VANTAVO 70 MG/5 600 IU TABLETY tbl 4x70 mg/5600 IU (blis.Al/Al)

U väčšiny pacientok príznaky ustúpili po prerušení liečby. Obnovenie liečby tým istým liekom alebo iným bisfosfonátom viedlo v podskupine pacientok k opätovnému výskytu príznakov.

Atypické zlomeniny stehennej kosti
Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke
šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až
po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume
a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená
s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú
zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.
Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Porucha funkcie obličiek
VANTAVO sa neodporúča pacientkam s poruchou funkcie obličiek, pri ktorej je klírens kreatinínu nižší ako 35 ml/min (pozri časť 4.2).

Metabolizmus kostí a minerálov
Treba zvážiť aj iné príčiny osteoporózy, než je nedostatok estrogénov a starnutie.

Pred začiatkom liečby liekom VANTAVO sa musí upraviť hypokalciémia (pozri časť 4.3). Pred začiatkom liečby liekom VANTAVO je treba efektívne liečiť aj iné poruchy ovplyvňujúce metabolizmus minerálov (ako je nedostatok vitamínu D a hypoparatyreoidizmus). Obsah vitamínu D
v lieku VANTAVO nie je vhodný na korekciu deficiencie vitamínu D. U pacientok s týmito stavmi je potrebné počas liečby liekom VANTAVO sledovať vápnik v sére a príznaky hypokalciémie.

Vzhľadom na pozitívne účinky alendronátu na zvyšovanie kostného minerálu sa môžu vyskytnúť poklesy kalcia a fosfátu v sére, zvlášť u pacientok užívajúcich glukokortikoidy, u ktorých môže byť znížená absorpcia kalcia. Zvyčajne sú malé a asymptomatické. Vyskytli sa však zriedkavé hlásenia symptomatickej hypokalciémie, ktorá bola občas ťažká a často sa vyskytovala u pacientok
s predisponujúcimi stavmi (napr. hypoparatyreoidizmus, deficiencia vitamínu D a malabsorpcia kalcia) (pozri časť 4.8).

Cholekalciferol
Vitamín D3 môže zvýšiť závažnosť hyperkalciémie a/alebo hyperkalciúrie, ak je podávaný pacientkam s ochorením spojeným s neregulovanou nadprodukciou kalcitriolu (napr. leukémiou, lymfómom, sarkoidózou). U týchto pacientok je potrebné monitorovať vápnik v moči a sére.
U pacientok s malabsorpciou môže byť absorpcia vitamínu D3 nedostatočná. Pomocné látky
Tento liek obsahuje laktózu a sacharózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Alendronát
Je pravdepodobné, že jedlo a nápoje (vrátane minerálnej vody), suplementy kalcia, antacidá a niektoré perorálne lieky budú interferovať s absorpciou alendronátu, ak sa užijú v tom istom čase. Preto musia

pacientky počkať aspoň 30 minút po užití alendronátu, kým užijú akýkoľvek iný perorálny liek (pozri časti 4.2 a 5.2).

Počas súbežného používania nesteroidových protizápalových liekov (NSAID) s alendronátom je potrebná opatrnosť, keďže použitie NSAID je spojené s gastrointestinálnym podráždením.

Cholekalciferol
Olestra, minerálne oleje, orlistat a sekvestranty žlčových kyselín (napr. cholestyramín, kolestipol)
môžu zhoršiť absorpciu vitamínu D. Antikonvulzíva, cimetidín a tiazidy môžu zvýšiť katabolizmus vitamínu D. Individuálne možno zvážiť ďalšie suplementy vitamínu D.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

VANTAVO je určený len pre postmenopauzálne ženy, preto sa nemá užívať počas tehotenstva alebo u dojčiacich žien.

Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne alebo obmedzené množstvo údajov o použití alendronátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Alendronát podávaný potkanom počas gravidity
vyvolal dystokiu spojenú s hypokalciémiou (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách s vysokými dávkami
vitamínu D preukázali hyperkalciémiu a reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). VANTAVO sa nemá užívať počas gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa alendronát/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Alendronát sa nemá užívať počas laktácie. Cholekalciferol a niektoré jeho aktívne metabolity prechádzajú do materského mlieka.

Fertilita
Bisfosfonáty sú začlenené do základu kostí, odkiaľ sa postupne uvoľňujú s plynúcimi rokmi. Množstvo bisfosfonátu začleneného do dospelej kosti a tak dostupné množstvo na uvoľnenie späť do
systémovej cirkulácie súvisí priamo s dávkou a trvaním používania bisfosfonátu (pozri časť 5.2). Nie
sú k dispozícii údaje o fetálnom riziku u ľudí. Existuje však teoretické riziko fetálneho poškodenia, predovšetkým skeletálneho, ak žena otehotnie po skončení liečby bisfosfonátom. Vplyv premenných, ako je doba medzi ukončením bisfosfonátovej liečby a počatím, používaný špecifický bisfosfonát
a spôsob podania (intravenózny verzus perorálny), na riziko sa neskúmal.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

VANTAVO môže mať stredne závažný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
u pacientok, u ktorých sa vyskytnú niektoré nežiaduce reakcie (napríklad rozmazané videnie, závrat a silná bolesť kostí, svalov alebo kĺbov (pozri časť 4.8)).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú nežiaduce reakcie v hornej časti gastrointestinálneho traktu vrátane bolesti brucha, dyspepsie, ezofageálneho vredu, dysfágie, brušnej distenzie a regurgitácie
kyseliny (> 1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Počas klinických štúdií a/alebo užívania alendronátu po uvedení na trh boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie.

Pre kombináciu alendronátu a cholekalciferolu neboli identifikované žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Poruchy imunitného systému:	Zriedkavé	reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce urtikáriu a angioedém
Poruchy metabolizmu a výživy:	Zriedkavé	symptomatická hypokalciémia, často v súvislosti s predisponujúcimi ochoreniami§
Poruchy nervového systému:	Časté	bolesť hlavy, závrat†
	Menej časté	dysgeúzia†
Poruchy oka:	Menej časté	zápal oka (uveitída, skleritída alebo episkleritída)
Poruchy ucha a labyrintu:	Časté	vertigo†
Poruchy gastrointestinálneho traktu:	Časté	bolesť brucha, dyspepsia, zápcha, hnačka, plynatosť, vred ezofágu*, dysfágia*, distenzia brucha, regurgitácia kyseliny
	Menej časté	nauzea, vracanie, gastritída, ezofagitída*, erózie ezofágu*, meléna†
	Zriedkavé	striktúra ezofágu*, orofaryngeálna ulcerácia*, PVK (perforácia, vredy, krvácanie) hornej časti gastrointestinálneho traktu§
Poruchy kože a podkožného tkaniva:	Časté	alopécia†, pruritus†
	Menej časté	vyrážka, erytém
	Zriedkavé	vyrážka s fotosenzitivitou, závažné kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy‡
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:	Veľmi časté	muskuloskeletálna (kostná, svalová alebo kĺbová) bolesť, ktorá je niekedy závažnᆧ
	Časté	opuch kĺbov†
	Zriedkavé	osteonekróza čeľuste‡§; atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:	Časté	asténia†, periférny edém†
	Menej časté	prechodné príznaky ako pri odpovedi v akútnej fáze (myalgia, nevoľnosť a zriedkavo horúčka), typicky súvisiace so začiatkom liečby†
§ Pozri časť 4.4 † Frekvencia počas klinických skúšaní bola v skupine s liekom podobná skupine s placebom. * Pozri časti 4.2 a 4.4 ‡ Táto nežiaduca reakcia bola identifikovaná počas sledovania po uvedení lieku na trh. Frekvencia „zriedkavé“ bola stanovená na základe príslušných klinických skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Alendronát
Príznaky
V dôsledku perorálneho predávkovania môže dôjsť k hypokalciémii, hypofosfatémii a nežiaducim reakciám v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ako sú žalúdočná nevoľnosť, pálenie záhy,
ezofagitída, gastritída alebo vred.

Manažment
Špecifické informácie o liečbe predávkovania alendronátom nie sú k dispozícii. V prípade predávkovania liekom VANTAVO treba na vyviazanie alendronátu podať mlieko alebo antacidá.
Kvôli riziku dráždenia ezofágu sa nemá vyvolávať vracanie a pacientka má zostať úplne vzpriamená.

Cholekalciferol
Toxicita vitamínu D nebola počas chronickej liečby u celkovo zdravých dospelých pri dávke menšej než 10 000 IU/deň preukázaná. V klinickej štúdii so zdravými dospelými nebola denná dávka
4 000 IU vitamínu D3 podávaná až do piatich mesiacov spojená s hyperkalciúriou alebo hyperkalciémiou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu ochorení kostí, Bisfosfonáty, kombinácie, ATC kód: M05BB03

VANTAVO je kombinovaná tableta obsahujúca dve liečivá, trihydrát nátriumalendronátu a cholekalciferol (vitamín D3).

Mechanizmus účinku

Alendronát
Alendronát sodný je bisfosfonát, ktorý inhibuje osteoklastickú resorpciu kosti bez priameho účinku na tvorbu kosti. Predklinické štúdie preukázali prednostnú lokalizáciu alendronátu do miest aktívnej
resorpcie. Aktivita osteoklastov je inhibovaná, ale zhlukovanie a väzba osteoklastov nie sú ovplyvnené. Kosť, ktorá sa tvorí počas liečby alendronátom, má normálnu kvalitu.

Cholekalciferol (vitamín D3)
Vitamín D3 sa tvorí v koži konverziou 7-dehydrocholesterolu na vitamín D3 ultrafialovým svetlom. Pri
absencii dostatočnej expozície slnečnému žiareniu je vitamín D3 esenciálna dietetická živina.
Vitamín D3 sa konvertuje v pečeni na 25-hydroxyvitamín D3 a uchováva sa, pokiaľ nie je potrebný.
Konverzia na aktívny vápnik-mobilizujúci hormón 1,25-dihydroxyvitamín D3 (kalcitriol) v obličke je
pevne regulovaná. Hlavným účinkom 1,25-dihydroxyvitamínu D3 je zvyšovanie intestinálnej
absorpcie kalcia aj fosfátu, ako aj regulácia kalcia v sére, renálna exkrécia kalcia a fosfátu, tvorba kosti
a resorpcia kosti.

Vitamín D3 je potrebný pre normálnu tvorbu kosti. Insuficiencia vitamínu D vzniká pri nedostatočnej expozícii slnečnému žiareniu aj nedostatočnom príjme v potrave. Insuficiencia je spojená s negatívnou bilanciou kalcia, úbytkom kostnej hmoty a zvýšeným rizikom zlomeniny kosti. V závažných
prípadoch vedie deficiencia k sekundárnemu hyperparatyreoidizmu, hypofosfatémii, proximálnej svalovej slabosti a osteomalácii, ďalšiemu zvyšovaniu rizika pádov a fraktúr u osteoporotických
jedincov. Suplementárny vitamín D znižuje tieto riziká a ich následky.

Osteoporóza je definovaná ako denzita kostného minerálu (BMD) chrbtice alebo bedrovej oblasti
2,5 štandardných odchýlok (SD) pod priemernou hodnotou normálnej mladej populácie alebo ako predchádzajúca zlomenina v dôsledku krehkosti kosti bez ohľadu na BMD.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdie lieku VANTAVO
Účinok lieku VANTAVO (alendronát 70 mg/vitamín D3 2 800 IU) na stav vitamínu D bol preukázaný v 15-týždňovej multinárodnej štúdii, v ktorej bolo zaradených 682 postmenopauzálnych žien
s osteoporózou (východisková hodnota 25-hydroxyvitamínu D v sére: priemerná hodnota 56 nmol/l
[22,3 ng/ml]; rozpätie 22,5 - 225 nmol/l [9 - 90 ng/ml]). Pacientky dostávali nižšiu silu
(70 mg/2 800 IU) lieku VANTAVO (n=350) alebo FOSAMAX (alendronát) 70 mg (n=332) jedenkrát týždenne; ďalšie suplementy vitamínu D boli zakázané. Po 15 týždňoch liečby bola priemerná sérová hladina 25-hydroxyvitamínu D signifikantne vyššia (26 %) v skupine s liekom VANTAVO
70 mg/2 800 IU (56 nmol/l [23 ng/ml]) ako v skupine so samotným alendronátom (46 nmol/l
[18,2 ng/ml]). V 15. týždni bolo percento pacientok s nedostatkom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D
v sére < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) signifikantne znížené o 62,5 % pri lieku VANTAVO (70 mg/2 800 IU) oproti samotnému alendronátu (12 % oproti 32 %). Percento pacientok
s nedostatkom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D v sére < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) bolo signifikantne znížené o 92 % s liekom VANTAVO (70 mg/2 800 IU) oproti samotnému alendronátu (1 % oproti
13 %). V 15. týždni tejto štúdie vzrástla priemerná hladina 25-hydroxyvitamínu D u pacientok
s východiskovým nedostatkom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D 22,5 až 37,5 nmol/l [9 až
< 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) na 40 nmol/l (15,9 ng/ml) v skupine s liekom VANTAVO
(70 mg/2 800 IU) (n=75) a klesla z východiskových 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na 26 nmol/l (10,4 ng/ml)
v skupine so samotným alendronátom (n=70). Medzi liečebnými skupinami neboli žiadne rozdiely v priemerných hodnotách sérového kalcia, fosfátu alebo 24-hodinového kalcia v moči.

Štúdie s alendronátom
Terapeutická ekvivalencia alendronátu 70 mg jedenkrát týždenne (n=519) a alendronátu 10 mg denne
(n=370) bola preukázaná v jednoročnej multicentrickej štúdii postmenopauzálnych žien
s osteoporózou. Priemerné zvýšenie BMD lumbálnej chrbtice oproti východiskovej hodnote bolo po prvom roku 5,1 % (95 % IS: 4,8, 5,4 %) v skupine užívajúcej 70 mg jedenkrát týždenne a 5,4 % (95 % IS: 5,0, 5,8 %) v skupine užívajúcej 10 mg denne. Priemerné zvýšenie BMD v krčku femuru a celej bedrovej oblasti v skupine užívajúcej 70 mg jedenkrát týždenne bolo 2,3 % a 2,9 % a v skupine, ktorá užívala 10 mg denne 2,9 % a 3,1 %. Tieto dve liečebné skupiny boli podobné aj z hľadiska zvýšenia BMD na iných miestach skeletu.

Účinky alendronátu na kostnú hmotu a incidenciu fraktúr u postmenopauzálnych žien boli skúmané v dvoch prvotných štúdiách účinnosti s identickým usporiadaním (n=994), ako aj v štúdii „Fracture Intervention Trial“ (FIT: n=6 459).

V prvotných štúdiách účinnosti bolo priemerné zvýšenie BMD s alendronátom 10 mg/deň v porovnaní s placebom po troch rokoch 8,8 % v chrbtici, 5,9 % v krčku femuru a 7,8 % v trochantri. Signifikantne sa zvýšila aj celková telesná BMD. Podiel pacientok liečených alendronátom, u ktorých došlo k jednej alebo viacerým zlomeninám stavcov, bol o 48 % nižší v porovnaní s pacientkami liečenými placebom (alendronát 3,2 % oproti placebu 6,2 %). V dvojročnom predĺžení týchto štúdií pokračovalo
zvyšovanie BMD v chrbtici a trochantri a BMD krčka femuru a celého tela bola ustálená.

Štúdia FIT pozostávala z dvoch placebom kontrolovaných štúdií s alendronátom užívaným denne
(5 mg denne počas dvoch rokov a 10 mg denne počas jedného alebo dvoch ďalších rokov):

· FIT 1: Trojročná štúdia s 2 027 pacientkami, ktoré mali pri zaradení aspoň jednu vertebrálnu (kompresívnu) fraktúru. V tejto štúdii alendronát užívaný denne znížil incidenciu ³ 1 novej vertebrálnej fraktúry o 47 % (alendronát 7,9 % oproti placebu 15,0 %). Okrem toho bolo zistené štatisticky významné zníženie incidencie fraktúr proximálneho femuru (1,1 % oproti 2,2 %, zníženie o 51 %).

· FIT 2: Štvorročná štúdia so 4 432 pacientkami s nízkou hustotou kostnej hmoty, ale bez vertebrálnej fraktúry pri zaradení. V tejto štúdii bol pozorovaný signifikantný rozdiel v analýze podskupiny žien s osteoporózou (37 % celkovej populácie, ktoré zodpovedajú hore uvedenej

definícii osteoporózy) v incidencii fraktúr proximálneho femuru (alendronát 1,0 % oproti placebu 2,2 %, zníženie o 56 %) a v incidencii ³ 1 vertebrálnej fraktúry (2,9 % oproti 5,8 %, zníženie o 50 %).

Nálezy laboratórnych vyšetrení
V klinických štúdiách boli pozorované asymptomatické, mierne a prechodné poklesy sérového vápnika približne u 18 % a fosfátu približne u 10 % pacientok užívajúcich alendronát 10 mg/deň
oproti približne 12 %, resp. 3 % pacientok užívajúcich placebo. Incidencie poklesu sérového vápnika
na < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) a sérového fosfátu na ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) však boli v oboch liečebných skupinách podobné.

Pediatrická populácia
Nátriumalendronát sa študoval pri malom počte pacientov s osteogenesis imperfecta mladších ako
18 rokov. Výsledky nie sú dostatočné na to, aby podporili použitie nátriumalendronátu u pediatrických pacientov s osteogenesis imperfecta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Alendronát

Absorpcia
Pri porovnaní s intravenóznou referenčnou dávkou bola priemerná perorálna biologická dostupnosť alendronátu u žien 0,64 % pre dávky v rozsahu od 5 do 70 mg podané po celonočnom pôste a dve
hodiny pred štandardizovanými raňajkami. Biologická dostupnosť bola znížená podobne na odhadnutých 0,46 % a 0,39 %, keď bol alendronát podaný jednu hodinu alebo polhodinu pred
štandardizovanými raňajkami. V štúdiách osteoporózy bol alendronát účinný, keď sa podával najmenej 30 minút pred prvým denným jedlom alebo nápojom.

Alendronátová zložka v kombinovanej tablete VANTAVO (70 mg/2 800 IU) je bioekvivalentná s alendronátom 70-mg tablety.

Biologická dostupnosť bola zanedbateľná, ak bol alendronát podaný so štandardizovanými raňajkami alebo do dvoch hodín po nich. Súčasné podanie alendronátu s kávou alebo pomarančovým džúsom znížilo biologickú dostupnosť približne o 60 %.

U zdravých osôb perorálny prednizón (20 mg trikrát denne počas piatich dní) nespôsobil klinicky významnú zmenu v perorálnej biologickej dostupnosti alendronátu (priemerné zvýšenie v rozmedzí od
20 % do 44 %).

Distribúcia
Štúdie na potkanoch ukazujú, že alendronát sa po intravenóznom podaní 1 mg/kg prechodne distribuuje do mäkkých tkanív, ale potom sa rýchlo redistribuuje do kostí alebo sa vylúči močom. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave, s výnimkou kostí, je u ľudí najmenej 28 litrov. Koncentrácie alendronátu v plazme po terapeutických perorálnych dávkach sú príliš nízke na analytickú detekciu (< 5 ng/ml). Väzba na bielkoviny v ľudskej plazme je približne 78 %.

Biotransformácia
Nie sú dôkazy o tom, že alendronát sa u zvierat alebo ľudí metabolizuje.

Eliminácia
Po jednorazovej intravenóznej dávke [14C]alendronátu sa počas 72 hodín vylúčilo do moču približne 50 % rádioaktivity a len malá alebo žiadna rádioaktivita bola zistená v stolici. Po
jednorazovej intravenóznej dávke 10 mg bol renálny klírens alendronátu 71 ml/min a systémový klírens neprekročil 200 ml/min. Plazmatické koncentrácie sa počas šiestich hodín po intravenóznom podaní znížili o viac než 95 %. Vzhľadom na uvoľňovanie alendronátu zo skeletu sa terminálny polčas
u ľudí odhaduje na viac ako desať rokov. Alendronát sa nevylučuje cez transportné systémy kyselín

alebo zásad v obličkách potkanov, a preto sa nepredpokladá, že by interferoval s exkréciou iných liekov týmito systémami u ľudí.

Cholekalciferol

Absorpcia
U zdravých dospelých jedincov (mužov a žien) bola po podaní lieku VANTAVO po celonočnom hladovaní a dve hodiny pred jedlom priemerná plocha pod časovou krivkou sérových koncentrácií
(AUC0-120 hod) pre vitamín D3 (neupravená na endogénne hladiny vitamínu D3) 296,4 ng·hod/ml. Priemerná maximálna sérová koncentrácia (Cmax) vitamínu D3 bola 5,9 ng/ml a stredný čas maximálnej koncentrácie v sére (Tmax) bol 12 hodín. Biologická dostupnosť 2 800 IU vitamínu D3 v lieku VANTAVO je podobná ako u 2 800 IU vitamínu D3 podávaného samostatne.

Distribúcia
Po vstrebaní sa vitamín D3 dostáva do krvi ako súčasť chylomikrónov. Vitamín D3 je rýchlo distribuovaný hlavne do pečene, kde sa metabolizuje na 25-hydroxyvitamín D3 – hlavnú formu,
v ktorej sa ukladá. Menšie množstvá sú distribuované do tukového a svalového tkaniva a uložené
v týchto miestach ako vitamín D3 na neskoršie uvoľnenie do cirkulácie. Cirkulujúci vitamín D3 je viazaný na väzobný proteín vitamínu D.

Biotransformácia
Vitamín D3 je rýchlo metabolizovaný hydroxyláciou v pečeni na 25-hydroxyvitamín D3 a následne metabolizovaný v obličkách na 1,25-dihydroxyvitamín D3, ktorý predstavuje biologicky aktívnu formu. Ďalšia hydroxylácia nastáva pred elimináciou. Malé percento vitamínu D3 sa pred elimináciou glukuroniduje.

Eliminácia
Keď bol rádioaktívny vitamín D3 podaný zdravým osobám, priemerná exkrécia rádioaktivity močom po 48 hodinách bola 2,4 % a priemerná exkrécia rádioaktivity v stolici po 4 dňoch bola 4,9 %. Vylúčená rádioaktivita bola v oboch prípadoch skoro výlučne vo forme metabolitov materskej látky. Priemerný polčas vitamínu D3 v sére po perorálnej dávke lieku VANTAVO (70 mg/2 800 IU) je približne 24 hodín.

Porucha funkcie obličiek
Predklinické štúdie ukazujú, že alendronát, ktorý sa neuloží v kosti, sa rýchlo vylúči v moči. U zvierat sa po opakovanom podávaní kumulatívnych intravenóznych dávok až do 35 mg/kg nenašiel dôkaz
saturácie vychytávania kostným tkanivom. Hoci nie sú k dispozícii žiadne klinické informácie, je
pravdepodobné, že tak ako u zvierat, bude eliminácia alendronátu obličkami znížená u pacientok
s poruchou funkcie obličiek. Preto možno u pacientok s poruchou funkcie obličiek očakávať o niečo väčšiu kumuláciu alendronátu v kostiach (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické štúdie s kombináciou alendronátu a cholekalciferolu neboli vykonané. Alendronát
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po
opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie na potkanoch ukázali, že liečba alendronátom počas gravidity bola u samíc spojená
s dystokiou počas pôrodu, ktorá súvisela s hypokalciémiou. V štúdiách na potkanoch, ktorým boli
podané vysoké dávky, sa zistila zvýšená incidencia neúplnej osifikácie plodu. Relevantnosť pre ľudí nie je známa.

Cholekalciferol
V dávkach oveľa vyšších ako je terapeutické rozpätie pre ľudí bola v štúdiách na zvieratách pozorovaná reprodukčná toxicita.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza (E460) Bezvodá laktóza
Stredne nasýtené triacylglyceroly
Želatína
Sodná soľ kroskarmelózy
Sacharóza
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Magnéziumstearát (E572) Butylhydroxytoluén (E321)
Modifikovaný (kukuričný) škrob
Kremičitan sodnohlinitý (E554)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/hliníkové blistre v škatuliach obsahujúcich 2, 4, 6 alebo 12 tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/09/572/002 – 4 EU/1/09/572/003 – 6 tablety tabliet EU/1/09/572/004 – 12 tabliet

EU/1/09/572/001 – 2 tablety

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. október 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre liekyhttp://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

VANTAVO 70 mg/5 600 IU tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 70 mg kyseliny alendrónovej (ako nátrium trihydrát) a 140 mikrogramov
(5 600 IU) cholekalciferolu (vitamínu D3).

Pomocné látky so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 63 mg laktózy (vo forme bezvodej laktózy) a 16 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biele až sivobiele tablety v tvare modifikovaného obdĺžnika označené siluetou kosti na jednej strane a ‚270‘ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

VANTAVO je indikovaný na liečbu osteoporózy u žien po menopauze, ktoré nedostávajú suplementárny vitamín D a majú riziko insuficiencie vitamínu D. VANTAVO znižuje riziko zlomenín stavcov a proximálneho femuru.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je jedna tableta jedenkrát týždenne.

Pacientky je potrebné poučiť, že ak vynechajú dávku lieku VANTAVO, majú užiť jednu tabletu nasledujúce ráno, keď si na to spomenú. Nemajú užiť dve tablety v ten istý deň, ale sa majú vrátiť k užívaniu jednej tablety jedenkrát týždenne vo vybraný deň, ako to bolo pôvodne naplánované.

Z dôvodu povahy chorobného procesu pri osteoporóze je VANTAVO určený pre dlhodobé užívanie. Optimálna dĺžka liečby osteoporózy bisfosfonátmi sa nestanovila. Potreba pokračovať v liečbe sa má u jednotlivých pacientov pravidelne prehodnocovať na základe prínosov a možných rizík, najmä po 5 alebo viacerých rokoch používania.

Pacientky majú dostávať suplementárny vápnik, ak je jeho príjem v potrave nedostatočný (pozri časť 4.4). Rovnocennosť príjmu 5 600 IU vitamínu D3 týždenne pri lieku VANTAVO a denného dávkovania 800 IU vitamínu D sa neštudovala.

Staršie pacientky
V klinických štúdiách nebol žiadny rozdiel v profiloch účinnosti a bezpečnosti alendronátu v súvislosti s vekom. Preto nie je potrebná úprava dávky u starších pacientok.

P acientky s poruchou funkcie obličiek
VANTAVO sa z dôvodu chýbajúcich skúseností neodporúča pre pacientky s poruchou funkcie obličiek, ktorých klírens kreatinínu je nižší ako 35 ml/min. U pacientok s klírensom kreatinínu vyšším ako 35 ml/min nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku VANTAVO u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. VANTAVO
sa nemá používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom pre kombináciu kyseliny alendrónovej/cholekalciferolu. V súčasnosti dostupné údaje pre kyselinu alendrónovú u pediatrickej
populácie sú opísané v časti 5.1.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Aby sa umožnila primeraná absorpcia alendronátu:

VANTAVO sa musí užívať iba s vodou (nie minerálnou vodou) najmenej 30 minút pred prvým denným jedlom, nápojom alebo liekom (vrátane antacíd, vápnikových doplnkov a vitamínov). Je pravdepodobné, že iné nápoje (vrátane minerálnej vody), jedlá a niektoré lieky budú znižovať absorpciu alendronátu (pozri časť 4.5 a časť 4.8).

Je potrebné prísne dodržiavať nasledujúce pokyny, aby sa minimalizovalo riziko ezofageálneho podráždenia a s tým spojených nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4):

· VANTAVO sa má prehltnúť výlučne ráno, po vstaní, s plným pohárom vody (najmenej
200 ml).

· Pacientky majú VANTAVO prehltnúť iba vcelku. Pacientky nemajú tabletu drviť ani žuť ani nechať tabletu rozpustiť v ústach kvôli možnému vzniku orofaryngeálnej ulcerácie.

· Pacientky si nemajú ľahnúť najmenej 30 minút po užití lieku VANTAVO a kým neskonzumujú svoje prvé denné jedlo.

· VANTAVO sa nemá užívať pred spaním alebo ráno pred vstaním.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

- Abnormality ezofágu a ďalšie faktory, ktoré spomaľujú vyprázdňovanie ezofágu, ako sú striktúra alebo achalázia.

- Neschopnosť stáť alebo sedieť vzpriamene aspoň 30 minút.

- Hypokalciémia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Alendronát

Nežiaduce reakcie v hornej časti gastrointestinálneho traktu
Alendronát môže spôsobiť lokálne dráždenie sliznice hornej časti gastrointestinálneho traktu. Vzhľadom na možnosť zhoršenia základného ochorenia je potrebná opatrnosť, keď sa alendronát
podáva pacientkam s aktívnymi problémami hornej časti gastrointestinálneho traktu, ako je dysfágia, ochorenie ezofágu, gastritída, duodenitída, vredy alebo pacientkam s anamnézou nedávneho (počas
predchádzajúceho roka) ťažkého gastrointestinálneho ochorenia, ako je peptický vred alebo aktívne

gastrointestinálne krvácanie alebo operácia hornej časti gastrointestinálneho traktu okrem pyloroplastiky (pozri časť 4.3). U pacientok, o ktorých sa vie, že majú Barrettov ezofágus, majú predpisujúci lekári zvážiť prínosy a možné riziká alendronátu na základe individuálneho posúdenia pacientky.

U pacientov užívajúcich alendronát boli hlásené ezofageálne reakcie (niekedy ťažké a vyžadujúce si hospitalizáciu), ako je ezofagitída, vredy ezofágu a erózie ezofágu, po ktorých zriedkavo došlo
k striktúre ezofágu. Lekári majú preto venovať pozornosť akýmkoľvek znakom alebo príznakom
signalizujúcim možnú ezofageálnu reakciu a pacientky majú byť poučené, aby prerušili užívanie alendronátu a vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich objavia príznaky podráždenia ezofágu, ako je dysfágia, bolesť pri prehĺtaní alebo retrosternálna bolesť alebo nové alebo zhoršujúce sa pálenie záhy (pozri časť 4.8).

Riziko ťažkých ezofageálnych nežiaducich reakcií sa zdá byť väčšie u pacientok, ktoré neužívajú alendronát správne a/alebo pokračujú v užívaní alendronátu po vzniku príznakov svedčiacich
o podráždení ezofágu. Je veľmi dôležité, aby pacientka dostala úplné pokyny o dávkovaní
a porozumela im (pozri časť 4.2). Pacientky majú byť informované, že nedodržanie týchto pokynov u nich môže zvýšiť riziko ezofageálnych problémov.

Zatiaľ čo v rozsiahlych klinických skúšaniach s alendronátom nebolo pozorované žiadne zvýšenie rizika, vyskytli sa zriedkavé (postmarketingové) hlásenia žalúdočných a duodenálnych vredov,
z ktorých niektoré boli ťažké a s komplikáciami (pozri časť 4.8).

Osteonekróza čeľuste
U pacientov s rakovinou, ktorí dostávali liečebné režimy zahŕňajúce predovšetkým intravenózne podávané bisfosfonáty, bola hlásená osteonekróza čeľuste, spravidla spojená s extrakciou zubov
a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnoho z týchto pacientov tiež dostávalo
chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste bola tiež hlásená u pacientov s osteoporózou užívajúcich perorálne bisfosfonáty.

Pri hodnotení rizika vzniku osteonekrózy čeľuste u jednotlivca sa majú vziať do úvahy nasledujúce rizikové faktory:
· účinnosť bisfosfonátu (najvyššia pri kyseline zolendrónovej), spôsob podávania (pozri nižšie)
a kumulatívna dávka
· rakovina, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, fajčenie
· ochorenie zubov v anamnéze, slabá ústna hygiena, ochorenie periodoncia, invazívne dentálne zákroky a slabo prichytené zubné náhrady

U pacientov so zubami v zlom stave sa má pred liečbou perorálnymi bisfosfonátmi zvážiť vyšetrenie zubov s príslušnou preventívnou zubnou starostlivosťou.

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyhnúť invazívnym dentálnym zákrokom. Pacientom, u ktorých sa vyvinie osteonekróza čeľuste počas liečby bisfosfonátmi, môže dentálna chirurgia zhoršiť stav. Pre pacientov vyžadujúcich dentálne zákroky neexistujú žiadne dostupné údaje, ktoré by naznačovali, či prerušenie liečby bisfosfonátmi znižuje riziko osteonekrózy čeľuste. Klinické posúdenie ošetrujúcim lekárom má usmerňovať plán liečby každého pacienta založený na individuálnom posúdení prínosu a rizika.

Počas liečby bisfosfonátmi majú byť všetci pacienti vedení k tomu, aby dodržiavali správnu ústnu hygienu, chodili na štandardné zubné prehliadky a hlásili akékoľvek príznaky, ako napr. kývanie zubov, bolesť alebo opuch.

Muskuloskeletálna bolesť
U pacientok užívajúcich bisfosfonáty bola hlásená bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. V rámci skúseností po uvedení na trh boli tieto príznaky zriedkavo závažné a/alebo indisponujúce (pozri
časť 4.8). Čas od začiatku liečby po nástup príznakov kolísal od jedného dňa do niekoľkých mesiacov.

U väčšiny pacientok príznaky ustúpili po prerušení liečby. Obnovenie liečby tým istým liekom alebo iným bisfosfonátom viedlo v podskupine pacientok k opätovnému výskytu príznakov.

Atypické zlomeniny stehennej kosti
Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke
šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až
po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume
a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená
s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú
zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.
Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Porucha funkcie obličiek
VANTAVO sa neodporúča pacientkam s  poruchou funkcie obličiek, pri ktorej je klírens kreatinínu nižší ako 35 ml/min (pozri časť 4.2).

Metabolizmus kostí a minerálov
Treba zvážiť aj iné príčiny osteoporózy, než je nedostatok estrogénov a starnutie.

Pred začiatkom liečby liekom VANTAVO sa musí upraviť hypokalciémia (pozri časť 4.3). Pred začiatkom liečby liekom VANTAVO je treba efektívne liečiť aj iné poruchy ovplyvňujúce metabolizmus minerálov (ako je nedostatok vitamínu D a hypoparatyreoidizmus). Obsah vitamínu D
v lieku VANTAVO nie je vhodný na korekciu deficiencie vitamínu D. U pacientok s týmito stavmi je potrebné počas liečby liekom VANTAVO sledovať vápnik v sére a príznaky hypokalciémie.

Vzhľadom na pozitívne účinky alendronátu na zvyšovanie kostného minerálu sa môžu vyskytnúť poklesy kalcia a fosfátu v sére, zvlášť u pacientok užívajúcich glukokortikoidy, u ktorých môže byť znížená absorpcia kalcia. Zvyčajne sú malé a asymptomatické. Vyskytli sa však zriedkavé hlásenia symptomatickej hypokalciémie, ktorá bola občas ťažká a často sa vyskytovala u pacientok
s predisponujúcimi stavmi (napr. hypoparatyreoidizmus, deficiencia vitamínu D a malabsorpcia kalcia) (pozri časť 4.8).

Cholekalciferol
Vitamín D3 môže zvýšiť závažnosť hyperkalciémie a/alebo hyperkalciúrie, ak je podávaný pacientkam s ochorením spojeným s neregulovanou nadprodukciou kalcitriolu (napr. leukémiou, lymfómom, sarkoidózou). U týchto pacientok je potrebné monitorovať vápnik v moči a sére.
U pacientok s malabsorpciou môže byť absorpcia vitamínu D3 nedostatočná. Pomocné látky
Tento liek obsahuje laktózu a sacharózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Alendronát
Je pravdepodobné, že jedlo a nápoje (vrátane minerálnej vody), suplementy kalcia, antacidá a niektoré perorálne lieky budú interferovať s absorpciou alendronátu, ak sa užijú v tom istom čase. Preto musia

pacientky počkať aspoň 30 minút po užití alendronátu, kým užijú akýkoľvek iný perorálny liek (pozri časti 4.2 a 5.2).

Počas súbežného používania nesteroidových protizápalových liekov (NSAID) s alendronátom je potrebná opatrnosť, keďže použitie NSAID je spojené s gastrointestinálnym podráždením.

Cholekalciferol
Olestra, minerálne oleje, orlistat a sekvestranty žlčových kyselín (napr. cholestyramín, kolestipol)
môžu zhoršiť absorpciu vitamínu D. Antikonvulzíva, cimetidín a tiazidy môžu zvýšiť katabolizmus vitamínu D. Individuálne možno zvážiť ďalšie suplementy vitamínu D.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

VANTAVO je určený len pre postmenopauzálne ženy, preto sa nemá užívať počas tehotenstva alebo u dojčiacich žien.

Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne alebo obmedzené množstvo údajov o použití alendronátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Alendronát podávaný potkanom počas gravidity
vyvolal dystokiu spojenú s hypokalciémiou (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách s vysokými dávkami
vitamínu D preukázali hyperkalciémiu a reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). VANTAVO sa nemá užívať počas gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa alendronát/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Alendronát sa nemá užívať počas laktácie. Cholekalciferol a niektoré jeho aktívne metabolity prechádzajú do materského mlieka.

Fertilita
Bisfosfonáty sú začlenené do základu kostí, odkiaľ sa postupne uvoľňujú s plynúcimi rokmi. Množstvo bisfosfonátu začleneného do dospelej kosti a tak dostupné množstvo na uvoľnenie späť do
systémovej cirkulácie súvisí priamo s dávkou a trvaním používania bisfosfonátu (pozri časť 5.2). Nie
sú k dispozícii údaje o fetálnom riziku u ľudí. Existuje však teoretické riziko fetálneho poškodenia, predovšetkým skeletálneho, ak žena otehotnie po skončení liečby bisfosfonátom. Vplyv premenných, ako je doba medzi ukončením bisfosfonátovej liečby a počatím, používaný špecifický bisfosfonát
a spôsob podania (intravenózny verzus perorálny), na riziko sa neskúmal.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

VANTAVO môže mať stredne závažný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
u pacientok, u ktorých sa vyskytnú niektoré nežiaduce reakcie (napríklad rozmazané videnie, závrat a silná bolesť kostí, svalov alebo kĺbov (pozri časť 4.8)).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú nežiaduce reakcie v hornej časti gastrointestinálneho traktu vrátane bolesti brucha, dyspepsie, ezofageálneho vredu, dysfágie, brušnej distenzie a regurgitácie
kyseliny (> 1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Počas klinických štúdií a/alebo užívania alendronátu po uvedení na trh boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie.

Pre kombináciu alendronátu a cholekalciferolu neboli identifikované žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000'
až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Poruchy imunitného systému:	Zriedkavé	reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce urtikáriu a angioedém
Poruchy metabolizmu a výživy:	Zriedkavé	symptomatická hypokalciémia, často v súvislosti s predisponujúcimi ochoreniami§
Poruchy nervového systému:	Časté	bolesť hlavy, závrat†
	Menej časté	dysgeúzia†
Poruchy oka:	Menej časté	zápal oka (uveitída, skleritída alebo episkleritída)
Poruchy ucha a labyrintu:	Časté	vertigo†
Poruchy gastrointestinálneho traktu:	Časté	bolesť brucha, dyspepsia, zápcha, hnačka, plynatosť, vred ezofágu*, dysfágia*, distenzia brucha, regurgitácia kyseliny
	Menej časté	nauzea, vracanie, gastritída, ezofagitída*, erózie ezofágu*, meléna†
	Zriedkavé	striktúra ezofágu*, orofaryngeálna ulcerácia*, PVK (perforácia, vredy, krvácanie) hornej časti gastrointestinálneho traktu§
Poruchy kože a podkožného tkaniva:	Časté	alopécia†, pruritus†
	Menej časté	vyrážka, erytém
	Zriedkavé	vyrážka s fotosenzitivitou, závažné kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy‡
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:	Veľmi časté	muskuloskeletálna (kostná, svalová alebo kĺbová) bolesť, ktorá je niekedy závažnᆧ
	Časté	opuch kĺbov†
	Zriedkavé	osteonekróza čeľuste‡§; atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:	Časté	asténia†, periférny edém†
	Menej časté	prechodné príznaky ako pri odpovedi v akútnej fáze (myalgia, nevoľnosť a zriedkavo horúčka), typicky súvisiace so začiatkom liečby†
§ Pozri časť 4.4 † Frekvencia počas klinických skúšaní bola v skupine s liekom podobná skupine s placebom. * Pozri časti 4.2 a 4.4 ‡ Táto nežiaduca reakcia bola identifikovaná počas sledovania po uvedení lieku na trh. Frekvencia „zriedkavé“ bola stanovená na základe príslušných klinických skúšaní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Alendronát
Príznaky
V dôsledku perorálneho predávkovania môže dôjsť k hypokalciémii, hypofosfatémii a nežiaducim reakciám v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ako sú žalúdočná nevoľnosť, pálenie záhy,
ezofagitída, gastritída alebo vred.

Manažment
Špecifické informácie o liečbe predávkovania alendronátom nie sú k dispozícii. V prípade predávkovania liekom VANTAVO treba na vyviazanie alendronátu podať mlieko alebo antacidá.
Kvôli riziku dráždenia ezofágu sa nemá vyvolávať vracanie a pacientka má zostať úplne vzpriamená.

Cholekalciferol
Toxicita vitamínu D nebola počas chronickej liečby u celkovo zdravých dospelých pri dávke menšej než 10 000 IU/deň preukázaná. V klinickej štúdii so zdravými dospelými nebola denná dávka
4 000 IU vitamínu D3 podávaná až do piatich mesiacov spojená s hyperkalciúriou alebo hyperkalciémiou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu ochorení kostí, Bisfosfonáty, kombinácie, ATC kód: M05BB03

VANTAVO je kombinovaná tableta obsahujúca dve liečivá, trihydrát nátriumalendronátu a cholekalciferol (vitamín D3).

Mechanizmus účinku

Alendronát
Alendronát sodný je bisfosfonát, ktorý inhibuje osteoklastickú resorpciu kosti bez priameho účinku na tvorbu kosti. Predklinické štúdie preukázali prednostnú lokalizáciu alendronátu do miest aktívnej
resorpcie. Aktivita osteoklastov je inhibovaná, ale zhlukovanie a väzba osteoklastov nie sú ovplyvnené. Kosť, ktorá sa tvorí počas liečby alendronátom, má normálnu kvalitu.

Cholekalciferol (vitamín D3)
Vitamín D3 sa tvorí v koži konverziou 7-dehydrocholesterolu na vitamín D3 ultrafialovým svetlom. Pri
absencii dostatočnej expozície slnečnému žiareniu je vitamín D3 esenciálna dietetická živina.
Vitamín D3 sa konvertuje v pečeni na 25-hydroxyvitamín D3 a uchováva sa, pokiaľ nie je potrebný.
Konverzia na aktívny vápnik-mobilizujúci hormón 1,25-dihydroxyvitamín D3 (kalcitriol) v obličke je
pevne regulovaná. Hlavným účinkom 1,25-dihydroxyvitamínu D3 je zvyšovanie intestinálnej
absorpcie kalcia aj fosfátu, ako aj regulácia kalcia v sére, renálna exkrécia kalcia a fosfátu, tvorba kosti
a resorpcia kosti.

Vitamín D3 je potrebný pre normálnu tvorbu kosti. Insuficiencia vitamínu D vzniká pri nedostatočnej expozícii slnečnému žiareniu aj nedostatočnom príjme v potrave. Insuficiencia je spojená s negatívnou bilanciou kalcia, úbytkom kostnej hmoty a zvýšeným rizikom zlomeniny kosti. V závažných
prípadoch vedie deficiencia k sekundárnemu hyperparatyreoidizmu, hypofosfatémii, proximálnej svalovej slabosti a osteomalácii, ďalšiemu zvyšovaniu rizika pádov a fraktúr u osteoporotických
jedincov. Suplementárny vitamín D znižuje tieto riziká a ich následky.

Osteoporóza je definovaná ako denzita kostného minerálu (BMD) chrbtice alebo bedrovej oblasti
2,5 štandardných odchýlok (SD) pod priemernou hodnotou normálnej mladej populácie alebo ako predchádzajúca zlomenina v dôsledku krehkosti kosti bez ohľadu na BMD.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdie lieku VANTAVO
Účinok nižšej dávky lieku VANTAVO (alendronát 70 mg/vitamín D3 2 800 IU) na stav vitamínu D bol preukázaný v 15-týždňovej multinárodnej štúdii, v ktorej bolo zaradených 682 postmenopauzálnych žien s osteoporózou (východisková hodnota 25-hydroxyvitamínu D v sére: priemerná hodnota 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; rozpätie 22,5-225 nmol/l [9 - 90 ng/ml]). Pacientky dostávali nižšiu silu (70 mg/2 800 IU) lieku VANTAVO (n=350) alebo FOSAMAX (alendronát)
70 mg (n=332) jedenkrát týždenne; ďalšie suplementy vitamínu D boli zakázané. Po 15 týždňoch liečby bola priemerná sérová hladina 25-hydroxyvitamínu D signifikantne vyššia (26 %) v skupine
s liekom VANTAVO 70 mg/2 800 IU (56 nmol/l [23 ng/ml]) ako v skupine so samotným
alendronátom (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). V 15. týždni bolo percento pacientok s nedostatkom
vitamínu D (25-hydroxyvitamín D v sére < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) signifikantne znížené o 62,5 % pri lieku VANTAVO (70 mg/2 800 IU) oproti samotnému alendronátu (12 % oproti 32 %). Percento pacientok s nedostatkom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D v sére < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) bolo signifikantne znížené o 92 % s liekom VANTAVO (70 mg/2 800 IU) oproti samotnému alendronátu (1 % oproti 13 %). V 15. týždni tejto štúdie vzrástla priemerná hladina 25-hydroxyvitamínu D
u pacientok s východiskovým nedostatkom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D 22,5 až 37,5 nmol/l [9 až < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) na 40 nmol/l (15,9 ng/ml) v skupine s liekom VANTAVO (70 mg/2 800 IU) (n=75) a klesla z východiskových 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na 26 nmol/l (10,4 ng/ml) v skupine so samotným alendronátom (n=70). Medzi liečebnými skupinami neboli žiadne rozdiely
v priemerných hodnotách sérového kalcia, fosfátu alebo 24-hodinového kalcia v moči.

Účinok nižšej dávky lieku VANTAVO (alendronát 70 mg/vitamín D3 2 800 IU) a dodatočných
2 800 IU vitamínu D3 na dosiahnutie celkovej dávky 5 600 IU (množstvo vitamínu D3 vo vyššej dávke
lieku VANTAVO) jedenkrát týždenne bol preukázaný v 24-týždňovej rozšírenej štúdii, v ktorej bolo
zaradených 619 postmenopauzálnych žien s osteoporózou. Pacientky v skupine s 2 800 IU vitamínu D3 dostávali VANTAVO (70 mg/2 800 IU) (n=299) a pacientky v skupine s 5 600 IU vitamínu D3 dostávali VANTAVO (70 mg/2 800 IU) a dodatočných 2 800 IU vitamínu D3 (n=309) jedenkrát týždenne; ďalšie suplementy vitamínu D boli povolené. Po 24 týždňoch liečby boli priemerné sérové hladiny 25-hydroxyvitamínu D signifikantne vyššie v skupine s 5 600 IU vitamínu D3 (69 nmol/l
[27,6 ng/ml]) ako v skupine s 2 800 IU vitamínu D3 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Počas 24-týždňového rozšírenia bolo percento pacientok s nedostatkom vitamínu D 5,4 % v skupine s 2 800 IU vitamínu D3 oproti 3,2 % v skupine s 5 600 IU vitamínu D3. Percento pacientok s deficitom vitamínu D bolo 0,3 % v skupine s 2 800 IU vitamínu D3 oproti žiadnej v skupine s 5 600 IU vitamínu D3. Medzi liečebnými skupinami neboli žiadne rozdiely v priemerných hodnotách sérového kalcia, fosfátu alebo
24-hodinového kalcia v moči. Percento pacientok s hyperkalciúriou nebolo medzi liečebnými skupinami na konci 24-týždňového rozšírenia štatisticky rozdielne.

Štúdie s alendronátom
Terapeutická ekvivalencia alendronátu 70 mg jedenkrát týždenne (n=519) a alendronátu 10 mg denne
(n=370) bola preukázaná v jednoročnej multicentrickej štúdii postmenopauzálnych žien
s osteoporózou. Priemerné zvýšenie BMD lumbálnej chrbtice oproti východiskovej hodnote bolo po prvom roku 5,1 % (95 % IS: 4,8, 5,4 %) v skupine užívajúcej 70 mg jedenkrát týždenne a 5,4 % (95 %
IS: 5,0, 5,8 %) v skupine užívajúcej 10 mg denne. Priemerné zvýšenie BMD v krčku femuru a celej bedrovej oblasti v skupine užívajúcej 70 mg jedenkrát týždenne bolo 2,3 % a 2,9 % a v skupine, ktorá
užívala 10 mg denne 2,9 % a 3,1 %. Tieto dve liečebné skupiny boli podobné aj z hľadiska zvýšenia
BMD na iných miestach skeletu.

Účinky alendronátu na kostnú hmotu a incidenciu fraktúr u postmenopauzálnych žien boli skúmané v dvoch prvotných štúdiách účinnosti s identickým usporiadaním (n=994), ako aj v štúdii „Fracture Intervention Trial“ (FIT: n=6 459).

V prvotných štúdiách účinnosti bolo priemerné zvýšenie BMD s alendronátom 10 mg/deň v porovnaní s placebom po troch rokoch 8,8 % v chrbtici, 5,9 % v krčku femuru a 7,8 % v trochantri. Signifikantne sa zvýšila aj celková telesná BMD. Podiel pacientok liečených alendronátom, u ktorých došlo k jednej

alebo viacerým zlomeninám stavcov, bol o 48 % nižší v porovnaní s pacientkami liečenými placebom (alendronát 3,2 % oproti placebu 6,2 %). V dvojročnom predĺžení týchto štúdií pokračovalo zvyšovanie BMD v chrbtici a trochantri a BMD krčka femuru a celého tela bola ustálená.

Štúdia FIT pozostávala z dvoch placebom kontrolovaných štúdií s alendronátom užívaným denne
(5 mg denne počas dvoch rokov a 10 mg denne počas jedného alebo dvoch ďalších rokov):

· FIT 1: Trojročná štúdia s 2 027 pacientkami, ktoré mali pri zaradení aspoň jednu vertebrálnu (kompresívnu) fraktúru. V tejto štúdii alendronát užívaný denne znížil incidenciu ³ 1 novej vertebrálnej fraktúry o 47 % (alendronát 7,9 % oproti placebu 15,0 %). Okrem toho bolo zistené štatisticky významné zníženie incidencie fraktúr proximálneho femuru (1,1 % oproti 2,2 %, zníženie o 51 %).

· FIT 2: Štvorročná štúdia so 4 432 pacientkami s nízkou hustotou kostnej hmoty, ale bez vertebrálnej fraktúry pri zaradení. V tejto štúdii bol pozorovaný signifikantný rozdiel v analýze podskupiny žien s osteoporózou (37 % celkovej populácie, ktoré zodpovedajú hore uvedenej definícii osteoporózy) v incidencii fraktúr proximálneho femuru (alendronát 1,0 % oproti placebu 2,2 %, zníženie o 56 %) a v incidencii ³ 1 vertebrálnej fraktúry (2,9 % oproti 5,8 %, zníženie o 50 %).

Nálezy laboratórnych vyšetrení
V klinických štúdiách boli pozorované asymptomatické, mierne a prechodné poklesy sérového vápnika približne u 18 % a fosfátu približne u 10 % pacientok užívajúcich alendronát 10 mg/deň
oproti približne 12 %, resp. 3 % pacientok užívajúcich placebo. Incidencie poklesu sérového vápnika na < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) a sérového fosfátu na ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) však boli v oboch
liečebných skupinách podobné.

Pediatrická populácia
Nátriumalendronát sa študoval pri malom počte pacientov s osteogenesis imperfecta mladších ako
18 rokov. Výsledky nie sú dostatočné na to, aby podporili použitie nátriumalendronátu u pediatrických pacientov s osteogenesis imperfecta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Alendronát

Absorpcia
Pri porovnaní s intravenóznou referenčnou dávkou bola priemerná perorálna biologická dostupnosť alendronátu u žien 0,64 % pre dávky v rozsahu od 5 do 70 mg podané po celonočnom pôste a dve hodiny pred štandardizovanými raňajkami. Biologická dostupnosť bola znížená podobne na odhadnutých 0,46 % a 0,39 %, keď bol alendronát podaný jednu hodinu alebo polhodinu pred štandardizovanými raňajkami. V štúdiách osteoporózy bol alendronát účinný, keď sa podával najmenej 30 minút pred prvým denným jedlom alebo nápojom.

Alendronátová zložka v kombinovanej tablete VANTAVO (70 mg/5 600 IU) je bioekvivalentná s alendronátom 70-mg tablety.

Biologická dostupnosť bola zanedbateľná, ak bol alendronát podaný so štandardizovanými raňajkami alebo do dvoch hodín po nich. Súčasné podanie alendronátu s kávou alebo pomarančovým džúsom znížilo biologickú dostupnosť približne o 60 %.

U zdravých osôb perorálny prednizón (20 mg trikrát denne počas piatich dní) nespôsobil klinicky významnú zmenu v perorálnej biologickej dostupnosti alendronátu (priemerné zvýšenie v rozmedzí od
20 % do 44 %).

Distribúcia
Štúdie na potkanoch ukazujú, že alendronát sa po intravenóznom podaní 1 mg/kg prechodne distribuuje do mäkkých tkanív, ale potom sa rýchlo redistribuuje do kostí alebo sa vylúči močom. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave, s výnimkou kostí, je u ľudí najmenej 28 litrov. Koncentrácie alendronátu v plazme po terapeutických perorálnych dávkach sú príliš nízke na analytickú detekciu (< 5 ng/ml). Väzba na bielkoviny v ľudskej plazme je približne 78 %.

Biotransformácia
Nie sú dôkazy o tom, že alendronát sa u zvierat alebo ľudí metabolizuje.

Eliminácia
Po jednorazovej intravenóznej dávke [14C]alendronátu sa počas 72 hodín vylúčilo do moču približne 50 % rádioaktivity a len malá alebo žiadna rádioaktivita bola zistená v stolici. Po
jednorazovej intravenóznej dávke 10 mg bol renálny klírens alendronátu 71 ml/min a systémový klírens neprekročil 200 ml/min. Plazmatické koncentrácie sa počas šiestich hodín po intravenóznom
podaní znížili o viac než 95 %. Vzhľadom na uvoľňovanie alendronátu zo skeletu sa terminálny polčas u ľudí odhaduje na viac ako desať rokov.. Alendronát sa nevylučuje cez transportné systémy kyselín alebo zásad v obličkách potkanov, a preto sa nepredpokladá, že by interferoval s exkréciou iných
liekov týmito systémami u ľudí.

Cholekalciferol

Absorpcia
U zdravých dospelých jedincov (mužov a žien) bola po podaní lieku VANTAVO 70 mg/5 600 IU po celonočnom hladovaní a dve hodiny pred jedlom priemerná plocha pod časovou krivkou sérových koncentrácií (AUC0-80 hod) pre vitamín D3 (neupravená na endogénne hladiny vitamínu D3)
490,2 ng·hod/ml. Priemerná maximálna sérová koncentrácia (Cmax) vitamínu D3 bola 12,2 ng/ml
a stredný čas maximálnej koncentrácie v sére (Tmax) bol 10,6 hodín. Biologická dostupnosť 5 600 IU
vitamínu D3 v lieku VANTAVO je podobná ako u 5 600 IU vitamínu D3 podávaného samostatne.

Distribúcia
Po vstrebaní sa vitamín D3 dostáva do krvi ako súčasť chylomikrónov. Vitamín D3 je rýchlo distribuovaný hlavne do pečene, kde sa metabolizuje na 25-hydroxyvitamín D3 – hlavnú formu,
v ktorej sa ukladá. Menšie množstvá sú distribuované do tukového a svalového tkaniva a uložené v týchto miestach ako vitamín D3 na neskoršie uvoľnenie do cirkulácie. Cirkulujúci vitamín D3 je viazaný na väzobný proteín vitamínu D.

Biotransformácia
Vitamín D3 je rýchlo metabolizovaný hydroxyláciou v pečeni na 25-hydroxyvitamín D3 a následne metabolizovaný v obličkách na 1,25-dihydroxyvitamín D3, ktorý predstavuje biologicky aktívnu formu. Ďalšia hydroxylácia nastáva pred elimináciou. Malé percento vitamínu D3 sa pred elimináciou glukuroniduje.

Eliminácia
Keď bol rádioaktívny vitamín D3 podaný zdravým osobám, priemerná exkrécia rádioaktivity močom po 48 hodinách bola 2,4 % a priemerná exkrécia rádioaktivity v stolici po 4 dňoch bola 4,9 %. Vylúčená rádioaktivita bola v oboch prípadoch skoro výlučne vo forme metabolitov materskej látky. Priemerný polčas vitamínu D3 v sére po perorálnej dávke lieku VANTAVO (70 mg/2 800 IU) je približne 24 hodín.

Porucha funkcie obličiek
Predklinické štúdie ukazujú, že alendronát, ktorý sa neuloží v kosti, sa rýchlo vylúči v moči. U zvierat sa po opakovanom podávaní kumulatívnych intravenóznych dávok až do 35 mg/kg nenašiel dôkaz
saturácie vychytávania kostným tkanivom. Hoci nie sú k dispozícii žiadne klinické informácie, je
pravdepodobné, že tak ako u zvierat, bude eliminácia alendronátu obličkami znížená u pacientok
s poruchou funkcie obličiek. Preto možno u pacientok s poruchou funkcie obličiek očakávať o niečo väčšiu kumuláciu alendronátu v kostiach (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické štúdie s kombináciou alendronátu a cholekalciferolu neboli vykonané. Alendronát
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po
opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie na potkanoch ukázali, že liečba alendronátom počas gravidity bola u samíc spojená
s dystokiou počas pôrodu, ktorá súvisela s hypokalciémiou. V štúdiách na potkanoch, ktorým boli
podané vysoké dávky, sa zistila zvýšená incidencia neúplnej osifikácie plodu. Relevantnosť pre ľudí nie je známa.

Cholekalciferol
V dávkach oveľa vyšších ako je terapeutické rozpätie pre ľudí bola v štúdiách na zvieratách pozorovaná reprodukčná toxicita.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza (E460) Bezvodá laktóza
Stredne nasýtené triacylglyceroly
Želatína
Sodná soľ kroskarmelózy
Sacharóza
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Magnéziumstearát (E572) Butylhydroxytoluén (E321)
Modifikovaný (kukuričný) škrob
Kremičitan sodnohlinitý (E554)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/hliníkové blistre v škatuliach obsahujúcich 2, 4 alebo 12 tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/09/572/006 – 2 tablety

EU/1/09/572/007 – 4	tablety
EU/1/09/572/008 – 12		tabliet

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. október 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre liekyhttp://www.ema.europa.eu.