ULTOMIRIS 1100 MG/11 ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x11 ml/1100 mg (liek.inj.skl.)

4 .4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Závažná meningokoková infekcia

Náchylnosť pacienta na meningokokovú infekciu/sepsu (Neisseria meningitidis) je vzhľadom na
mechanizmus účinku pri použití ravulizumabu zvýšená. Môže sa vyskytnúť meningokoková infekcia ktorejkoľvek séroskupiny. Aby sa znížilo riziko infekcie, všetci pacienti musia byť očkovaní proti meningokokovým infekciám minimálne dva týždne pred začatím liečby ravulizumabom, pokiaľ riziko oneskorenia liečby ravulizumabom neprevažuje nad rizikom rozvinutia meningokokovej infekcie. Pacienti, u ktorých sa liečba ravulizumabom začína v čase kratšom ako 2 týždne po podaní meningokokovej vakcíny, musia užívať príslušnú profylaktickú antibiotickú liečbu ešte 2 týždne
po očkovaní. V prevencii bežných patogénnych meningokokových séroskupín sa odporúčajú vakcíny proti séroskupinám A, C, Y, W135 a B, ak sú dostupné. Pacienti musia byť očkovaní alebo preočkovaní podľa aktuálnych národných smerníc pre očkovanie. Ak pacient prechádza z liečby ekulizumabom, lekár si má overiť, že očkovanie pacienta proti meningokokovej infekcii je podľa národných smerníc pre očkovanie aktuálne.

Očkovanie nemusí byť na prevenciu meningokokovej infekcie dostatočné. Zvýšená pozornosť sa má venovať oficiálnej smernici o správnom používaní antibakteriálnych látok. U pacientov liečených ravulizumabom boli hlásené prípady závažných meningokokových infekcií/sepsí. U pacientov liečených inými inhibítormi terminálneho komplexu komplementu boli hlásené prípady závažných alebo smrteľných meningokokových infekcií/sepsí. U všetkých pacientov sa musia sledovať včasné prejavy meningokokovej infekcie a sepsy, v prípade podozrenia na infekciu sa majú tieto prejavy okamžite zhodnotiť a liečiť vhodnými antibiotikami. Pacientov je potrebné o týchto prejavoch
a príznakoch informovať a zabezpečiť, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Lekári majú
pacientom poskytnúť príručku pre pacienta a kartu pacienta.

Imunizácia

Pred začatím liečby ravulizumabom sa odporúča u pacientov s PNH a s aHUS začať imunizáciu podľa
aktuálnych smerníc na očkovanie.

Očkovanie môže ďalej aktivovať komplement. Následne sa u pacientov s ochorením sprostredkovaným komplementom, vrátane PNH a aHUS, môžu zhoršiť prejavy a príznaky ich základného ochorenia, ako je hemolýza. Preto sa po odporúčanom očkovaní majú u pacientov pozorne sledovať príznaky ochorenia.

Pacienti vo veku nižšom ako 18 rokov musia byť očkovaní proti Haemophilus influenzae
a pneumokokovým infekciám a je potrebné presne dodržať národné odporúčania očkovania pre každú vekovú skupinu.

Iné systémové infekcie

Liečba ravulizumabom sa má podávať s opatrnosťou u pacientov s aktívnymi systémovými
infekciami. Ravulizumab blokuje aktiváciu terminálneho komplexu komplementu; preto môže byť u pacientov zvýšená náchylnosť na infekcie spôsobené baktériami rodu Neisseria a opuzdernými baktériami. Hlásili sa závažné infekcie baktériami rodu Neisseria (inými ako Neisseria meningitidis) vrátane diseminovaných gonokokových infekcií.
Pacientom majú byť poskytnuté informácie z písomnej informácie pre pacienta, aby sa zvýšilo ich
povedomie o možných závažných infekciách a ich prejavoch a príznakoch. Lekári majú poučiť pacientov o prevencii gonorey.

Infúzne reakcie


Podanie ravulizumabu môže spôsobiť infúzne reakcie. V klinických skúšaniach s PNH a s aHUS mali
pacienti (4 pacienti z 296 s PNH a 4 pacienti z 89 s aHUS) infúzne reakcie, ktoré boli mierne závažné
a prechodné [napr. bolesť dolnej časti chrbta, pokles krvného tlaku, vzostup krvného tlaku, nepríjemný pocit v končatinách, precitlivenosť na liečivo (alergická reakcia) a dysgeúzia (zlá chuť
v ústach)].V prípade infúznej reakcie sa má infúzia ravulizumabu prerušiť a ak sa objavia prejavy
kardiovaskulárnej nestability alebo respiračnej tiesne, majú byť zavedené príslušné podporné opatrenia.

Ukončenie liečby pri PNH

Ak pacienti s PNH ukončia liečbu ravulizumabom, majú sa u nich pozorne sledovať prejavy
a príznaky závažnej intravaskulárnej hemolýzy, ktorá sa prejavuje zvýšenými hladinami LDH (laktátdehydrogenázy), spolu s náhlym poklesom veľkosti PNH klonov alebo hladiny hemoglobínu, alebo znovuobjavením symptómov ako sú únava, hemoglobinúria, bolesť brucha, dýchavičnosť (dyspnoe), závažná nežiaduca cievna udalosť (vrátane trombózy), dysfágia alebo erektilná dysfunkcia. Každý pacient, u ktorého sa ukončí liečba ravulizumabom, má byť sledovaný najmenej 16 týždňov, aby sa odhalila hemolýza a iné reakcie. Ak sa po ukončení liečby objavia prejavy a príznaky hemolýzy, vrátane zvýšenej hladiny LDH, zvážte obnovenie liečby ravulizumabom.

Ukončenie liečby pri aHUS

Nie sú dostupné žiadne údaje o ukončení liečby ravulizumabom. V dlhodobej prospektívnej
observačnej štúdii viedlo ukončenie liečby inhibítorom C5 komplentu (ekulizumabom) k 13,5-násobne zvýšenej miere opätovného výskytu TMA a bol preukázaný trend k zníženiu funkcie obličiek
v porovnaní s pacientmi, ktorí pokračovali v liečbe.
Ak sa musí liečba ravulizumabom u pacientov ukončiť, majú byť priebežne starostlivo sledovaní
z hľadiska prejavov a príznakov TMA. Na predpovedanie alebo prevenciu závažných komplikácií
TMA však môže byť sledovanie nedostatočné.
Komplikácie TMA po ukončení liečby možno identifikovať, ak sa pozoruje čokoľvek z nasledovného: (i) minimálne dva z nasledovných laboratórnych výsledkov pozorovaných súčasne: pokles počtu trombocytov o 25 % alebo vyšší v porovnaní buď s východiskovou hodnotou alebo s najvyšším počtom trombocytov počas liečby ravulizumabom; vzostup sérového kreatinínu o 25 % alebo vyšší
v porovnaní buď s východiskovou hodnotou alebo najnižšou hodnotou počas liečby ravulizumabom; alebo vzostup LDH v sére o 25 % alebo vyšší v porovnaní buď s východiskovou hodnotou alebo najnižšou hodnotou počas liečby ravulizumabom (výsledky sa majú potvrdiť druhým meraním) Alebo
(ii) akýkoľvek z nasledovných symptómov TMA: zmena duševného stavu alebo záchvaty alebo
extrarenálne prejavy TMA vrátane kardiovaskulárnych abnormalít, perikarditídy, gastrointestinálnych symptómov/hnačky; alebo trombóza.
Ak sa komplikácie TMA vyskytnú po ukončení liečby ravulizumobom, zvážte opätovné začatie liečby
ravulizumabom, počnúc nasycovacou dávkou a udržiavacou dávkou, ako sú opísané v časti 4.2.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje po nariedení injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pri
maximálnej dávke 2,65 g sodíka v 720 ml, čo zodpovedá 133 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Chronická intravenózna liečba ľudským imunoglobulínom (IVIg, intravenous immunoglobulin) sa môže vzájomne ovplyvňovať s endozomálnym recyklačným mechanizmom novorodeneckého Fc

receptora (FcRn, neonatal Fc receptor) monoklonálnych protilátok, ako je ravulizumab, a tým znižovať sérové koncentrácie ravulizumabu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 8 mesiacov
po liečbe.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití ravulizumabu u gravidných žien.
Predklinické štúdie reprodukčnej toxicity s ravulizumabom sa neuskutočnili, pozri časť 5.3. Štúdie reprodukčnej toxicity, ktoré hodnotili účinok blokády C5 na reprodukčný systém, sa uskutočnili na myšiach pomocou myšacej náhradnej molekuly BB5.1.V týchto štúdiách neboli identifikované žiadne reprodukčné toxicity špecifické pre testovaný liek. Je známe, že ľudské IgG prechádzajú ľudskou placentárnou bariérou a z toho dôvodu ravulizumab môže potenciálne spôsobiť inhibíciu terminálneho
komplexu komplementu v cirkulácii plodu.
Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Použitie ravulizumabu u gravidných žien sa môže po zhodnotení rizík a prínosov zvážiť.
Dojčenie

Nie je známe, či sa ravulizumab vylučuje do ľudského mlieka. Predklinické štúdie reprodukčnej
toxicity, ktoré sa vykonali na myšiach s myšacou náhradnou molekulou BB5.1, nepreukázali žiadny nežiaduci vplyv na potomstvo, ktoré konzumovalo mlieko od liečených samíc.

Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.
Vzhľadom na to, že mnoho liekov a imunoglobulínov sa vylučuje do ľudského mlieka a vzhľadom na potenciálne závažné nežiaduce reakcie u dojčených detí, sa má dojčenie v priebehu liečby ravulizumabom a až do 8 mesiacov po liečbe prerušiť.

Fertilita

Žiadna špecifická, predklinická štúdia fertility s ravulizumabom sa nevykonala.
Predlinické štúdie reprodukčnej toxicity, ktoré sa vykonali na myšiach s myšacou náhradnou molekulou (BB5.1), nepreukázali žiadny nežiaduci vplyv na fertilitu liečených samíc alebo samcov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ultomiris nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami lieku (frekvencia veľmi časté) sú hnačka, nauzea, vracanie,
nazofaryngitída a bolesť hlavy. Najzávažnejšími nežiaducimi reakciami u pacientov v klinických skúšaniach sú meningokoková infekcia a meningokoková sepsa (pozri časť 4.4).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 4 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach s PNH
a s aHUS.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov (SOC, system organ class)
MedDRA a frekvencie s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100
až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé
(<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov MedDRA	Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Menej časté (≥1/1 000 až < 1/100)
Infekcie a nákazy	Infekcia horných dýchacích ciest, nazofaryngitída		Meningokoková infekcia*
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Závrat
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka, nauzea	Bolesť brucha, vracanie, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka, svrbenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia, bolesť chrbta, myalgia, svalové kŕče
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia, únava	Ochorenie podobné chrípke, asténia	Zimnica

*Meningokoková infekcia zahŕňa preferované termíny meningokoková infekcia a meningokoková sepsa.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Meningokoková infekcia/sepsa
Očkovanie znižuje, ale nevylučuje riziko meningokokových infekcií. V klinických skúšaniach
sa v priebehu liečby ravulizumabom u 3 z 261 pacientov s PNH vyskytli závažné meningokokové infekcie/sepsa; všetci 3 boli zaočkovaní. Všetci 3 sa vyliečili v priebehu liečby ravulizumabom.
V štúdiách s aHUS sa medzi 89 pacientmi liečenými ravulizumabom nevyskytli žiadne meningokokové infekcie. Informácie o prevencii a liečbe pri podozrení na meningokokovú infekciu pozrite v časti 4.4. Meningokokové infekcie sa u pacientov liečených ravulizumabom prejavovali ako meningokoková sepsa. Pacientov je potrebné informovať o prejavoch a príznakoch meningokokovej septikémie a poučiť o nutnosti okamžite vyhľadať lekársku pomoc.

Imunogenicita
Liečba akýmkoľvek terapeutickým proteínom môže vyvolať imunitnú odpoveď. V štúdiách pacientov s PNH (n = 261) a v štúdiách s aHUS (n=89), sa pri liečbe ravulizumabom hlásili iba 2 (0,57 %) prípady rozvoja protilátok proti lieku vyvolaný liečbou. Výskyt protilátok proti lieku bol prechodný,
s nízkym titrom a nekoreloval s klinickou odpoveďou ani s nežiaducimi udalosťami.

Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov s preukázaným aHUS (vo veku od 10 mesiacov do menej ako 18 rokov) zaradených v štúdii ALXN1210-aHUS-312 sa bezpečnostný profil ravulizumabu javil podobný tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých pacientov s preukázaným aHUS. Bezpečnostné profily u pediatrických podskupín v rôznom veku sa javia podobne. Údaje o bezpečnosti u pacientov vo veku menej ako
2 roky sú obmedzené na údaje od 4 pacientov. Najčastejšou nežiaducou reakciou hlásenou
u pediatrických pacientov bola pyrexia.

Bezpečnosť ravulizumabu u detí vo veku 0 až < 18 rokov s PNH nebola stanovená. Nie sú k dipozícii žiadne údaje.

Hlásenie podo zrení n a n ežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Do dnešného dňa sa nehlásil žiadny prípad predávkovania.
Pacientom, u ktorých dôjde k predávkovaniu, sa infúzia musí okamžite prerušiť a títo pacienti musia byť dôkladne sledovaní.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA43

Mechanizmus účinku

Ravulizumab je monoklonálna protilátka IgG2/4K, ktorá sa špecificky viaže na proteín C5
komplementu, čím inhibuje jeho štiepenie na C5a (prozápalový anafylatoxín) a C5b (iniciačná subjednotka terminálneho komplexu komplementu [C5b-9]) a zabraňuje vzniku C5b-9. Ravulizumab zachováva počiatočné komponenty aktivácie komplementu, ktoré sú nutné pre opsonizáciu
mikroorganizmov a klírens imúnnych komplexov.

Farmakodynamické účinky

Po liečbe ravulizumabom sa u pacientov s PNH, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom komplementu,
aj u pacientov s PNH predtým liečených ekulizumabom, na konci prvej infúzie pozorovala okamžitá a kompletná inhibícia voľného C5 v sére (koncentrácia < 0,5 µg/ml), ktorá u všetkých pacientov pretrvávala počas celého obdobia liečby v dĺžke 26 týždňov. Okamžitá a úplná inhibícia voľného C5 v sére sa pozorovala aj na konci prvej infúzie a počas obdobia liečby v dĺžke 26 týždňov u dospelých a pediatrických pacientov s aHUS.
Rozsah a trvanie farmakodynamickej odpovede u pacientov s PNH a s aHUS boli závislé od expozície ravulizumabu.Hladiny voľného C5 nižšie ako 0,5 µg/ml korelovali s maximálnou kontrolou intravaskulárnej hemolýzy a kompletnou inhibíciou terminálneho komplexu komplementu.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria
Bezpečnosť a účinnosť ravulizumabu u pacientov s PNH sa hodnotili v dvoch otvorených, randomizovaných, aktívne kontrolovaných skúšaniach 3. fázy:
– štúdia s dospelými pacientmi s PNH, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom komplementu,
– štúdia s pacientmi s PNH predtým liečenými ekulizumabom, ktorí boli v klinicky stabilizovanom stave po liečbe ekulizomabom počas minimálne predchádzajúcich 6 mesiacov.

Ravulizumab sa podával podľa odporúčaného dávkovania opísaného v časti 4.2 (4 infúzie ravulizumabu počas 26 týždňov), zatiaľ čo ekulizumab sa podával podľa schváleného dávkovacieho režimu 600 mg ekulizumabu každý týždeň počas prvých 4 týždňov a 900 mg každé 2 týždne
(15 infúzií počas 26 týždňov).
Pacienti boli očkovaní proti meningokokovej infekcii pred alebo v čase začatia liečby ravulizumabom alebo ekulizumabom, alebo dostávali profylaktickú liečbu vhodnými antibiotikami počas 2 týždňov po očkovaní.
V žiadnej štúdii 3. fázy sa nevyskytli významné rozdiely v demografickej alebo vstupnej charakteristike medzi skupinami liečenými ravulizumabom a ekulizumabom. Anamnéza transfúzií počas 12 mesiacov bola v štúdiách 3. fázy podobná v skupinách s liečbou ravulizumabom
a ekulizumabom.

Š túdia s pacientmi s PNH, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom komplementu

Štúdia s pacientmi, ktorí sa predtým neliečili inhibítorom komplementu bola multicentrická, otvorená,
randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia 3. fázy, s dĺžkou trvania 26 týždňov a zahŕňala
246 pacientov, ktorí sa pred vstupom do štúdie neliečili inhibítorom komplementu. Spôsobilosť pacientov na vstup do tohto skúšania boli dôkaz vysokej aktivity ochorenia, definovaný hladinou LDH
≥ 1,5 × horná hranica normy (ULN, upper limit of normal,) počas skríningového vyšetrenia, spolu s prítomnosťou 1 alebo viacerých z nasledovných prejavov alebo príznakov súvisiacich s PNH
v priebehu 3 mesiacov skríningového vyšetrenia: únava, hemoglobinúria, bolesť brucha, dýchavičnosť (dyspnoe), anémia (hladina hemoglobínu < 10 g/dl), závažná nežiaduca cievna udalosť v anamnéze (vrátane trombózy), dysfágia alebo erektilná dysfunkcia, alebo transfúzie koncentrátu červených krviniek (pRBC, packed red-blood cell) v anamnéze z dôvodu PNH.

U viac ako 80 % pacientov v oboch liečených skupinách bola anamnéza transfúzie v období
12 mesiacov pred vstupom do štúdie. U väčšiny populácie v štúdii bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu bola pri vstupe prítomná výrazná hemolýza; 86,2 % zaradených pacientov malo zvýšené hladiny LDH ≥ 3 × ULN, čo je priamym meradlom intravaskulárnej hemolýzy pri PNH.

V tabuľke 5 sú uvedené vstupné charakteristiky pacientov s PNH zaradených do štúdie
bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu, pričom medzi liečebnými skupinami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely.

Parameter Štatistiky Ravulizumab (n = 125) Ekulizumab (n = 121) Vek (v rokoch) v čase diagnózy PNH Priemer (SD) Medián Min., max. 37,9 (14,90) 34,0 15; 81 39,6 (16,65) 36,5 13; 82 Vek (v rokoch) v čase prvej infúzie v štúdii Priemer (SD) Medián Min., max. 44,8 (15,16) 43,0 18; 83 46,2 (16,24) 45,0 18; 86 Pohlavie (n, %) Muži Ženy 65 (52,0) 60 (48,0) 69 (57,0) 52 (43,0) Hladiny LDH pred liečbou Priemer (SD) Medián 1 633,5 (778,75) 1 513,5 1 578,3 (727,06) 1 445,0 Počet pacientov s transfúziou koncentrátu červených krviniek (pRBC) v období 12 mesiacov pred prvou dávkou n (%) 103 (82,4) 100 (82,6) Jednotky transfúzií pRBC v období 12 mesiacov pred prvou dávkou Celkovo Priemer (SD) Medián 925 9,0 (7,74) 6,0 861 8,6 (7,90) 6,0 Celková veľkosť PNH klonov RBC Medián 33,6 34,2 Celková veľkosť PNH klonov granulocytov Medián 93,8 92,4

Tabuľka 5: Vstupná charakteristika v štúdii bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu

Parameter	Štatistiky	R a v ulizumab (n = 1 25)	Ekulizumab (n = 1 21)
Pacienti s akýmkoľvek prejavoma PNH pred podpísaním informovaného súhlasu	n (%)	121 (96,8)	120 (99,2)
Anémia Hematúria alebo hemoglobinúria Aplastická anémia Zlyhanie obličiek Myelodysplastický syndróm Komplikácie v gravidite Inéb		103 (82,4) 81 (64,8) 41 (32,8) 19 (15,2) 7 (5,6) 3 (2,4) 27 (21,6)	105 (86,8) 75 (62,0) 38 (31,4) 11 (9,1) 6 (5,0) 4 (3,3) 13 (10,7)

a Na základe anamnézy
b „Iné“, ktoré boli špecifikované vo formulári hlásenia prípadu zahŕňajúce trombocytopéniu, chronické ochorenie obličiek a pancytopéniu, ako aj mnoho ďalších ochorení.

Spoločnými primárnymi koncovými ukazovateľmi boli možnosť nepodania transfúzie a hemolýza stanovená priamo ako normalizácia hladín LDH (hladiny LDH ≤ 1 × ULN; ULN pre LDH je 246 U/l). Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali percentuálnu zmenu od vstupných hladín LDH, zmenu kvality života (FACIT škála únavy), podiel pacientov s opätovným výskytom hemolýzy
a podiel pacientov so stabilizovanou hladinou hemoglobínu.

Ravulizumab bol neinferiórny v porovnaní s ekulizumabom v oboch spoločných primárnych koncových ukazovateľoch, možnosti nepodania transfúzie pRBC podľa pravidiel špecifikovaných protokolom, a normalizácii hladiny LDH v období od 29. dňa do 183. dňa, a vo všetkých 4 kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľoch (Obrázok 1).

Obrázok 1: Analýza spoločných primárnych a sekundárnych koncových
ukazovateľov - kompletný súbor analýzy (štúdia bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu)

Ravulizumab
(n = 125)

Ekulizumab
(n = 121)

Rozdiel (95 % CI)

Možnosť nepodať transfúziu
(%)


Normalizácia hladiny LDH

73,6 66,1 6,8 (-4,7; 18,1)


Miera pravdepodobnosti (95 % CI)

(Miera pravdepodobnosti) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77)



Rozdiel (95 % CI)

Zmena hladiny LDH od
vstupnej hodnoty (%)

-76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2)

Zmena vo FACIT škále únavy 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6)

Opätovný výskyt hemolýzy (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2)

Stabilizácia hladiny
hemoglobínu (%)




Lepšie hodnotený ekulizumab.




Lepšie hodnotený ravulizumab

68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6)

Poznámka: Čierny trojuholník označuje hranicu neinferiority a sivé bodky označujú bodový odhad. Poznámka: LDH = laktátdehydrogenáza, CI = interval spoľahlivosti; FACIT = funkčné hodnotenie liečby chronického ochorenia.

Štúdia s pacientmi s PNH predtým liečenými ekulizumabom

Štúdia s pacientmi predtým liečenými ekulizumabom bola multicentrická, otvorená, randomizovaná,
aktívne kontrolovaná štúdia 3. fázy, s dĺžkou trvania 26 týždňov a zahŕňala 195 pacientov s PNH, ktorí

boli po liečbe ekulizumabom minimálne 6 mesiacov v klinicky stabilizovanom stave
(LDH ≤ 1,5 x ULN).

Anamnéza PNH bola v skupinách liečených ravulizumabom a ekulizumabom podobná. Anamnéza transfúzií počas12 mesiacov bola v skupinách liečených ravulizumabom a ekulizumabom podobná a viac ako 87 % pacientov v oboch liečených skupinách nedostalo transfúziu počas 12 mesiacov po
vstupe do štúdie. Priemerná veľkosť PNH klonov RBC bola 60,05 %, priemerná veľkosť PNH klonov granulocytov bola 83,30 % a celková priemerná veľkosť PNH klonov monocytov bola 85,86 %.

V tabuľke 6 sú zobrazené vstupné charakteristiky pacientov s PNH predtým liečených ekulizumabom zaradených do štúdie, pričom medzi liečebnými skupinami sa nepozorovali žiadne evidentné klinicky významné rozdiely.

Tabuľka 6: Vstupné charakteristiky v štúdii s pacientmi predtým liečenými ekulizumabom

Parameter	Štatistiky	Ravulizumab (n = 97)	Ekulizumab (n = 98)
Vek (v rokoch) v čase diagnózy PNH	Priemer (SD) Medián Min., max.	34,1 (14,41) 32,0 6; 73	36,8 (14,14) 35,0 11; 74
Vek (v rokoch) v čase prvej infúzie v štúdii	Priemer (SD) Medián Min., max.	46,6 (14,41) 45,0 18; 79	48,8 (13,97) 49,0 23; 77
Pohlavie (n, %)	Muži Ženy	50 (51,5) 47 (48,5)	48 (49,0) 50 (51,0)
Hladiny LDH pred liečbou	Priemer (SD) Medián	228,0 (48,71) 224,0	235,2 (49,71) 234,0
Počet pacientov s transfúziou pRBC/kompletnej krvi v priebehu 12 mesiacov pred prvou dávkou	n (%)	13 (13,4)	12 (12,2)
Jednotky transfúzií pRBC /kompletnej krvi v priebehu 12 mesiacov pred prvou dávkou	Celkovo Priemer (SD) Medián	103 7,9 (8,78) 4,0	50 4,2 (3,83) 2,5
Pacienti s akýmikoľvek prejavmi PNH a pred podpísaním informovaného súhlasu Anémia Hematúria alebo hemoglobinúria Aplastická anémia Zlyhanie obličiek Myelodysplastický syndróm Komplikácie v gravidite Inéb	n (%)	90 (92,8) 64 (66,0) 47 (48,5) 34 (35,1) 11 (11,3) 3 (3,1) 4 (4,1) 14 (14,4)	96 (98,0) 67 (68,4) 48 (49,0) 39 (39,8) 7 (7,1) 6 (6,1) 9 (9,2) 14 (14,3)

a Na základe anamnézy
b Kategória „Iné“ zahŕňala neutropéniu, dysfunkciu obličiek a trombocytopéniu, ako aj mnoho ďalších ochorení.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola hemolýza, hodnotená ako percentuálna zmena od vstupnej hladiny LDH. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali podiel pacientov s opätovným výskytom hemolýzy, zmenu kvality života (FACIT škála únavy), možnosť nepodať transfúziu (TA, transfusion avoidance)a podiel pacientov so stabilizovanou hladinou hemoglobínu.

Ravulizumab bol neinferiórny v porovnaní s ekulizumabom pre primárny koncový ukazovateľ, percentuálnu zmenu od vstupnej hladiny LDH do 183. dňa, vo všetkých 4 kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľoch (Obrázok 2).

Obrázok 2: Analýza primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov - kompletný súbor analýzy (štúdia s pacientmi predtým liečenými ekulizumabom)

Ravulizumab
(n = 97)

Ekulizumab
(n = 98)

Rozdiel (95 % CI)

Zmena od vstupnej hladiny
LDH (%)

-0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8)

Opätovný výskyt hemolýzy (%) 0 5,1 5,1 (-8,9; 19,0)

Zmena vo FACIT škále únavy 2,0 0,5 1,5 (-0,2; 3,2)

Možnosť nepodať transfúziiu
(%)

Stabilizácia hladiny hemoglobínu (%)

87,6 82,7 5,5 (-4,3; 15,7)

76,3 75,5 1,4 (-10,4; 13,3)

Zv ýhodňuje ekulizumab. Zvýhodňuje ravulizumab
Poznámka: Čierny trojuholník označuje hranice neinferiority a sivé bodky označujú bodové odhady. Poznámka: LDH = laktátdehydrogenáza, CI = interval spoľahlivosti
Atypický hemolyticko-uremický syndróm (aHUS) Štúdia s dospelými pacientmi s aHUS

Štúdia s dospelými pacientmi bola multicentrická štúdia 3. fázy s jednou skupinou, vykonaná
s pacientmi s dokumentovaným aHUS, ktorí sa pred vstupom do štúdie neliečili inhibítorom komplementu a mali preukázanú trombotickú angiopatiu (TMA). Štúdia pozostávala z obdobia úvodného hodnotenia v trvaní 26 týždňov a pacientom potom bolo umožnené vstúpiť do predĺženého obdobia až do 4,5 rokov.
Celkovo bolo zaradených 58 pacientov s dokumentovaným aHUS. Na základe vylučovacích kritérií
neboli zaradení pacienti s prítomným TMA v dôsledku trombotickej trombocytopenickej purpury (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) alebo s hemolyticko-uremickým syndrómom súvisiacim so shiga-toxínom Escherichie coli (Shiga toxin Escherichia coli related haemolytic uremic syndrome, STEC HUS). Dvaja pacienti boli vylúčení zo súboru celkovej analýzy z dôvodu potvrdenej diagnózy STEC HUS. Deväťdesiattri percent pacientov malo extrarenálne prejavy (kardiovaskulárne, pľúcne,
z centrálneho nervového systému, gastrointestinálne, kožné, kostrovosvalové) alebo symptómy aHUS
pri vstupe do štúdie.

Tabuľka 7 poskytuje demografické a vstupné charakteristiky 56 dospelých pacientov zaradených do
štúdie ALXN1210-aHUS-311, z ktorých sa vytvoril súbor celkovej analýzy.

Tabuľka 7: Vstupné charakteristiky v štúdii s dospelými

Parameter	Štatistika	Ravulizumab (N = 56)
Vek (roky) v čase prvej infúzie	Priemer (SD) Min, max	42,2 (14,98) 19,5; 76,6
Pohlavie Mužské	n (%)	19 (33,9)
Rasa a Ázijská Kaukazská Iná	n (%)	15 (26,8) 29 (51,8) 12 (21,4)
Transplantácia v anamnéze	n (%)	8 (14,3)
Trombocyty (109/l) v krvi	n Medián (min, max)	56 95,25 (18; 473)

Hemoglobín (g/l) v krvi	n Medián (min, max)	56 85,00 (60,5; 140)
LDH (U/l) v sére	n Medián (min, max)	56 508,00 (229,5; 3249)
eGFR (ml/min/1,73 m2)	n (%) Medián (min, max)	55 10,00 (4; 80)
Dialyzovaní pacienti	N (%)	29 (51,8)
Pacientky po pôrode	N (%)	8 (14,3)

Poznámka: Percentá sú založené na celkovom počte pacientov
Skratky: aHUS = atypický hemolyticko-uremický syndróm; eGFR = odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie; LDH = laktátdehydrogenáza; max = maximum; min = minimum.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola kompletná odpoveď TMA počas 26-týždňového obdobia úvodného hodnotenia, preukázaná normalizáciou hematologických parametrov (počet trombocytov
≥ 150 × 109/l a LDH ≤ 246 U/l) a ≥ 25 % zlepšením hladiny kreatinínu v sére oproti východiskovej
hodnote. Kritéria kompletnej odpovede TMA sa museli u pacientov dosiahnuť v 2 oddelených hodnoteniach, s odstupom najmenej 4 týždňov a v akomkoľvek meraní medzitým.

Kompletná odpoveď TMA sa pozorovala u 30 z 56 pacientov (53,6 %) počas 26-týždňového obdobia úvodného hodnotenia, ako je uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Kompletná odpoveď TMA a zložky analýzy kompletnej odpovede TMA počas
26-týždňového obdobia úvodného hodnotenia (ALXN1210-aHUS-311)

	Celkovo	Odpovedajúci na liečbu
		n	Podiel (95% CI)a
Kompletná odpoveď TMA	56	30	0,536 (0,396; 0,675)
Zložky kompletnej odpovede TMA Normalizácia počtu trombocytov Normalizácia LDH Zlepšenie kreatinínu v sere o ≥ 25 % od východiskovej hodnoty	56 56 56	47 43 33	0,839 (0,734; 0,944) 0,768 (0,648; 0,887) 0,589 (0,452; 0,727)
Hematologická normalizácia	56	41	0,732 (0,607; 0,857)

a 95% interval spoľahlivosti (CIs) pre podiel bol založený na metóde asymptotickej Gaussovskej aproximácie s korekciou kontinuity.
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická mikroangiopatia.

Ďalší štyria pacienti dosiahli kompletnú odpoveď TMA, čo bolo potvrdené po 26-týždňovom období úvodného hodnotenia (s výskytom kompletnej odpovede TMA na 169., 302., 401. a 407. deň),
s výsledkom kompletnej odpovede TMA celkovo u 34 z 56 pacientov (60,7 %; 95 % CI: 47,0 %,
74,4 %). Odpoveď v jednotlivých zložkách sa zvýšila na 48 pacientov (85,7 %; 95 % CI: 75,7 %,
95,8 %) v normalizácii počtu trombocytov, na 47 pacientov (83,9 %; 95 % CI: 73,4 %, 94,4 %)
v normalizácii LDH a na 35 pacientov (62,5 %; 95 % CI: 48,9 %, 76,1 %) v zlepšenej funkcii obličiek.

Kompletná odpoveď TMA sa dosiahla v mediáne času 86 dní (7 až 169 dní). Po začatí liečby ravulizumabom sa pozoroval rýchly vzostup priemerného počtu trombocytov, z východiskovej hodnoty 118,52 × 109/l na 240,34 × 109/l na 8. deň a so zotrvaním hodnoty nad 227 × 109/l pri všetkých nasledujúcich návštevách obdobia úvodného hodnotenia (26 týždňov). Podobne od východiskovej hodnoty klesla počas prvých 2 mesiacov liečby priemerná hodnota LDH a udržovala sa počas trvania obdobia úvodného hodnotenia (26 týždňov).

U 67,6% (23/34) pacientov s prítomným chronickým ochorením obličiek (chronic kidney disease, CKD) stupňa 5 sa preukázalo zlepšenie stavu CKD o 1 stupeň alebo viac. Počas 26-týždňového obdobia úvodného hodnotenia sa stav chronického obličkového ochorenia po dosiahnutí kompletnej odpovede TMA u mnohých pacientov (19/30) zlepšoval. U sedemnástich z 29 pacientov, ktorí potrebovali dialýzu pri vstupe do štúdie, bolo možné ukončiť dialýzu na konci povoleného obdobia sledovania, zatiaľ čo u 6 z 27 pacientov bez dialýzy pri vstupe do štúdie bolo potrebná dialýza pri

poslednom povolenom sledovaní. Tabuľka 9 sumarizuje sekundárne výsledky účinnosti štúdie
ALXN1210-aHUS-311.

Tabuľka 9: Sekundárne výsledky účinnosti zo štúdie ALXN1210-aHUS-311

Parametre	Štúdia ALXN1210-aHUS-311 (N = 56)
Hematologické parametre TMA, 183. deň Trombocyty(109/l) v krvi Priemer (SD) Medián LDH (U/l) sérum Priemer (SD) Medián	Pozorovaná hodnota (n=48) 237,96 (73, 528) 232,00 194,6 (58, 099) 176,50	Zmena od východiskovej hodnoty (n=48) 114,79 (105, 568) 125,00 -519,83 (572, 467) -310,75
Vzostup hemoglobínu o ≥ 20 g/l od východiskovej hodnoty, s výsledkom potvrdeným počas obdobia úvodného hodnotenia m/n podiel (95% CI)**	40/56 0,714 (0,587; 0,842)
Posun stavu CKD od východiskovej hodnoty, 183. deň Zlepšenéa m/n Podiel (95% CI)* Zhoršenéb m/n Podiel (95% CI)*	32/47 0,681 (0,529; 0,809) 2/13 0,154 (0,019; 0,454)
eGFR (ml/min/1,73 m2), 183. deň Priemer (SD) Medián	Pozorovaná hodnota (n=48) 51,83 (39,162) 40,00	Zmena od východiskovej hodnoty (n=47) 34,80 (35,454) 29,00

Poznámka: n: počet pacientov s dostupnými údajmi na špecifické hodnotenie pri návšteve na 183. deň. m: počet pacientov spĺňajúcich špecifické kritérium. Stav chronického obličkového ochorenia (chronic kidney disease, CKD) je klasifikovaný na základe stavu chronického obličkového ochorenia Národnej obličkovej nadácie. Stav 5 sa považuje za najhoršiu kategóriu, zatiaľ čo stav 1 sa považuje za najlepšiu kategóriu. Východisková hodnota je odvodená na základe posledného dostupného eGFR pred začatím liečby.
Zlepšené/Zhoršené: porovnanie s východiskovým stavom CKD. *95 % interval spoľahlivosti (95 % CIs) je na základe presných limitov spoľahlivosti s použitím metódy Clopper-Pearson. aVylučuje tých, ktorí majú stav 1
CKD pri vstupe do štúdie, pretože sa nemôže zlepšiť. bVylučuje pacientov so stavom 5 pri vstupe do štúdie,
pretože nemôže dôjsť k zhoršeniu.
Skratky: eGFR = odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie; LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická mikroangiopatia.

Pediatrická populácia

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria

Ultomiris sa nehodnotil u pediatrických pacientov s PNH.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ultomirisom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Atypický hemolyticko-uremický syndróm (aHUS)

Použitie Ultomirisu u pediatrických pacientov na liečbu aHUS je podporené dôkazom z jednej pediatrickej klinickej štúdie (zaradených bolo celkovo 31 pacientov s dokumentovaným aHUS. Do súboru celkovej analýzy bolo zahrnutých 28 pacientov vo veku 10 mesiacov až 17 rokov).'

Š túdia s pediatrickými pacientmi s aHUS

Prebiehajúca pediatrická štúdia je multicentrická štúdia 3. fázy, s jednou skupinou s pediatrickými
pacientmi s trvaním 26 týždňov.
Celkovo bolo zaradených 21 pacientov doposiaľ neliečných ekulizumabom s dokumentovanou diagnózou aHUS a dokázanou TMA, z nich bolo 18 zaradených do súboru celkovej analýzy. Na základe zaraďovacích kritérií boli vylúčení pacienti s prítomnou TMA v dôsledku TTP a STEC-HUS. Dvaja pacienti dostali jednu dávku a jeden pacient dostal 2 dávky, ale potom došlo k ukončeniu liečby a zo súboru celkovej analýzy boli vyradení, pretože sa aHUS nepotvrdil. Celkovo bola priemerná telesná hmotnosť pri vstupe do štúdie 22,2 kg;väčšina pacientov bola pri vstupe v hmotnostnej kategórii ≥ 10 až < 20 kg. Väčšina pacientov (72,2 %) mala pred liečbou extrarenálne prejavy (kardiovaskulárne, pľúcne, prejavy z centrálneho nervového systému, gastrointestinálne, kožné, kostrovosvalové) alebo symptómy aHUS pri vstupe do štúdie. Pri vstupe malo 33,3 % (n = 6) pacientov stav CKD 5.

Celkovo bolo zaradených 10 pacientov s dokumentovanou diagnózou aHUS a dokázanou TMA, ktorí boli prestavení z ekulizumabu na ravulizumab. Pred zaradením.sa musela u pacientov preukázať klinická odpoveď na ekulizumab (t.j. LDH < 1,5 X ULN a počet trombocytov ≥ 150 000/μl a eGFR >
30 ml/min/1,73m2). Preto nie sú žiadne informácie o použití ravulizumabu u pacientov refraktérnych na ekulizumab.

V tabuľke 10 sú uvedené vstupné charakteristiky pediatrických pacientov zaradených do štúdie
ALXN1210-aHUS-312.

Tabuľka 10: Demografické a vstupné charakteristiky v štúdii ALXN1210-aHUS-312

Parameter	Štatistika	Ravulizumab (doposiaľ neliečení, N = 18)	Ravulizumab (po zmene liečby, N = 10)
Veková kategória  v čase prvej infúzie (roky) Od narodenia do < 2 rokov 2 až < 6 rokov 6 až < 12 rokov 12 až < 18 rokov	n (%)	2 (11,1) 9 (50,0) 5 (27,8) 2 (11,1)	1 (10,0) 1 (10,0) 1 (10,0) 7 (70,0)
Pohlavie Mužské	n (%)	8 (44,4)	9 (90,0)
Rasaa Americký indián alebo pôvodný obyvateľ Aljašky Ázijská Afroamerická Kaukazská Neznáma	n (%)	1 (5,6) 5 (27,8) 3 (16,7) 9 (50,0) 1 (5,6)	0 (0,0) 4 (40,0) 1 (10,0) 5 (50,0) 0 (0,0)
Transplantácia v anamnéze	n (%)	1 (5,6)	1 (10,0)
Trombocyty (109/l)v krvi	Median (min, max)	51,25 (14; 125)	281.75 (207; 415,5)
Hemoglobín (g/l)	Median (min, max)	74,25 (32; 106)	132.0 (114,5; 148)
LDH (U/l)	Median (min, max)	1963,0 (772; 4985)	206.5 (138,5; 356)
eGFR (ml/min/1,73 m2)	Median (min, max)	22,0 (10; 84)	99,75 (54; 136;5)
Potreba dialýzy pri vstupe do štúdie	n (%)	6 (33,3)	0 (0,0)

Poznámka: Percentá sú založené na celkovom počte pacientov.
a Pacientom moho byť priradených viacero rás.
Skratky: aHUS = atypický hemolyticko-uremický syndróm; eGFR = odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie; LDH = laktátdehydrogenáza; max = maximum; min = minimum.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola kompletná odpoveď TMA počas 26-týždňového obdobia úvodného hodnotenia preukázaná normalizáciou hematologických parametrov (trombocyty
≥ 150 × x 109/l a LDH ≤ 246 U/l) a ≥ 25% zlepšením hladín kreatinínu v sére od východiskovej hodnoty. Kritéria kompletnej odpovede TMA museli byť u pacientov dosiahnuté v 2 oddelených hodnoteniach s odstupom najmenej 4 týždne a v akomkoľvek meraní medzitým.

Kompletná odpoveď TMA sa pozorovala u 14 z 18 predtým neliečených pacientov (77,8 %) počas 26-
týždňového obdobia úvodného hodnotenia, ako je uvedené v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Kompletná odpoveď TMA a zložky analýzy kompletnej odpovede TMA počas
26-týždňového obdobia úvodného hodnotenia (ALXN1210-aHUS-312)

	Celkovo	Odpovedajúci na liečbu
		n	Podiel (95% CI)a
Kompletná odpoveď TMA	18	14	0,778 (0,524; 0,936)
Zložky kompletnej odpovede TMA Normalizácia počtu trombocytov Normalizácia LDH Zlepšenie kreatinínu v sere o ≥ 25 % od východiskovej hodnoty	18 18 18	17 16 15	0,944 (0,27; 0,999) 0,889 (0,653; 0,986) 0,833 (0,586; 0,964)
Hematologická normalizácia	18	16	0,889 (0,653; 0986)

Poznámka: 1 pacient bol vyradený zo štúdie po podaní 2 dávok ravulizumabu.
a 95 % interval spoľahlivosti (CIs) pre podiel bol založený na metóde asymptotickej Gaussovskej aproximácie s korekciou kontinuity.
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická mikroangiopatia.

Kompletná odpoveď TMA počas obdobia úvodného hodnotenia sa dosiahla v mediáne času 30 dní (15 až 97 dní). Kompletná odpoveď TMA sa u všetkých pacientov udržala počas obdobia úvodného hodnotenia s pozorovaným pokračujúcim zlepšením obličkových funkcií. Po začatí liečby ravulizumabom sa pozoroval rýchly vzostup priemerného počtu trombocytov, so vzostupom
z východiskovej hodnoty 60,50 × 109/l na 296,67 × 109/l na 8. deň a zotrvaním hodnoty nad
296 × 109/l pri všetkých nasledujúcich návštevách obdobia úvodného hodnotenia (26 týždňov).

U ďalších troch pacientov bola kompletná odpoveď TMA potvrdená po 26-týždňovom období úvodného hodnotenia (kompletná odpoveď TMA sa vyskytla na 291., 297. a 353. deň); takže 17 z 18 (94,4 %) pediatrických pacientov (95 % CI: 72,7 %; 99,9 %) dosiahlo kompletnú odpoveď TMA. Odpoveď v jednotlivých zložkách sa zvýšila na 17 z 18 pacientov (94,4 %; 95 % CI: 72,7 %, 99,9 %) v normalizácii počtu trombocytov, 17 z 18 pacientov (94,4%; 95% CI: 72,7%, 99,9%) v normalizácii LDH a 17 z 18 pacientov (94,4 %; 95% CI: 72,7 %, 99,9 %) v zlepšení funkcie obličiek.

U všetkých 6 pacientov, ktorí potrebovali dialýzupri vstupe do štúdie, bolo možné dialýzu ukončiť; u 5-tich sa tak stalo už na 43. deň. U žiadneho pacienta sa dialýza nezačala počas štúdie. U väčšiny pacientskej populácie (15/17) sa stav CKD zlepšil o 1 stupeň alebo viac na 183. deň; u 14 pacientov sa stav zlepšil o 2 alebo viac stupňov. Tabuľka 12 sumarizuje sekundárne výsledky účinnosti štúdie ALXN1210-aHUS-312.



Tabuľka 12: Sekundárne výsledky účinnosti v štúdii ALXN1210-aHUS-312

Parameter	Štúdia ALXN1210-aHUS-312 (N=18)
Hematologické parametre TMA, 183. deň Trombocyty(109/l) v krvi Priemer (SD) Medián LDH (U/l) sérum Priemer (SD) Medián	Pozorovaná hodnota (n=17) 304,94 (75,711) 318,00 262,41 (59,995) 247,00	Zmena od východiskovej hodnoty (n=17) 245,59 (91,827) 247,00 -2 044,13 (1 328,059) -1 851,50

Parameter	Štúdia ALXN1210-aHUS-312 (N=18)
Vzostup hemoglobínu o ≥ 20 g/l od východiskovej hodnoty s výsledkom potvrdeným počas obdobia úvodného hodnotenia m/N podiel (95 % CI)*	16/18 0,889 (0,653; 0,986)
Posun stavu CKD od východiskovej hodnoty, 183. deň Zlepšenéa m/n Podiel (95 % CI)* Zhoršenéb m/n Podiel (95 % CI)*	15/17 0,882 (0,636; 0,985) 0/11 0,000 (0,000; 0,285)
eGFR (ml/min/1,73 m2), 183. deň Priemer (SD) Medián	Pozorovaná hodnota (n=17) 108,5 (56,87) 108,0	Zmena od východiskovej hodnoty (n=17) 85.4 (54.33) 80.0

Poznámka: n: počet pacientov s dostupnými údajmi na špecifické hodnotenie pri návšteve na 183. deň. m: počet pacientov spĺňajúcich špecifické kritérium. Stav chronického obličkového ochorenia (chronic kidney disease,
CKD) je klasifikovaný na základe stupnice chronického obličkového ochorenia Národnej obličkovej nadácie.
Stav 1 sa považuje za najlepšiu kategóriu, zatiaľ čo stav 5 sa považuje za najhoršiu kategóriu. Východisková hodnota je odvodená na základe posledného dostupného eGFR pred začatím liečby.
Zlepšené/Zhoršené: porovnané s východiskovou hodnotou stavu CKD.
*95 % interval spoľahlivosti (95 % CIs) je na základe presných limitov spoľahlivosti s použitím metódy Cloppera-Pearsona. a Zlepšené vylučuje pacientov so stavom 1 pri vstupe do štúdie, pretože sa nemôže zlepšiť. b Zhoršené vylučuje pacientov so stavom 5 pri vstupe do štúdie, pretože nemôže dôjsť k zhoršeniu.
Skratky: eGFR = odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie; LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická mikroangiopatia.

U pacientov liečených ekulizumabom, ktorí boli prestavení na liečbu ravulizumabom, sa udržiavalo ochorenie pod kontrolou, ako sa preukázalo stabilnými hematologickými a obličkovými parametrami, bez zjavného dopadu na bezpečnosť.

Účinnosť ravulizumabu na liečbu aHUS sa javí podobná u pediatrických aj dospelých pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pretože cesta podávania ravulizumabu je vo forme intravenóznej infúzie a dávkovacia forma je roztok,
100 % podanej dávky sa považuje za biologicky dostupnú. Čas do maximálnej pozorovanej koncentrácie (tmax) sa očakáva na konci infúzie (EOI, end of infusion) alebo skoro po EOI. Terapeutické koncentrácie lieku v rovnovážnom stave sa dosahujú po prvej dávke.

Distribúcia

Priemerný (SD, standard deviation - smerodajná odchýlka) distribučný objem v rovnovážnom stave
u pacientov s PNH a s aHUS pri študovaných režimoch založených na telesnej hmotnosti bol 5,35 (0,92) l a 5,22 (1,85) l, v uvedenom poradí.

Biotransformácia a eliminácia

Predpokladá sa, že ravulizumab ako monoklonálna protilátka imunoglobulín gama (IgG), sa
metabolizuje rovnakým spôsobom, ako akýkoľvek endogénny IgG (rozkladá sa na malé peptidy a aminokyseliny prostredníctvom katabolických ciest) a eliminuje sa podobným spôsobom. Ravulizumab obsahuje iba prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny a nemá žiadne známe aktívne

metabolity. U pacientov s PNH a s aHUS sú priemerné hodnoty (SD) terminálneho polčasu eliminácie
49,7 (8,9) dní a klírensu ravulizumabu 0,08 (0,022) l/deň a 51,8 (16,2) dní a 0,08 (0,04) l/deň, v uvedenom poradí.

Linearita/nelinearita

V rozmedzí skúmaných dávok a režimov sa u ravulizumabu preukázali úmernosť dávky a časovo
lineárna farmakokinetika (PK).

Špeciálne populácie

Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť je významná kovarianta u pacientov s PNH a s aHUS, s následnými nižšími expozíciami u pacientov s vyššou telesnou hmotnosťou. Dávkovanie na základe telesnej hmotnosti je poskytnuté v časti 4.2, v tabuľke 1.

Neuskutočnilo sa žiadne formálne skúšanie vplyvu pohlavia, rasy, veku (geriatrickí pacienti), poruchy funkcií pečene alebo obličiek na farmakokinetiku ravulizumabu. Na základe hodnotenia populačnej farmakokinetiky sa však nezistil žiaden vplyv pohlavia, veku, rasy a poruchy funkcie pečene alebo obličiek na farmakokinetiku ravulizumabu u skúšaných zdravých dobrovoľníkov a pacientov s PNH alebo s aHUS, z čoho vyplýva, že sa nepovažuje za potrebnú žiadna úprava dávky.

Farmakokinetika ravulizumabu sa skúmala u pacientov s aHUS s rôznym rozsahom poruchy funkcie obličiek vrátane dialyzovaných pacientov. Nepozorovali sa žiadne rozdiely vo farmakokinetických parametroch zaznamenaných v týchto subpopuláciách pacientov vrátane pacientov s proteinúriou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie reprodukčnej toxicity zvierat sa s ravulizumabom nevykonali, ale na myšiach sa vykonali štúdie s myšacou náhradnou protilátkou inhibítoru komplementu, BB5.1. V reprodukčných toxikologických štúdiách na myšiach s náhradnou myšacou protilátkou sa žiadne jednoznačné vplyvy alebo nežiaduce účinky súvisiace s liečbou nepozorovali. Ak bol materský organizmus vystavený protilátke počas organogenézy, u 230 narodených potomkov matiek vystavených vyšším dávkam protilátky (približne
4-násobku maximálnej odporúčanej ľudskej dávky ravulizumabu, podľa telesnej hmotnosti) sa pozorovali dva prípady dysplázie retiny a jeden prípad umbilikálnej hernie; expozícia však nezvýšila fetálne straty ani novorodeneckú úmrtnosť.

Štúdie u zvierat s cieľom zhodnotenia genotoxického a karcinogenného potenciálu ravulizumabu sa
nevykonali

Predklinické údaje u myší získané na základe predklinických štúdií s využitím myšacej náhradnej molekuly BB5.1 neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

dihydrogenfosforečnan sodný, dihydrát hydrogenfosforečnan sodný, dihydrát chlorid sodný
polysorbát 80
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Na riedenie sa má ako riediaci roztok používať iba injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Po nariedení sa má liek okamžite použiť. Chemická a fyzikálna stabilita nariedeného lieku sa však preukázala až 24 hodín pri 2 °C – 8 °C a až do 6 hodín pri izbovej teplote.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C)
Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po nariedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 ml sterilného koncentrátu v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou a tesnením. Balenie obsahujúce jednu injekčnú liekovku.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Každá injekčná liekovka je určená len na jednorazové použitie. Ultomiris sa musí nariediť na výslednú koncentráciu 5 mg/ml. Musí sa použiť aseptický postup.
Pri príprave Ultomirisu postupujte nasledovne:
1. Počet injekčných liekoviek, ktoré je potrebné nariediť, závisí od telesnej hmotnosti každého pacienta a predpísanej dávky, pozri časť 4.2.
2. Pred nariedením sa má vizuálne skontrolovať roztok v injekčných liekovkách; roztok nemá obsahovať žiadne častice ani zrazeniny V prípade viditeľných častíc alebo zrazenín roztok nepoužívajte.
3. Vypočítaný objem lieku sa odoberie z príslušného počtu injekčných liekoviek a nariedi sa
v infúznom vaku pomocou injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) ako riediaceho roztoku. Nižšie pozrite tabuľky odporúčaného podávania. Liek sa má jemne premiešať. Nesmie sa triasť.
4. Po nariedení má byť výsledná koncentrácia roztoku na infúziu 5 mg/ml.
5. Pripravený roztok sa má podať okamžite po príprave, pokiaľ sa neuchováva pri 2 °C – 8 °C.
V prípade uchovávania pri 2 °C – 8 °C umožnite, aby sa nariedený roztok pred podaním zohrial na izbovú teplotu Nepodávajte vo forme rýchlej intravenóznej injekcie (push) alebo bolusovej injekcie. Minimálny čas podávania infúzie pozrite v tabuľke 13. Infúzia sa musí podávať cez 0,2 µm filter.
6. Ak sa liek nepodá okamžite po nariedení, čas uchovávania nesmie presiahnuť 24 hodín pri
teplote 2 °C – 8 °C alebo 6 hodín pri izbovej teplote so zohľadnením predpokladaného času podávania infúzie.

Tabuľka 13: Referenčná tabuľka pre podávanie nasycovacej dávky

Ro z medzie telesnej hmotnosti (kg) a	Nasycovacia dávka (mg)	Objem Ultomirisu (ml)	Objem riediaceho roztoku NaCl b (ml)	C elkový objem (ml)
≥ 10 až < 20	600	60	60	120
≥ 20 až < 30	900	90	90	180
≥ 30 až < 40	1 200	120	120	240
≥ 40 až < 60	2 400	240	240	480
≥ 60 až < 100	2 700	270	270	540
≥ 100	3 000	300	300	600

a  Telesná hmotnosť v čase liečby.
b  Ultomiris sa má riediť iba s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Tabuľka 14: Referenčná tabuľka pre podávanie udržiavacej dávky

Rozmedzie telesnej hmotnosti (kg)a	Udržiavacia dávka (mg)	Objem Ultomirisu (ml)	Objem riediaceho roztoku NaCl b (ml)	Celkový objem (ml)
≥ 10 až < 20	600	60	60	120
≥ 20 až < 30	2 100	210	210	420
≥ 30 až < 40	2 700	270	270	540
≥ 40 až < 60	3 000	300	300	600
≥ 60 až < 100	3 300	330	330	660
≥ 100	3 600	360	360	720

a  Telesná hmotnosť v čase liečby.
b  Ultomiris sa má riediť iba s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alexion Europe SAS
103-105 rue Anatole France
92300 Levallois-Perret
FRANCÚZSKO



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/1371/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 02. júl 2019



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.