ULTIBRO BREEZHALER 85 MIKROGRAMOV/43 MIKROGRAMOV INHALAČNÝ PRÁŠOK V TVRDÝCH KAPSULÁCH plv icd 12x1+1 inhalátor (blis.PA/Al/PVC-Al-perf.)

Počas klinických štúdií sa u viac pacientov pri odporúčanej dávke lieku Ultibro Breezhaler vyskytli klinicky významné zmeny hladiny glukózy v krvi (4,1 %) než pri placebe (2,3 %). Ultibro Breezhaler sa neskúmal u pacientov s nedostatočne kompenzovaným diabetes mellitus.

Celkové poruchy
Ultibro Breezhaler sa má podávať s opatrnosťou pacientom s konvulzívnymi poruchami alebo tyreotoxikózou, ako i pacientom s neprimeranými reakciami na beta2-adrenergné agonisty.

Pomocné látky
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasné podávanie perorálne inhalovaného indakaterolu a glykopyrónia pri rovnovážnom stave oboch zložiek neovplyvnilo farmakokinetiku ani jednej zložky.

Osobitné interakčné štúdie s liekom Ultibro Breezhaler sa nevykonali. Údaje o potenciále pre interakcie sa zakladajú na potenciále každej z oboch zložiek.

Súbežnépoužitiesaneodporúča
Beta-adrenergné blokátory
Beta-adrenergné blokátory môžu oslabiť alebo antagonizovať účinok beta2-adrenergných agonistov. Preto sa Ultibro Breezhaler nemá podávať súčasne s beta-adrenergnými blokátormi (vrátane očných kvapiek), pokiaľ na ich používanie nie je závažný dôvod. Podľa potreby sa majú uprednostniť kardioselektívne beta-adrenergné blokátory, avšak musia sa podávať opatrne.

Anticholínergiká
Súbežné podanie lieku Ultibro Breezhaler s inými liekmi obsahujúcimi anticholínergiká sa neskúmalo
a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká
Súbežné podávanie iných sympatomimetík (samotných alebo ako súčasť kombinovanej liečby) môže potenciovať nežiaduce udalosti pri indakaterole (pozri časť 4.4).

Prisúbežnompoužitísavyžadujeopatrnosť
Hypokaliemizujúca liečba
Súbežná hypokaliemizujúca liečba derivátmi metylxantínu, steroidmi alebo diuretikami nešetriacimi draslík môže potenciovať možný hypokaliemizujúci účinok beta2-adrenergných agonistov, preto sa má používať opatrne (pozri časť 4.4).

Prisúbežnompoužitíjepotrebnévziaťdoúvahy
Metabolické interakcie a interakcie na úrovni transportérov
Inhibícia kľúčových látok podieľajúcich sa na klírense indakaterolu, CYP3A4 a glykoproteínu P (P-
gp) zvyšuje systémovú expozíciu indakaterolu až na dvojnásobok. Miera zvýšenia expozície v dôsledku interakcií však nepredstavuje žiadny bezpečnostný problém vzhľadom na skúsenosti s bezpečnosťou liečby indakaterolom počas klinických štúdií trvajúcich až jeden rok pri dávkach až dvojnásobných oproti maximálnej odporúčanej dávke indakaterolu.

Cimetidín alebo iné inhibítory transportu organických katiónov
V klinických štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi zvyšoval cimetidín, inhibítor transportu organických katiónov, o ktorom sa predpokladá, že prispieva k vylučovaniu glykopyrónia obličkami, celkovú systémovú expozíciu (AUC) glykopyróniu o 22 % a znižoval obličkový klírens o 23 %. Na základe rozsahu týchto zmien sa neočakáva klinicky závažná lieková interakcia pri súbežnom používaní glykopyrónia s cimetidínom alebo inými inhibítormi transportu organických katiónov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lieku Ultibro Breezhaler u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity pri klinicky
významných expozíciách (pozri časť 5.3).

Indakaterol môže inhibovať pôrodné kontrakcie relaxačným účinkom na hladké svalstvo maternice. Preto sa má Ultibro Breezhaler používať v gravidite len vtedy, ak očakávaný prínos pre pacientku je väčší ako potenciálne riziko pre plod.

Laktácia
Nie je známe, či sa indakaterol, glykopyrónium a ich metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje ukázali vylučovanie indakaterolu, glykopyrónia a ich metabolitov do mlieka u dojčiacich potkanov. Použitie lieku Ultibro Breezhaler u dojčiacich žien sa má zvažovať, iba ak je očakávaný prínos pre ženu väčší ako akékoľvek možné riziko pre dojča (pozri časť 5.3).

Fertilita
Reprodukčné štúdie a iné údaje u zvierat nenaznačujú problémy týkajúce sa fertility ani u samcov, ani u samíc.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tento liek nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Výskyt závratov však môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Uvedený profil bezpečnosti sa zakladá na skúsenostiach s liekom Ultibro Breezhaler a s jeho
jednotlivými zložkami.

Súhrnprofilubezpečnostilieku
Skúsenosť s bezpečnosťou lieku Ultibro Breezhaler pozostáva z expozície trvajúcej do 15 mesiacov
pri odporúčanej terapeutickej dávke.

Pri lieku Ultibro Breezhaler sa vyskytovali podobné nežiaduce reakcie ako pri jeho jednotlivých zložkách. Keďže obsahuje indakaterol a glykopyrónium, druh a závažnosť nežiaducich reakcií súvisiacich s každou z týchto zložiek možno očakávať pri ich kombinácii.

Profil bezpečnosti charakterizujú typické anticholínergné a beta-adrenergné symptómy súvisiace s jednotlivými zložkami kombinácie. Iné najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liekom (hlásené u najmenej 3 % pacientov pri lieku Ultibro Breezhaler a tiež častejšie ako pri placebe) boli kašeľ a orofaryngálna bolesť (vrátane podráždenia hrdla).

T abuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie zistené počas klinických skúšaní a zaznamenané po uvedení lieku na trh sú zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA (Tabuľka 1). V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú prvé.
V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho sú zodpovedajúce kategórie frekvencie pre každú nežiaducu reakciu určené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka č. 1 Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie Kategória frekvencie
Infekcie a nákazy
Infekcia horných dýchacích ciest2 Veľmi časté Nazofaryngitída2 Časté Infekcia močových ciest2 Časté Sínusitída2 Časté Rinitída2 Časté Poruchy imunitného systému
Precitlivenosť2 Menej časté
Angioedém2,4 Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy
Diabetes mellitus a hyperglykémia2 Menej časté
Psychické poruchy
Nespavosť2 Menej časté
Poruchy nervového systému
Závraty2 Časté Bolesť hlavy2 Časté Parestézie2 Menej časté Poruchy oka
Glaukóm1 Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Ischemická choroba srdca2 Menej časté Fibrilácie predsiení2 Menej časté Tachykardia2 Menej časté Palpitácie2 Menej časté Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kašeľ2 Časté Orofaryngálna bolesť vrátane podráždenia hrdla2 Časté Paradoxný bronchospazmus3 Menej časté Epistaxa2 Menej časté

P oruchy gastrointestinálneho traktu
Dyspepsia2 Časté Zubný kaz2 Časté Gastroenteritída3 Časté Suchosť v ústach2 Menej časté Poruchy kože a podkožného tkaniva
Pruritus/exantém2 Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Bolesť svalov a kostí2 Časté Svalové kŕče2 Menej časté Myalgia2 Menej časté Bolesť končatín3 Menej časté Poruchy obličiek a močových ciest
Obštrukcia močového mechúra a retencia moču2 Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Pyrexia1 Časté Bolesť v hrudníku2 Časté Periférny edém2 Menej časté Únava2 Menej časté
1 Nežiaduca reakcia pozorovaná pri lieku Ultibro Breezhaler, ale nie pri jeho jednotlivých zložkách.
2 Nežiaduca reakcia pozorovaná pri lieku Ultibro Breezhaler a aspoň pri jednej z jeho zložiek.
3 Nežiaduca reakcia pozorovaná aspoň pri jednej zo zložiek lieku, ale nie pri lieku Ultibro Breezhaler;
kategória frekvencie podľa časti 4.8 súhrnu charakteristických vlastností lieku jednotlivých zložiek.
4 Hlásenia získané zo skúseností po uvedení lieku na trh; frekvencie sú však vyrátané na základe
údajov z klinických skúšaní.

Popisvybranýchnežiaducich reakcií
Kašeľ bol častý, ale jeho intenzita bola zvyčajne mierna.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú informácie o klinicky významnom predávkovaní liekom Ultibro Breezhaler.

Predávkovanie môže mať za následok zosilnenie účinkov charakteristických pre beta2-adrenergné stimulanty, t.j. tachykardiu, tremor, palpitácie, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, ospalosť, komorové arytmie, metabolickú acidózu, hypokaliémiu a hyperglykémiu, alebo môže vyvolať anticholínergné účinky, napr. zvýšený vnútroočný tlak (spôsobujúci bolesť, poruchy zraku alebo sčervenanie oka), zápchu alebo ťažkosti s vyprázdňovaním. Indikovaná je podporná a symptomatická liečba. V závažných prípadoch majú byť pacienti hospitalizovaní. Je možné zvážiť podanie kardioselektívnych beta-blokátorov na liečbu beta2-adrenergných účinkov, avšak iba pod lekárskym dohľadom a s mimoriadnou opatrnosťou, pretože použitie beta-adrenergných blokátorov môže vyvolať bronchospazmus.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá proti obštrukčným chorobám dýchacích ciest, sympatomimetiká v kombinácii s anticholínergikami, ATC kód: R03AL04

Mechanizmus účinku
Ultibro Breezhaler
Keď sa indakaterol a glykopyrónium podávajú spolu v lieku Ultibro Breezhaler, majú aditívnu
účinnosť založenú na odlišnom spôsobe účinku, zameranom na rôzne receptory a dráhy, ktorým sa dosahuje uvoľnenie hladkého svalstva. Vzhľadom na rozdielnu hustotu beta2-adrenergných receptorov a receptorov M3 v centrálnych a periférnych dýchacích cestách, beta2-adrenergné agonisty by mali byť účinnejšie v uvoľňovaní periférnych dýchacích ciest, zatiaľ čo anticholínergné látky môžu byť účinnejšie v centrálnych dýchacích cestách. Kombinácia beta2-adrenergného agonistu a antagonistu muskarínových receptorov môže byť preto prínosom pri dosiahnutí bronchodilatácie periférnych aj centrálnych dýchacích ciest v ľudských pľúcach.

Indakaterol
Indakaterol je beta2-adrenergný agonista s dlhým účinkom, určený na podávanie raz denne. Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergných receptorov vrátane indakaterolu možno aspoň čiastočne pripísať stimulácii intracelulárnej adenylátcyklázy, enzýmu katalyzujúcemu premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’, 5’-adenozínmonofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek. Štúdie in vitro preukázali, že indakaterol vykazuje mnohonásobne vyššiu agonistickú aktivitu na beta2-receptoroch v porovnaní s beta1- a beta3-receptormi.

Po inhalácii pôsobí indakaterol lokálne v pľúcach ako bronchodilatancium. Indakaterol je čiastočný
agonista na ľudských beta2-adrenergných receptoroch s nanomolárnou potenciou.

Hoci sú beta2-adrenergné receptory prevládajúcimi adrenergnými receptormi v hladkom svalstve priedušiek a beta1-adrenergné receptory prevládajúcimi receptormi v ľudskom srdci, nachádzajú sa v ľudskom srdci aj beta2-adrenergné receptory, ktoré tvoria 10 % až 50 % z celkového počtu adrenergných receptorov. Vzhľadom na ich prítomnosť v srdci je možné, že aj vysoko selektívne beta2-adrenergné agonisty môžu mať účinky na srdce.

Glykopyrónium
Glykopyrónium je inhalačný antagonista muskarínových receptorov (anticholínergikum) s dlhým
účinkom podávaný raz denne na udržiavaciu bronchodilatačnú liečbu CHOCHP. Hlavnou bronchokonstrikčnou nervovou dráhou v dýchacích cestách sú nervy parasympatika a cholínergný tonus je kľúčovou reverzibilnou zložkou obštrukcie dýchacích ciest pri CHOCHP. Glykopyrónium účinkuje prostredníctvom blokovania bronchokonstrikčného pôsobenia acetylcholínu v bunkách hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty.

Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou. Štúdie väzby rádioaktívne značeného ligandu ukázali viac ako 4-násobne vyššiu selektivitu pre ľudské receptory M3 ako pre ľudské receptory M2.

Farmakodynamickéúčinky
Kombinácia indakaterolu a glykopyrónia v lieku Ultibro Breezhaler mala rýchly nástup účinku, do
5 minút od podania. Účinok zostáva konštantný počas celého 24-hodinového intervalu medzi dávkami.

Priemerný bronchodilatačný účinok preukázaný sériou meraní FEV1 počas 24 hodín bol 320 ml po
26 týždňoch liečby. Účinok bol významne väčší pri lieku Ultibro Breezhaler, keď sa porovnal so
samotným indakaterolom, glykopyróniom alebo tiotropiom (rozdiel 110 ml v každom porovnaní).

Tachyfylaxia sa pri účinku lieku Ultibro Breezhaler počas doby sledovania v porovnaní s placebom alebo so zložkami lieku v monoterapii nepreukázala.

Účinky na srdcovú frekvenciu
Účinky na srdcovú frekvenciu u zdravých dobrovoľníkov sa sledovali po jednorazovej dávke, ktorá predstavovala 4-násobok odporúčanej terapeutickej dávky lieku Ultibro Breezhaler a ktorá sa podala v štyroch krokoch vždy s odstupom jednej hodiny, a porovnali sa s účinkami placeba, indakaterolu, glykopyrónia a salmeterolu.

Najväčšie časovo zodpovedajúce zvýšenie srdcovej frekvencie v porovnaní s placebom bolo
+5,69 úderov/min (90 % IS [2,71; 8,66]), najväčší pokles bol –2,51 úderov/min (90 % IS [–5,48;
0,47]). Celkový účinok na srdcovú frekvenciu v čase nevykazoval konzistentný farmakodynamický
účinok lieku Ultibro Breezhaler.

Srdcová frekvencia sa skúmala u pacientov s CHOCP pri vyšších ako terapeutických dávkach. Ultibro Breezhaler nemal významné účinky na priemernú srdcovú frekvenciu počas 24 hodín a srdcovú frekvenciu meranú po 30 minútach, 4 hodinách a 24 hodinách.

Interval QT
Nie je známe, že by zložky lieku Ultibro Breezhaler v klinických dávkach mali schopnosť predlžovať interval QT. Detailná štúdia QT u zdravých dobrovoľníkov (TQT) nepreukázala pri vysokých dávkach inhalovaného indakaterolu (do 2-násobku maximálnej odporúčanej terapeutickej dávky) klinicky významný účinok na interval QT. Podobne sa nepozorovalo predĺženie intervalu QT pri glykopyróniu v štúdii TQT po inhalovaní dávky, ktorá bola 8-násobkom odporúčanej terapeutickej dávky.

Účinky lieku Ultibro Breezhaler na interval QTc u zdravých dobrovoľníkov sa sledovali po inhalácii až 4-násobku odporúčanej terapeutickej dávky lieku Ultibro Breezhaler, podanej v štyroch krokoch vždy s odstupom jednej hodiny. Najväčší časovo zodpovedajúci rozdiel oproti placebu bol 4,62 ms (90 % IS 0,40; 8,85 ms), najväčší časovo zodpovedajúci pokles bol –2,71 ms (90 % IS –6,97;
1,54 ms), čo naznačuje, že Ultibro Breezhaler nemal významný dopad na interval QT, ako sa
očakávalo vzhľadom na vlastnosti jeho zložiek.

U pacientov s CHOCHP pri vyšších ako terapeutických dávkach lieku Ultibro Breezhaler v rozsahu
od 116 µg/86 µg do 464 µg/86 µg bol väčší podiel pacientov so zvýšením QTcF medzi 30 ms a 60 ms oproti východiskovým hodnotám (v rozmedzí od 16,0 % do 21,6 % oproti 1,9 % pri placebe), ale
nevyskytlo sa zvýšenie QTcF >60 ms oproti východiskovej hodnote. Pri najvyššej dávke lieku Ultibro
Breezhaler 464 µg/86 µg sa tiež zistil väčší podiel pacientov s absolútnymi hodnotami QTcF >450 ms
(12,2 % oproti 5,7 % pri placebe).

Draslík v sére a glukóza v krvi
U zdravých dobrovoľníkov po podaní 4-násobku odporúčanej terapeutickej dávky lieku Ultibro
Breezhaler bol účinok na draslík v sére veľmi malý (maximálny rozdiel –0,14 mmol/l v porovnaní s placebom). Maximálny účinok na glukózu v krvi bol 0,67 mmol/l.

Klinická účinnosťabezpečnosť
Fázu III programu klinického vývoja lieku Ultibro Breezhaler tvorilo päť klinických skúšaní, do ktorých bolo zaradených viac ako 5 000 pacientov: 1) klinické skúšanie kontrolované placebom
a účinnou liečbou (indakaterol raz denne, glykopyrónium raz denne, otvorené podávanie tiotropia raz denne) trvajúce 26 týždňov; 2) klinické skúšanie kontrolované účinnou liečbou (flutikazón/salmeterol dvakrát denne) trvajúce 26 týždňov; 3) klinické skúšanie kontrolované účinnou liečbou
(glykopyrónium raz denne, otvorené podávanie tiotropia raz denne) trvajúce 64 týždňov; 4) klinické skúšanie kontrolované placebom trvajúce 52 týždňov; a 5) klinické skúšanie na stanovenie tolerancie námahy kontrolované placebom a účinnou liečbou (tiotropium raz denne) trvajúce 3 týždne.

Do štyroch z týchto klinických skúšaní boli zaradení pacienti, ktorí mali klinickú diagnózu stredne ťažkej až ťažkej CHOCHP. Do skúšania trvajúceho 64 týždňov boli zaradení pacienti s ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP.

Ú činok na funkciu pľúc
Ultibro Breezhaler vyvolal vo viacerých klinických skúšaniach klinicky významné zlepšenie funkcie pľúc (merané ako objem úsilného výdychu za jednu sekundu, FEV1). V skúšaniach fázy III sa bronchodilatačné účinky pozorovali do 5 minút od prvej dávky a pretrvávali od prvej dávky počas 24- hodinového intervalu medzi dávkami. Oslabovanie bronchodilatačného účinku v čase sa nevyskytlo.

Veľkosť účinku závisela od stupňa reverzibility východiskového obmedzenia prietoku vzduchu (testované podaním bronchodilatancia typu antagonistu muskarínových receptorov s krátkym účinkom a bronchodilatancia typu beta2-adrenergného agonistu s krátkym účinkom): Pacienti s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (<5 %) vykazovali spravidla nižšiu bronchodilatačnú odpoveď ako pacienti s vyšším východiskovým stupňom reverzibility (≥5%). Po 26 týždňoch (primárny koncový ukazovateľ) Ultibro Breezhaler zvýšil najnižší FEV1 („trough FEV1“) o 80 ml u pacientov (Ultibro Breezhaler n=82; placebo n=42) s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (<5 %) (p=0,053) a o 220 ml u pacientov (Ultibro Breezhaler n=392, placebo n=190) s vyšším
východiskovým stupňom reverzibility (≥5%) v porovnaní s placebom (p<0,001).

Najnižšie a vrcholové FEV1:
Ultibro Breezhaler po 26 týždňoch zvýšil v porovnaní s placebom najnižší FEV1 po podaní o 200 ml
ako primárny koncový ukazovateľ (p<0,001) a vyvolal klinicky významné zvýšenie v porovnaní
s každou skupinou monoterapie jednotlivými zložkami (indakaterol a glykopyrónium) a tiež skupinou liečby tiotropiom, ako sa uvádza v tabuľke nižšie.

Najnižší FEV1 po podaní (metóda najmenších štvorcov) po 1 dni a 26 týždňoch (primárny
ukazovateľ)

Rozdiel v liečbe 1 deň 26 týždňov Ultibro Breezhaler – placebo 190 ml (p<0,001) 200 ml (p<0,001) Ultibro Breezhaler – indakaterol 80 ml (p<0,001) 70 ml (p<0,001) Ultibro Breezhaler – glykopyrónium 80 ml (p<0,001) 90 ml (p<0,001) Ultibro Breezhaler – tiotropium 80 ml (p<0,001) 80 ml (p<0,001)

Rozdiel priemerného FEV1 pred podaním (priemer hodnôt nameraných –45 a –15 minút pred rannou
dávkou skúšaného lieku) bol štatisticky významný v prospech lieku Ultibro Breezhaler po 26 týždňoch
v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (100 ml, p<0,001), po 52 týždňoch v porovnaní s placebom
(189 ml, p<0,001) a pri všetkých návštevách do 64 týždňov v porovnaní s glykopyróniom (70-80 ml, p<0,001) a tiotropiom (60-70 ml, p<0,001). Po 26 týždňoch Ultibro Breezhaler vyvolal štatisticky
významné zlepšenie vrcholového FEV1 v porovnaní s placebom v prvých 4 hodinách po podaní
(330 ml) (p<0,001).

FEV1 AUC:
Ultibro Breezhaler zvýšil po 26 týždňoch FEV1 AUC0-12 po podaní (primárny ukazovateľ) o 140 ml
(p<0,001) v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom.

Výsledky vzhľadom na symptómy
Dýchavičnosť:
Ultibro Breezhaler štatisticky významne znížil dýchavičnosť pri vyhodnotení podľa indexu prechodného dyspnoe (Transitional Dyspnoea Index, TDI); štatisticky významné zlepšenie ústredného
skóre TDI sa preukázalo po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (1,09, p<0,001), tiotropiom (0,51, p=0,007) a flutikazónom/salmeterolom (0,76, p=0,003). Zlepšenie oproti indakaterolu bolo 0,26 a
oproti glykopyróniu 0,21.

Štatisticky významne väčší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali Ultibro Breezhaler, reagoval
zlepšením o 1 alebo viac bodov v ústrednom skóre TDI po 26 týždňoch v porovnaní s placebom
(68,1 % a 57,5 %, p=0,004). Vyšší podiel pacientov preukázal klinicky význmnú odpoveď po
26 týždňoch pri lieku Ultibro Breezhaler v porovnaní s tiotropiom (Ultibro Breezhaler 68,1 % oproti tiotropiu 59,2 %, p=0,016) a flutikazónom/salmeterolom (Ultibro Breezhaler 65,1 % oproti
flutikazónu/salmeterolu 55,5 %, p=0,088).

Kvalita života súvisiaca so zdravím:
Ultibro Breezhaler mal tiež štatisticky významný účinok na kvalitu života súvisiacu so zdravím meranú pomocou dotazníka St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), ako ukazuje zníženie
celkového skóre SGRQ po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (–3,01, p=0,002) a tiotropiom (–2,13, p=0,009) a zníženie oproti indakaterolu –1,09 a glykopyróniu –1,18. Po 64 týždňoch bolo zníženie v porovnaní s tiotropiom štatisticky významné (rozdiel metódou najmenších štvorcov –2,69, p<0,001).

Vyšší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali Ultibro Breezhaler, reagovalo klinicky významným zlepšením skóre SGRQ (definovaným ako pokles o najmenej 4 jednotky oproti východiskovej hodnote) po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (63,7 % a 56,6 %, p=0,088) a tiotropiom (63,7 % Ultibro Breezhaler oproti 56,4 % pri tiotropiu, p=0,047) a po 64 týždňoch
v porovnaní s glykopyróniom a tiotropiom (57,3 % Ultibro Breezhaler oproti 51,8 % pri glykopyróniu, p=0,055; a oproti 50,8 % pri tiotropiu, p=0,051).

Každodenné aktivity
Pri lieku Ultibro Breezhaler sa oproti tiotropiu preukázalo štatisticky väčšie zlepšenie v percentuálnom podiele „dní so schopnosťou vykonávať obvyklé každodenné aktivity“ počas 26 týždňov (8,45 %, p<0,001). Po 64. týždni Ultibro Breezhaler vykázal väčšie číselné zlepšenie oproti glykopyróniu
(1,95 %; p=0,175) a štatistické zlepšenie oproti tiotropiu (4,96 %; p=0,001).

Exacerbácie CHOCHP
V klinickom skúšaní trvajúcom 64 týždňov, ktoré porovnalo Ultibro Breezhaler (n=729), glykopyrónium (n=739) a tiotropium (n=737), Ultibro Breezhaler znížil ročný výskyt stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP o 12 % v porovnaní s glykopyróniom (p=0,038) a o 10 %
v porovnaní s tiotropiom (p=0,096). Počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií/pacientoroky bol 0,94 pri lieku Ultibro Breezhaler (812 udalostí), 1,07 pri glykopyróniu (900 udalostí) a 1,06 pri tiotropiu (898 udalostí). Ultibro Breezhaler tiež štatisticky významne znížil ročný výskyt všetkých
exacerbácií CHOCHP (ľahkých, stredne ťažkých alebo ťažkých) o 15 % v porovnaní s glykopyróniom (p=0,001) a o 14 % v porovnaní s tiotropiom (p=0,002). Počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 3,34 pri lieku Ultibro Breezhaler (2 893 udalostí), 3,92 pri glykopyróniu
(3 294 udalostí) a 3,89 pri tiotropiu (3 301 udalostí).

V klinickom skúšaní trvajúcom 26 týždňov, ktoré porovnalo Ultibro Breezhaler (n=258) a flutikazón/salmeterol (n=264), počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 0,15 oproti 0,18 (18 udalostí oproti 22 udalostiam), (p=0,512), a počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky (ľahkých, stredne ťažkých alebo ťažkých) bol 0,72 oproti 0,94 (86 udalostí oproti 113 udalostiam), (p=0,098).

Použitie záchrannej liečby
Počas 26 týždňov Ultibro Breezhaler štatisticky významne znížil používanie záchranného lieku
(salbutamol) o 0,96 vdýchnutí denne (p<0,001) v porovnaní s placebom, o 0,54 vdýchnutí denne (p<0,001) v porovnaní s tiotropiom a o 0,39 vdýchnutí denne (p=0,019) v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom. Počas 64 týždňov bol tento pokles 0,76 vdýchnutí denne (p<0,001) v porovnaní s tiotropiom.

Tolerancia námahy
Ultibro Breezhaler podávaný ráno znížil dynamickú hyperinfláciu a predĺžil čas tolerancie námahy už od prvej dávky. V prvý deň liečby sa inspiračná kapacita pri záťaži významne zlepšila (250 ml, p<0,001) v porovnaní s placebom. Po troch týždňoch liečby bolo zlepšenie inspiračnej kapacity pri lieku Ultibro Breezhaler väčšie (320 ml, p<0,001) a čas tolerancie námahy sa predĺžil (59,5 sekúnd, p=0,006) v porovnaní s placebom.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Ultibro
Breezhaler vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre chronickú obštrukčnú chorobu pľúc
(CHOCHP) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Ultibro Breezhaler
Po inhalácii lieku Ultibro Breezhaler bol medián času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej
koncentrácie indakaterolu približne 15 minút a glykopyrónia 5 minút.

Na základe údajov o účinnosti in vitro sa predpokladá, že dávka indakaterolu, ktorá sa dostane do pľúc, je podobná pri lieku Ultibro Breezhaler a pri lieku obsahujúcom indakaterol ako monoterapiu. Po inhalácii lieku Ultibro Breezhaler bola expozícia indakaterolu v rovnovážnom stave buď podobná, alebo o niečo nižšia ako systémová expozícia po inhalácii lieku obsahujúceho indakaterol ako monoterapiu.

Po inhalácii lieku Ultibro Breezhaler bol odhad absolútnej biologickej dostupnosti indakaterolu v rozmedzí od 61 % do 85 % podanej dávky a glykopyrónia asi 47 % podanej dávky.

Po inhalácii lieku Ultibro Breezhaler bola expozícia glykopyróniu v rovnovážnom stave podobná ako
systémová expozícia po inhalácii lieku obsahujúceho glykopyrónium ako monoterapiu.

Indakaterol
Rovnovážne koncentrácie indakaterolu sa dosiahli pri podávaní raz denne do 12 až 15 dní. Priemerný
pomer akumulácie indakaterolu, t.j. AUC počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu na 14. alebo
15. deň v porovnaní s 1. dňom, bol v rozmedzí od 2,9 do 3,8 pri dávkach medzi 60 µg a 480 µg
(podaná dávka) inhalovanými raz denne.

Glykopyrónium
U pacientov s CHOCHP sa farmakokinetický rovnovážny stav glykopyrónia dosiahol do týždňa od začiatku liečby. Priemerné maximálne a minimálne plazmatické koncentrácie glykopyrónia
v rovnovážnom stave pri odporúčanom podávaní raz denne boli 166 pikogramov/ml a
8 pikogramov/ml. Expozícia glykopyróniu v rovnovážnom stave (AUC počas 24-hodinového intervalu medzi dávkami) bola približne 1,4- až 1,7-krát vyššia ako po prvej dávke.

Distribúcia
Indakaterol
Po intravenóznej infúzii bol distribučný objem indakaterolu vo fáze konečnej eliminácie 2 557 litrov,
čo naznačuje rozsiahlu distribúciu. Väzba in vitro na ľudské sérové a plazmatické bielkoviny bola asi
95 %.

Glykopyrónium
Po intravenóznom podaní bol distribučný objem glykopyrónia v rovnovážnom stave 83 litrov a
distribučný objem v terminálnej fáze bol 376 litrov. Zdanlivý distribučný objem v terminálnej fáze po
inhalácii bol takmer 20-krát väčší, čo odzrkadľuje výrazne pomalšiu elimináciu po inhalácii. Väzba
glykopyrónia na plazmatické bielkoviny in vitro bola 38 % až 41 % pri koncentráciách 1 až
10 nanogramov/ml.

B i otransformácia
I ndakaterol
Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného indakaterolu v štúdii ADME (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie) u ľudí bol hlavnou zložkou v sére nezmenený indakaterol, na ktorý
pripadala približne jedna tretina celkovej AUC súvisiacej s liečivom počas 24 hodín.
Najvýznamnejším metabolitom v sére bol hydroxylovaný derivát. Ďalšími významnými metabolitmi
boli fenolické O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereoizomér hydroxylovaného derivátu, N-glukuronid indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty boli ďalšími identifikovanými metabolitmi.

Izoforma UGT1A1 sa in vitro najviac podieľa na metabolickom klírense indakaterolu. Ako sa však ukázalo v klinickom skúšaní u populácií s rôznymi genotypmi UGT1A1, systémovú expozíciu indakaterolu genotyp UGT1A1 významne neovplyvňuje.

Oxidatívne metabolity sa našli pri inkubáciách s rekombinantnými CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. Usudzuje sa, že CYP3A4 je hlavným izoenzýmom zodpovedným za hydroxyláciu indakaterolu. Skúmanie in vitro ďalej naznačilo, že indakaterol je substrát s nízkou afinitou k efluxnej pumpe P-gp.

Glykopyrónium
Štúdie metabolizmu in vitro ukázali zhodné metabolické dráhy glykopyróniumbromidu u zvierat a
ľudí. Pozorovala sa hydroxylácia, ktorá viedla k tvorbe rôznych mono- a bishydroxylovaných metabolitov, a priama hydrolýza, ktorá viedla k tvorbe derivátu karboxylovej kyseliny (M9). M9 sa
tvorí in vivo z prehltnutej časti dávky inhalovaného glykopyróniumbromidu. V moči ľudí sa po
opakovanej inhalácii našli glukuronidové a/alebo sulfátové konjugáty glykopyrónia, ktoré zodpovedali asi 3 % podanej dávky.

K oxidatívnej biotransformácii glykopyrónia prispievajú početné izoenzýmy CYP. Je nepravdepodobné, že by inhibícia alebo indukcia metabolizmu glykopyrónia spôsobila významné zmeny systémovej expozície liečivu.

Štúdie inhibície in vitro ukázali, že glykopyróniumbromid nemá významnú schopnosť inhibovať CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4/5, efluxné transportéry MDR1, MRP2 alebo MXR a transportéry vychytávania OCT1 alebo OCT2. Štúdie indukcie enzýmov in vitro neukázali klinicky významnú indukciu testovaných izoenzýmov cytochrómu P450 alebo UGT1A1 a transportérov MDR1 a MRP2 glykopyróniumbromidom.

Eliminácia
Indakaterol
V klinických štúdiách bolo množstvo nezmeneného indakaterolu vylúčeného do moču spravidla nižšie
ako 2,5 % podanej dávky. Obličkový klírens indakaterolu bol v priemere medzi 0,46 a 1,20 l/hod. V
porovnaní so sérovým klírensom indakaterolu 23,3 l/hod je zjavné, že obličkový klírens zohráva pri eliminácii systémovo dostupného indakaterolu malú úlohu (približne 2 % až 5 % systémového klírensu).

V štúdii ADME u ľudí sa perorálne podávaný indakaterol vylučoval do ľudskej stolice predovšetkým
v nezmenenej forme (54 % dávky) a v menšej miere ako hydroxylované metabolity (23 % dávky).

Koncentrácie indakaterolu v sére klesali viacfázovo, s priemerným konečným eliminačným polčasom v rozmedzí od 45,5 do 126 hodín. Efektívny biologický polčas vyrátaný z akumulácie indakaterolu po opakovanom podávaní bol v rozmedzí od 40 do 52 hodín, čo je v súlade s pozorovaným časom do dosiahnutia rovnovážneho stavu približne 12-15 dní.

G l ykopyrónium
Po intravenóznom podaní glykopyróniumbromidu značeného [3H] priemerné vylučovanie rádioaktivity močom počas 48 hodín zodpovedalo 85 % dávky. Ďalších 5 % dávky sa našlo v žlči.

Vylučovanie nezmeneného liečiva obličkami predstavuje asi 60 % až 70 % celkového klírensu systémovo dostupného glykopyrónia, zatiaľ čo nerenálne procesy klírensu tvoria asi 30 % až 40 %. Klírens žlčou prispieva k nerenálnemu klírensu, ale predpokladá sa, že väčšina nerenálneho klírensu je dôsledkom metabolizmu.'

Priemerný obličkový klírens glykopyrónia po inhalácii bol v rozmedzí 17,4 a 24,4 l/hod.
K vylučovaniu glykopyrónia obličkami prispieva aktívna tubulárna sekrécia. V moči sa našlo až do
23 % podanej dávky ako nezmenené liečivo.

Plazmatické koncentrácie glykopyrónia klesali viacfázovým spôsobom. Priemerný terminálny polčas eliminácie bol oveľa dlhší po inhalácii (33 až 57 hodín) ako po intravenóznom (6,2 hodiny) a perorálnom podaní (2,8 hodiny). Profil eliminácie poukazuje na pretrvávajúcu absorpciu v pľúcach a/alebo transfer glykopyrónia do systémového obehu počas 24 hodín a dlhšie po inhalácii.

Linearita/nelinearita
Indakaterol
Systémová expozícia indakaterolu sa zvyšovala so zvyšujúcou sa (podanou) dávkou (120 µg až
480 µg) úmerne dávke.

Glykopyrónium
U pacientov s CHOCHP sa v rozmedzí (podaných) dávok od 44 do 176 µg pri farmakokinetickom
rovnovážnom stave zvyšovala systémová expozícia aj celkové vylučovanie glykopyrónia močom
približne úmerne veľkosti dávky.

Osobitné populácie
Ultibro Breezhaler
Analýza farmakokinetických údajov u populácií pacientov s CHOCHP po inhalácii lieku Ultibro
Breezhaler neukázala významný vplyv veku, pohlavia a (netukovej) telesnej hmotnosti na systémovú expozíciu indakaterolu a glykopyróniu. Netuková telesná hmotnosť (ktorá je funkciou hmotnosti a výšky) sa identifikovala ako kovarianta. Pozorovala sa negatívna korelácia medzi systémovou expozíciou a netukovou telesnou hmotnosťou (alebo telesnou hmotnosťou); avšak úprava dávkovania sa neodporúča vzhľadom na rozsah zmeny alebo prediktívnu presnosť netukovej telesnej hmotnosti.

Fajčenie a východisková hodnota FEV1 nemali zjavný vplyv na systémovú expozíciu indakaterolu a glykopyróniu po inhalácii lieku Ultibro Breezhaler.

Indakaterol
Analýza farmakokinetiky u populácií preukázala, že vek (dospelí do 88 rokov), pohlavie, hmotnosť (32-168 kg), ani rasa klinicky významne neovplyvňujú farmakokinetiku indakaterolu. Analýza u tejto populácie nenaznačuje rozdiely medzi etnickými podskupinami.

Glykopyrónium
Analýza farmakokinetických údajov u populácií pacientov s CHOCHP identifikovala telesnú
hmotnosť a vek ako faktory prispievajúce k variabilite systémovej expozície medzi pacientmi. Glykopyrónium v odporúčanej dávke sa môže bezpečne používať vo všetkých vekových skupinách a skupinách telesnej hmotnosti.

Pohlavie, fajčenie a východisková hodnota FEV1 nemali zjavný vplyv na systémovú expozíciu.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Ultibro Breezhaler:
Vzhľadom na klinické farmakokinetické vlastnosti zložiek lieku Ultibro Breezhaler ako monoterapie
možno Ultibro Breezhaler používať v odporúčanej dávke u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Nie sú žiadne údaje o osobách s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Indakaterol:
U pacientov s ľahkým a stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa neprejavili významné zmeny Cmax alebo AUC indakaterolu, rovnako sa nelíšila väzba na bielkoviny medzi osobami s ľahkým a stredne ťažkým poškodením funkcie pečene a zdravými osobami v kontrolnej skupine. Štúdie u osôb s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nevykonali.

Glykopyrónium:
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa klinické skúšania nevykonali. Glykopyrónium sa zo systémového krvného obehu eliminuje hlavne vylučovaním obličkami. Predpokladá sa, že zhoršenie metabolizmu glykopyrónia v pečeni nespôsobuje klinicky významné zvýšenie systémovej expozície.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Ultibro Breezhaler:
Vzhľadom na klinické farmakokinetické vlastnosti zložiek lieku Ultibro Breezhaler ako monoterapie možno Ultibro Breezhaler používať v odporúčanej dávke u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo chorobou obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu sa Ultibro Breezhaler má používať len vtedy, ak očakávaný prínos je väčší ako možné riziko.

Indakaterol:
Vzhľadom na veľmi nízky podiel vylučovania močom na celkovej eliminácii z tela sa štúdia u osôb s poškodením funkcie obličiek nevykonala.

Glykopyrónium:
Porucha funkcie obličiek má vplyv na systémovú expozíciu glykopyróniumbromidu. U osôb s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo mierne priemerné zvýšenie celkovej
systémovej expozície (AUClast) do 1,4-násobku a u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek a v terminálnom štádiu choroby obličiek do 2,2-násobku. Glykopyróniumbromid sa môže použiť v odporúčanej dávke u pacientov s CHOCHP s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná glomerulárna filtrácia eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

Etnická príslušnosť
Ultibro Breezhaler:
V celkovej systémovej expozícii (AUC) obom látkam neboli veľké rozdiely medzi kaukazskou
a japonskou populáciou. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické údaje.

Indakaterol:
Rozdiel medzi etnickými podskupinami sa nezistil. Dostupné sú obmedzené skúsenosti s liečbou černošskej populácie.

Glykopyrónium:
Neboli významné rozdiely v celkovej systémovej expozícii (AUC) medzi japonskou a kaukazskou populáciou. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické údaje.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U lt i bro Breezhaler
Predklinické štúdie zahŕňali hodnotenia farmakologickej bezpečnosti in vitro a in vivo, štúdie toxicity
po opakovanej inhalácii u potkanov a psov a štúdiu embryofetálneho vývinu pri inhalačnom podávaní
potkanom.

Zvýšená srdcová frekvencia sa pozorovala u psov pri všetkých dávkach lieku Ultibro Breezhaler a pri každej zložke v monoterapii. Účinky na srdcovú frekvenciu pri lieku Ultibro Breezhaler sa zväčšovali a predlžovali oproti zmenám pozorovaným pri každej zložke samotnej v súlade s aditívnou odpoveďou. Objavilo sa tiež skrátenie intervalov na EKG a pokles systolického a diastolického krvného tlaku. U psov sa indakaterol podávaný samotný alebo v lieku Ultibro Breezhaler spájal s podobnou incidenciou a závažnosťou lézií myokardu. Systémové expozície (AUC) pri veľkosti dávok bez pozorovaných nežiaducich účinkov (no-observed-adverse-effect level ,NOAEL) pre lézie myokardu boli pre každú zložku 64- a 59-krát vyššie ako u ľudí.

Počas štúdie embryofetálneho vývinu u potkanov sa nepozorovali účinky na embryo alebo fétus pri žiadnej veľkosti dávok lieku Ultibro Breezhaler. Systémové expozície (AUC) pri veľkosti dávok bez pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL) boli 79-krát vyššie pri indakaterole a 126-krát vyššie pri glykopyróniu ako u ľudí.

Indakaterol
Účinky na kardiovaskulárny systém, ktoré možno pripísať vlastnostiam indakaterolu ako beta2- agonistu, zahŕňali tachykardiu, arytmie a lézie myokardu u psov. U hlodavcov sa pozorovalo mierne podráždenie nosovej dutiny a hrtanu. Všetky tieto nálezy sa objavili pri expozíciách, ktoré dostatočne presahovali expozíciu predpokladanú u ľudí.

Hoci indakaterol nemal vplyv na celkový reprodukčný výkon v štúdii fertility u potkanov, pokles počtu gravidných samíc v potomstve F1 sa pozoroval v štúdii peri- a postnatálneho vývoja u potkanov pri 14-násobne vyššej expozícii ako u ľudí, ktorým sa podával indakaterol. Indakaterol a jeho metabolity rýchlo prestupovali do mlieka dojčiacich potkanov. Indakaterol nebol embryotoxický ani teratogénny u potkanov alebo králikov.

V štúdiách genotoxicity sa nezistil žiadny mutagénny ani klastogénny potenciál. Karcinogenita sa hodnotila v dvojročnej štúdii na potkanoch a šesťmesačnej štúdii na transgenických myšiach. Zvýšená incidencia benígneho leiomyómu vaječníkov a fokálna hyperplázia hladkého svalstva vaječníkov u potkanov sa zhodovala s podobnými nálezmi hlásenými u iných beta2-adrenergných agonistov. U myší nebol pozorovaný žiadny dôkaz karcinogenity. Systémové expozície (AUC) u potkanov a myší pri veľkosti dávok bez pozorovaných nežiaducich účinkov v týchto štúdiách boli najmenej 7- a 49- násobne vyššie ako u ľudí, ktorým sa raz denne podávala maximálna odporúčaná terapeutická dávka indakaterolu.

Glykopyrónium
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu
neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Účinky pripísateľné vlastnostiam glykopyróniumbromidu ako antagonistu muskarínových receptorov zahŕňali mierne až stredne závažné zvýšenie srdcovej frekvencie u psov, opacity v šošovke u potkanov a reverzibilné zmeny spojené so zníženou glandulárnou sekréciou u potkanov a psov. Mierna dráždivosť alebo adaptívne zmeny v dýchacom trakte sa pozorovali u potkanov. Všetky tieto nálezy sa objavili pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich tie, ktoré sa očakávajú u ľudí.

Glykopyrónium nebolo teratogénne po inhalačnom podaní u potkanov alebo králikov. U potkanov nebola ovplyvnená fertilita a prenatálny a postnatálny vývin. Glykopyróniumbromid a jeho metabolity významne neprechádzali placentárnou bariérou u gravidných myší, králikov a psov. Glykopyróniumbromid (vrátane jeho metabolitov) sa vylučoval do mlieka dojčiacich potkanov a dosiahol až 10-násobne vyššie koncentrácie v mlieku ako v krvi samice.

Štúdie genotoxicity neodhalili mutagénny alebo klastogénny potenciál glykopyróniumbromidu. Štúdie karcinogenity u transgénnych myší po perorálnom podaní a u potkanov po inhalačnom podaní neodhalili dôkazy karcinogenity pri systémových expozíciách (AUC) približne 53-krát vyšších u myší a 75-krát vyšších u potkanov, ako je maximálna odporúčaná dávka raz denne u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly monohydrát laktózy magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Každý inhalátor sa má zlikvidovať po 30 dňoch používania.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Kapsuly sa musia vždy uchovávať v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou a vybrať sa majú len bezprostredne pred použitím.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ultibro Breezhaler je inhalátor na podanie jednorazovej dávky. Spodná časť inhalátora a viečko sú vyrobené z akrylonitryl-butadién-styrénu, tlačidlá sú vyrobené z metylmetakrylát-akrylonitryl- butadién-styrénu. Ihly a pružiny sú vyrobené s nehrdzavejúcej ocele.

Perforovaný blister z PA/Al/PVC – Al s jednotlivými dávkami. Každý blister obsahuje buď 6, alebo
10 tvrdých kapsúl.

Jednotlivé balenie obsahujúce 6x1, 10x1, 12x1 alebo 30x1 tvrdých kapsúl spolu s jedným inhalátorom.

Spoločné balenia obsahujúce 90 (3 balenia po 30x1) tvrdých kapsúl a 3 inhalátory. Spoločné balenia obsahujúce 96 (4 balenia po 24x1) tvrdých kapsúl a 4 inhalátory. Spoločné balenia obsahujúce 150 (15 balení po 10x1) tvrdých kapsúl a 15 inhalátorov. Spoločné balenia obsahujúce 150 (25 balení po 6x1) tvrdých kapsúl a 25 inhalátorov.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Má sa používať inhalátor dodaný pri každom novom predpísaní lieku. Každý inhalátor sa má zlikvidovať po 30 dňoch používania.

Pokyny na zaobchádzanieapoužitie

A ko používať inhalátor


O dstráňte viečko.













Ot vorte inhalátor:
Pevne držte spodnú časť inhalátora a odklopte
náustok. Týmto sa inhalátor otvorí.










Pripravte kapsulu:
Oddeľte jeden blister z kartičky ťahom pozdĺž
perforácie.
Uchopte blister a stiahnite ochrannú vrstvu, aby sa odkryla kapsula.

Nepretláčajte kapsulu cez fóliu.





Vyberte kapsulu:
Kapsuly uchovávajte vždy v blistri a vyberajte ich
bezprostredne pred použitím. Suchými rukami
vyberte jednu kapsulu z blistra. Kapsulu neprehltnite.

V l ožte kapsulu:
Kapsulu vložte do lôžka na kapsulu.

Kapsulu nikdy nevložte priamo do náustka.









Uzavrite inhalátor:
Uzavrite inhalátor tak, aby bolo počuť
„cvaknutie“.










Prepichnite kapsulu:
· Inhalátor držte zvislo, s náustkom
obráteným nahor.
· Silným stlačením obidvoch bočných tlačidiel súčasne prepichnite kapsulu. Urobte to len raz.
· Pri prepichnutí kapsuly by ste mali počuť
„cvaknutie“.




Úplne uvoľnite bočné tlačidlá.













Vydýchnite:
Skôr ako si vložíte do úst náustok, úplne
vydýchnite.

Nevydychujte do náustka.

Inhalujte liek:
Vdýchnutie lieku hlboko do dýchacích ciest:
· Inhalátor držte tak, ako je to znázornené na obrázku. Bočné tlačidlá majú smerovať
doľava a doprava. Nestláčajte bočné tlačidlá.
· Vložte si náustok do úst a pevne ho obopnite
perami.
· Vdýchnite rýchlo, ale rovnomerne a čo najhlbšie. Nestláčajte bočné tlačidlá.



Poznámka:
Počas vdychovania cez inhalátor sa kapsula v
lôžku otáča, takže by ste mali počuť vírivý zvuk. Pri prenikaní lieku do pľúc budete cítiť sladkú
chuť.

Ak nepočujete vírivý zvuk:
Kapsula môže byť zaseknutá v lôžku. Ak sa to
stane:
· Otvorte inhalátor a kapsulu opatrne uvoľnite poklopaním na spodnú časť inhalátora. Nestláčajte bočné tlačidlá.
· Inhalujte liek znovu opakovaním krokov 9 a
10.

Zadržte dych:
Po vdýchnutí lieku:
· Zadržte dych minimálne na 5-10 sekúnd alebo aspoň tak dlho, pokiaľ vám to nie je nepríjemné a vyberte pritom inhalátor z úst.
· Potom vydýchnite.
· Otvorte inhalátor a skontrolujte, či v kapsule neostal zvyšok prášku.

Ak je ešte v kapsule zvyšok prášku:
· Uzavrite inhalátor.
· Zopakujte kroky 9 až 12.

Väčšina ľudí dokáže obsah kapsuly vyprázdniť
jedným alebo dvoma vdýchnutiami.

Ďalšie informácie
Niektorí ľudia môžu ihneď po inhalácii občas
krátko kašlať. Ak sa to stane, nemusíte mať obavy. Pokiaľ je kapsula prázdna, použili ste dostatok lieku.

P o skončení podania dennej dávky Ultibro
Breezhaler:
· Znovu odklopte náustok a prázdnu kapsulu odstráňte klopkaním na lôžko kapsuly. Prázdnu kapsulu zahoďte medzi odpadky.
· Zatvorte inhalátor a nasaďte viečko.

Neprepichnuté kapsuly neuchovávajte v inhalátore.





7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/862/001-008



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

19.09.2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.