. Väčšina nežiaducich účinkov je miernych a prechodných. Najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi účinkami vrátane gastrointestinálnych sú: konstipácia (2.5-5.7%), nauzea (1.2-4.4%), plynnatosť (2-3%), abdominálna bolesť (2.5-2.8%), dyspepsia (0.7-2.9%), hnačky (2.9%) a zvracanie. Všetky tieto poruchy sú mierne a vyžadujú prerušenie liečby len u 0.4% pacientov. Zvýšené laboratórne hodnoty transamináz (ALT, AST) sa môžu vyskytnúť u okolo 3.5% pacientov, z ktorých 1% dosahuje trojnásobné zvýšenie normálnych hladín. Prerušenie liečby pre tieto nežiaduce účinky bolo potrebné u 0.5% pacientov. Frekvencia zvýšenia hodnôt gamma GT a alkalickej fosfatázy je podobná ako u transamináz. Nežiaduce účinky na centrálny nervový
systém zahŕňajú bolesť hlavy, asténiu (svalovú slabosť) a poruchy spánku (1-3%); závrat a únava sa vyskytujú vzácne. Čo sa týka porúch spánku, štúdie poskytli odporujúce si výsledky, pretože niektoré štúdie uvádzajú neprítomnosť porúch spánku.
Dôležitá, ale veľmi vzácna skupina nežiaducich účinkov sú svalové poruchy (myopatia), ktoré sa prejavujú ako svalová bolesť, svalová stuhlosť a zvýšené hodnoty kreatín kinázy (CK – svalová frakcia). Extrémne zriedkavo môže vzniknúť rabdomyolýza, ktorá môže viesť k renálnej poruche. Symptómy a príznaky myopatie sa prejavia u menej ako 0.2% pacientov, zatiaľ čo mierne zvýšenie CK je trochu častejšie, tj. u 3-5% pacientov. Špeciálne riziko vzniku závažnejšej myopatie s rabdomyolýzou je u pacientov súčasne liečených iným hypolipidemikom alebo cyklosporínom, alebo iným liečivom ktoré zvyšuje hladiny sérového simvastatínu.
Iné typy nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytujú veľmi zriedkavo, alebo incidencia výskytu je limitovaná na niekoľko klinických prípadov sú nasledujúce: depresia, periferálna neuropatia, impotencia, zhoršenie renálnych funkcií, proteinúria, poruchy videnia, kožná vyrážka, pruritus, nadmierne vypadávanie vlasov a ekzém.
Údaje o bezpečnosti týkajúcej sa simvastatínu u veľkého množstva pacientov (viac ako 2000
pacientov) v priebehu časového obdobia (približne 5.4 roka) ukazujú rovnakú častosť výskytu
nežiaducich účinkov vyžadujúcich prerušenie liečby pre obe, aktívnu a placébovú skupinu. Rabdomyolýza vznikla len u jedného pacienta.
4.9.Predávkovanie
Bolo popísaných len niekoľko prípadov predávkovania simvastatínom. Žiadny z pacientov nemal prejavy ochorenia alebo známky otravy. Najvyššie zaznamenané predávkovanie bolo
450 mg.
V prípade predávkovania, sa vyžadujú celkové opatrenia, zahŕňajúce monitorovanie a zachovávanie vitálnych funkcií a prevenciu ďalšej absorpcie liečiva (gastrická laváž, podanie aktívneho uhlia alebo laxatív)/.
Ak sa vyskytne myopatia s následnou rabdomyolýzou a akútne renálne zlyhanie, ktoré je zriedkavým ale závažným nežiaducim účinkom, liečba musí byť okamžite prerušená a pacient liečený infúziami diuretík a bikarbonátu sodného; a, ak treba, tiež hemodialýzou. Ako ďalšie, rabdomyolýza môže spôsobiť hyperkaliémiu, ktorá by mala byť liečená intravenózne chloridom sodným alebo glukonátom sodným, infúziou glukózy s inzulínom, meničom iontov draslíka, alebo, v niektorých prípadoch hemodialýzou.
5. Farmakologické vlastnosti
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Podľa ATC klasifikácie, Vasilip patrí do skupiny HMG CoA inhibítorov reduktázy, označovanej
C10 AA01.
Účinnou látkou Vasilipu je simvastatín, ktorý patrí do skupiny liečiv, ktorých základný efekt je znižovanie celkového a LDL cholesterolu v krvi. Liečivo tiež znižuje sérové triglyceridy a zvyšuje HDL krvný cholesterol. Liečivo je tiež účinné ako prevencia komplikácií ochorení u pacientov so srdcovým ischemickým ochorením; redukuje mortalitu týchto pacientov. Simvastatin prispieva k regresii lézií a tým spomaľuje proces aterosklerózy.
Základným mechanizmom účinku simvastatínu je inhibícia aktivity 3-hydroxy-3-methyl
glutarát koenzým A (HMG CoA) reduktázy, enzýmu, ktorý katalyzuje transformáciu HMG CoA na kyselinu mevalonovú. Táto transformácia je jedným zo skorých štádií reťazca syntézy cholesterolu v organizme. Vzhľadom na blokádu tejto syntézy simvastatínom, citlivosť receptorov na LDL cholesterol v pečeni a tiež v mimopečeňových tkanivách sa zvyšuje. Tieto receptory viažu čiastočky LDL cholesterolu a premiestňujú ich z plazmy, čo sa prejaví nižšou koncentráciou LDL cholesterolu. Nakoľko simvastatín tiež redukuje tvorbu VLDL cholesterolu v pečeni, môže to byť mechanizmus znižovania triglyceridov v krvi – zatiaľ čo väzba triglyceridov na nosič ApoB proteínu je znížená, pomocou ktorého je klírens z plazmy znížený. Efekt simvastatínu na zvýšenie HDL cholesterolu nie je objasnený.
Antiaterogénny účinok simvastatínu je nielen výsledok účinku na plazmatické lipidy, ale tiež na vaskulárnu stenu a na funkciu krvných elementov. Okrem iného ovplyvňuje metabolizmus makrofágov tým, že inhibuje ich aktiváciu a následné narušenie aterosklerotických plátov. Naviac, simvastatín inhibuje syntézu isoprenoidov, substancie ktorá hrá úlohu v rastovom faktore pri proliferácii hladkých svalových buniek vaskulárnej intimy. sa Po terapii simvastatínom sa zlepší vazodilatácia závislá na endotele. Inhibítory HMG CoA reduktázy tiež pôsobia na koaguláciu a trombolýzu. Znižujú PAI-1, fibrinogén a niektoré iné faktory ovplyvňujúce koaguláciu.'
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Simvastatín je v prípravku prítomný vo forme inaktívneho laktónu. Absorpcia z gastrointestinálneho traktu sa pohybuje medzi 61 a 85%. Príjem potravy nemá vplyv na absorpciu simvastatínu. Vzhľadom na jeho rozsiahly metabolizmus je biologická dostupnosť pri prvom rechode pečeňou len 5%. Vrchol plazmatických hodnôt aktívnych metabolitov sa dosahuje do 1.1 až 3 hodín po podaní liečiva. Po orálnom podaní a absorpcii simvastatín sa hydrolyzuje na aktívnu beta-hydroxykyselinu. V 98% sa viaže na plazmatické proteíny. Liečivo a jeho aktívne metabolity sú lokalizované najmä v pečeni, čo je najdôležitejšie miesto
jeho aktivity. Biologický polčas (t1/2) hlavného metabolitu je 1.9 hodiny; celkový telesný klírens je 31.8 l/h. Okolo 60% liečiva je vylučované stolicou (neabsorbované liečivo a metabolity liečiva absorbovaného v žlči); 13% liečiva je vylučované močom (inaktívne metabolity). Rozdiely vo farmakokinetike liečiva vzhľadom na pohlavie a vek nie sú tak signifikantné, aby si vyžadovali úpravu dávkovania Vasilipu.
Účinok Vasilipu sa obvykle prejaví po 2 týždňoch, maximálny účinok liečiva sa dosahuje po 4
až 6 týždňoch liečby.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti.
Štúdie akútnej toxicity u laboratórnych zvierat preukázali nízku toxicitu liečiva. LD50 hodnoty po orálnom podaní boli 3 g/kg u myší a 4.4 g/kg u potkanov.
Štúdie toxicity po predĺženom podávaní vysokých dávok simvastatínu (60 násobok ľudskej dávky) dokázali pôsobenie toxického účinku na množstvo orgánových systémov: pečeň (u
potkanov, zajacov a psov); obličky (u zajacov); žlčník (u zajacov), žalúdok (u myší a potkanov); očí (u psov); semenníkov (u psov). Tento toxický účinok, prejavujúci sa ako výsledok dlhodobého podávania vysokých dávok simvastatínu, je následkom kompletnej, dlhotrvajúcej inhibície cieleného enzýmu. Takýto účinok nemôže byť vyvolaný u ľudí po podaní klinických dávok.
Reprodukčné štúdie demonštrovali zníženie fertility u hlodavcov dávkami 15 násobne prevyšujúcimi maximálnu klinickú dávku. Atrofia semenníkov, zníženie spermatogenézy, degenerácia spermatocytov a objavenie sa veľkých buniek (dávkami 10 násobnými ako maximálna klinická dávka/ sa dokázali u psov. U potkanov bola zistená degenerácia spermatických kanálikov pri dávkach 44-násobných oproti maximálnej klinickej dávke. Teratogénny účinok nebol dokázaný u potkanov (dávkami 6 násobnými oproti klinickej dávke) a zajacov (dávkami 4 násobnými oproti maximálnej klinickej dávke).
V mnohých in vitro a in vivo testoch simvastatín nemal mutagénny účinok.
Po dlhodobom podávaní dávok 35 až 200 násobne vyšších ako maximálna klinická dávka, simvastatín mal karcinogénny účinok na laboratórne zvieratá. Hepatocelulárne adenómy a karcinómy a tyroidné folikulárne adenómy sa objavili u potkanov, ktorým bolo podávaných 50 a 100 mg/kg/deň simvastatínu počas 2 rokov. U myší liečených 100 a 400 mg/kg/deň simvastatínu po dobu 72 týždňov boli zaregistrované adenómy a karcinómy pečene a tiež adenómy pľúc, očí a harderovských žliaz.
6. Farmaceutické informácie
6.1. Zoznam pomocných látok
Lactosum monohydricum, Amylum pregelificatum, Butylhydroxyanisolum, Acidum ascorbicum, Acidum citricum, Maydis amylum, Cellulosum microcristallinum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Talcum, Propylenglycolum, Titanii dioxidum.
6.2.Inkompatibility
Žiadne
6.3.Čas použiteľnosti
2 roky
6.4.Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uschovávať pri teplote do 30 oC.
6.5.Vlastnosti a zloženie vnútorného obalu
Blistrové balenie (Hliníková fólia, PVC/PE/PVDC/PE/PVC fólia:
28 filmom obalených tabliet 10 mg
28 filmom obalených tabliet 20 mg
28 filmom obalených tabliet 40 mg
6.6.Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Nie sú.
7. Meno, priezvisko a adresa držiteľa rozhodnutia o registrácii alebo obchodné meno a sídlo, ak ide o právnickú osobu
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, Slovinsko
8. Registračné číslo
9. Dátum registrácie/ predĺženia registrácie
10. Dátum poslednej revízie textu
Január 2003