VALDOXAN 25 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x25 mg (blis.Al/PVC)

Pacienti s poškodením funkcie pečene:
Valdoxan je kontraindikovaný u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Ukončenie liečby:
Pri ukončení liečby nie je potrebné postupné znižovanie dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Poškodenie funkcie pečene (napr. cirhóza alebo aktívne ochorenie pečene) (pozri časti 4.2 a 4.4). Súbežné používanie silných inhibítorov CYP1A2 (napr. fluvoxamín, ciprofloxacín) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie u detí a dospievajúcich:
Valdoxan sa neodporúča na liečbu depresie u pacientov mladších ako 18 rokov, keďže bezpečnosť
a účinnosť Valdoxanu v tejto vekovej skupine nebola stanovená. V klinických štúdiách u detí
a dospievajúcich liečených inými antidepresívami sa pozorovalo častejšie suicidálne správanie (suicidálny pokus a suicidálne myšlienky) a hostilita (hlavne agresia, protichodné správanie a hnev) v porovnaní s tými, ktorí boli liečení placebom.

Použitie u starších pacientov s demenciou:
Valdoxan sa nemá používať na liečbu epizód veľkej depresie u starších pacientov s demenciou, vzhľadom k tomu, že bezpečnosť a účinnosť Valdoxanu u týchto pacientov nebola stanovená.

Mánia / Hypománia:
Valdoxan sa má používať s opatrnosťou u pacientov s mániou alebo hypomániou v anamnéze a liečba sa má ukončiť, ak sa u pacienta rozvíjajú manické symptómy.

Samovražda/samovražedné myšlienky:
Depresia sa dáva do súvislosti so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodením a samovraždou (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do nástupu zjavnej remisie. Nakoľko sa zlepšenie nemusí ukázať počas prvých alebo viacerých týždňov liečby, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní, až kým nenastane zlepšenie. Vo všeobecnosti klinické skúsenosti
ukazujú, že riziko samovraždy sa môže zvýšiť v skorých štádiách zotavovania.
Pacienti s anamnézou suicidálnych príhod alebo s významnými prejavmi samovražedných myšlienok pred začatím liečby, majú väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo samovražedných pokusov, a preto majú byť starostlivo sledovaní počas liečby. Meta-analýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní antidepresívnych liekov u dospelých pacientov so psychiatrickými poruchami ukázala zvýšené riziko samovražedného správania s antidepresívami, v porovnaní s placebom
u pacientov mladších ako 25 rokov.
Pacientov, obzvlášť s vysokým rizikom suicidálnych myšlienok, je potrebné hlavne na začiatku liečby a po zmene dávkovania starostlivo monitorovať. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení
na potrebu sledovania výskytu klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok a neobyčajných zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc hneď, ako sa tieto príznaky objavia.

Kombinácia s inhibítormi CYP1A2 (pozri časti 4.3 a 4.5)
Kombinácia so silnými inhibítormi CYP1A2 je kontraindikovaná. Je potrebná opatrnosť
pri predpisovaní Valdoxanu so stredne silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. propranolol, grepafloxacín, enoxacín), ktoré môžu viesť k zvýšenej expozícii agomelatínu.

Zvýšené sérové transaminázy:
V klinických štúdiách sa pozorovali zvýšenia sérových transamináz (> 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia) u pacientov liečených Valdoxanom hlavne pri dávke 50 mg (pozri časť 4.8). Keď bola liečba Valdoxanom u týchto pacientov ukončená, sérové transaminázy sa obvykle vrátili
k normálnym hladinám. Testy pečeňových funkcií sa majú vykonávať u všetkých pacientov:

na začiatku liečby, a potom pravidelne po približne šiestich týždňoch (koniec akútnej fázy), potom približne po dvanástich a po dvadsiatich štyroch týždňoch (koniec udržiavacej fázy), a potom nasledovne, keď sú klinicky indikované. Ak sa rozvinú zvýšené sérové transaminázy u ktoréhokoľvek pacienta majú sa testy pečeňových funkcií zopakovať do 48 hodín. Liečba sa má ukončiť, ak zvýšenie sérových transamináz presiahne 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia, a testy pečeňových funkcií sa majú pravidelne vykonávať, až kým sa sérové transaminázy nevrátia do normálu.
Ak sa u ktoréhokoľvek pacienta rozvinú symptómy naznačujúce poškodenie pečeňových funkcií, majú sa vykonať testy. Rozhodnutie, či má pacient pokračovať v liečbe Valdoxanom, sa má riadiť
klinickým posúdením prebiehajúcich laboratórnych hodnotení. Keď sa spozoruje žltačka, liečba sa má ukončiť.
Je potrebná opatrnosť pri podávaní Valdoxanu pacientom, ktorí konzumujú veľké množstvo alkoholu alebo sú liečení liekmi spojenými s rizikom poškodenia pečene.

Intolerancia laktózy:
Valdoxan obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potenciálne interakcie ovplyvňujúce agomelatín:
Agomelatín je metabolizovaný hlavne cytochrómom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) a CYP2C9/19 (10%). Lieky, ktoré interagujú s týmito izoenzýmami, môžu znižovať alebo zvyšovať biologickú dostupnosť agomelatínu.
Fluvoxamín, silný CYP1A2 a stredne silný CYP2C9 inhibítor významne inhibuje metabolizmus agomelatínu, výsledkom čoho je 60-násobné (rozmedzie 12-412) zvýšenie expozície agomelatínu.
Preto súbežné podanie Valdoxanu so silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. fluvoxamín, ciprofloxacín)
je kontraindikované.
Kombinácia agomelatínu s estrogénmi (stredne silné inhibítory CYP1A2) má za následok niekoľkonásobnú zvýšenú expozíciu agomelatínu. Zatiaľ čo u 800 pacientov liečených v kombinácii s estrogénmi neboli žiadne špecifické signály o bezpečnosti, pri predpisovaní agomelatínu s inými stredne silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. propranolol, grepafloxacín, enoxacín) je potrebná opatrnosť, dokiaľ sa nezíska viac skúseností (pozri časť 4.4).

Potenciál agomelatínu ovplyvňovať iné lieky:
In vivo agomelatín neindukuje izoenzýmy CYP450. Agomelatín neinhibuje ani CYP1A2 in vivo ani ostatné CYP450 in vitro. Preto agomelatín nemodifikuje expozíciu liekov metabolizovaných
CYP 450.

Lieky s vysokou väzbou na plazmatické proteíny:
Agomelatín nemodifikuje voľné koncentrácie liekov s vysokou väzbou na plazmatické proteíny alebo
vice versa.

Iné lieky:
Žiadne dôkazy o farmakokinetických alebo farmakodynamických interakciách s liekmi, ktoré môžu byť predpisované v cieľovej populácii súbežne s Valdoxanom neboli zistené v klinických skúšaniach
1. fázy: benzodiazepíny, lítium, paroxetín, flukonazol a teofylín.

Alkohol:
Kombinácia Valdoxanu s alkoholom sa neodporúča.

Elektrokonvulzívna terapia (ECT):
Nie sú žiadne skúsenosti so súbežným používaním agomelatínu a ECT. Štúdie na zvieratách nepreukázali prokonvulzívne vlastnosti (pozri časť 5.3). Preto sa klinické dôsledky súbežnej liečby ECT s Valdoxanom považujú za nepravdepodobné.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku agomelatínu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.

Nie je známe, či sa agomelatín vylučuje do materského mlieka u ľudí. Agomelatín alebo jeho metabolity sa vylučujú do mlieka potkanov počas laktácie. Potenciálne účinky agomelatínu na dojča neboli stanovené. Ak sa liečba agomelatínom považuje za nevyhnutnú, dojčenie sa má ukončiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Avšak vzhľadom na to, že závraty a ospalosť sú častými nežiaducimi účinkami, pacienti sa majú upozorniť na ich schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách užívalo Valdoxan viac ako 3900 pacientov s depresiou.
Nežiaduce účinky boli zvyčajne mierne alebo stredne závažné a vyskytovali sa v priebehu prvých dvoch týždňoch liečby. Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli nauzea a závraty.
Tieto nežiaduce účinky boli obvykle prechodné a spravidla neviedli k prerušeniu liečby.
U pacientov s depresiou sa prejavuje niekoľko symptómov, ktoré sú spojené so samotným ochorením. Je preto niekedy náročné zistiť, ktoré symptómy sú dôsledkom samotného ochorenia, a ktoré výsledkom liečby Valdoxanom.
Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie za použitia nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Frekvencie neboli upravené vzhľadom na placebo.

Poruchy nervového systému:
Časté: bolesť hlavy, závrat, ospalosť, nespavosť, migréna
Menej časté: parestézia

Poruchy oka:
Menej časté: rozmazané videnie

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: nauzea, hnačka, zápcha, bolesť v hornej časti brucha

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: zvýšené potenie
Menej časté: ekzém
Zriedkavé: erytematózna vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté: bolesť chrbta

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: únava

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Časté: zvýšenia (> 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia) ALT a/alebo AST (t.j. 1,1% u agomelatínu 25/50 mg vs. 0,7% u placeba).
Zriedkavé: hepatitída

Psychické poruchy:

Neznáma frekvencia: Samovražedné myšlienky alebo správanie (pozri časť 4.4)

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním agomelatínom sú len obmedzené skúsenosti. Počas klinického vývoja bolo niekoľko hlásení o predávkovaní agomelatínom užitým samostatne (do 450 mg) alebo v kombinácii
(do 525 mg) s inými psychotropnými liekmi. Znaky a symptómy predávkovania boli obmedzené a zahrňovali ospalosť a bolesti v epigastriu.
Nie sú známe žiadne špecifické antidotá pre agomelatín. Liečba predávkovania má pozostávať z liečby klinických symptómov a rutinného monitorovania.
Odporúča sa lekárske sledovanie v špecializovanom zariadení.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antidepresíva, ATC kód: NO6AX22

Agomelatín je melatonínergický agonista (MT1 a MT2 receptorov) a 5-HT2C antagonista. Štúdie zisťujúce väzbu naznačujú, že agomelatín nemá účinok na vychytávanie monoamínov a nemá afinitu k α, β adrenergným, histaminergným, cholinergným, dopaminergným a benzodiazepínovým receptorom.
Agomelatín resynchronizuje cirkadiánne rytmy na zvieracích modeloch narušeného cirkadiánneho rytmu.
Agomelatín zvyšuje uvoľňovanie noradrenalínu a dopamínu špecificky vo frontálnej kôre a nemá žiadny vplyv na extracelulárne hladiny serotonínu.
Agomelatín preukázal účinok podobný antidepresívnemu na zvieracích modeloch depresie (test naučenej bezmocnosti, test zúfalstva, chronický mierny stres), ako aj na modeloch desynchronizácie
cirkadiánneho rytmu a na modeloch súvisiacich so stresom a úzkosťou.
U ľudí má Valdoxan pozitívne vlastnosti na fázový posun; navodzuje fázový posun spánku, znižovanie telesnej teploty a uvoľňovanie melatonínu.

Účinnosť a bezpečnosť Valdoxanu pri epizódach veľkej depresie boli skúmané v klinickom programe zahŕňajúcom 5800 pacientov, z ktorých 3900 bolo liečených Valdoxanom.
Šesť placebom kontrolovaných štúdií bolo vykonaných na zistenie krátkodobej účinnosti Valdoxanu pri epizódach veľkej depresie: dve štúdie s flexibilnou dávkou a štyri štúdie s fixnou dávkou. Na konci liečby (po 6 až 8 týždňoch) bola preukázaná signifikantná účinnosť agomelatínu 25-50 mg v 3 zo šiestich krátkodobých dvojito slepých placebom kontrolovaných štúdiách. Agomelatín sa neodlišoval od placeba v jednej štúdii, kde aktívna kontrola fluoxetín preukázala citlivosť voči skúšaniu. V dvoch iných štúdiách nebolo možné dospieť k žiadnym záverom, pretože aktívne kontroly, paroxetín
a fluoxetín, sa neodlišovali od placeba.
Účinnosť bola tiež preukázaná u pacientov s ťažkou depresívnou epizódou (baseline HAM-D ≥ 25)
vo všetkých pozitívnych placebom kontrolovaných štúdiách.
Miera terapeutickej odozvy bola štatisticky významne vyššia pri Valdoxane v porovnaní s placebom. Zachovanie antidepresívnej účinnosti bolo preukázané v štúdii zameranej na prevenciu relapsov. Pacienti odpovedajúci na 8/10-týždňovú akútnu open-label liečbu Valdoxanom 25-50 mg raz denne boli randomizovaní buď na Valdoxan 25-50 mg raz denne alebo na placebo počas ďalších 6 mesiacov. Valdoxan 25-50 mg raz denne preukázal štatisticky významnú prevahu v porovnaní s placebom (p=0,0001) v primárnom výstupnom kritériu, v prevencii relapsov depresie, hodnotených ako čas
do relapsu. Incidencia relapsu počas 6-mesačného obdobia dvojito slepého sledovania bola 22%
pri Valdoxane a 47% pri placebe.

U zdravých dobrovoľníkov Valdoxan nemení dennú bdelosť a pamäť. U pacientov s depresiou liečba Valdoxanom 25 mg zvýšila pomalovlnný spánok bez zmeny zastúpenia REM (Rapid Eye Movement) alebo REM latencie spánku. Valdoxan 25 mg tiež indukoval časový posun nástupu spánku

a minimalizáciu srdcovej frekvencie. Od prvého týždňa liečby sa nástup a kvalita spánku signifikantne zlepšili bez dennej ťažkopádnosti podľa zhodnotenia pacientov.

V špecifickej štúdii sexuálnej dysfunkcie porovnávajúcej skóre sexuálnej túžby alebo orgazmu pomocou stupnice SEXFX (Sex Effects Scale) bol u pacientov s depresiou v remisii na Valdoxane zistený číselný trend (štatisticky nie významný) smerom k nižšiemu výskytu sexuálnych dysfunckcií ako u pacientov na venlafaxíne. Súhrnná analýza štúdií pomocou stupnice ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) ukázala, že Valdoxan nebol spojený so sexuálnou dysfunkciou. U zdravých dobrovoľníkov Valdoxan chránil sexuálne funkcie v porovnaní s paroxetínom.'

V klinických štúdiách mal Valdoxan neutrálny vplyv na telesnú hmotnosť, srdcovú frekvenciu a krvný tlak.

V štúdii určenej na zhodnotenie symptómov ukončenia liečby pomocou dotazníka Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u pacientov s depresiou v remisii, Valdoxan neindukoval syndróm ukončenia liečby po náhlom prerušení liečby.
Valdoxan nemá žiadny potenciál pre abúzus, ako bolo namerané v štúdiách u zdravých dobrovoľníkov, podľa špecifickej vizuálnej analógovej stupnice alebo podľa dotazníka ARCI (Addiction Research Center Inventory 49 check-list).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a biologická dostupnosť:
Agomelatín sa po perorálnom podaní rýchlo a dobre (≥ 80%) absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť je nízka (< 5% pri terapeutickej perorálnej dávke) a interindividuálna variabilita je významná. Biologická dostupnosť je zvýšená u žien v porovnaní s mužmi. Biologická dostupnosť sa zvyšuje užívaním perorálnych kontraceptív a znižuje fajčením. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 až 2 hodín.

V terapeutickom rozmedzí dávok sa systémová expozícia agomelatínu proporcionálne zvyšuje s dávkou. Pri vyšších dávkach sa vyskytuje saturácia first-pass efektu.
Príjem potravy (štandardné jedlo alebo jedlo s vysokým obsahom tuku) nemodifikuje biologickú dostupnosť alebo rýchlosť absorpcie. Variabilita je zvýšená s potravou s vysokým obsahom tuku.

Distribúcia:
Distribučný objem v ustálenom stave je približne 35 l a väzba na plazmatické bielkoviny je 95%
bez ohľadu na koncentráciu a nemení sa s vekom ani u pacientov s poškodením funkcie obličiek, ale voľná frakcia je dvojnásobná u pacientov s poškodením funkcie pečene.

Biotransformácia:
Po perorálnom podaní sa agomelatín rýchlo metabolizuje hlavne hepatálnym izoenzýmom CYP1A2; CYP2C9 a CYP2C19 izoenzýmy sú tiež zahrnuté, ale majú menší podiel.
Hlavné metabolity, hydroxylovaný a demetylovaný agomelatín nie sú aktívne a rýchlo sa konjugujú a vylučujú močom.

Vylučovanie:
Vylučovanie je rýchle, stredný plazmatický polčas je medzi 1 až 2 hodinami a klírens je vysoký (okolo
1100 ml/min) a v podstate metabolický.
Exkrécia je hlavne (80%) močom a vo forme metabolitov, zatiaľ čo množstvo nezmeneného liečiva v moči je zanedbateľné.
Kinetika sa po opakovanom podávaní nemení.
Poškodenie funkcie obličiek:
U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa nepozorovala (n=8, jednorázová dávka 25 mg) žiadna relevantná zmena farmakokinetických parametrov, ale je potrebná opatrnosť u pacientov s ťažkým alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek, pretože u týchto pacientov sú dostupné
iba obmedzené klinické údaje (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie pečene:
V špecifickej štúdii zahŕňajúcej cirhotických pacientov s chronickým miernym (Child-Pugh typ A)
alebo stredne ťažkým (Child-Pugh typ B) poškodením funkcie pečene bola expozícia agomelatínu
25 mg podstatne zvýšená (70-násobne a 140-násobne, v danom poradí) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (vek, hmotnosť a fajčiarsky návyk) bez zlyhania funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3,
4.4).

Etnické skupiny:
Neexistujú žiadne údaje o vplyve rasy na farmakokinetiku agomelatínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Sedatívne účinky boli pozorované u myší, potkanov a opíc po jednorazovom a opakovanom podávaní vysokých dávok.
U hlodavcov bola pozorovaná výrazná indukcia CYP2B a stredne silná indukcia CYP1A a CYP3A od
125 mg/kg/deň, zatiaľ čo u opíc bola slabá indukcia CYP2B a CYP3A pri 375 mg/kg/deň.
V štúdiách toxicity opakovanej dávky u hlodavcov a u opíc nebola pozorovaná hepatotoxicita. Agomelatín prechádza placentou a do plodov brezivých samíc potkanov.
Reprodukčné štúdie u potkana a králika preukázali, že agomelatín nemá žiadny účinok na fertilitu, embryofetálny vývoj, ani na pre-a postnatálny vývoj.
Séria štandardných testov genotoxicity in vitro a in vivo uzaviera, že agomelatín nemá žiadny mutagénny alebo klastogénny potenciál.

V štúdiách karcinogenity indukoval agomelatín vzostup incidencie nádorov pečene u potkanov a myší pri dávke najmenej 110-násobne vyššej ako terapeutická dávka. Nádory pečene sú najpravdepodobnejšie spojené s enzýmovou indukciou špecifickou pre hlodavce. Frekvencia benígnych fibroadenómov prsníka pozorovaná u potkanov bola zvýšená pri vysokých expozíciách
(60-násobok expozície pri terapeutickej dávke) ale ostáva v rozsahu kontroly.

Štúdie farmakologickej bezpečnosti nepreukázali účinok agomelatínu na hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) prúd alebo akčný potenciál Purkyňových buniek u psa. Agomelatín nepreukázal prokonvulzívne vlastnosti pri dávke do 128 mg/kg i.p. u myší a potkanov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
− Monohydrát laktózy
− Kukuričný škrob
− Povidón
− Sodná soľ karboxymetylškrobu A
− Kyselina stearová
− Magnéziumstearát
− Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Filmová vrstva:
− Hypromelóza
− Oxid železitý žltý (E172)
− Glycerol
− Makrogol
− Magnéziumstearát
− Oxid titaničitý (E171)

Atrament potlače obsahujúci šelak, propylénglykol a hlinitý lak indigotínu (E132).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/PVC blister balený v papierových škatuľkách (kalendár).
Balenia obsahujúce 7, 14, 28, 42, 56, 84 a 98 filmom obalených tabliet.
Balenie obsahujúce 100 filmom obalených tabliet pre použitie v nemocniciach. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Les Laboratoires Servier
22, rue Garnier
F-92200 Neuilly-sur-Seine
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA): http://www.emea.europa.eu.