VALPRO-RATIOPHARM CHRONO 500 MG tbl plg 200(2x100)x500 mg (blis.Al/PVC-multibal.)

vysadenie lieku, pokiaľ pacient nie je bez záchvatov minimálne dva alebo tri roky. Vysadzovanie sa musí uskutočňovať vo forme postupného znižovania dávky v období jedného alebo dvoch rokov. Deťom sa má umožniť vyrásť z dávky na kg telesnej hmotnosti namiesto upravovania dávky podľa veku, ak sa nálezy EEG nezhoršujú.

Skúsenosti s dlhodobým použitím Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg sú obmedzené, najmä u detí vo veku do 6 rokov.

4.3 Kontraindikácie

- precitlivenosť na kyselinu valproovú alebo na niektorú z pomocných látok
- osobná alebo rodinná anamnéza pečeňového ochorenia alebo závažná aktívna porucha funkcie pečene alebo pankreasu
- porucha funkcie pečene končiaca úmrtím u súrodenca počas liečby kyselinou valproovou
- porfýria
- poruchy koagulácie

4. 4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia
Závažné poškodenie pečene sa vyskytlo menej často, poškodenie pankreasu zriedkavo.
Najčastejšie sú postihnuté dojčatá a malé deti do 3 rokov, ktoré sú náchylné na závažné epileptické záchvaty, najmä pri kombinácii kyseliny valproovej s inými antikonvulzívnymi látkami alebo ak je tiež prítomné poškodenie mozgu, mentálna retardácia alebo vrodené metabolické ochorenie. V tejto skupine pacientov sa má kyselina valproová podávať s mimoriadnou opatrnosťou a v monoterapii. Väčšina prípadov poškodenia pečene sa zaznamenala počas prvých 6 mesiacov liečby, najmä medzi druhým a dvanástym týždňom.
Skúsenosti ukázali, že nad 3 roky (hlavne u pacientov starších ako 10 rokov) frekvencia hepatálnych ochorení výrazne klesá.
Priebeh týchto ochorení môže byť smrteľný. Súbežný výskyt hepatitídy a pankreatitídy zvyšuje riziko smrteľného priebehu.

Príznakypečeňovéhoa/alebopankreatického poškodenia
Závažnému alebo smrteľnému poškodeniu pečene a/alebo pankreasu môžu predchádzať nešpecifické symptómy ako sú zvýšená frekvencia/závažnosť záchvatov, porucha vedomia so zmätenosťou, podráždenie, poruchy pohybov, nevoľnosť, asténia, strata chuti do jedla, odpor k známemu jedlu alebo ku kyseline valproovej, nauzea, vracanie, abdominálna bolesť, letargia, a najmä v prípadoch poškodenia pečene, hematómy, epistaxa a lokálne alebo generalizované edémy. Pacientov, najmä dojčatá a batoľatá, treba starostlivo sledovať s ohľadom na tieto symptómy. Ak tieto symptómy pretrvávajú alebo sú závažné, treba okrem dôkladného klinického vyšetrenia vykonať aj príslušné laboratórne testy (pozri nižšie opatrenia na včasné rozpoznanie).
Ošetrujúci lekár sa nemá spoliehať iba na laboratórne nálezy, keďže nie sú vo všetkých prípadoch bez normálnych limitov. Najmä na začiatku liečby môžu byť pečeňové enzýmy zvýšené nezávisle na poškodení funkcie pečene. Preto je anamnéza a klinický obraz vždy rozhodujúci na posúdenie laboratórnych nálezov.

Opatreniana včasnérozpoznanie poškodeniapečene a/alebopankreasu:

Pred začatím liečby: treba poskytnúť detailnú históriu lekárskych vyšetrení, najmä s ohľadom na metabolické poruchy, hepatopatiu, pankreatické ochorenie a koagulopatie, klinické vyšetrenie a laboratórne testy (napr. PTT, fibrinogén, koagulačné faktory, INR, celkový proteín, krvný obraz vrátane trombocytov, bilirubín, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipázu, alfa-amylázu, krvnú glukózu).
Štyri týždne po začatí liečby treba prekontrolovať laboratórne testy koagulačných parametrov INR
a PTT, SGOT, SGPT, bilirubínu a amylázy.

U detí bez abnormálnych klinických symptómov treba krvný obraz vrátane trombocytov, SGOT
a SGPT kontrolovať každú druhú návštevu.

U pacientov bez klinických nálezov, ale s patologickými laboratórnymi testami po 4 týždňoch liečby, treba vykonať následné kontroly trikrát v maximálne 2–týždňových intervaloch a potom v mesačných intervaloch až do 6 mesiacov liečby.

U pacientov ≥ 15 rokov a dospelých sa vyžadujú pred začatím liečby a mesačne počas prvých 6
mesiacov liečby kontroly klinických a laboratórnych vyšetrení.

Vo všeobecnosti sa po 12 mesiacoch liečby bez abnormálnych nálezov považujú za postačujúce 2 – 3
vyšetrenia ročne.
Rodičov treba informovať o možných príznakoch poškodenia pečene a/alebo pankreasu a treba ich inštruovať, aby v prípade nezvyčajných klinických symptómov ihneď upozornili ošetrujúceho lekára,
nehľadiac na túto časovú schému.

Ak sa objavíniektorý znasledovnýchpríznakov,treba zvážiťokamžité vysadenie liečby: nevysvetliteľné zhoršenie celkového stavu, klinické príznaky poškodenia pečene a/alebo pankreasu, poruchy koagulácie, viac ako 2 – až 3 násobný vzostup SGPT alebo SGOT, dokonca aj bez prítomnosti klinických príznakov (treba zvážiť indukciu pečeňových enzýmov súbežným podaním iných liekov), mierny (1 až 1,5 násobný) vzostup SGPT alebo SGOT sprevádzaný akútnou horúčkovitou infekciou, poškodenie funkcie koagulačných parametrov, výskyt nežiaducich účinkov nezávislých na dávke.

Ďalšieupozornenia
Metabolickéochorenia, najmä dedičné enzymopatie
Počas liečby produktmi obsahujúcimi kyselinu valproovú sa môže objaviť vzostup hladín sérového amoniaku (hyperamonémia). Preto, ak sa objavia príznaky ako sú apatia, somnolencia, vracanie,
hypotenzia a vzostup výskytu záchvatov, majú sa stanoviť sérové hladiny amoniaku a kyseliny
valproovej; ak je to nevyhnutné, dávka sa má znížiť. Ak existuje podozrenie na enzymatickú poruchu ornitínového cyklu, pred začiatkom liečby liekom obsahujúcim kyselinou valproovú treba stanoviť sérové hladiny amoniaku.

Hematológia
Pred začatím liečby, chirurgickým zákrokom alebo zubnou operáciou a v prípadoch spontánneho hematómu alebo krvácania sa odporúča monitorovanie krvného obrazu, vrátane krvných doštičiek,
krvácavosti a koagulačných testov.
Pri súbežnom podaní antagonistov vitamínu K sa odporúča prísne monitorovanie INR.

Poškodenie kostnej drene
Pacienti s predchádzajúcim poškodením kostnej drene musia byť starostlivo monitorovaní.

Odpoveď imunitného systému
U pacientov so systémovým lupus erytematodes, aj keď sa reakcie imunitného systému objavili iba zriedkavo, sa môžu lieky obsahujúce kyselinu valproovú podávať iba po starostlivom zvážení rizík a úžitku.

Renálna nedostatočnosť ahypoproteinémia
U pacientov s renálnou nedostatočnosťou alebo hypoproteinémiou treba vziať do úvahy zvýšenie neviazanej formy kyseliny valproovej na sérové proteíny a ak je to vhodné treba znížiť dávku.

Prírastok hmotnosti
Pacientov treba informovať o možnom prírastku na váhe a o možných opatreniach na kontrolu hmotnosti.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ak sa Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg kombinuje s inými antikonvulzívami, môžu sa objaviť aditívne účinky na sérové koncentrácie liečiva.

Kyselina valproová je ovplyvnená:

Antiepileptiká indukujúce enzýmy, ako sú fenobarbital, fenytoín, primidón a karbamazepín, zvyšujú elimináciu kyseliny valproovej a tak znižujú jej účinok.

Felbamát vedie k lineárnemu, na dávke závislému 18 % vzostupu sérových koncentrácií voľnej formy kyseliny valproovej.

Meflochín a karbapenémy (napr. panipeném, meropeném, imipeném) zvyšujú rozpad kyseliny valproovej a majú tiež potenciál vyvolať záchvaty. Súbežné užívanie tak môže vyvolať epileptické záchvaty.

Sérová koncentrácia kyseliny valproovej sa môže súbežným podávaním cimetidínu, erytromycínu a fluoxetínu zvýšiť. Zaznamenali sa však aj prípady, keď sa po súbežnom užívaní fluoxetínu sérové koncentrácie kyseliny valproovej znížili.

Súbežné užívanie kyseliny valproovej a antikoagulancií alebo kyseliny acetylsalicylovej môže zvýšiť sklon ku krvácaniu. Acetylsalicylová kyselina znižuje aj väzbu kyseliny valproovej na plazmatické bielkoviny.
Lieky obsahujúce kyselinu valproovú sa nemajú, najmä u dojčiat a batoliat, podávať súbežne s kyselinou acetylsalicylovou na liečbu horúčky a bolesti. Pri súbežnom používaní sa preto odporúča
pravidelné monitorovanie hodnôt zrážania krvi.

Kyselina valproová ovplyvňuje:

Zvlášť klinicky významné je zvýšenie koncentrácií fenobarbitalu v dôsledku kyseliny valproovej.
Môžu viesť k hlbokému útlmu (hlavne u detí). V takýchto prípadoch sa má dávka fenobarbitalu alebo primidónu znížiť (primidón sa čiastočne metabolizuje na fenobarbital). Preto sa prísne sledovanie odporúča zvlášť počas prvých 15 dní kombinovanej liečby.

U pacientov, ktorí sa už podrobujú liečbe fenytoínom, môže pridanie kyseliny valproovej alebo zvýšenie dávky tohto lieku spôsobiť vzostup voľnej formy fenytoínu (koncentrácia účinnej frakcie, ktorá nie je viazaná na bielkoviny) bez vzostupu sérových hladín celkového fenytoínu. Toto môže zvýšiť riziko nežiaducich účinkov, najmä poškodenia mozgu (pozri časť 4.8).

V kombinovanej liečbe s kyselinou valproovou a karbamazepínom boli popísané príznaky, ktoré môžu byť dôsledkom potenciovania toxických účinkov karbamazepínu kyselinou valproovou. Klinické monitorovanie je indikované najmä na začiatku kombinovanej liečby a keď ak to potrebné, treba upraviť dávku.

U zdravých dobrovoľníkov valproát vytláča diazepam z jeho väzobných miest na plazmatických bielkovinách a inhibuje jeho metabolizmus. V kombinovanej liečbe sa môže koncentrácia nenaviazaného diazepamu zvýšiť a plazmatický klírens a distribučný objem frakcie voľného diazepamu sa môže znížiť (klírens o 25% a objem o 20%). Polčas však zostáva nezmenený.

U zdravých osôb spôsobila súbežná liečba valproátom a lorazepamom pokles plazmatického klírensu lorazepamu až do 40 %.

U detí sa môžu sérové hladiny fenytoínu po súbežnej liečbe klonazepamom a kyselinou valproovou zvýšiť.

Kyselina valproová inhibuje metabolizmus lamotrigínu, a preto môže byť potrebné upraviť jeho dávku. Existuje niekoľko dôkazov o tom, že kombinácia lamotrigínu a kyseliny valproovej môže zvýšiť riziko kožných reakcií, keďže sa zaznamenali izolované prípady závažných kožných reakcií, ktoré sa objavili počas 6 týždňov od začiatku kombinovanej liečby. Tieto čiastočne ustúpili po vysadení lieku alebo po vhodnej liečbe.

Kyselina valproová môže zvýšiť sérové hladiny felbamátu približne o 50%. Metabolizmus a väzba na bielkoviny iných liečiv, ako napríklad kodeínu, sú ovplyvnené.
V kombinácii s barbiturátmi, neuroleptikami a antidepresívami môže kyselina valproová potenciovať centrálne depresívne účinky týchto liekov. Pacientov, ktorí dostávajú takéto kombinácie, treba prísne sledovať a má sa im urobiť primeraná úprava dávkovania.

Keďže je kyselina valproová čiastočne metabolizovaná na ketolátky, je potrebné vziať do úvahy možnosť falošne pozitívnych reakcií pri testovaní vylučovania ketolátok u diabetických pacientov s podozrením na ketoacidózu.

Kyselina valproová môže zvýšiť sérové koncentrácie zidovudínu, čo môže viesť k jeho zvýšenej toxicite.

Iné interakcie:

Účinok perorálnej antikoncepcie („pilulka“) kyselinou valproovou nie je narušený, keďže látka nemá
enzým indukujúci účinok.

Potenciálne hepatotoxické liečivá a alkohol môžu zvýšiť hepatotoxicitu kyseliny valproovej.

Po súbežnej liečbe kyselinou valproovou s klonazepamom sa objavilo u pacientov so záchvatmi typu absencie v anamnéze štádium absencií.

U jednej pacientky so schizoafektívnou poruchou sa po súbežnej liečbe kyselinou valproovou, sertralínom a risperidónom vyskytla katatónia.

4. 6 Gravidita a laktácia

Vystavenenie kyseline valproovej počas prvého trimestra a skorej fázy druhého trimestra tehotenstva sa zvyčajne spája so zvýšeným rizikom defektu neurálnej trubice (spina bifida, meningomyelokéla atď.), s inými defektmi strednej čiary ako napríklad hypospádiou u chlapcov a anomáliami skeletu a srdca. Podobný výskyt takýchto malformácií sa pozoruje aj u iných antiepileptík. Zdá sa, že obojstranná aplázia vretennej kosti je zriedkavým, ale špecifickým účinkom kyseliny valproovej. Užívanie kyseliny valproovej počas gravidity sa spája aj so zvýšeným výskytom anomálií, akými sú dysmorfizmus tváre, vrátane spojitosti s mentálnou retardáciou a anomáliami prstov na rukách, nohách a nechtoch.
Pred liečbou treba ženy v reprodukčnom veku poučiť o potrebe plánovať a sledovať prípadné tehotenstvo. Kyselina valproová prechádza placentárnou bariérou a dosahuje vyššie koncentrácie v plazme plodu ako v plazme matky. Ak sa považuje podávanie kyseliny valproovej v tehotenstve za nevyhnutné, liečivo sa má podávať v najnižšej účinnej dávke, ktorá udrží záchvaty pod kontrolou, a to hlavne počas prvého trimestra. Keďže malformácie sú najpravdepodobnejšie vyvolané najvyššími plazmatickými koncentráciami, denná dávka sa musí u žien, ktoré môžu otehotnieť a určite medzi 20. až 40. dňom po počatí podávať v niekoľkých malých dávkach počas dňa. Okrem toho je potrebné pravidelne sledovať plazmatické koncentrácie, pretože počas tehotenstva sa môžu vyskytnúť výrazné výkyvy, a to aj pri stabilnej dávke. Väčšina malformácii sa pozorovala pri plazmatických hladinách

nad 70 µg/ml a pri dávkach nad 1000 mg na deň. Jednako sa však nepreukázalo, že symptómy rozvoja neurálnej teratogenity sú závislé na dávke.
Kombinácia s inými antiepileptikami zvyšuje riziko malformácií. Preto, ak je to možné, treba kyselinu valproovú podávať v monoterapii.
Na začiatku tehotenstva treba pridať kyselinu listovú a ešte výhodnejšie bude jej podanie už počas
jeho plánovania.
Odporúčajú sa prenatálne diagnostické vyšetrenia na zachytenie poškodenia (ultrazvuk a vyšetrenie alfa-fetoproteínu).
Existujú hlásenia o poruchách koagulácie krvi (hemoragický syndróm), ktoré sa vyskytli
u novorodencov matiek liečených počas tehotenstva kyselinou valproovou. Tento syndróm je dôsledkom hypofibrinogenémie. Taktiež existujú údaje o úmrtiach v dôsledku úplnej absencie fibrínu. Hypofibrinogenémia sa môže objaviť spolu s poklesom faktorov zrážania krvi.
Predsa sa však musí tento syndróm odlíšiť od poklesu faktorov zrážania krvi závislých na vitamíne
K spôsobeného induktormi enzýmov ako je napríklad fenobarbital. Preto je potrebné u novorodencov sledovať krvné doštičky, hladiny fibrinogénu a faktory zrážania a uskutočniť koagulačné testy.
Existujú hlásenia o abstinenčných príznakoch vyskytujúcich sa u novorodencov matiek liečených kyselinou valproovou.
Liečba kyselinou valproovou sa počas tehotenstva bez konzultácie s lekárom nemá prerušiť, pretože náhle ukončenie liečby alebo nekontrolované zníženie dávky môže u tehotných žien viesť
k epileptických záchvatom, ktoré môžu poškodiť matku a/alebo nenarodené dieťa.

Kyselina valproová sa vylučuje do materského mlieka. Pretože sa v mlieku našli len veľmi malé množstvá, vo všeobecnosti nepredstavujú žiadne riziko pre dieťa a odstavenie zvyčajne nie je potrebné.

4. 7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na začiatku liečby s Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg sa pri užívaní vyšších dávok alebo v kombinácii s centrálne pôsobiacimi liečivami môžu vyskytnúť účinky na centrálny nervový systém, napr. ospanlivosť alebo zmätenosť, ktoré môžu ovplyvniť vnímanie tak, že schopnosť viesť vozidlá, obsluhovať stroje alebo vykonávať činnosti spojené s rizikom pádu alebo nehody je narušená, a to bez ohľadu na základné ochorenie. Tento účinok je výraznejší pri súbežnom požívaní alkoholu.

4. 8 Nežiaduce účinky

Veľmi časté:	1/10
Časté:	1/100, 1/10
Menej časté:	1/1000, 1/100
Zriedkavé:	1/10 000, 1/1 000
Veľmi zriedkavé:	1/10 000 osôb, zahŕňajúce jednotlivé hlásenia

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: trombocytopénia alebo leukopénia. Pri pokračovaní liečby sú často úplne reverzibilné a sú vždy revezibilné po vysadení kyseliny valproovej.

Menejčasté: periférny edém, krvácanie.

Veľmi zriedkavé: porucha funkcie kostnej drene môže viesť k lymfopénii, neutropénii, pancytopénii alebo anémii.

Znížená koncentrácia fibrinogénu, narušená agregácia doštičiek a/alebo trombocytopatia z dôvodu chýbania faktora VIII/ von Willebrandovho faktora (pozri časť 4.4) môže viesť k predĺženiu času krvácania.

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: lupus erytematosus.

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: izolovaná a mierna hyperamonémia bez zmeny parametrov pečeňových funkcií, ktoré nevyžadujú ukončenie liečby. Okrem toho boli zaznamenané prípady hyperamonémie, ktoré boli
sprevádzané neurologickými symptómami. V takýchto prípadoch sa vyžadujú ďalšie vyšetrenia.

Časté: na dávke závislý nárast alebo úbytok na hmotnosti, zvýšená chuť do jedla alebo strata chuti do jedla.

V klinickej štúdii so 75 deťmi sa počas liečby liekmi obsahujúcimi kyselinu valproovú pozorovala znížená aktivita biotinidázy. Tiež sú zaznamenané prípady deficiencie biotínu.

Psychické poruchy
Menejčasté: podráždenosť, hyperaktivita a zmätenosť, najmä na začiatku liečby. Boli pozorované halucinácie.
Poruchy nervového systému
Časté: ospanlivosť podmienená dávkou, tremor alebo parestézy.
Menej časté: najmä na začiatku liečby bolesť hlavy, spasticita, ataxia. Krátko po požití lieku obsahujúcom kyselinu valproovú bola pozorovaná encefalopatia. Patogenéza sa nestanovila a encefalopatia je po vysadení lieku reverzibilná. V niektorých prípadoch boli popísané zvýšené hladiny amoniaku a v kombinovanej terapii s fenobarbitalom zvýšené hladiny fenobarbitalu.
Medzi menej časté patrí aj stupor, ktorý niekedy kulminuje do kómy, čiastočne spojený s nárastom výskytu záchvatov. Príznaky sa zmiernia po znížení dávky alebo vysadení lieku. Väčšina týchto prípadov sa objavila pri kombinovanej liečbe (najmä s fenobarbitalom) alebo po náhlom zvýšení dávky.
Zriedkavé: Zriedkavo, najmä pri vyšších dávkach, alebo pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami bola popísaná chronická encefalopatia s neurologickými symptómami a poruchy vyššej kortikálnej funkcie. Patogenéza takýchto porúch nebola jasne stanovená.

Veľmi zriedkavé: Demencia v spojení s cerebrálnou atrofiou, reverzibilná po vysadení lieku. Bol hlásený výskyt reverzibilného Parkinsonovho syndrómu.

Pri dlhodobej liečbe valproovou kyselinou v kombinácii s inými antiepileptikami, najmä fenytoínom, sa môžu vyskytnúť známky poškodenia mozgu (encefalopatia): zvýšenie záchvatov, chýbanie elánu, stupor, svalová slabosť (svalová hypotenzia), poruchy motoriky (choreoidná dyskinéza) a závažné generalizované zmeny na EEG.'

Poruchy ucha a vnútorného ucha
Bol pozorovaný tinitus.
Boli hlásená reverzibilná alebo ireverzibilná strata sluchu, nebola dokázaná súvislosť s liekmi obsahujúcimi kyselinu valproovú.

Cievne poruchy
Zriedkavé:vaskulitída.

Gastrointestinálne poruchy
Menej časté: hypersalivácia, hnačka. Najmä na začiatku liečby boli menej časté hlásenia gastrointestinálnych porúch (nauzea, bolesť žalúdka), ktoré zvyčajne ustúpia po niekoľkých dňoch,
a to dokonca aj vtedy, ak sa v liečbe pokračuje.

Zriedkavé: poškodenie pankreasu, niekedy končiace úmrtím (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: môže sa vyskytnúť na dávke závislá, závažná (niekedy smrteľná) porucha funkcie pečene. U detí, najmä pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami, sa riziko poškodenia pečene
výrazne zvyšuje (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: prechodné vypadávanie vlasov, závislé na dávke. Zriedkavé: erytema multiforme.
Veľmi zriedkavé: závažné kožné reakcie (Stevens-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza alebo Leyllov syndróm).

Poruchy obličiek a močových ciest
Zriedkavé: Fanconiho syndróm (metabolická acidóza, fosfatúria, aminoacidúria, glykozúria), ktorý bol reverzibilný po vysadení kyseliny valproovej.

U detí sa pozorovala enuréza.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé: amenorea, dysmenorea, zvýšené hladiny testosterónu a polycystických ovárií.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi zriedkavé: hypotermia, ktorá bola reverzibilná po vysadení kyseliny valproovej.

4.9 Predávkovanie

Pri posudzovaní intoxikácie treba vždy zobrať do úvahy možnosť viacerých intoxikácií, napríklad požitím viacerých liekov pri pokuse o samovraždu.

Pri terapeutických sérových hladinách (50 – 100 μg/ml) má kyselina valproová relatívne nízku toxicitu. Veľmi zriedkavo sa pri sérových hladinách nad 100 μg/ml vyskytla u dospelých a detí akútna intoxikácia kyselinou valproovou.

V odbornej literatúre sa zaznamenali ojedinelé prípady akútneho a chronického predávkovania končiace smrťou.

Symptómy predávkovania:
Intoxikácia je charakterizovaná zmätenosťou, útlmom, niekedy ústi do kómy, svalovou slabosťou, hyporeflexiou a areflexiou.
Vyskytli sa izolované prípady hypotenzie, miózy, kardiovaskulárnych a respiračných porúch, edému mozgu, metabolickej acidózy a hypernatrémie.
U dospelých a detí spôsobili vysoké sérové hladiny abnormálne neurologické poruchy, ako napríklad zvýšený sklon k záchvatom a poruchy správania.

Liečba predávkovania:
Nie je známe žiadne konkrétne antidotum.
Klinické zvládnutie predávkovania sa má preto obmedziť na všeobecné opatrenia zamerané na elimináciu toxínu a podporu vitálnych funkcií.
Ak je to možné, v priebehu 30 minút po požití treba vyvolať vracanie, uskutočniť výplach žalúdka
alebo podať aktívne uhlie. Je potrebné monitorovanie na jednotke intenzívnej starostlivosti.
Účinná môže byť hemodialýza a forsírovaná diuréza. Peritoneálna dialýza je menej účinná. Skúsenosti, ktoré by umožnili posúdenie účinnosti hematogénnej perfúzie uhlím alebo kompletnej
substitúcie plazmy a transfúzie sú nedostatočné. Preto sa odporúča intenzívna lekárska starostlivosť

s monitorovaním sérových koncentrácií, avšak, najmä u detí, bez špecifických detoxikačných výkonov.
Intravenózne podanie naloxonu na odstránenie zastretého vedomia sa v jednom prípade ukázalo byť účinné.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, deriváty mastných kyselín. ATC kód: N03AG01

Kyselina valproová je antiepileptická látka, ktoré nemá žiadnu štrukturálnu podobnosť s inými antikonvulzívnymi liečivami. Najpravdepodobnejším spôsobom účinku kyseliny valproovej je potenciovanie GABA sprostredkovanej inhibície cez presynaptický účinok na metabolizmus GABA a/alebo priamy postsynaptický účinok na iónové kanáliky neurónovej membrány.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina valproová je veľmi slabo rozpustná vo vode (1:800), sodná soľ je vo vode vysoko rozpustná
(1:0,4).

- Absorpcia
Po perorálnom podaní sa kyselina valproová a jej sodná soľ v gastrointestinálnom trakte rýchlo a takmer úplne absorbujú.

- Sérové hladiny, väzba na plazmatické bielkoviny, distribúcia
Čas najvyšších sérových koncentrácií závisí od galenickej formy:

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg
V jednotlivej štúdii po vysoko mastnom jedle sa maximálna sérová koncentrácia po požití tablety s predĺženým uvoľňovaním dosiahla približne za 4 – 24 hodín. Po dávke 500 mg valproanu sodného sa namerali maximálne sérové koncentrácie 17 – 42 μg/ml.
Medzi dávkou tablety s predĺženým uvoľňovaním a sérovou koncentráciou je takmer lineárny vzťah. Priemerný terapeutický rozsah sérových koncentrácií sa udáva ako 50 – 100 μg/ml. Nežiaduce účinky,
vrátane intoxikácie, sú pravdepodobnejšie nad 100 μg/ml. Sérové hladiny v rovnovážnom stave sa zvyčajne dosahujú v priebehu 3 5 dní (5 násobok polčasu).

V mozgomiešnom moku koncentrácie valproovej kyseliny zodpovedajú voľnej frakcii valproovej kyseliny v plazme.

Distribučný objem závisí na veku a je zvyčajne 0,13 – 0,23 l/kg; u mladších pacientov je 0,13 – 0,19
l/kg.

Kyselina valproová sa viaže na plazmatické bielkoviny na 90 – 95%, najmä na albumín. Pri vyšších dávkach sa väzba na bielkoviny znižuje. Väzba na plazmatické bielkoviny je u starších pacientov a u pacientov s renálnou alebo hepatálnou dysfunkciou nižšia. V jednej štúdii sa u pacientov s významne zníženou funkciou obličiek pozorovali vyššie hodnoty voľného liečiva (8,5 až nad 20%).

Celková koncentrácia kyseliny valproovej pozostávajúca z voľnej frakcie a frakcie viazanej na bielkoviny môže byť v prítomnosti hypoproteinémie zväčša nezmenená, avšak môže byť aj v dôsledku zvýšeného metabolizmu voľnej frakcie znížená.

- Metabolizmus, eliminácia
Biotransformácia zahŕňa glukuronidáciu a (beta), (omega) a -1 (omega-1) oxidáciu. Približne
20% podanej dávky sa ako ester glukuronidu získa po renálnej exkrécii v moči. Existuje viac ako 20 metabolitov, pričom metabolity pochádzajúce z omega oxidácie sa považujú za hepatotoxické. Menej ako 5% dávky kyseliny valproovej sa vylúči v moči v nezmenej forme.
Hlavným metabolitom je 3-keto-valproová kyselina, ktorá sa v 3 – 60% vyskytuje v moči. Tento metabolit má u myši antikonvulzívne účinky, avšak u ľudí sa tento účinok nepotvrdil.

- Plazmatický klírens, plazmatický polčas
V jednej štúdii bol u pacientov s epilepsiou plazmatický klírens 12,7 ml/min. U zdravých dobrovoľníkov je 5 – 10 ml/min a je zvýšený, ak sa užívajú enzýmy indukujúce antiepileptiká.

V monoterapii je priemerný plazmatický polčas 12 – 16 hodín a pri dlhodobej liečbe zostáva konštantný.
Pri kombinácii s inými liekmi (napr. primidónom, fenytoínom, fenobarbitalom a karbamazepínom) sa polčas znižuje k hodnotám medzi 4 a 9 hodinami, a to v závislosti na indukcii enzýmov.
U novorodencov, dojčiat a batoliat do 18 mesiacov sa udáva plazmatický polčas medzi 10 a 67
hodinami. Najdlhšie polčasy sa pozorovali bezprostredne po narodení. Vo veku nad 2 mesiace sa polčasy približujú polčasom dospelých.

U pacientov s ochorením pečene je polčas predĺžený. V prípadoch predávkovania sa zaznamenali polčasy až do 30 hodín.

Počas tehotenstva je v treťom trimestri prítomné zvýšenie distribučného objemu a tomu odpovedajúce zvýšenie pečeňového a obličkového klírensu s možným poklesom sérovej koncentrácie pri konštantnej dávke.

Je potrebné zobrať do úvahy aj to, že väzba na plazmatické bielkoviny sa môže počas gravidity meniť a voľná frakcia kyseliny valproovej (terapeuticky účinná) sa môže zvýšiť.

- Vylučovanie do materského mlieka
Kyselina valproová prechádza placentárnou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka. V rovnovážnom stave je koncentrácia v materskom mlieku približne do 10% sérových koncentrácií.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Počas výskumu chronickej toxicity sa pri vysokých dávkach (250 mg/kg u potkanov, 90 mg/kg u psov) zaznamenala testikulárna atrofia, degenerácia ductus deferens, nedostatočná spermatogenéza a zmeny v pľúcach a prostate.
Testy mutagenicity na baktériách, potkanoch a myšiach boli negatívne.
Dlhodobé štúdie sa uskutočnili na potkanoch a myšiach. Pri veľmi vysokých dávkach sa pozoroval zvýšený výskyt podkožných fibrosarkómov u potkanov mužského pohlavia. V štúdiách na zvieratách
sa ukázalo, že kyselina valproová je teratogénna.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety Hypromelóza 4000 mPa.s Hypromelóza 15000 mPa.s Draselná soľ acesulfamu
Koloidný oxid kremičitý hydratovaný

Obal tablety Nátriumlaurylsulfát Dibutylsebakát
Zásaditý kopolymér butylovaného metakrylátu
Magnéziumstearát
Oxid titaničitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Valpro-ratiopharm Chrono 500 mg
- Blister vyrobený z potiahnutej dvojitej hliníkovej fólie
20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 200, 500 (10 x 50 nemocničné balenie) tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3
89079 Ulm, Spolková republika Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0429/06-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2006