TYBOST 150 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90(3x30)x150 mg (fľ.HDPE)

koncentrácie atazanaviru, darunaviru a/alebo iných antiretrovírusových látok vyžadujúcich posilnenie farmakologických vlastností vedúce k strate antivírusovej aktivity a vzniku rezistencie.

Tybost sa nemá používať súbežne s ritonavirom z dôvodu podobných účinkov kobicistatu a ritonaviru na enzým CYP3A.

Tybost sa nemá používať v kombinácii s inými liekmi obsahujúcimi kobicistat (ako je napríklad kombinovaná tableta pevnej dávky elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu).

Účinkynaodhadovanýklírenskreatinínu
Pre kobicistat bolo preukázané zníženie odhadovaného klírensu kreatinínu z dôvodu inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu. Tento účinok na sérový kreatinín vedúci k zníženiu odhadovaného klírensu kreatinínu sa má zohľadniť pri podávaní Tybostu pacientom, u ktorých sa odhadovaný klírens kreatinínu používa na stanovenie parametrov ich klinickej liečby vrátane úpravy dávok súbežne podávaných liekov.

Liečba Tybostom nemá začať u pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 70 ml/min, ak jeden
alebo viacero súbežne podávaných liekov vyžaduje úpravu dávky na základe klírensu kreatinínu (napr. emtricitabín, lamivudín, tenofovir-dizoproxilfumarát alebo adefovir). Pozri časti 4.2 a 4.8.

V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje na určenie toho, či je súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilfumarátu a kobicistatu spojené s väčším rizikom renálnych nežiaducich reakcií v porovnaní s režimami, ktoré obsahujú tenofovir-dizoproxilfumarát bez kobicistatu.

Ochoreniepečene
Kobicistat sa neskúmal u pacientov s ťažkým poškodením pečene (Child-Pugh triedy C). Preto sa
Tybost neodporúča používať u týchto pacientov (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pomocnélátky
Tybost obsahuje žlté azofarbivo SY (FCF) (E110), ktoré môže spôsobiť alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kobicistat je silným inhibítorom mechanizmu účinku enzýmu CYP3A a substrátom enzýmu CYP3A. Pri súbežnom podávaní s kobicistatom sa pozorujú zvýšené plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom enzýmu CYP3A (vrátane atazanaviru a darunaviru).

Kobicistat je slabým inhibítorom enzýmu CYP2D6 a je v malom rozsahu metabolizovaný prostredníctvom enzýmu CYP2D6. Súbežné podávanie s kobicistatom môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom enzýmu CYP2D6 (pozri časti 4.3 a 4.4).

Kobicistat inhibuje transportéry p-glykoproteín (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Súbežné podávanie Tybostu s liekmi, ktoré sú substrátmi týchto transportérov, môže spôsobiť zvýšené plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liekov (pozri časť 4.4).

U kobicistatu sa neočakáva inhibícia enzýmov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. U kobicistatu sa neočakáva indukcia enzýmov CYP3A4 ani P-gp (MDR1).
Kobicistat, na rozdiel od ritonaviru, nie je induktorom enzýmov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo UGT1A1. Pri zmene liečby posilňovačom farmakologických vlastností
z ritonaviru na kobicistat je počas prvých dvoch týždňov liečby Tybostom potrebná zvýšená opatrnosť, najmä ak boli dávky niektorých zo súbežne podávaných liekov titrované alebo upravené počas
používania ritonaviru ako posilňovača farmakologických vlastností (pozri časť 4.4).

Súbežné používanie j e k ontraindikované
Lieky, ktoré sú rozsiahlo metabolizované prostredníctvom enzýmu CYP3A a ktoré majú vysoký metabolizmus prvého prechodu, sa zdajú byť najcitlivejšie na veľké zvýšenia expozície pri súbežnom podávaní s kobicistatom. Súbežné podávanie Tybostu s liekmi, ako sú napríklad dihydroergotamín, ergotamín, ergometrín, perorálne podávaný midazolam, triazolam, amiodaron, chinidín, cisaprid, pimozid, alfuzosín, simvastatín, lovastatín a sildenafil, ktorých klírens je vo vysokej miere závislý od enzýmu CYP3A a pre ktoré sú zvýšené plazmatické koncentrácie spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi nežiaducimi účinkami, je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie Tybostu s niektorými liekmi, ktoré sú silnými induktormi enzýmu CYP3A (ako je napríklad ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), rifampicín, karbamazepín, fenobarbitál
a fenytoín), môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií kobicistatu a následne posilňovaného atazanaviru alebo darunaviru, čo môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a viesť k vzniku
rezistencie (pozri časť 4.3).

Súbežnéužívaniesaneodporúča
Súbežné podávanie Tybostu s liekmi, ktoré sú miernymi až slabými induktormi enzýmu CYP3A, môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií kobicistatu a následne posilňovaného atazanaviru alebo darunaviru, čo môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a viesť k vzniku rezistencie. Príklady zahŕňajú, okrem iných, etravirín, efavirenz, nevirapín, boceprevir, telaprevir, flutikazón a bosentan (pozri tabuľku 2).

Súbežné podávanie Tybostu s liekmi, ktoré inhibujú enzým CYP3A, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií kobicistatu. Príklady zahŕňajú, okrem iných, itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol (pozri tabuľku 2).

Tybost, súbežne podávaný s atazanavirom alebo darunavirom, sa nemá používať v kombinácii s inou antiretrovírusovou látkou vyžadujúcou posilnenie farmakologických vlastností prostredníctvom súbežného podávania s inhibítorom CYP3A4 na dosiahnutie požadovaných terapeutických plazmatických koncentrácií (t. j. iný inhibítor proteázy alebo elvitegravir). Odporúčané dávkovania pre takéto kombinácie neboli stanovené a súbežné podávanie môže spôsobiť znížené plazmatické koncentrácie atazanaviru, darunaviru a/alebo iných antiretrovírusových látok vyžadujúcich posilnenie farmakologických vlastností vedúce k strate antivírusovej aktivity a vzniku rezistencie.

Inéinterakcie
Interakcie kobicistatu a možných súbežne podávaných liekov sú uvedené nižšie v tabuľke 2 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“). Tieto interakcie sú založené buď na štúdiách liekových interakcií, alebo sú to predpokladané interakcie na základe očakávanej intenzity
interakcie a potenciálu závažných nežiaducich účinkov alebo straty účinnosti.

Ďalšie liekové interakcie pri používaní Tybostu s atazanavirom alebo darunavirom nájdete v ich príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Tabuľka 2: Interakcie medzi kobicistatom a inými liekmi

Liek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax, Cmin	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s kobicistatom 150 mg a atazanavirom alebo darunavirom
ANTIRETROVÍRUSOVÉ LIEKY
Nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)
tenofovir- dizoproxilfumarát	Pri súbežnom podávaní tenofovir- dizoproxilfumarátu a kobicistatu sa očakáva zvýšenie plazmatickej koncentrácie tenofoviru. tenofovir: AUC: ↑ 23 % Cmax: ↑ 55 %	Toto zvýšenie sa nepovažuje za klinicky relevantné a nevyžaduje úpravu dávky tenofovir-dizoproxilfumarátu.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s kobicistatom 150 mg a atazanavirom alebo darunavirom
Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
efavirenz (600 mg jednorazová dávka)	Pri súbežnom podávaní efavirenzu a kobicistatu sa očakáva zníženie plazmatických koncentrácií kobicistatu. efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↓ 13 % Cmin: ND	Plazmatické koncentrácie atazanaviru alebo darunaviru sa môžu znížiť ako následok zníženia plazmatických koncentrácií kobicistatu, čo môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a vznik rezistencie. Súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).
etravirín	Interakcia sa neštudovala. Pri súbežnom podávaní etravirínu a kobicistatu sa očakáva zníženie plazmatických koncentrácií kobicistatu.	Plazmatické koncentrácie atazanaviru alebo darunaviru sa môžu znížiť ako následok zníženia plazmatických koncentrácií kobicistatu, čo môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a vznik rezistencie. Súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).
nevirapín	Interakcia sa neštudovala. Pri súbežnom podávaní nevirapínu a kobicistatu sa očakáva zníženie plazmatických koncentrácií kobicistatu. Plazmatické koncentrácie nevirapínu sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť.	Plazmatické koncentrácie atazanaviru alebo darunaviru sa môžu znížiť ako následok zníženia plazmatických koncentrácií kobicistatu, čo môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a vznik rezistencie. Súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).
rilpivirín	Interakcia sa neštudovala. Pri súbežnom podávaní rilpivirínu a kobicistatu sa očakáva zvýšenie plazmatickej koncentrácie rilpivirínu. Neočakáva sa, že by rilpivirín ovplyvňoval plazmatickú koncentráciu kobicistatu.	Pri súbežnom používaní atazanaviru/kobicistatu alebo darunaviru/kobicistatu s rilpivirínom nie je potrebná žiadna úprava dávky rilpivirínu.
Antagonisty CCR5
maravirok	Interakcia sa neštudovala. Maravirok je substrátom enzýmu CYP3A a jeho plazmatická koncentrácia sa pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi enzýmu CYP3A zvyšuje.	Pri súbežnom podávaní maraviroku a Tybostu majú pacienti užívať maravirok 150 mg dvakrát denne. Ďalšie podrobnosti nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre maravirok.
A NTIINFEKTÍVA
F ungicídy
ketokonazol	Interakcia sa neštudovala. Koncentrácie ketokonazolu a/alebo kobicistatu sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť.	Pri podávaní ketokonazolu s Tybostom nemá maximálna denná dávka ketokonazolu prekročiť 200 mg denne. Pri súbežnom podávaní treba postupovať opatrne a odporúča sa klinické sledovanie.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s kobicistatom 150 mg a atazanavirom alebo darunavirom
itrakonazol vorikonazol pozakonazol flukonazol	Koncentrácie itrakonazolu, flukonazolu a pozakonazolu sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť. Koncentrácie vorikonazolu sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť alebo znížiť.	Pri súbežnom podávaní s Tybostom sa odporúča klinické sledovanie. Pri podávaní s Tybostom nemá maximálna denná dávka itrakonazolu prekročiť 200 mg denne. Vorikonazol sa nemá používať, pokiaľ sa jeho možný prínos nepovažuje za prevyšujúci možné riziká súvisiace s nepredvídateľným účinkom na plazmatické koncentrácie.
I nhibítory HCV proteázy
boceprevir telaprevir	Interakcia sa neštudovala.	Plazmatické koncentrácie atazanaviru, darunaviru, bocepreviru alebo telapreviru sa môžu pri súbežnom podávaní znížiť. Súbežné podávanie s Tybostom sa neodporúča.
Antimykobakteriálne lieky
rifabutín (150 mg každý druhý deň)/elvitegravir (150 mg jedenkrát denne)/kobicistat (150 mg jedenkrát denne)	Súbežné podávanie rifabutínu, účinného induktora enzýmu CYP3A, môže výrazne znížiť plazmatické koncentrácie kobicistatu. kobicistat: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 66 % rifabutín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ 25-O-desacetyl-rifabutín: AUC: ↑ 525 % Cmax: ↑ 384 % Cmin: ↑ 394 %	Súbežné podávanie Tybostu a rifabutínu sa neodporúča. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, odporúčaná dávka rifabutínu je 150 mg 3-krát týždenne v stanovené dni (napríklad v pondelok, stredu a piatok). Vyžaduje sa zvýšené sledovanie nežiaducich reakcií spojených s rifabutínom vrátane neutropénie a uveitídy z dôvodu očakávaného zvýšenia expozície desacetyl-rifabutínu. Ďalšie zníženie dávky rifabutínu sa neštudovalo. Treba pamätať na to, že dávka 150 mg dvakrát týždenne nemusí poskytovať optimálnu expozíciu rifabutínu a môže viesť k riziku vzniku rezistencie voči rifabutínu a zlyhaniu liečby.
M a k rolidové antibiotiká
klaritromycín	Interakcia sa neštudovala. Koncentrácie klaritromycínu sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť.	Koncentrácie klaritromycínu sa môžu pri súbežnom podávaní Tybostu zvýšiť. Pre súbežné podávanie s atazanavirom/kobicistatom sa majú zvážiť alternatívne antibiotiká. Odporúčania na dávkovanie si pozrite v súhrne charakteristických vlastností lieku pre atazanavir. Pri súbežnom podávání klaritromycínu s darunavirom/kobicistatom si pozrite odporúčania na dávkovanie v súhrne charakteristických vlastností lieku pre darunavir.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s kobicistatom 150 mg a atazanavirom alebo darunavirom
A NTINEOPLASTIKÁ
dazatinib nilotinib vinblastín vinkristín	Interakcia sa neštudovala. Koncentrácie týchto liekov sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť.	Koncentrácie týchto liekov sa môžu pri súbežnom podávaní s Tybostom zvýšiť, čo môže spôsobiť zvýšený výskyt nežiaducich účinkov zvyčajne spojených s týmito protirakovinovými liekmi.
GLUKOKORTIKOIDY
I nhalované/nazálne kortikosteroidy
flutikazón	Interakcia sa neštudovala. Súbežné používanie inhalovaného alebo nazálneho flutikazónu a kobicistatu môže zvýšiť plazmatické koncentrácie flutikazónu a viesť k zníženiu sérových koncentrácií kortizolu.	Použitie inhalovaného alebo nazálneho flutikazónpropionátu a Tybostu sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos pre pacienta nepreváži riziká. Môže sa zvážiť použitie alternatívnych inhalovaných alebo nazálnych kortikosteroidov.
P ER O RÁ L NE ANTIDIABETIKÁ
metformín	Interakcia sa neštudovala. Kobicistat reverzibilne inhibuje MATE1 a koncentrácie metformínu sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť.	U pacientov užívajúcich Tybost sa odporúča dôkladné sledovanie pacienta a úprava dávky metformínu.
NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ
metadón	metadón: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie je potrebná žiadna úprava dávky metadónu.
buprenorfín/naloxón	buprenorfín: AUC: ↑ 35 % Cmin: ↑ 66 % Cmax: ↑ 12 % naloxón: AUC: ↓ 28 % Cmax: ↓ 28 %	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Tybostu.
P ER O RÁ L NA ANTIKONCEPCIA
norgestimát/etinylestradiol	Interakcia sa neštudovala. Súbežné podávanie s kobicistatom môže ovplyvniť koncentrácie antikoncepčných zložiek.	Nie sú k dispozícii žiadne údaje na stanovenie odporúčaní ohľadne používania atazanaviru/kobicistatu alebo darunaviru/kobicistatu s kombinovanou alebo výhradne progestagénovou perorálnou alebo implantovanou antikoncepciou. Majú sa použiť alternatívne formy antikoncepcie.
A NTIARYTMIKÁ
dizopyramid flekainid systémový lidokaín mexiletín propafenón	Interakcia sa neštudovala. Koncentrácie týchto antiarytmík sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť.	Počas súbežného podávania týchto antiarytmík s Tybostom treba postupovať opatrne a odporúča sa klinické sledovanie.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s kobicistatom 150 mg a atazanavirom alebo darunavirom
digoxín (0,5 mg jednorazová dávka)/kobicistat (150 mg viacnásobná dávka)	Plazmatické koncentrácie digoxínu sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť. digoxín: AUC: ↔ Cmax: ↑ 41 % Cmin: ND	Maximálna koncentrácia digoxínu je pri súbežnom podávaní s Tybostom zvýšená. Spočiatku sa má predpísať najnižšia dávka digoxínu. Sérové koncentrácie digoxínu sa majú sledovať a údaje použiť na titráciu dávky digoxínu, aby sa dosiahli požadované klinické účinky.
A NTIHYPERTENZÍVA
metoprolol timolol	Interakcia sa neštudovala. Koncentrácie beta-blokátorov sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť.	Pri súbežnom podávaní týchto beta- blokátorov s Tybostom sa odporúča klinické sledovanie a môže byť potrebné zníženie dávky.
amlodipín diltiazem felodipín nikardipín nifedipín verapamil	Interakcia sa neštudovala. Koncentrácie blokátorov vápnikových kanálov sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť.	Pri súbežnom podávaní týchto liekov s Tybostom sa odporúča klinické sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.
A NTAGONISTY ENDOTELÍNOVÝCH RECEPTOROV
bosentan	Interakcia sa neštudovala. Súbežné podávanie bosentanu s kobicistatom môže viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám kobicistatu.	Plazmatické koncentrácie atazanaviru alebo darunaviru sa môžu znížiť ako následok zníženia plazmatických koncentrácií kobicistatu, čo môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a vznik rezistencie. Súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).
A NTIKOAGULANCIÁ
rivaroxaban	Interakcia sa neštudovala. Súbežné podávanie s kobicistatom môže ovplyvniť koncentrácie rivaroxabanu.	Inhibícia enzýmu CYP3A a črevného P-gp môže viesť k zvýšeným plazmatickým hladinám a farmakodynamickým účinkom rivaroxabanu, čo môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Súbežné podávanie rivaroxabanu a Tybostu sa neodporúča.
warfarín	Interakcia sa neštudovala. Súbežné podávanie s kobicistatom môže ovplyvniť koncentrácie warfarínu.	Pri súbežnom podávaní s Tybostom sa odporúča sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (INR).
dabigatran	Interakcia sa neštudovala. Súbežné podávanie s kobicistatom môže ovplyvniť koncentrácie dabigatranu.	Pri súbežnom podávaní dabigatranu s inhibítormi P-gp sa odporúča klinické sledovanie. Pacienti so zvýšeným rizikom krvácania z dôvodu zvýšenej expozície dabigatranu sa identifikujú koagulačným testom.
I NHALOVANÍ BETA-AGONISTY
salmeterol	Interakcia sa neštudovala. Súbežné podávanie salmeterolu s kobicistatom môže spôsobiť zvýšené plazmatické koncentrácie salmeterolu.	Zvýšené plazmatické koncentrácie salmeterolu sú spojené s možným výskytom závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich účinkov. Súbežné podávanie salmeterolu a Tybostu sa neodporúča (pozri časť 4.4).

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s kobicistatom 150 mg a atazanavirom alebo darunavirom
I NHIBÍTORY REDUKTÁZY HMG Co-A
atorvastatín fluvastatín pitavastatín pravastatín	Interakcia sa neštudovala. Plazmatické koncentrácie inhibítorov reduktázy HMG Co-A sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť.	Pri súbežnom podávaní s atazanavirom/kobicistatom alebo darunavirom/kobicistatom sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií atorvastatínu, pitavastatínu, fluvastatínu, pravastatínu alebo rosuvastatínu. Súbežné podávanie atorvastatínu s Tybostom sa neodporúča. Ak sa považuje použitie atorvastatínu za úplne nevyhnutné, má sa podávať najnižšia možná dávka atorvastatínu s pacienti sa majú dôkladne sledovať. Pri súbežnom podávaní Tybostu a pitavastatínu treba postupovať opatrne. Ďalšie informácie o používaní v kombinácii s týmito liekmi nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre atazanavir alebo darunavir.
rosuvastatín (jednorazová 10 mg dávka)/elvitegravir (150 mg jedenkrát denne)/kobicistat (150 mg jedenkrát denne)	rosuvastatín: AUC: ↑ 38 % Cmax: ↑ 89 % Cmin: ↑ 43 % kobicistat: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
I NHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5)
sildenafil tadalafil vardenafil	Interakcia sa neštudovala. Inhibítory PDE-5 sú primárne metabolizované prostredníctvom enzýmu CYP3A. Súbežné podávanie s kobicistatom môže spôsobiť zvýšené plazmatické koncentrácie sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu, čo môže viesť k vzniku nežiaducich reakcií spojených s inhibítorom PDE-5.	Súbežné podávanie Tybostu so sildenafilom na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie je kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri súbežnom podávaní Tybostu s tadalafilom na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie treba postupovať opatrne vrátane zváženia zníženia dávky. Na liečbu erektilnej dysfunkcie sa odporúča podávať súbežne s Tybostom jednorazovú dávku sildenafilu nepresahujúcu 25 mg v priebehu 48 hodín, jednorazovú dávku vardenafilu nepresahujúcu 2,5 mg v priebehu 72 hodín alebo jednorazovú dávku tadalafilu nepresahujúcu 10 mg v priebehu 72 hodín.
A NTIDEPRESÍVA
Selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI)
trazodón	Interakcia sa neštudovala. Plazmatické koncentrácie trazodónu sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť.	Pri súbežnom podávaní s Tybostom môže byť potrebná titrácia dávky pre väčšinu liekov triedy SSRI.
I M UNOSUPRESÍVA
cyklosporín sirolimus takrolimus	Interakcia sa neštudovala. Koncentrácie týchto imunosupresív sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť.	Pri súbežnom podávaní s Tybostom sa odporúča terapeutické sledovanie.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s kobicistatom 150 mg a atazanavirom alebo darunavirom
NEUROLEPTIKÁ
perfenazín risperidón tioridazín	Interakcia sa neštudovala. Súbežné podávanie neuroleptík s kobicistatom môže spôsobiť zvýšené plazmatické koncentrácie neuroleptík.	Pre tieto neuroleptiká treba zvážiť zníženie dávky príslušného neuroleptika pri súbežnom podávaní s Tybostom.
SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ
buspirón klorazepát diazepam estazolam flurazepam zolpidem	Interakcia sa neštudovala. Koncentrácie týchto sedatív/hypnotík sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť.	Pre tieto sedatíva/hypnotiká môže byť potrebné zníženie dávky a odporúča sa sledovanie ich koncentrácií.
L I E K Y NA DNU
kolchicín	Interakcia sa neštudovala. Plazmatické koncentrácie kolchicínu sa môžu pri súbežnom podávaní s kobicistatom zvýšiť.	Môže byť potrebné zníženie dávky kolchicínu. Tybost sa nemá podávať súbežne s kolchicínom pacientom s poškodením obličiek alebo pečene.

ND = nestanovené

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo klinických údajov o použití kobicistatu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky kobicistatu z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Tybost sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu kobicistatom súbežne podávaným s atazanavirom alebo darunavirom.

Laktácia
Nie je známe, či sa kobicistat/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie kobicistatu/metabolitov do mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Preto nemá byť Tybost užívaný počas laktácie.

Odporúča sa, aby ženy infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku kobicistatu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky kobicistatu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch kobicistatu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Nežiaduce reakcie atazanaviru posilneného kobicistatom boli v súlade s bezpečnostným profilom atazanaviru posilneného ritonavirom. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie atazanaviru posilneného
kobicistatom súviseli so zvýšenými hladinami bilirubínu (pozri tabuľku 3).

Tabuľkovýsúhrnnežiaducichreakcií
Bezpečnosť kobicistatu bola vyhodnotená v randomizovanej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii fázy 3 (GS-US-216-0114), v ktorej 692 dovtedy neliečených pacientov dostalo aspoň jednu dávku
atazanaviru posilneného kobicistatom (n = 344) alebo atazanaviru posilneného ritonavirom (n = 348)
podanú s kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu. Z týchto
692 pacientov bolo 613 (300 atazanavir/kobicistat a 313 atazanavir/ritonavir) liečených najmenej
48 týždňov a 554 (271 atazanavir/kobicistat a 283 atazanavir/ritonavir) bolo liečených najmenej
96 týždňov.

Nežiaduce reakcie atazanaviru posilneného kobicistatom zistené na základe skúseností počas
96 týždňov klinickej štúdie GS-US-216-0114 sú uvedené v tabuľke 3 nižšie, podľa tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Tabuľka 3: Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov na atazanavir posilnený kobicistatom zistených na základe skúseností počas 96 týždňov v štúdii fázy 3 GS-US-216-0114

Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy:
Časté:	hyperglykémia, zvýšená chuť do jedla
Psychické poruchy:
Časté:	nespavosť, neobvyklé sny
Menej časté:	depresia, porucha spánku
Poruchy nervového systému:
Časté:	bolesť hlavy, závrat, ospalosť, dysgeúzia
Poruchy oka:
Veľmi časté:	očný ikterus
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté:	nevoľnosť
Časté:	vracanie, hnačka, dyspepsia, bolesť brucha, abdominálna distenzia, plynatosť, sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Veľmi časté:	žltačka
Časté:	hyperbilirubinémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté:	vyrážky
Menej časté:	pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Menej časté:	myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest:
Menej časté:	nefrolitiáza, hematúria, proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté:	únava
Menej časté:	pyrexia, asténia

Popis vybraných nežiaducichreakcií

Poškodenie obličiek
Pre kobicistat bolo preukázané zníženie odhadovaného klírensu kreatinínu z dôvodu inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu. Zvýšenie počiatočnej hodnoty sérového kreatinínu výhradne z dôvodu
inhibičného účinku kobicistatu vo všeobecnosti neprekračuje 0,4 mg/dl.

V štúdii GS-US-216-0114 sa zníženia odhadovaného klírensu kreatinínu vyskytovali v skorej fáze liečby kobicistatom, po ktorej sa stabilizovali. Priemerná (± SD) zmena odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy bola po 48 týždňoch liečby –
13,4 ± 15,2 ml/min v skupine s atazanavirom posilneným kobicistatom podávaným spolu
s kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu a –8,7 ± 14,5 ml/min
v skupine s atazanavirom posilneným ritonavirom podávaným spolu s kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu.

Účinky na pečeň
V štúdii GS-US-216-0114 bola častá hyperbilirubinémia (> 1 x horná hranica normálneho rozmedzia):
97,7 % v skupine s atazanavirom posilneným kobicistatom podávaným spolu s kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu a 97,4 % v skupine s atazanavirom posilneným
ritonavirom podávaným spolu s kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir- dizoproxilfumarátu. Avšak v skupine s posilnením kobicistatom sa zvýšenia celkového bilirubínu o > 2-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia vyskytli u vyššieho percenta pacientov než
v skupine s posilnením ritonavirom (85,7 % oproti 77,7 %). Miery predčasného ukončenia užívania skúmaného lieku z dôvodu nežiaducich účinkov súvisiacich s bilirubínom boli nízke a podobné
v oboch skupinách (4,9 % v skupine s posilnením kobicistatom a 3,4 % v skupine s posilnením
ritonavirom). Zvýšenie o > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy bolo zaznamenané u 12,0 % pacientov v skupine s posilnením kobicistatom a 8,7 % v skupine s posilnením ritonavirom.

Pediatrickápopulácia
Pre deti do 18 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje. Neodporúča sa používať Tybost u tejto populácie
(pozri časť 4.2).

Iné osobitné populácie

Starší pacienti
Kobicistat sa neštudoval u pacientov starších ako 65 rokov.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili'
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak dôjde k predávkovaniu Tybostom, pacient sa musí sledovať na príznaky toxicity. Liečba predávkovania kobicistatom pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane sledovania životných funkcií, ako aj pozorovania klinického stavu pacienta.

Neexistuje žiadna špecifická protilátka pri predávkovaní kobicistatom. Keďže kobicistat sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou došlo k jeho významnému odstráneniu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: všetky iné liečivá, ATC kód: V03AX03

Mechanizmusúčinkuafarmakodynamickéúčinky
Kobicistat je selektívny inhibítor mechanizmu účinku cytochrómov P450 podskupiny CYP3A. Kobicistatom spôsobená inhibícia metabolizmu sprostredkovaného prostredníctvom enzýmu CYP3A zosilňuje systémovú expozíciu substrátov enzýmu CYP3A (ako je napríklad atazanavir alebo darunavir), ktoré majú obmedzenú perorálnu biologickú dostupnosť a krátky polčas v dôsledku metabolizmu závislého od enzýmu CYP3A.

Účinok kobicistatu na farmakokinetické vlastnosti atazanaviru bol preukázaný vo farmakokinetickej podštúdii (n = 48) štúdie GS-US-216-0114 fázy 3, v ktorej pacienti infikovaní HIV-1 dostávali atazanavir 300 mg + kobicistat 150 mg alebo atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg, oba v kombinácii pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu. Ustálené farmakokinetické parametre atazanaviru boli porovnateľné pri posilnení kobicistatom oproti posilneniu ritonavirom (pozri
tabuľku 4).

Tabuľka 4: Farmakokinetické parametre [priemerná hodnota ± SD (%CV)] atazanaviru vo farmakokinetickej podštúdii štúdie fázy 3GS-US-216-0114

farmakokinetické parametre atazanaviru atazanavir + kobicistata(n = 22) atazanavir + ritonavira (n = 26) AUCtau (μg•h/ml) 46,13 ± 26,18 (56,8) 47,59 ± 24,39 (51,2) Cmax (μg/ml) 3,91 ± 1,94 (49,6) 4,76 ± 1,94 (40,8) Ctau (μg/ml) 0,80 ± 0,72 (90,3) 0,85 ± 0,72 (84,7)

a Spolu so základným režimom kombinácie pevnej dávky emtricitabínu 200 mg a tenofovir- dizoproxilfumarátu 300 mg

Účinok kobicistatu posilňujúci farmakokinetické vlastnosti darunaviru sa vyhodnocoval v klinickej štúdii fázy 1 GS-US-216-0115 u 31 zdravých osôb, ktorým sa podával darunavir 800 mg v kombinácii s kobicistatom 150 mg alebo ritonavirom 100 mg, oba jedenkrát denne, po dobu 10 dní. Ustálené farmakokinetické parametre darunaviru boli porovnateľné pri posilnení kobicistatom oproti posilneniu ritonavirom (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5: Farmakokinetické parametre [priemerná hodnota ± SD (%CV)] darunaviru 800 mg súbežne podávaného s kobicistatom 150 mg alebo ritonavirom 100 mg jedenkrát denne

Farmakokinetické parametre darunaviru	darunavir 800 mg + kobicistat 150 mg jedenkrát denne (n = 31)	darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg jedenkrát denne (n = 31)
AUCtau (μg•h/ml)	81,08 ± 25,15 (31,0)	79,99 ± 27,20 (34,0)
Cmax (μg/ml)	7,74 ± 1,69 (21,8)	7,46 ± 1,52 (20,3)
C0h (μg/ml)	2,40 ± 1,22 (50,7)	2,48 ± 0,85 (34,3)

Antivírusováaktivitainvitro
Kobicistat nevykazuje žiadnu merateľnú antivírusovú aktivitu proti HIV-1, HBV alebo HCV
a neantagonizuje antivírusový účinok inhibítorov HIV.

Klinickéskúsenosti
Údaje o antivírusovej účinnosti z randomizovaných kontrolovaných štúdií sú k dispozícii pre atazanavir posilnený kobicistatom, nie však pre darunavir posilnený kobicistatom (pozri časti
4.4 a 5.2).

Predtým neliečení pacienti infikovaní HIV-1
Bezpečnosť a účinnosť kobicistatu s atazanavirom u pacientov infikovaných HIV-1 sa vyhodnocovali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii
fázy 3GS-US-216-0114 u pacientov infikovaných HIV-1 s počiatočným odhadovaným klírensom
kreatinínu vyšším ako 70 ml/min, ktorí neboli predtým liečení (n = 692).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu buď atazanavirom 300 mg + kobicistatom 150 mg jedenkrát denne, alebo atazanavirom 300 mg + ritonavirom 100 mg jedenkrát denne, z ktorých sa každý podával s pevným základným režimom obsahujúcim tenofovir-dizoproxilfumarát 300 mg
a emtricitabín 200 mg vo forme kombinovanej tablety s pevnou dávkou. Randomizácia bola rozvrstvená podľa hladiny HIV-1 RNA pri skríningu (≤ 100 000 kópií/ml alebo > 100 000 kópií/ml).
Miera virologickej odpovede sa vyhodnocovala v oboch liečebných skupinách a virologická odpoveď
bola definovaná ako dosiahnutie nemerateľnej vírusovej záťaže (< 50 kópií HIV-1 RNA/ml).
O vírusoch bolo známe, že sú citlivé na atazanavir, emtricitabín a tenofovir-dizoproxilfumarát na začiatku liečby.

Počiatočné charakteristiky a výsledky liečby po 48 týždňoch pre štúdiu GS-US-216-0114 sú uvedené v tabuľkách 6 a 7, v uvedenom poradí.

Tabuľka 6: Demografické a počiatočné charakteristiky ochorenia u dospelých pacientov infikovaných HIV-1 predtým neliečených antiretrovírusovými liekmi v štúdii GS-US-216-0114

Atazanavir + kobicistata (n = 344) Atazanavir + ritonavira (n = 348) demografické charakteristiky medián veku, v rokoch (min – max) 36 (19 – 62) 37 (19 – 70) pohlavie muži 83,4 % 82,5 % ženy 16,6 % 17,5 % etnikum belošské 57,6 % 61,8 % černošské alebo afrického pôvodu 18,9 % 18,1 % ázijské 12,8 % 10,6 % iné 10,8 % 9,5 % počiatočné charakteristiky ochorenia medián počiatočnej hodnoty plazmatickej HIV-1 RNA log10 kópií/ml (rozsah) 4,78 (3,22 – 6,43) 4,84 (3,21 – 6,44) percentuálny podiel pacientov s vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml 38,4 % 41,1 % medián počiatočného počtu buniek CD4+ (rozsah), počet buniek/mm3 348 (1 – 1 075) 341 (10 – 1 455) percentuálny podiel pacientov s počtom buniek CD4+ ≤ 200 buniek/mm3 17,4 % 16,4 %

a Spolu so základným režimom kombinácie pevnej dávky emtricitabínu 200 mg a tenofovir- dizoproxilfumarátu 300 mg

T abuľka 7: Virologický výsledok randomizovanej liečby v štúdii GS-US-216-0114 v 48. týždni a

atazanavir + kobicistat e ( n = 344) atazanavir + ritonavir e ( n = 348) virologický úspech HIV-1 RNA < 50 kópií/ml 85 % 87 % rozdiel v liečbe –2,2 % (95 % IS = –7,4 %, 3,0 %) virologické zlyhanieb 6 % 4 % bez virologických údajov v 48. týždni 9 % 9 % ukončenie užívania skúšaného lieku z dôvodu nežiaduceho účinku alebo úmrtiac 6 % 7 % ukončenie užívania skúšaného lieku z iných dôvodov a posledná dostupná hodnota HIV-1 RNA < 50 kópií/mld 3 % 2 % chýbajúce údaje počas tohto obdobia pri užívaní skúšaného lieku 0 % 0 %

a Obdobie 48. týždňa je definované ako obdobie medzi 309. a 378. dňom (vrátane).
b Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. týždňa, pacientov, ktorí ukončili liečbu predčasne
z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti, pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaduceho účinku, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti a v čase predčasného ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml.
c Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu nežiaduceho účinku alebo úmrtia v akomkoľvek čase od
1. dňa v rámci celého obdobia, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia.
d Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaduceho účinku, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata kontaktu a pod.
e Spolu so základným režimom kombinácie pevnej dávky emtricitabínu 200 mg a tenofovir- dizoproxilfumarátu 300 mg

Liečba atazanavirom + kobicistatom + kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir- dizoproxilfumarátu bola v dosiahnutí hodnoty HIV-1 RNA < 50 kópií/ml porovnateľná s liečbou atazanavirom + ritonavirom + kombináciou pevnej dávky emtricitabínu a tenofovir- dizoproxilfumarátu.

V štúdii GS-US-216-0114 bolo priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+ oproti počiatočnej hodnote
v 48. týždni na úrovni 213 buniek/mm3 u pacientov dostávajúcich kobicistatom posilnený atazanavir a 219 buniek/mm3 u pacientov dostávajúcich ritonavirom posilnený atazanavir.

V analýze pacientov, u ktorých v štúdii GS-US-216-0114 zlyhala liečba do 48. týždňa, boli k dispozícii vyhodnotiteľné genotypové údaje z párovaných izolátov na začiatku liečby a pri zlyhaní liečby pre 11 z 12 virologických zlyhaní v skupine s kobicistatom. Spomedzi 11 pacientov vznikla u 2 substitúcia M184V spojená s rezistenciou voči emtricitabínu. U žiadneho pacienta nevznikla substitúcia K65R spojená s rezistenciou voči tenofoviru ani žiadna primárna substitúcia spojená
s rezistenciou voči inhibítorom proteázy. V skupine s ritonavirom sú genotypové údaje k dispozícii pre všetkých 12 virologických zlyhaní a u žiadneho pacienta nevznikla rezistencia voči žiadnej zložke
liečebného režimu.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kobicistatom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia
Po perorálnom podaní kobicistatu s jedlom u pacientov infikovaných HIV-1 sa pozorovali maximálne plazmatické koncentrácie 4 hodiny po podaní dávky kobicistatu. Ustálené priemerné hodnoty Cmax, AUCtau a Ctrough (priemerná hodnota ± SD) po podaní viacerých dávokh kobicistatu pacientom infikovaným HIV-1 (n = 68) boli 1,2 ± 0,3 μg/ml, 10,9 ± 3,8 μg•h/ml a 0,07 ± 0,07 μg/m, v uvedenom poradí.

Štúdia účinkov jedla na Tybost nebola vykonaná. V klinických štúdiách sa kobicistat podával súbežné s atazanavirom alebo darunavirom v sýtom stave v súlade so súhrnom charakteristických vlastností lieku pre tieto látky. Tybost sa odporúča podávať s jedlom.

Distribúcia
Kobicistat je z 97 – 98 % naviazaný na ľudské plazmatické proteíny a priemerný pomer koncentrácie lieku v plazme a krvi bol 2.

Biotransformácia
Kobicistat sa metabolizuje prostredníctvom oxidácie sprostredkovanej enzýmom CYP3A (hlavná cesta) a/alebo CYP2D6 (vedľajšia cesta) a neprechádza glukuronidáciou. Po perorálnom podaní
[14C]kobicistatu bolo 99 % rádioaktivity v obehu v plazme vo forme nezmeneného kobicistatu. V moči
a stolici sa pozorovali nízke hladiny metabolitov ktoré neprispievajú k inhibícii enzýmu CYP3A
kobicistatom.

Eliminácia
Po perorálnom podaní [14C]kobicistatu sa 86 % dávky zistilo v stolici a 8,2 % dávky a v moči. Medián terminálneho plazmatického polčasu kobicistatu po podaní Tybostu je približne 3 – 4 hodiny.

Linearita/nelinearita
Expozície kobicistatu sú nelineárne a väčšie než úmerné dávke v rozsahu od 50 mg do 400 mg, čo je v súlade s inhibíciou mechanizmu účinku enzýmu CYP3A.

Staršípacienti
Farmakokinetické vlastnosti kobicistatu neboli u starších pacientov (vo veku 65 rokov a starších)
úplne vyhodnotené.

Pohlavie
Pre kobicistat sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku pohlavia.

Etnikum
Pre kobicistat sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku etnického pôvodu.

Pediatrickápopulácia
Farmakokinetika kobicistatu u pediatrických pacientov nebola stanovená.

Poškodenieobličiek
U pacientov neinfikovaných HIV-1 so závažným poškodením obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min) bola vykonaná štúdia farmakokinetiky kobicistatu. Medzi pacientmi so
závažným poškodením obličiek a zdravými osobami sa nepozorovali žiadne významné rozdiely
farmakokinetiky kobicistatu, čo je v súlade s nízkym renálnym klírensom kobicistatu.

Poškodeniepečene
Kobicistat sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. U pacientov neinfikovaných HIV-1 so stredne závažným poškodením pečene (Child-Pugh triedy B) bola vykonaná štúdia farmakokinetiky kobicistatu. Medzi pacientmi so stredne závažným poškodením pečene a zdravými osobami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely farmakokinetiky kobicistatu. U pacientov s miernym

až stredne závažným poškodením pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky Tybostu. Účinok závažného poškodenia pečene (Child-Pugh triedy C) na farmakokinetiku kobicistatu sa neštudoval.

SúbežnáinfekciavírusomhepatitídyBa/alebohepatitídyC
Farmakokinetika kobicistatu nebola dostatočne vyhodnotená u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a reprodukčnej a vývojovej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách vývojovej toxicity na potkanoch a králikoch sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. U potkanov dochádzalo k zmenám osifikácie chrbtice a sterna plodov pri dávke, ktorá spôsobovala významnú materskú toxicitu.

Ex vivo štúdie na králikoch a in vivo štúdie na psoch naznačujú, že kobicistat má nízky potenciál pre predĺženie intervalu QT a môže mierne predlžovať interval PR a znižovať funkciu ľavej srdcovej komory pri priemerných koncentráciách najmenej 10-násobne vyšších než je expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke 150 mg denne.

Dlhodobá štúdia karcinogenity kobicistatu na potkanoch odhalila karcinogénny potenciál špecifický pre tento druh, ktorý sa považuje za nerelevantný pre ľudí. Dlhodobá štúdia karcinogenity na myšiach nepreukázala žiadny karcinogénny potenciál.

Liečivo kobicistat zostáva dlhodobo v životnom prostredí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety
Oxid kremičitý
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát
Mikrokryštalická celulóza

Filmovýobal
Žltý hlinitý lak SY (FCF) (E110) Makrogol
Polyvinylalkohol
Mastenec (E553B) Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúca 30 filmom obalených tabliet a silikagélové vysúšadlo.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: škatule s 1 fľašou po 30 filmom obalených tabliet a škatule s 90 (3 fľaše po 30) filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/872/001
EU/1/13/872/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu