VALSARTAN/HYDROCHLOROTIAZID KRKA 320 MG/25 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 56x320 mg/25 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

e

- Precitlivenosť na valsartan, hydrochlorotiazid, iné lieky obsahujúce deriváty sulfónamidov alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).
- Závažná porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.
- Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min), anúria.
- Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zmeny sérových elektrolytov
Valsartan
Súčasné užívanie draslíkových doplnkov, diuretík šetriacich draslík, náhrad solí s obsahom draslíka alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (heparín, atď.) sa neodporúča. Odporúča sa sledovanie sérového draslíka.

Hydrochlorotiazid
Pri liečbe tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, bola hlásená hypokaliémia. Odporúča sa časté sledovanie sérového draslíka.
Liečba tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, sa spája s hyponatrémiou a hypochloremickou alkalózou. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Tiazidové diuretiká znižujú vylučovanie vápnika. To môže viesť k hyperkalciémii.
Ako u všetkých pacientov liečených diuretikami, vo vhodných intervaloch sa majú pravidelne vyhodnocovať sérové elektrolyty.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
U pacientov užívajúcich tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, sa majú sledovať klinické znaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov.

U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, ako sú pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže v zriedkavých prípadoch po začatí liečby valsartanom a hydrochlorotiazidom objaviť symptomatická hypotenzia. Pred začatím liečby valsartanom a hydrochlorotiazidom sa má deplécia elektrolytu a/alebo objemu upraviť.

Pacienti so závažným chronickým srdcovým zlyhaním alebo inými ochoreniami so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému
U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným srdcovým zlyhaním), sa liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu spájala s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhaním obličiek. Používanie kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu u pacientov so závažným chronickým srdcovým zlyhaním sa nestanovilo.
Nemožno preto vylúčiť, že z dôvodu inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa aj podávanie valsartanu a hydrochlorotiazidu môže spájať s poruchou funkcie obličiek. Valsartan/hydrochlorotiazid Krka sa u týchto pacientov nemá používať.

Stenóza renálnej artérie
Valsartan/hydrochlorotiazid Krka sa nemá používať na liečbu hypertenzie u pacientov s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie jednej obličky, pretože u týchto pacientov sa môže zvýšiť hladina močoviny v krvi a hladiny sérového kreatinínu.

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom nemajú byť liečení Valsartan/hydrochlorotiazidom Krka, keďže u nich nie je aktivovaný renín-angiotenzín systém.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri všetkých vazodilatanciách, osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí trpia aortálnou a mitrálnou stenózou alebo hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (HOCM).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu ≥30 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2). U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí užívajú Valsartan/hydrochlorotiazid Krka, sa odporúča pravidelné sledovanie sérového draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej.

Transplantácia obličky
Neexistujú žiadne skúsenosti týkajúce sa bezpečnosti užívania Valsartan/hydrochlorotiazidu Krka u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene bez cholestázy, ktorí užívajú Valsartan/hydrochlorotiazid Krka je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2 a 5.2).

Systémový lupus erythematosus
Pri používaní tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy
Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zmeniť toleranciu glukózy a zvýšiť sérové hladiny cholesterolu, triglyceridov a kyseliny močovej. U diabetických pacientov sa vyžaduje úprava dávky inzulínu alebo orálnej hypoglikemickej látky.
Tiazidy môžu redukovať vylučovanie vápnika močom a spôsobovať prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére dokonca aj pri absencii známych porúch metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o latentnom hyperparatyreoidizme. Pred vyšetrením funkcie prištítnej
žľazy sa majú tiazidy vysadiť.

Fotosenzitivita
Pri užívaní tiazidových diuretík boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby objavia fotosenzitívne reakcie, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak je znovu podávanie diuretík považované za potrebné, odporúča sa exponované plochy chrániť pred slnkom alebo umelými zdrojmi UVA.

Gravidita
Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA považuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecne
Opatrnosť je potrebná u pacientov s precitlivenosťou na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II v anamnéze. Precitlivenosť je pravdepodobnejšia u pacientov s alergiami alebo astmou.

Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie spojené s valsartanom a hydrochlorotiazidom

Súčasné použitie sa neodporúča
Lítium
Počas súčasného používania lítia, ACE inhibítorov a tiazidov, vrátane hydrochlorotiazidu, boli hlásené reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a toxicity. So súčasným používaním valsartanu a lítia neexistujú žiadne skúsenosti, preto sa táto kombinácia neodporúča. Ak sa táto kombinácia preukáže ako nevyhnutná, je potrebné dôkladné sledovanie hladiny lítia v sére.

Súčasné použitie vyžadujúce opatrnosť
Iné antihypertenzíva
Kombinácia valsartanu a hydrochlorotiazidu môže zvýšiť účinok iných antihypertenzív (napr. ACEI, beta-blokátory, blokátory vápnikového kanála).

Presorické amíny (napr. noradrenalín a adrenalín)
Účinok presorických amínov môže byť znížený, ale nie natoľko, aby zabraňoval jeho užívaniu.

Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej >3 g/deň), a neselektívnych NSAID
Pri súčasnom podávaní antagonistov angiotenzínu II a hydrochlorotiazidu môže dôjsť k zníženiu antihypertenzného účinku. Navyše, súčasné používanie Valsartan/hydrochlorotiazidu Krka a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek a k zvýšeniu sérových hladín draslíka. Preto sa na začiatku liečby odporúča sledovanie funkcie obličiek, rovnako ako aj adekvátna hydratácia pacienta.

Interakcie spojené s valsartanom

Súčasné použitie sa neodporúča
Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady solí s obsahom draslíka a iné látky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka
Ak sa liek, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, považuje za potrebný v kombinácii s valsartanom, odporúča sa sledovanie hladín draslíka v plazme.

Žiadne interakcie
Pri interakčných štúdiách s valsartanom sa nezistili klinicky významné liekové interakcie s nasledujúcimi liečivami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid. Digoxín a indometacín môžu interagovať s hydrochlorotiazidom v Valsartan/hydrochlorotiazide Krka (pozri interakcie spojené s hydrochlorotiazidom).

Interakcie spojené s hydrochlorotiazidom

Súčasné užívanie vyžadujúce opatrnosť
Lieky spájané so znížením draslíka a hypokaliémiou (napr. iné kaliuretické diuretiká, kortikosteroidy, laxatíva, ACTH, amfotericín, karbenoxolón, penicilín G, kyselina salicylová a deriváty).
Ak sa plánujú predpísať tieto lieky spolu s kombináciou hydrochlorotiazid-valsartan, odporúča sa sledovanie plazmatických hladín draslíka. Tieto lieky môžu zosilňovať účinok hydrochlorotiazidu na sérový draslík (pozri časť 4.4).

Lieky ktoré môžu vyvolať torsades de pointes
- antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)
- antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, i.v. vinkamín).
Kvôli riziku hypokalémie, hydrochlorotiazid sa má podávať s opatrnosťou spolu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes.

Srdcové glykozidy
Ako nežiaduci účinok sa môže vyskytnúť hypokaliémia indukovaná tiazidmi alebo hypomagneziémia a môže zvýšiť riziko srdcových arytmií indukovaných srdcovým glykozidom.

Vápnikové soli a vitamín D
Podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, súčasne s vitamínom D alebo s vápnikovými soľami môže zosilniť zvýšenie sérového vápnika.

Antidiabetiká (perorálne antidiabetiká a inzulín)
Liečba tiazidom môže ovplyvniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4).
Metformín sa má užívať s opatrnosťou z dôvodu rizika vzniku laktátovej acidózy vyvolanej možným funkčným zlyhaním obličiek spojeným s hydrochlorotiazidom.

Beta-blokátory a diazoxid
Súčasné používanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, s beta-blokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvýšiť hyperglykemický účinok diazoxidu.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)
Môže byť potrebná úprava dávkovania urikosurických liekov, keďže hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu sérovej kyseliny močovej. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká (napr. atropín, biperidén)
Anticholinergiká môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu, zrejme z dôvodu zníženia gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Amantadín
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Cholestyramín a kolestipolové živice
Absorpcia tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, je v prítomnosti aniónových iónomeničových živíc znížená.

Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu znižovať renálne vylučovanie cytotoxických liečiv a zvyšovať ich myelosupresívne účinky.

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, zvyšujú účinnosť derivátov kurarínu.

Cyklosporín
Súčasná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií súvisiacich s dnou.

Alkohol,anestetiká a sedatíva
Môžu zvýšiť riziko ortostatickej hypotenzie.

Metyldopa
Počas súčasného používania hydrochlorotiazidu a metyldopy boli hlásené ojedinelé prípady hemolytickej anémie.

Karbamazepín
U pacientoch užívajúcich hydrochlorotiazid súčasne s karbamazepínom sa môže vyvinúť hyponatrémia. Títo pacienti majú byť upozornení na možnosť hyponatremických reakcií a musia byť náležite monitorovaní.

Jódové kontrastné médiá
V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami hrozí riziko akútneho zlyhania obličiek, obzvlášť pri vysokých dávkach jódových produktov. Pred začatím liečby majú byť pacienti rehydratovaní.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Valsartan


Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; mierne zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojenom s inhibítormi receptorov angiotenzínu II (AIIRA), pre túto skupinu liečiv môže existovať rovnaké riziko. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe s AIIRA nepovažuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú tehotenstvo, majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený profil bezpečnosti pre použitie počas gravidity. Pri zistení gravidity treba liečbu AIIRA ihneď ukončiť a, ak je to vhodné, treba začať alternatívnu liečbu.

Je známe, že expozícia AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri tiež časť 5.3).
Pokiaľ došlo od druhého trimestra gravidity k expozícii AIIRA, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.
Deti, ktorých matky užívali AIIRA, sa majú starostlivo sledovať na hypotenziu (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

S používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.
Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu pôsobenia hydrochlorotiazidu môže jeho používanie počas druhého a tretieho trimestra oslabiť fetoplacentárnu perfúziu a môže vyvolať u plodu a novorodenca účinky ako sú žltačka, porucha elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia.

Laktácia
Nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa používania Valsartan/hydrochlorotiazidu Krka počas dojčenia. Hydrochlorotiazid prechádza do mateského mlieka. Použitie Valsartan/hydrochlorotiazidu Krka sa preto neodporúča počas laktácie. Treba uprednostniť alternatívne spôsoby liečby s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas laktácie, najmä v prípade dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch kombinácie valsarta-hydrochlorotiazid na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov treba mať na pamäti, že príležitostne sa môže vyskytnúť závrat alebo malátnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Kombinácia fixných dávok
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách a vyskytujúce sa častejšie pri kombinácii valsartanu s hydrochlorotiazidom ako pri placebe a nežiaduce reakcie hlásené v individuálnych hláseniach po uvedení na trh sú uvedené nižšie a zoradené podľa tried orgánových systémov. Počas liečby valsartanom/hydrochlorotiazidom sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri jednotlivých zložkách podávaných samostatne, ale ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách.

Nežiaduce reakcie boli klasifikované podľa frekvencie výskytu použitím nasledujúcej konvencie:
- Veľmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
- Neznáme (nedá sa určiť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich účinkov valsartanu/hydrochlorotiazidu

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté	Dehydratácia
Poruchy nervového systému
Veľmi zriedkavé	Závrat
Menej časté	Parestézia
Neznáme	Synkopa
Poruchy oka
Menej časté	Rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Tinitus
Poruchy ciev
Menej časté	Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté	Kašeľ
Neznáme	Nekardiogénny pľúcny edém
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé	Hnačka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté	Myalgia
Veľmi zriedkavé	Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	Poškodená funkcia obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté	Únava
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Neznáme	Zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére, zvýšenie hladiny bilirubínu a kreatinínu v sére, hypokalémia, hyponatrémia, zvýšenie hladiny dusíka močoviny v krvi, neutropénia

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce účinky hlásené v minulosti v súvislosti s niektorou z jednotlivých zložiek môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami valsartanu a hydrochlorotiazidu, dokonca aj vtedy, keď neboli pozorované v klinických štúdiách alebo po uvedení na trh.

Tabuľka 2. Frekvencia nežiaducich účinkov valsartanu

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme	Zníženie hladiny hemoglobínu, pokles hematokritu, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme	Iné hypersenzitívne/alergické reakcie vrátane sérovej choroby
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme	Zvýšenie hladiny draslíka v sére
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Závrat
Poruchy ciev
Neznáme	Vaskulitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté	Bolesť brucha
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme	Zvýšenie hladín pečeňových funkcií
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme	Angioedém, vyrážka, svrbenie
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	Zlyhanie obličiek

Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich účinkov hydrochlorotiazidu

Hydrochlorotiazid sa vo veľkej miere predpisoval veľa rokov, často vo vyšších dávkach ako predpisovaný vo Valsartan/hydrochlorotiazide Krka. U pacientov boli počas liečby samotnými tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé	Trombocytopénia niekedy s purpurou
Veľmi zriedkavé	Agranulocytóza, leukopénia, hemolitycká anémia, depresia kostnej drene
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé	Hypersenzitívne reakcie
Psychické choroby
Zriedkavé	Depresia, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Zriedkavé	Bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé	Srdcové arytmie
Poruchy ciev
Časté	Posturálna hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé	Respiračné ťažkosti vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	Strata chuti do jedla, mierna nauzea a vracanie
Zriedkavé	Zápcha, gastrointestinálny diskomfort
Veľmi zriedkavé	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé	Intrahepatická cholestáza alebo žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté	Urtikária a iné formy vyrážok
Zriedkavé	Fotosenzitizácia
Veľmi zriedkavé	Nekrotická vaskulitída a toxická epidermálna nekrolýza, reakcie podobné kožnému lupus erythematosus, reaktivácia lupus erythematosus
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Časté	Impotencia

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Predávkovanie valsartanom môže vyústiť do značnej hypotenzie, ktorá môže viesť k zníženej úrovni vedomia, obehovému zlyhaniu a/alebo šoku. Okrem toho sa z dôvodu predávkovania hydrochlorotiazidovou zložkou môžu objaviť aj nasledujúce príznaky: nauzea, ospanlivosť, hypovolémia a nerovnováha elektrolytov so srdcovou arytmiou a svalovými spazmami.

Liečba
Rozsah liečby závisí od času, ktorý uplynul od predávkovania a od typu a závažnosti symptómov; stabilizácia obehového stavu má najvyššiu dôležitosť.
Ak dôjde k hypotenzii, pacient sa má uložiť do polohy ležmo na chrbte a má sa urýchlene doplniť objem a soli.
Valsartan sa nedá odstrániť hemodialýzou pre jeho silnú väzbu na plazmatické bielkoviny, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu sa dosiahne dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA03

Valsartan/hydrochlorotiazid
V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaný hydrochlorotiazidom 12,5 mg, sa zaznamenala vyššia systolická/diastolická TK redukcia pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlorotiazidom 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (60%) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 12,5 mg (25%) a hydrochlorotiazidom 25 mg (27%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní valsartanom 80 mg, sa pozorovalo signifikantné zníženie systolického/diastolikého TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) v porovnaní s valsartanom 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanom 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (51%) v porovnaní s valsartanom 80 mg (36%) a valsartanom 160 mg (37%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, plánovanej štúdii sa porovnávali rôzne dávky kombinácií valsartanu/hydrochlorotiazidu na jednotlivé komponenty, sa zaznamenal signifikantne vyšší priemerný systolický/diastolický TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) v porovnaní s placebom (1,9/4,1 mmHg) a hydrochlorotiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) a valsartanom 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) s kombináciou valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (64%) v porovnaní s placebom (29%) a hydrochlorotiazidom (41%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní hydrochlorotiazidom 12,5 mg, sa zaznamenala vyššia systolická/diastolická TK redukcia pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (TK <140/90 mmHg alebo STK redukcia ≥20 mmHg alebo DTK redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (50%) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 25 mg (25%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní valsartanom 160 mg, sa pozorovalo signifikantné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) a pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg)v porovnaní s valsartanom 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdiel v TK redukcii medzi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg bol štatisticky významný. Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (68%) a 160/12,5 mg (62%) v porovnaní s valsartanom 160 mg (49%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, plánovanej štúdii sa porovnávali rôzne dávky kombinácií valsartanu/hydrochlorotiazidu na jednotlivé komponenty, sa zaznamenal signifikantne vyšší priemerný systolický/diastolický TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) v porovnaní s placebom 1,9/4,1 mmHg) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazid 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg).
Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) s kombináciou valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (81%) a valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (76%) v porovnaní s placebom (29%) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazid 25 mg (54%) a valsartan 160 mg (59%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní hydrochlorotiazidom 12,5 mg, sa zaznamenala vyššia systolická/diastolická TK redukcia pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (TK <140/90 mmHg alebo STK redukcia ≥20 mmHg alebo DTK redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (50%) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 25 mg (25%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaný valsartanom 160 mg, sa pozorovalo signifikantné zníženie priemerného systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) a pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg)v porovnaní s valsartanom 160 mg (8,7/8,8 mmHg).
Rozdiel v TK redukcii medzi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg bol štatisticky významný. Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (68%) a 160/12,5 mg (62%) v porovnaní s valsartanom 160 mg (49%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, plánovanej štúdii sa porovnávali rôzne dávky kombinácií valsartanu/hydrochlorotiazidu na jednotlivé komponenty, sa zaznamenal signifikantne vyšší priemerný systolický/diastolický TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) v porovnaní s placebom 1,9/4,1 mmHg) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazid 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg).
Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) s kombináciou valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (81%) a valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (76%) v porovnaní s placebom (29%) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazid 25 mg (54%) a valsartan 160 mg (59%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní valsartanom 320 mg, sa pozorovalo signifikantné zníženie priemerného systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) a valsartan/hydrochlorotiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) v porovnaní s valsartanom 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Rozdiel v redukcii systolického TK medzi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg bol taktiež štatisticky významný. Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 320/25 mg (75%) a 320/12,5 mg (69%) v porovnaní s valsartanom 320 mg (53%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, plánovanej štúdii sa porovnávali rôzne dávky kombinácií valsartanu/hydrochlorotiazidu na jednotlivé komponenty, sa zaznamenal signifikantne vyšší priemerný systolický/diastolický TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) v porovnaní s placebom 7,0/5,9 mmHg) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (11,/9,0 mmHg), hydrochlorotiazid 25 mg (14,5/10,8 mmHg) a valsartan 320 mg (13,1/11,3 mmHg).
Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) s kombináciou valsartan/hydrochlorotiazid 320/25 mg (81%) a 320/12,5 mg (83%) v porovnaní s placebom (45%) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazid 25 mg (66%) a valsartan 320 mg (69%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s pacientmi, ktorí neboli adekvátne kontrolovaný valsartanom 320 mg, sa pozorovalo signifikantné zníženie priemerného systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) a pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg)v porovnaní s valsartanom 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Rozdiel v TK redukcii medzi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg bol taktiež štatisticky významný. Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 320/25 mg (75%) a 320/12,5 mg (69%) v porovnaní s valsartanom 320 mg (53%).

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, plánovanej štúdii sa porovnávali rôzne dávky kombinácií valsartanu/hydrochlorotiazidu na jednotlivé komponenty, sa zaznamenal signifikantne vyšší priemerný systolický/diastolický TK pri kombinácii valsartan/hydrochlorotiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) v porovnaní s placebom 7,0/5,96 mmHg) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorotiazid 25 mg (14,5/108 mmHg) a valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg).
Navyše, signifikantne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo redukcia ≥10 mmHg) s kombináciou valsartan/hydrochlorotiazid 320/25 mg (85%) a valsartan/hydrochlorotiazid 320/12,5 mg (83%) v porovnaní s placebom (45%) a individuálnymi monoterapiami, t.j., hydrochlorotiazid 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazid 25 mg (66%) a valsartan 320 mg (69%). '

Zníženie hladiny draslíka v sére v závislosti na veľkosti dávky sa prejavilo v kontrolovaných klinických štúdiách s valsartanom + hydrochlorotiazidom. Zníženie hladiny draslíka v sére sa prejavilo častejšie u pacientov, ktorým bola podávaná dávka 25 mg hydrochlorotiazidu ako u tých, ktorým bola podávaná dávka 12,5 mg hydrochlorotiazidu. V kontrolovaných klinických štúdiách s kombináciou valsartan/hydrochlorotiazid bol účinok hydrochlorotiazidu na znižovanie hladiny draslíka zoslabený draslík šetriacim účinkom valsartanu.

V súčasnosti nie sú známe prospešné účinky valsartanu v kombinácii s hydrochlorotiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu.
Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

Valsartan
Valsartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT₁, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzínu II po blokáde receptorov AT₁ valsartanom môžu stimulovať neblokované receptory AT₂, čo zjavne vyvažuje účinok na receptory AT₁. Valsartan nemá žiadnu čiastočnú agonistickú účinnosť na receptore AT₁ a má mnohonásobne (asi 20 000-krát) väčšiu afinitu k receptoru AT₁ ako k receptoru AT₂. Nie je známe, či valsartan viaže alebo blokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály dôležité na kardiovaskulárnu reguláciu.

Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Nepredpokladá sa potenciácia nežiaducich účinkov súvisiacich s bradykinínom. V klinických skúšaniach, keď sa valsartan porovnával s inhibítorom ACE, sa suchý kašeľ vyskytoval významne (P< 0,05) zriedkavejšie u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili inhibítorom ACE (2,6% oproti 7,9%). V klinickom skúšaní s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby inhibítormi ACE malo kašeľ 19,5% zúčastnených osôb liečených valsartanom a 19,0% liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5% liečených inhibítorom ACE (P<0,05).
Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou spôsobuje pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. U väčšiny pacientov nastupuje antihypertenzný účinok po podaní jednorazovej perorálnej dávky v priebehu 2 hodín a maximálne zníženie krvného tlaku sa dosiahne v priebehu 4‑6 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania sa maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke zvyčajne dosiahne v priebehu 2‑4 týždňov a zostáva zachované počas dlhodobej liečby. Pri podávaní v kombinácii s hydrochlorotiazidom sa dosiahne významné aditívne zníženie krvného tlaku.

Náhle vysadenie valsartanu nebolo spojené s nárazovou hypertenziou, ani ďalšími nežiaducimi klinickými udalosťami.
U pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 a mikroalbuminúriou sa preukázalo, že valsartan znižoval vylučovanie albumínu močom. Štúdia MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila znižovanie vylučovania albumínu močom (UAE) valsartanom (80–160 mg/raz denne) oproti amlodipínu (5–10 mg/raz denne) u 332 pacientov s diabetom typu 2 (priemerný vek: 58 rokov; 265 mužov) s mikroalbuminúriou (valsartan: 58 µg/min; amlodipín: 55,4 µg/min), normálnym alebo vysokým krvným tlakom a zachovanou funkciou obličiek (kreatinín v krvi <120 µmol/l). Po 24 týždňoch sa UAE znížilo (p<0,001) o 42% (–24,2 µg/min; 95% CI: –40,4 až –19,1) pri valsartane a asi o 3% (–1,7 µg/min; 95% CI: –5,6 až 14,9) pri amlodipíne, napriek podobnej miere zníženia krvného tlaku v oboch skupinách. Ďalšia štúdia skúmala účinnosť valsartanu pri znížení UAE u 391 pacientov s hypertenziou (BP = 150/88 mmHg), s diabetom typu 2, albuminúriou (priemer = 102 µg/min; 20–700 µg/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerný kreatinín v sére = 80 µmol/l). Pacienti boli randomizovaní na jednu z 3 dávok valsartanu (160, 320 a 640 mg/raz denne) a liečení 30 týždňov. Cieľom štúdie bolo stanovenie optimálnej dávky valsartanu na zníženie UAE u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2. Po 30 týždňoch bola percentuálna zmena UAE oproti východiskovej hodnote významne znížená o 36% pri 160 mg valsartanu (95% CI: 22 až 47 %), a o 44% pri 320 mg valsartanu (95% CI: 31 až 54%). Záverom štúdie bolo, že 160–320 mg valsartanu u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 vyvolalo klinicky významné zníženie UAE.

Hydrochlorotiazid
Miestom účinku tiazidových diuretík je predovšetkým renálny distálny stočený kanálik. Zistilo sa, že v kôre obličiek sa nachádza receptor s vysokou afinitou, ktorý je primárnym väzbovým miestom pre účinok tiazidových diuretík a pre inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom kanáliku. Spôsob účinku tiazidov spočíva v inhibícii symportéra Na⁺Cl^-, pravdepodobne kompetíciou o väzbové miesto Cl^-, čo vedie k ovplyvneniu mechanizmov reabsorpcie elektrolytov: a to priamo zvýšením vylučovania sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách a nepriamo znížením objemu plazmy diuretickým účinkom, následkom čoho je zvýšenie aktivity renínu v plazme, zvýšenie sekrécie aldosterónu, zvýšenie vylučovania draslíka obličkami a zníženie hladín draslíka v sére. Funkčné prepojenie medzi renínom a aldosterónom je sprostredkované angiotenzínom II, a preto je pri súbežnom podávaní valsartanu zníženie hladín draslíka v sére menej výrazné ako pri podávaní hydrochlorotiazidu v monoterapii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlorotiazid
Systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu sa zníži asi o 30% pri súčasnom podaní s valsartanom. Kinetika valsartanu nie je výrazne ovplyvnená súčasným podaním hydrochlorotiazidu. Táto pozorovaná interakcia nemá vplyv na kombinované použitie valsartanu a hydrochlorotiazidu, pretože kontrolované klinické skúšania dokázali jednoznačný antihypertenzný účinok, a to väčší ako pri monoterapii alebo pri placebe.


Valsartan
Absorpcia
Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa maximálne koncentrácie valsartanu v plazme dosahujú za 2–4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Jedlo znižuje expozíciu (meranú ako AUC) valsartanu asi o 40% a maximálnu koncentráciu v plazme (C_max) asi o 50%, hoci asi 8 hodín po podaní sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili s jedlom a nalačno. Toto zníženie AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a valsartan sa preto môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia:
Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa do tkanív významne nedistribuuje. Vysoký podiel valsartanu sa viaže na bielkoviny séra (94–97%), predovšetkým na sérový albumin.

Biotransformácia:
Valsartan vo veľkej miere nepodlieha biotransformácii, keďže asi len 20% dávky sa nájde ako metabolity. V plazme sa identifikoval hydroxymetabolit v nízkych koncentráciách (menej ako 10% AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

Vylučovanie:
Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t_½α <1 h a t_½ß okolo 9 h). Valsartan sa eliminuje predovšetkým biliárnou exkréciou stolicou (asi 83% dávky) a renálne močom (asi 13% dávky), hlavne ako nezmenený liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu asi 2 l/hod a obličkový klírens je 0,62 l/hod (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Hydrochlorotiazid
Absorpcia
Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (t_max asi 2 hod) s podobnými resorpčnými charakteristikami pre suspenziu aj tabletové formy. Absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 60 až 80%. Pri súčasnom podaní s jedlom sa pozorovalo zvýšenie aj zníženie systémovej dostupnosti hydrochlorotiazidu v porovnaní s podaním nalačno. Tieto účinky sú malé a majú malý klinický význam. Vzostup priemernej AUC v terapeutickom rozmedzí je lineárny a úmerný dávke. Kinetika hydrochlorotiazidu sa nemení pri opakovanom podávaní a pri jednej dávke denne je akumulácia minimálna.

Distribúcia
Distribučná a eliminačná kinetika bola všeobecne opísaná ako bi-exponenciálna funkcia rozkladu.
Zdanlivý distribučný objem je 4‑8 l/kg. Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na plazmatické bielkoviny (40‑70%), najmä na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa taktiež kumuluje v erytrocytoch, a to približne o 1,8 násobok viac ako v plazme.

Vylučovanie
Viac ako 95% absorbovanej dávky hydrochlorotiazidu sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Renálny klírens hydrochlorotiazidu pozostáva z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu. Konečný polčas je 6-15 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
U niektorých starších jedincov sa pozorovala o niečo vyššia systémová expozícia valsartanu ako u mladých jedincov; nepreukázalo sa však, že toto zistenie je klinicky významné. Obmedzené údaje svedčia o tom, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je u starších zdravých aj hypertenzných jedincov nižší ako u mladších zdravých dobrovoľníkov.

Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s klírensom kreatinínu 30‑70 ml/min nie je potrebná úprava odporúčanej dávky kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu.

Nie sú k dispozícii údaje o použití kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) a u dialyzovaných pacientov. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny a z organizmu sa nedá odstrániť dialýzou, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu možno dosiahnuť dialýzou.

Renálny klírens hydrochlorotiazidu pozostáva z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu. Vzhľadom k tomu, že hydrochlorotiazid sa takmer výhradne vylučuje obličkami, predpokladá sa, že funkcia obličiek má výrazný vplyv na jeho farmakokinetiku (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene
Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s ľahkou (n=6) až stredne ťažkou (n=5) poruchou funkcie pečene bola expozícia valsartanu približne dvojnásobne vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov. Nie sú k dispozícii údaje o použití valsartanu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). Ťažká porucha funkcie pečene signifikantne neovplyvňuje farmakokinetiku hydrochlorotiazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Potenciálna toxicita kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní bola skúmaná u potkanov a kosmáčov (opíc) v štúdiách trvajúcich až šesť mesiacov. Nezistili sa žiadne nálezy, ktoré by vylúčili použitie terapeutických dávok u ľudí.

Zmeny zistené po používaní kombinácie v štúdiách chronickej toxicity boli s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobené valsartanom. Cieľovým orgánom toxicity boli obličky, pričom reakcia bola výraznejšia u kosmáčov ako u potkanov. Používanie kombinácie viedlo k poškodeniu obličiek (nefropatia s bazofíliou tubulov, zvýšenie plazmatických hladín močoviny, zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu a sérových hladín draslíka, zvýšenie objemu moču a množstva elektrolytov v moči, a to u potkanov od dávky 30 mg/kg/deň valsartanu + 9 mg/kg/deň hydrochlorotiazidu a u kosmáčov od dávky 10 + 3 mg/kg/deň), pravdepodobne v dôsledku zmenenej renálnej hemodynamiky. Tieto dávky u potkanov predstavujú 0,9 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 3,5 násobok hydrochlorotiazidu odporučenej dávky pre ľudí na mg/m². Tieto dávky predstavujú u kosmáčov 0,3 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 1,2 násobok maximálne odporučenej dávky hydrochlorotiazidu na mg/m². (výpočet predpokladá dávku valsartanu 320 mg/deň v kombinácii s dávkou hydrochlorotiazidu 25 mg/deň pre pacientov s hmotnosťou 60 kg).

Vysoké dávky kombinácie valsartan a hydrochlorotiazid spôsobili poklesy ukazovateľov červených krviniek (počet červených krviniek, hemoglobín, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/deň u potkanov a 30 + 9 mg/kg/deň u kosmáčov). Tieto dávky u potkanov predstavujú 3 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 12 násobok hydrochlorotiazidu odporučenej dávky pre ľudí na mg/m². Tieto dávky predstavujú u kosmáčov 0,9 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 3,5 násobok maximálne odporučenej dávky hydrochlorotiazidu na mg/m². (Výpočet predpokladá dávku valsartanu 320 mg/deň v kombinácii s dávkou hydrochlorotiazidu 25 mg/deň pre pacientov s hmotnosťou 60 kg).

U kosmáčov sa zistilo poškodenie žalúdočnej sliznice (od dávky 30 + 9 mg/kg/deň). Podávanie kombinácie spôsobilo v obličkách aj hyperpláziu aferentných arteriol (u potkanov po dávke 600 + 188 mg/kg/deň a u kosmáčov od dávky 30 + 9 mg/kg/deň). Tieto dávky predstavujú u kosmáčov 0,9 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 3,5 násobok maximálnej odporučenej dávky hydrochlorotiazidu na mg/m². Tieto dávky u potkanov predstavujú 18 násobok maximálnej odporučenej dávky valsartanu pre ľudí a 73 násobok hydrochlorotiazidu odporučenej dávky pre ľudí na mg/m².

Vyššie uvedené účinky sú zrejme dôsledkom farmakologických účinkov vysokých dávok valsartanu (blokáda inhibičných účinkov angiotenzínu II na uvoľňovanie renínu a stimulácia buniek, ktoré produkujú renín) a vyskytujú sa aj pri používaní ACE inhibítorov. Tieto zistenia zrejme nie sú významné pre používanie terapeutických dávok valsartanu u ľudí.

Nevykonali sa skúšania kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu zamerané na mutagenitu, klastogenitu alebo karcinogenitu, pretože medzi týmito dvoma látkami sa nepreukázala interakcia. Tieto skúšania sa však vykonali jednotlivo s valsartanom a hydrochlorotiazidom a nepreukázali mutagénne, klastogénne alebo karcinogénne účinky.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m² (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg). Podobné výsledky boli pozorované po použití kombinácie valsartan/hydrochlorotiazid u potkanov a králikov. U potkanov a králikov sa v embryonálno-fetálnej štúdii po použití kombinácie valsartanu/hydrochlorotiazidu nezaznamenala žiadna teratogenicita, avšak sa pozorovala fetotoxicita spojená s maternálnou toxicitou.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát
Sodná soľ kroskarmelózy
Povidón K-25
Koloidný oxid kremičitý

Filmový obal
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
Červený oxid železitý (E172) iba v 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg a 320 mg/12.5 mg tabletách.
Žltý oxid železitý (E172) – iba v 80 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg a 320 mg/25 mg tabletách.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety
Blister (PVC/PE/PVDC-fólia, Al-fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1 filmom obalených tabliet, v škatuľke.

Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety
Blister (PVC/PE/PVDC-fólia, Al-fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1 filmom obalených tabliet, v škatuľke.

Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 160 mg/25 mg filmom obalené tablety
Blister (PVC/PE/PVDC-fólia, Al-fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1 filmom obalených tabliet, v škatuľke.

Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 320 mg/12,5 mg filmom obalené tablety
Blister (PVC/PE/PVDC-fólia, Al-fólia): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56x1, 98x1, 280x1 filmom obalených tabliet, v škatuľke.

Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 320 mg/25 mg filmom obalené tablety
Blister (PVC/PE/PVDC-fólia, Al-fólia): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56x1, 98x1, 280x1 filmom obalených tabliet, v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek má byť vrátený do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6,
8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ  ČÍSLA

Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: 58/0700/11-S
Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: 58/0701/11-S
Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 160 mg/25 mg filmom obalené tablety: 58/0702/11-S
Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 320 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: 58/0703/11-S
Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 320 mg/25 mg filmom obalené tablety: 58/0704/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety:
Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety:
Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 160 mg/25 mg filmom obalené tablety:
Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 320 mg/12,5 mg filmom obalené tablety:
Valsartan/hydrochlorotiazid Krka 320 mg/25 mg filmom obalené tablety:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU