ha strojov vyhnúť.
4.8 Nežiaduce účinky
Fixná kombinácia
Veľmi časté nežiaduce účinky zahŕňajú závraty a periférny edém. Zriedkavo sa môže objaviť závažna
synkopa (menej než 1 prípad z 1 000 pacientov).
Bezpečnosť a znášanlivosť lieku TWYNSTA sa hodnotila v piatich kontrolovaných klinických štúdiách u vyše 3 500 pacientov, z toho 2 500 dostávalo telmisartan v kombinácii s amlodipínom.
Nežiaduce účinky sú usporiadané podľa názvov frekvencie s použitím nasledovnej konvencie:
veľmi časté (?1/10); časté (?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1 000 až <1/100); zriedkavé
(?1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových systémovČastéMenej častéZriedkavéInfekcie a nákazycystitídaPsychické poruchydepresia,
úzkosť, nespavosť,Poruchy nervového
systémuzávratyospalosť,
migréna, bolesti hlavy parestéziesynkopa,
periférna neuropatia, hypoestézia,
poruchy chuti, tremorPoruchy ucha a labyrintuvertigoPoruchy srdca a srdcovej činnostibradykardia, palpitáciePoruchy cievhypotenzia, ortostatická
hypotenzia, návaly horúčavyPoruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastínakašeľ
Poruchy
gastrointestinálneho traktubolesti brucha,
hnačky, nauzeavracanie,
hypertrofia gingív, dyspepsia,
sucho v ústachPoruchy kože a podkožného tkanivasvrbenieekzém, erytém, vyrážkaPoruchy kostrovej a svalovej sústavy a
spojivového tkanivabolesti kĺbov, svalové kŕče
(kŕče v nohách),
bolesti svalovbolesti chrbta, bolesti končatín
(bolesti nôh)Poruchy obličiek a
močových ciestnočné močeniePoruchy
reprodukčného systému a prsníkoverektilná dysfunkciaCelkové poruchy a
reakcie v mieste podaniaperiférny edémasténia,
bolesť na hrudníku, únava,
edémmalaiseLaboratórne a funkčné
vyšetreniazvýšené pečeňové
enzýmyzvýšená kyselina
močová v krvi
Doplňujúce informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce účinky prevažne zaznamenané pri jednej zložke (telmisartan alebo amlodipín) môžu byť
taktiež potenciálne nežiaducimi účinkami TWYNSTY, dokonca aj keď neboli pozorované v klinických štúdiách alebo v priebehu postmarketingového obdobia.
Telmisartan
Infekcie a nákazy
Menej časté: Infekcie horného respiračného traktu vrátane faringytídy a sinusitídy, infekcie močových ciest vrátane cystitídy
Zriedkavé: Sepsa vrátane smrteľných následkov1
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: Anémia
Zriedkavé: Trombocytopénia, eozinofília
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Precitlivenosť, anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hyperkaliémia
Poruchy oka
Zriedkavé: Porucha zraku
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé: Tachykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dýchavičnosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Plynatosť
Zriedkavé: Brušná nepohoda
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Abnormálna funkcia pečene, porucha pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Nadmerné potenie
Zriedkavé: Angioedém, vyrážka z liekov, toxická kožná vyrážka, žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: Bolesť šľachy (tendinitis ako príznak)
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Obličková nedostatočnosť vrátane akútneho zlyhania obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavé: Ochorenie podobné chrípke
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Zvýšený kreatinín v krvi
Zriedkavé: Zvýšená kreatinínkináza v krvi, znížený hemoglobín
1 táto príhoda môže byť náhodná alebo spojená s mechanizmom v súčasnosti neznámym
Amlodipín
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: Leukocytopénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Hyperglykémia
Psychické poruchy
Menej časté: Zmeny nálady
Zriedkavé: Zmätenosť
Poruchy nervového systému:
Menej časté: Parestézia
Veľmi zriedkavé: Periférna neuropatia, extrapyramídový syndróm
Poruchy oka
Menej časté: Porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: Tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Veľmi zriedkavé: Infarkt myokardu, arytmia, ventriculárna tachykardia, atriálna fibrilácia
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé: Vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dýchavičnosť, rinitis
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Zmena vyprázdňovacích návykov
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída, gastritída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: Hepatitída, žltačka, zvýšenie pečeňových enzýmov (väčšinou v súvislosti s cholestázou)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Alopécia, purpura, depigmentácia kože, hyperhydróza
Veľmi zriedkavé: Angioedém, multiformný erytém, žihľavka, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, fotosenzitivita
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Poruchy močenia, polakizúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: Gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Prírastok hmotnosti, úbytok hmotnosti
4.9 Predávkovanie
Príznaky: Predpokladá sa, že znaky a príznaky predávkovania budú v súlade s prehnaným farmakologickým účinkom. Očakáva sa, že výraznejším prejavom predávkovania telmisartanom je hypotenzia a tachykardia; tiež boli hlásené bradykardia, nevoľnosť, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne obličkové zlyhanie.
Predávkovanie amlodpínom môže vyústiť do excesívnej periférnej vazodilatácie a pravdepodobne reflexnej tachykardie. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne prolongovaná hypotenzia vyúsťujúca až do šoku s následkom smrti.
Liečba: Pacienti majú byť pozorne sledovaní a liečba má byť symptomatická a podporná. Manažment závisí od času, ktorý uplynul od predávkovania a od závažnosti príznakov. Navrhované opatrenia zahŕňajú navodenie vracania a/alebo výplach žalúdka. Pri liečbe predávkovania oboma zložkami, telmisartanom aj amlodipínom, môže byť užitočné aj aktívne uhlie.
Často sa majú sledovať elektrolyty a kreatinín v sére. Pokiaľ sa objaví hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy na chrbte so zdvihnutými končatinami a majú sa mu urýchlene doplniť tekutiny a soli. Má byť zahájená podporná liečba. Na zvrátenie účinku blokády kalciových kanálov môže byť užitočné intravenózne podanie kalcium glukonátu. Telmisartan ani amlodipín sa nedajú odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá pôsobiace na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II a blokátory kalciového kanála; ATC kód: C09DB04.
TWYNSTA kombinuje dve antihypertenzívne zložky s komplementárnym mechanizmom kontroly krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: antagonistu receptorov angiotenzínu II, telmisartan a dihydropyridínový blokátor kalciových kanálov, amlodipín.
Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižujúci krvný tlak vo väčšej miere ako každá zložka zvlášť.
TWYNSTA raz denne spôsobuje efektívne a konzistentné zníženie krvného tlaku počas 24
hodinového terapeutického dávkovacieho intervalu.
Telmisartan
Telmisartan je perorálne aktívny a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II (typ AT1). Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT1, ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nejaví žiadnu parciálnu agonistickú účinnosť na AT1 receptor. Telmisartan sa selektívne viaže na AT1 receptor. Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT2 a iné menej charakterizované AT receptory. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom. Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý taktiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva, že sa zosilnia bradykinínom sprostredkované nežiaduce reakcie.
U ľudí, 80 mg dávka telmisartanu takmer úplne inhibuje angiotenzínom II vyvolané zvýšenie krvného tlaku. Inhibičný účinok sa zachová v priebehu 24 hodín a je merateľný do 48 hodín.
Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín. Maximálne zníženie krvného tlaku sa zvyčajne dosiahne za 4 až 8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby.
Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzný účinok pretrváva konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou. Toto potvrdzujú pomery najnižšej a najvyššej koncentrácie, ktoré sú trvalo nad 80% po dávkach 40 a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Je zrejmý vzťah dávky k času návratu na základnú úroveň systolického krvného tlaku (STK). Z tohto hľadiska sú údaje týkajúce sa diastolického krvného tlaku (DTK) rozporné.
U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický krvný tlak bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. Diuretický a natriuretický účinok prínosu lieku k jeho hypotenznému pôsobeniu sa ešte len bude určovať. Antihypertenzívny účinok telmisartanu je porovnateľný s účinkom predstaviteľov iných tried antihypertenzív (demonštrovala sa v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lisinoprilom).
Po prerušení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní bez dôkazu rebound hypertenzie.
Výskyt suchého kašľa bol signifikantne nižší u pacientov liečených telmisartanom ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúšaniach priamo
porovnávajúcich tieto dve antihypertenzné liečby.
Amlodipín
Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov zo skupiny dihydropyridínov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev. Mechanizmom antihypertenzívneho účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev vedúci k zníženiu periférnej cievnej rezistencie a tým aj k zníženiu krvného tlaku. Experimentálne dáta dokazujú, že amlodipín sa viaže na oba dihydropyridínový aj non-dihydropyridínový receptor. Amlodipín je relatívne selektívny k cievam s väčším účinkom na vaskulárne hladké svalové bunky ako na svalové bunky srdca.
U pacientov s hypertenziou zabezpečí jedna dávka denne klinicky signifikantné zníženie krvného tlaku v ležiacej aj vzpriamenej polohe počas 24 hodinového intervalu. Vďaka pomalému nástupu účinku sa pri podávaní amlodipínu nevyskytuje akútna hypotenzia.
U pacientov s hypertenziou s normálnymi obličkovými funkciami mali terapeutické dávky amlodipínu za následok zníženie obličkovej vaskulárnej rezistencie, zvýšenie glomerulárnej filtrácie a efektívny obličkový plazmatický prietok bez zmien filtračnej frakcie alebo proteinúrie.
Amlodipín nebol spojený so žiadnymi metabolickými nežiaducimi účinkami alebo zmenami v hladine plazmatických lipidov a je vhodný na použitie u pacientov s astmou, diabetom a dnou.
Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním
Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie s využitím záťažových testov u pacientov so srdcovým zlyhaním triedy NYHA II-IV preukázali, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické zhoršenie stavu.
Výsledky placebom kontrolovanej štúdie (PRAISE), v ktorej boli sledovaní pacienti so srdcovým zlyhaním triedy NYHA III-IV užívajúci digoxín, diuretiká a ACE inhibítory ukázali, že podávanie amlodipínu nezvyšuje riziko mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.
V následne vykonanej dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA III a IV bez klinických príznakov alebo objektívneho nálezu svedčiaceho pre ischemickú chorobu, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, digitálisu a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej amlodipínovej skupine populácie bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému napriek nesignifikantnému rozdielu v incidencii zhoršenia srdcového zlyhania v porovnaní s placebom.
Telmisartan/Amlodipín
V 8-týždňovej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej faktoriálnej štúdii s paralelnými skupinami u 1461 pacientov s ľahkou až závažnou hypertenziou (to znamená diastolický tlak v sede ?95 a <119 mmHg) liečba s každou kombináciou dávky TWYNSTY viedla k signifikantne väčšej redukcii diastolického aj systolického krvného tlaku a viac pacientov dosiahlo kontrolu krvného tlaku v porovnaní s príslušnou monoterapiou.
TWYNSTA vykázala redukciu systolického/diastolického krvného tlaku v závislosti na dávke v rámci terapeutického dávkovacieho rozmedzia -21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg
(80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) a -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Redukcia diastolického krvného tlaku <90 mmHg sa dosiahla u 71,6%; 74,8%; 82,1%; 85,3% pacientov. Hodnoty sú prispôsobené východiskovým hodnotám a krajine.
Väčšina antihypertenzívneho účinku sa dosiahla do 2 týždňov od začiatku liečby. Podskupina 1050
pacientov so stredne ťažkou až závažnou hypertenziou (DTK ?100 mmHg) 32,7-51,8% reagovala
dostatočne na monoterapiu buď telmisartanom alebo amlodipínom. Pozorované priemerné zmeny v systolickom/diastolickom krvnom tlaku s kombinovanou liečbou obsahujúcou amlodipín 5 mg
(-22,2/-17,2 mmHg s 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg s 80 mg/5 mg) boli porovnateľné alebo vyššie ako hodnoty pozorované pri amlodipíne 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) a sú spojené so signifikantne nižšími hodnotami výskytu edémov (1,4% so 40/5 mg; 0,5% s 80/5 mg; 17,6% s amlodipínom 10 mg).
Automatické ambulantné monitorovanie krvného tlaku (ABPM) vykonané v podskupine 562 pacientov potvrdilo výsledky redukcie systolického a diastolického krvného tlaku počas celého 24 hodinového dávkovacieho intervalu.
V ďalšej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej, štúdii s paralelnou skupinou, s celkovým počtom 1097 pacientov so stredne ťažkou až závažnou hypertenziou, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní amlodipínom 5 mg a dostali TWYNSTU (40 mg/5 mg alebo 80 mg/5 mg) alebo samotný amlodipín (5 mg or 10 mg). Po 8 týždňovej liečbe, každá z kombinácií bola štatisticky signifikantne účinnejšia ako obe monoterapie amlodipínu v redukcii systolického a diastolického krvného tlaku (-13,6/-9,4 mmHg; -1,0/-10,6 mmHg s 40 mg/5 mg;
80 mg/5 mg verzus -6,2/-5,7 mmHg; -11,1/-8,0 mmHg s amlodipínom 5 mg a 10 mg) a dosiahla sa lepšia kontrola diastolického krvného tlaku v porovnaní s respektívnými monoterapiami (56,7%;
63,8% s 40mg/5mg a 80mg/5mg verzus 42%; 56,7% s amlodipínom 5 mg a 10 mg). Výskyt edémov sa signifikantne znížil s 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg v porovnaní s amlodipínom 10 mg (4,4% verzus
24,9%).
V inej multicentrckej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej, štúdii s paralelnými skupinami, s celkovým počtom 947 pacientov so stredne ťažkou až závažnou hypertenziou, ktorí boli neadekvátne kontrolovaní amlodipínom 10 mg a dostali TWYNSTU (40 mg/10 mg alebo 80 mg/10 mg) alebo samotný amlodipín (10 mg). Po 8 týždňoch liečby, každá kombinačná liečba bola štatisticky signifikantne lepšia ako monoterapia s amlodipínom v redukcii diastolického a systolického krvného tlaku (-11,1/-9,2 mmHg; -11,3/-9,3 mmHg s 40 mg/10 mg; 80 mg/10 mg verzus -7,4/-6,5 mmHg
s amlodipínom 10 mg) a dosiahla sa lepšia kontrola diastolického krvného tlaku v porovnaní s monoterapiou (63,7%; 66,5% s 40 mg/10 mg; 80 mg/10 mg verzus 51,1% s amlodipínom 10 mg).
V dvoch korešpondujúcich otvorených dlhodobých štúdiách so sledovaním pacientov trvajúcich ďalších 6 mesiacov sa počas celej štúdie zachoval účinok TWYNSTY. Navyše sa ukázalo, že niektorí pacienti, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní TWYNSTOU 40 mg/10 mg, mali dodatočné zníženie krvného tlaku pri zvýšenej titrácii TWYNSTY na 80 mg/10 mg.
Celkový výskyt nežiaducich účinkov pri TWYNSTE bol v programe klinických štúdií nízky, iba
12,7% liečených pacientov malo skúsenosti s nežiaducimi účinkami. Veľmi časté nežiaduce účinky boli periférny edém a závrat, pozri tiež časť 4.8. Hlásené nežiaduce účinky boli v súlade
s predpokladanými nežiaducimi účinkami na základe bezpečnostných profilov zložiek telmisartanu a amlodipínu. Nezaznamenali sa nové alebo viac závažné nežiaduce účinky. Prípady týkajúce sa výskytu edému (periferálny edém, generalizovaný edém a edém) boli trvalo nižšie u pacientov, ktorí dostávali TWYNSTU v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali amlodipín 10 mg. Vo faktoriálnom dizajne štúdie boli hodnoty edému s TWYNSTOU 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg 1,3%; s TWYNSTOU
40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg 8,8% a s amlodipínom 10 mg 18,4%. U pacientov nekontrolovaných amlodipínom 5 mg boli hodnoty edému 4,4% pri 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg a 24,9% pri amlodipín 10 mg.
Antihypertenzívny účinok TWYNSTY bol podobný nezávisle od veku a pohlavia a bol podobný aj u pacientov s diabetom a bez neho.
TWYNSTA sa nesledovala v žiadnej inej pacientskej populácii okrem tej s hypertenziou. Telmisartan sa sledoval vo veľkej záverečnej štúdii na 25 620 pacientoch s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (ONTARGET). Amlodipín sa sledoval u pacientov s chronickou stabilnou anginou pectoris, vazospastickou angínou a angiograficky potvrdeným ochorením koronárnych ciev.
Európska Medicínska Agentúra upustila od povinnosti predkladať výsledky štúdií s TWYNSTOU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s hypertenziou (pozri časť 4.2. pre informácie o použití u detí).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika fixnej kombinácie (FDC)
Rozsah a miera absorpcie lieku TWYNSTA sú ekvivalentné biologickej dostupnosti telmisartanu a amlodipínu, keď sú podávané ako individuálne tablety.
Absorpcia:
Telmisartan sa absorbuje rýchlo, hoci sa absorbované množstvo líši. Priemerná absolútna biologická dostupnosť telmisartanu je okolo 50%. Keď sa telmisartan užíva s jedlom, redukcia plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC0-?) telmisartanu sa mení od približne 6% (40 mg dávka) do približne 19% (160 mg dávka). Do 3 hodín po podaní telmisartanu nalačno alebo s jedlom sú plazmatické koncentrácie podobné.
Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a vrcholové hladiny v krvi sa dosiahnu za 6-12 hodín po užití dávky. Zistila sa absolútna biologická dostupnosť v rozpätí 64 a
80%. Vstrebávanie amlodipínu nie je ovplyvnené príjmom potravy.
Linearita/ne-linearita:
Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčinilo zníženie terapeutickej účinnosti. Medzi dávkami a plazmatickými hladinami nie je lineárny vzťah. Cmax a v menšej miere AUC sa pri dávkach nad 40 mg zvyšujú disproporčne.
Amlodipín vykazuje lineárnu farmakokinetiku. Distribúcia:
Telmisartan sa z veľkej časti viaže na plazmatické proteíny (>99,5%), hlavne na albumíny a kyslý alfa-1 glykoproteín. Zjavný distribučný objem (Vdss) pri priemernom rovnovážnom stave je približne
500 l.
Distribučný objem amlodipínu je približne 21 l/kg. In vitro štúdie ukázali, že u pacientov s hypertenziou je približne 97,5% cirkulujúceho amlodipínu viazaného na plazmatické bielkoviny.
Biotransformácia
Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na glukuronid základnej zlúčeniny. Konjugát nevykazuje žiadnu farmakologickú aktivitu.
Amlodipín je extenzívne (priemerne 90%) metabolizovaný pečeňou na inaktívne metabolity. Eliminácia
Telmisartan je charakterizovaný farmakokinetikou biexponenciálneho rozkladu s terminálnym
polčasom eliminácie >20 hodín. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a v menšej miere plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) sa zvyšuje s dávkou disproporčne. Nie je dôkaz klinicky významnej akumulácie telmisartanu, ak sa užíva v odporúčanej dávke. Plazmatické koncentrácie boli vyššie u žien ako u mužov bez významného vplyvu na účinnosť.
Po perorálnom (a intravenóznom) podaní sa telmisartan takmer výlučne vylučuje stolicou prevažne ako nezmenená zlúčenina. Kumulatívne vylučovanie močom je <1% dávky. Celkový plazmatický klírens (Cltot) je vysoký (približne 1 000 ml/min) v porovnaní s prietokom krvi v pečeni (okolo 1 500 ml/min).
Eliminácia amlodipínu z plazmy je dvojfázová s terminálnym eliminačným polčasom približne 30 až
50 hodín pri dávkovaní raz denne. Stabilné plazmatické hladiny sa dosiahnu po 7-8 dňoch pravidelného užívania. Desať percent originálneho amlodipínu a 60% jeho metabolitov sa vylučuje do moču.
Špeciálne populácie
Deti a dospievajúci (do 18 rokov)
Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické dáta u detí a dospievajúcich.
Účinky závislé od pohlavia
Pozorovali sa rozdiely v plazmatických koncentráciách telmisartanu medzi pohlaviami, s Cmax a
AUC boli približne 3- a 2-násobne vyššie u žien v porovnaní s mužmi.
Starší pacienti
U mladých a starších pacientov sa farmakokinetika telmisartanu nelíši.
Čas na dosiahnutie vrcholových plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u starších aj mladších pacientov. U starších pacientov má klírens amlodipínu tendenciu klesať, čo má za následok zväčšenie AUC a predĺženie eliminačného polčasu.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
U pacientov s miernym až stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek sa pozorovali dvojnásobné plazmatické koncentrácie telmisartanu. Avšak u pacientov s renálnou insuficienciou,
ktorí sa podrobujú dialýze, sa pozorovali nižie plazmatické koncentrácie. Telmisartan má u pacientov s renálnou insuficienciou pevnú väzbu na proteíny plazmy a nemôže sa odstrániť dialýzou. Polčas vylučovania sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek nemení. Farmakokinetika amlodipínu nie je signifikantne ovplyvnená poškodením obličiek.
Pacienti s poškodením funkcie pečene
Farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodením funkcie pečene ukázali zvýšenie absolútnej biologickej dostupnosti až do takmer 100%. Polčas vylučovania telmisartanu sa u pacientov s poškodením funkcie pečene nemení. Pacienti s pečeňovou nedostatočnosťou majú znížený klírens amlodipínu, čo má za násedok zväčšenie AUC o približne 40-60%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Keďže neklinické profily toxicity temisartanu a amlodipínu si navzájom neodporujú, nepredpokladá sa zhoršenie toxicity ani u ich kombinácie. Toto sa potvrdilo v subchronickej (13 týždňov) toxikologickej štúdií na potkanoch, u ktorých sa testovali hladiny dávok, 3,2/0,8; 10/2,5 a 40/10 mg/kg telmisartanu a amlodipínu.
Dostupné predklinické údaje pre zložky tejto fixnej kombinácie sú uvedené nižšie.
Telmisartan: V predklinických štúdiách bezpečnosti s normotenznými zvieratami dávky porovnateľné s klinickým terapeutickým rozsahom vyvolávali zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusík močoviny v krvi a kreatinín), ako aj zvýšenie sérového draslíka. U psov bola pozorovaná dilatácia obličkových kanálikov a atrofia. U potkanov a psov sa tiež zaznamenalo poškodenie žalúdočnej sliznice (erózia, vredy alebo zápal). Týmto farmakologicky sprostredkovaným nežiaducim účinkom, známym z predklinických štúdií s obidvoma inhibítormi ACE a antagonistami receptora angiotenzínu II, sa predchádzalo perorálnou náhradou soli. U oboch druhov sa pozorovala zvýšená aktivita plazmatického renínu a hypertrofia/hyperplázia renálnych juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny, ako aj skupinový účinok inhibítorov ACE a iných antagonistov receptora angiotenzínu II, však zrejme nemajú klinický význam. Nie je žiadny dôkaz teratogénneho účinku, ale štúdie na zvieratách naznačili určitý rizikový potenciál telmisartanu na postnatálny vývoj plodu, ako nižšia telesná hmotnosť, oneskorené otvorenie očí a
vyššia mortalita.
Nedokázala sa mutagenita a významná klastogénna aktivita v štúdiách in vitro ani karcinogenita u potkanov a myší.
Amlodipín: Predklinické dáta na základe konvenčných štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity opakovaných dávok, genotoxicity ani kancerogénneho potenciálu neodhalili špeciálne riziko pre ľudí. V reprodukčných štúdiách na potkanoch došlo pri vyšších dávkach k prolongovanému a komplikovanému pôrodu, postihnutiu plodu a skrátenému prežívaniu mláďat. Účinok na fertilitu potkanov liečených perorálnym amlodipín maleátom nebol pozorovaný (samce počas 64 dní a samice počas 14 dní pred párením) v dávkach do 10 mg amlodipínu/kg/deň (asi 10 násobná maximálna odporučená klinická dávka 10 mg/deň po prepočítaní na mg/m2 povrchu).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Briliantová modrá FCF (E 133) Čierny oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172) Magnéziumstearát Kukuričný škrob Meglumín Mikrokryštalická celulóza Povidon K25
Predželatinovaný škrob Hydroxid sodný Sorbitol (E420)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hliník/hliník blistre (PA/Al/PVC/Al) v škatuľke obsahujúcej 14, 28, 56, 98 tabliet alebo hliník/hliník perforované dávkovacie blistre (PA/Al/PVC/Al) v škatuľke obsahujúcej 30 x 1, 90 x 1 tableta a multibalenie obsahujúce 360 (4 balenia po 90 x 1) tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
TWYNSTA 40 mg/10 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 40 mg telmisartanu a 10 mg amlodipínu (ako amlodipín besilát). Pomocná látka: Každá tableta obsahuje 168,64 mg sorbitolu (E420).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tablety
Modro-biela dvojvrstvová tableta oválneho tvaru s vyrytým kódom lieku A2.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých:
Pridaná liečba
TWYNSTA je indikovaná u dospelých, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný na amlodipíne.
Výmena liečby
Dospelí pacienti užívajúci telmisartan a amlodipín v separátnych tabletách môžu namiesto toho užívať
TWYNSTU s obsahom rovnakých dávok jednotlivých zložiek.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Odporúčaná dávka lieku TWYNSTA je jedna tableta denne.
Maximálna odporúčaná dávka je TWYNSTA 80 mg/10 mg, jedna tableta denne. TWYNSTA je indikovaná na dlhodobú liečbu.
Pridaná liečba
TWYNSTA 40 mg/10 mg tablety sa môžu podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný so samotným amlodipínom 10 mg.
Pred prechodom na fixnú kombináciu sa odporúča individuálne stanovenie dávok liečiv (t.j. amlodipínu a telmisartanu). Keď je to klinický vhodné, môže sa zvážiť priama zmena z monoterapie na fixnú kombináciu.
Pacienti liečení s 10 mg amlodipínu, u ktorých sa vyskytli niektoré z nežiaducich účinkov podmienených dávkou, ako je edém, môžu byť prestavení na TWYNSTU 40/5 mg raz denne, čím sa zníži dávka amlodipínu bez zníženia celkovej očakávanej antihypertenzívnej odpovede.
Výmena liečby
Pacienti užívajúci tablety telmisartanu a amlodipínu jednotlivo, môžu namiesto toho užívať tablety TWYNSTY obsahujúce rovnaké dávky jednotlivých zložiek v jednej tablete raz denne, napr. z dôvodu zvýšenia pohodlia alebo kompliancii.
Špeciálne populácie
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávkovania u starších pacientov. U veľmi starých pacientov je dostupných veľmi málo informácii.
Poškodenie funkcie obličiek (pozri tiež časť 4.4)
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo s hemodialýzou sú k dispozícii obmedzené skúsenosti. Pri používaní TWYNSTY u takýchto pacientov sa odporúča zvýšená opatrnosť pretože amlodipín ani telmisartan nie sú dialyzovateľné.
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa má TWYNSTA podávať s opatrnosťou. Dávkovanie telmisartanu nemá prekročiť 40 mg raz denne (pozri časť 4.4).
TWYNSTA je kontraindikovaná u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť TWYNSTY u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podania
TWYNSTA sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla. TWYNSTA sa odporúča podávať s malým množstvom tekutiny.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivá, na deriváty dihydropyridínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1)
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)
• Obštrukčné poruchy žlčových ciest a ťažké poškodenie funkcie pečene
• Šok (vrátane kardiogénneho šoku)
• Závažná hypotenzia
• Obštrukcia prietoku z ľavej komory (napr. stenóza aorty vysokého stupňa)
• Hemodynamicky nestabilné zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Gravidita
Antagonisty receptora angiotenzínu II sa nemajú podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, u pacientiek, ktoré plánujú graviditu má byť antihypertenzívna liečba zmenená na inú, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri užívaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
Poškodenie funkcie pečene
Telmisartan je prevažne eliminovaný žlčou. U pacientov s obštrukčnými žlčovými poruchami alebo pečeňovou nedostatočnosťou sa môže očakávať znížený hepatálny klírens. Navyše ako u všetkých
kalciových antagonistov, polčas amlodipínu je predĺžený u pacientov s poškodením funkcie pečene a odporúčané dávky nie sú stanovené. TWYNSTA sa má u týchto pacientov podávať opatrne.
Renovaskulárna hypertenzia
U pacientov s bilaterálnou stenózou artérie renalis alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, ktorí sa liečia liekmi pôsobiacimi na renín-angiotenzín-aldosterónový systém, je zvýšené riziko závažnej hypotenzie a obličkovej nedostatočnosti.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličky
Ak sa TWYNSTA užíva u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, odporúča sa pravidelné sledovanie hladín sérového draslíka a kreatinínu. Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním TWYNSTY pacientom s nedávnou transplantáciou obličky. Telmisartan ani amlodipín nie sú dialyzovateľné.
Intravaskulárna hypovolémia
U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka napr. následkom silnej diuretickej liečby, diétnym obmedzením solí, hnačkou alebo vracaním, sa najmä po prvej dávke, môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Takéto stavy sa pred podávaním telmisartanu majú upraviť. Pokiaľ sa hypotenzia objaví počas liečby TWYNSTOU, pacient sa má uložiť do polohy na chrbte a ak je to potrebné, má sa mu podať intravenózna infúzia fyziologického roztoku. V liečbe možno pokračovať po stabilizovaní krvného tlaku.
Duálna blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému
Ako následok inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému boli u citlivých osôb hlásené hypotenzia a zmeny obličkových funkcií (vrátane akútneho obličkového zlyhania), špeciálne pri kombinácii liekov ovplyvňujúcich tento systém. TWYNSTA môže byť podávaná s ďalšími antihypertenzívami, avšak u pacientov s už kontrolovaným tlakom krvi sa neodporúča dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pridaním angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE)-inhibítora k antagonistovi receptora angiotenzínu II), z toho dôvodu má byť obmedzená na individuálne stanovené prípady za stáleho monitorovania obličkových funkcií.
Iné stavy so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému
U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a funkcia obličiek závisí predovšetkým od činnosti renín- angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo existujúcou chorobou obličiek vrátane stenózy renálnej artérie), sa liečba liekmi, ktoré ovplyvňujú tento systém spájala s akútnou hypotenziou, hyperazotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek (pozri časť 4.8).
Primárny aldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne nereagujú na antihypertenzíva pôsobiace prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Použitie telmisartanu sa preto neodporúča.
Stenóza aorty a mitrálnej srdcovej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri iných vazodilatanciách osobitná pozornosť je potrebná u pacientov trpiacich na aortálnu alebo mitrálnu stenózu alebo obštrukčnú hypertrofickú kardiomyopatiu.
Nestabilná angina pectoris, akútny infarkt myokardu
Neexistujú dáta podporujúce užívanie lieku TWYNSTA u nestabilnej angíny pectoris a počas alebo do
1 mesiaca po infarkte myokardu.
Srdcové zlyhanie
V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA III a IV nie ischemickej etiológie, sa amlodipín v porovnaní s placebom spájal so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému napriek nesignifikantnému rozdielu vo výskyte zhoršeného srdcového zlyhania (pozri časť 5.1).
Hyperkaliémia
Užívanie liekov, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém môže spôsobiť hyperkaliémiu. Hyperkaliémia môže byť smrteľná u starších pacientov, u pacientov s renálnou insuficienciou, u diabetikov, u pacientov liečených súčasne inými liekmi, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka, a/alebo u pacientov s pridruženými ochoreniami.
Pred zvážením súbežného použitia liekov, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém sa má zhodnotiť pomer prínosu a rizika.
Najdôležitejšie rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie, ktoré treba zvážiť sú:
- Diabetes mellitus, poškodenie funkcie obličiek, vek (>70 rokov).
- Kombinácia s jedným alebo viacerými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín- aldosterónový systém a/alebo s náhradami draslíka. Lieky alebo terapeutické skupiny liekov, ktoré môžu vyvolať hyperkaliémiu sú: náhrady solí s obsahom draslíka, draslík-šetriace
diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptora angiotenzínu II, nesteroidné protizápalové lieky
(NSA, vrátane selektívnych COX-2 inhibítorov), heparín, imunosupresíva (cyklosporín alebo takrolimus) a trimetoprim.
- Pridružené udalosti, hlavne dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza, zhoršovanie obličkových funkcií, náhle zhoršenie stavu obličiek (napr. infekčné ochorenie), odumieranie buniek (napr. akútna ischémia končatín, rabdomyolýza, vonkajšia trauma).
Hladina draslíka v sére má byť u týchto pacientov intenzívne sledovaná (pozri časť 4.5). Sorbitol
Tento liek obsahuje sorbitol (E420). Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie
fruktózy nemajú užívať TWYNSTU.
Iné
Ako pri inom antihypertenzívnom lieku, nadmerná redukcia krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiomyopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením môže viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.
4.5 Liekové a iné interakcie
V klinických štúdiách neboli pozorované žiadne interakcie medzi dvomi zložkami tejto fixnej kombinácie.
Interakcie spoločné pre kombináciu
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Pri súčasnom užívaní je potrebné vziať do úvahy
Iné antihypertenzívne lieky
Antihypertenzívny účinok lieku TWYNSTA sa môže zvýšiť súčasným užívaním iných antihypertenzív.
Lieky s potenciálom zníženia krvného tlaku
Na základe ich farmakologických vlastností sa dá predpokladať, že môžu potenciovať hypotenzívne účinky všetkých antihypertenzív vrátane TWYNSTY, napr. baklofén, amiostín, neuroleptiká alebo antidepresíva. Navyše, ortostatická hypotenzia môže byť zvýšená alkoholom.
Kortikosteroidy (systémové podanie) Zníženie antihypertenzívneho účinku.
Interakcie súvisiace s telmisartanom
Súčasné užívanie, ktoré sa neodporúča
Draslík šetriace diuretiká alebo náhrady draslíka
Antagonisty receptora angiotenzínu II, ako telmisartan, zmierňujú straty draslíka spôsobené diuretikami. Draslík šetriace diuretiká, napr. spirolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid, náhrady draslíka alebo náhrady solí s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu sérového draslíka. Ak je súbežné použitie týchto liečiv indikované pri dokázanej hypokaliémii, majú sa užívať s opatrnosťou a majú sa pravidelne monitorovať sérové hladiny draslíka.
Lítium
Počas súčasného podávania lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a s antagonistami receptora angiotenzínu II, vrátane telmisartanu, boli hlásené reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a toxicita. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, odporúča sa dôkladné monitorovanie hladín lítia v sére.
Súčasné užívanie vyžadujúce zvýšenú pozornosť
Nesteroidné protizápalové lieky
NSA (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory
a neselektívne NSA) môžu znížiť antihypertenzívny účinok antagonistov receptora angiotenzínu II. U niektorých pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydratovaný pacienti alebo starší pacienti so zníženou funkciou obličiek) súčasné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II a liekov, ktoré inhibujú cyklooxygenázu môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. A preto, táto kombinácia sa má podávať veľmi opatrne obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní, má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začiatku súbežnej liečby a pravidelne počas jej trvania.
Ramipril
V jednej štúdii súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu viedlo k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC0-24
a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy.
Interakcie súvisiace s amlodipínom
Súčasné užívanie vyžadujúce opatrnosť
CYP3A4 inhibítory: Pri súčasnom použití s CYP3A4 inhibítorom erytromycínom u mladých pacientov a prípadne diltiazemom u starších pacientov, sa plazmatická koncentrácia amlodipínu
zvýšila o 22% a prípadne o 50%. V každom prípade je klinická závažnosť tohto zistenia nejasná. Nedá sa presne určiť či silné inhibítory CYP3A4 (t.j. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie amlodipínu vo väčšom rozsahu ako diltiazem. Amlodipín sa má používať so zvýšenou opatrnosťou spolu s CYP3A4 inhibítormi. V každom prípade, neboli nahlásené žiadne nežiaduce udalosti, ktoré by sa vzťahovali na túto interakciu.
CYP3A4 induktory: Nie sú dostupné údaje týkajúce sa účinku CYP3A4 induktorov na amlodipín. Súbežné použitie CYP3A4 induktorov (t.j. rifampicín, Hypericum perforatum) môžu viesť k nižším plazmatickým koncentráciám amlodipínu.
Pri súčasnom užívaní je potrebné vziať do úvahy
Iné
Amlodipín sa bezpečne podával s liekmi ako sú digoxín, warfarín, atrovastatín, sildenafil, antacidá
(hydroxid hlinitý, hydroxid horečnatý, simetikón), cimetidín, cyklosporín, antibiotiká a perorálne
antidiabetiká. Keď sa amlodipín a sildenafil použili v kombinácii, každé liečivo nezávisle malo efekt znižovania krvného tlaku.
Dodatočné informácie
Súbežné podávanie 240 ml grapefruitovej šťavy s jednou perorálnou dávkou 10 mg amlodipínu 20
zdravým dobrovoľníkom nemalo signifikantný účinok na farmakokinetické vlastnosti amlodipínu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní TWYNSTY u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej
toxicity s TWYNSTOU na zvieratách sa neuskutočnili.
Telmisartan
Užívanie antagonistov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri
časť 4.4). Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Štúdie s telmisartanom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku ACE inhibítorov počas
prvého trimestra gravidity nie sú preukazné, napriek tomu, malé zvýšenie rizika však nemožno
vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptora angiotenzínu II, pre túto triedu liekov môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, u pacientiek, ktoré plánujú graviditu má byť antihypertenzívna liečba zmenená na inú, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil
pri užívaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Expozícia liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).
Ak došlo od druhého trimestra gravidity k vystaveniu účinkom antagonistov receptora angiotenzínu II, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Novorodenci, ktorých matky užívali antagonistov receptora angiotenzínu II sa majú starostlivo sledovať z dôvodu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).
Amlodipín
Údaje obmedzeného množstva tehotných žien liečených amlodipínom nepreukázali, že amlodipín alebo iný antagonista kalciového receptora má poškodzujúci účinok na zdravie plodu. V každom prípade, existuje však riziko prolongovaného pôrodu.
Laktácia
Pretože nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa použitia telmisartanu a/alebo amlodipínu počas
laktácie, použitie TWYNSTY sa neodporúča a preferuje sa alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom v priebehu laktácie, obzvlášť pokiaľ ide o dojčenie novorodencov alebo predčasne narodených detí.
Fertilita
V predklinických a in vitro štúdiách sa pri blokátoroch kalciového kanála pozorovali reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermie, ktoré môžu zhoršiť oplodnenie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení, že počas liečby môžu pociťovať nežiaduce účinky ako synkopa, ospalosť, nevoľnosť alebo závraty (pozri časť 4.8). Preto sa pri šoférovaní alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť. Pokiaľ pacienti pocítia uvedené nežiaduce účinky, majú sa potenciálne nebezpečným činnostiam ako sú vedenie vozidla alebo obsluha strojov vyhnúť.
4.8 Nežiaduce účinky
Fixná kombinácia
Veľmi časté nežiaduce účinky zahŕňajú závraty a periférny edém. Zriedkavo sa môže objaviť závažna
synkopa (menej než 1 prípad z 1 000 pacientov).
Bezpečnosť a znášanlivosť lieku TWYNSTA sa hodnotila v piatich kontrolovaných klinických štúdiách u vyše 3 500 pacientov, z toho 2 500 dostávalo telmisartan v kombinácii s amlodipínom.
Nežiaduce účinky sú usporiadané podľa názvov frekvencie s použitím nasledovnej konvencie:
veľmi časté (?1/10); časté (?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1 000 až <1/100); zriedkavé
(?1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových systémovČastéMenej častéZriedkavéInfekcie a nákazycystitídaPsychické poruchydepresia,
úzkosť, nespavosť,Poruchy nervového
systémuzávratyospalosť,
migréna, bolesti hlavy parestéziesynkopa,
periférna neuropatia, hypoestézia,
poruchy chuti, tremorPoruchy ucha a labyrintuvertigoPoruchy srdca a srdcovej činnostibradykardia, palpitáciePoruchy cievhypotenzia, ortostatická
hypotenzia, návaly horúčavyPoruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastínakašeľ
Poruchy
gastrointestinálneho traktubolesti brucha,
hnačky, nauzeavracanie,
hypertrofia gingív, dyspepsia,
sucho v ústachPoruchy kože a podkožného tkanivasvrbenieekzém, erytém, vyrážkaPoruchy kostrovej a svalovej sústavy a
spojivového tkanivabolesti kĺbov, svalové kŕče
(kŕče v nohách),
bolesti svalovbolesti chrbta, bolesti končatín
(bolesti nôh)Poruchy obličiek a
močových ciestnočné močeniePoruchy
reprodukčného systému a prsníkoverektilná dysfunkciaCelkové poruchy a
reakcie v mieste podaniaperiférny edémasténia,
bolesť na hrudníku, únava,
edémmalaiseLaboratórne a funkčné
vyšetreniazvýšené pečeňové
enzýmyzvýšená kyselina
močová v krvi
Doplňujúce informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce účinky prevažne zaznamenané pri jednej zložke (telmisartan alebo amlodipín) môžu byť
taktiež potenciálne nežiaducimi účinkami TWYNSTY, dokonca aj keď neboli pozorované v klinických štúdiách alebo v priebehu postmarketingového obdobia.
Telmisartan
Infekcie a nákazy
Menej časté: Infekcie horného respiračného traktu vrátane faringytídy a sinusitídy, infekcie močových ciest vrátane cystitídy
Zriedkavé: Sepsa vrátane smrteľných následkov1
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: Anémia
Zriedkavé: Trombocytopénia, eozinofília
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Precitlivenosť, anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hyperkaliémia
Poruchy oka
Zriedkavé: Porucha zraku
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé: Tachykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dýchavičnosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Plynatosť
Zriedkavé: Brušná nepohoda
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Abnormálna funkcia pečene, porucha pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Nadmerné potenie
Zriedkavé: Angioedém, vyrážka z liekov, toxická kožná vyrážka, žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: Bolesť šľachy (tendinitis ako príznak)
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Obličková nedostatočnosť vrátane akútneho zlyhania obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavé: Ochorenie podobné chrípke
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Zvýšený kreatinín v krvi
Zriedkavé: Zvýšená kreatinínkináza v krvi, znížený hemoglobín
1 táto príhoda môže byť náhodná alebo spojená s mechanizmom v súčasnosti neznámym
Amlodipín
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: Leukocytopénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Hyperglykémia
Psychické poruchy
Menej časté: Zmeny nálady
Zriedkavé: Zmätenosť
Poruchy nervového systému:
Menej časté: Parestézia
Veľmi zriedkavé: Periférna neuropatia, extrapyramídový syndróm
Poruchy oka
Menej časté: Porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: Tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Veľmi zriedkavé: Infarkt myokardu, arytmia, ventriculárna tachykardia, atriálna fibrilácia
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé: Vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dýchavičnosť, rinitis
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Zmena vyprázdňovacích návykov
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída, gastritída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: Hepatitída, žltačka, zvýšenie pečeňových enzýmov (väčšinou v súvislosti s cholestázou)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Alopécia, purpura, depigmentácia kože, hyperhydróza
Veľmi zriedkavé: Angioedém, multiformný erytém, žihľavka, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, fotosenzitivita
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Poruchy močenia, polakizúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: Gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Prírastok hmotnosti, úbytok hmotnosti
4.9 Predávkovanie
Príznaky: Predpokladá sa, že znaky a príznaky predávkovania budú v súlade s prehnaným farmakologickým účinkom. Očakáva sa, že výraznejším prejavom predávkovania telmisartanom je hypotenzia a tachykardia; tiež boli hlásené bradykardia, nevoľnosť, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne obličkové zlyhanie.
Predávkovanie amlodpínom môže vyústiť do excesívnej periférnej vazodilatácie a pravdepodobne reflexnej tachykardie. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne prolongovaná hypotenzia vyúsťujúca až do šoku s následkom smrti.
Liečba: Pacienti majú byť pozorne sledovaní a liečba má byť symptomatická a podporná. Manažment závisí od času, ktorý uplynul od predávkovania a od závažnosti príznakov. Navrhované opatrenia zahŕňajú navodenie vracania a/alebo výplach žalúdka. Pri liečbe predávkovania oboma zložkami, telmisartanom aj amlodipínom, môže byť užitočné aj aktívne uhlie.
Často sa majú sledovať elektrolyty a kreatinín v sére. Pokiaľ sa objaví hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy na chrbte so zdvihnutými končatinami a majú sa mu urýchlene doplniť tekutiny a soli. Má byť zahájená podporná liečba. Na zvrátenie účinku blokády kalciových kanálov môže byť užitočné intravenózne podanie kalcium glukonátu. Telmisartan ani amlodipín sa nedajú odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá pôsobiace na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II a blokátory kalciového kanála; ATC kód: C09DB04.
TWYNSTA kombinuje dve antihypertenzívne zložky s komplementárnym mechanizmom kontroly krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: antagonistu receptorov angiotenzínu II, telmisartan a dihydropyridínový blokátor kalciových kanálov, amlodipín.
Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižujúci krvný tlak vo väčšej miere ako každá zložka zvlášť.
TWYNSTA raz denne spôsobuje efektívne a konzistentné zníženie krvného tlaku počas 24
hodinového terapeutického dávkovacieho intervalu.
Telmisartan
Telmisartan je perorálne aktívny a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II (typ AT1). Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT1, ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nejaví žiadnu parciálnu agonistickú účinnosť na AT1 receptor. Telmisartan sa selektívne viaže na AT1 receptor. Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT2 a iné menej charakterizované AT receptory. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom. Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý taktiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva, že sa zosilnia bradykinínom sprostredkované nežiaduce reakcie.
U ľudí, 80 mg dávka telmisartanu takmer úplne inhibuje angiotenzínom II vyvolané zvýšenie krvného tlaku. Inhibičný účinok sa zachová v priebehu 24 hodín a je merateľný do 48 hodín.
Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín. Maximálne zníženie krvného tlaku sa zvyčajne dosiahne za 4 až 8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby.
Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzný účinok pretrváva konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou. Toto potvrdzujú pomery najnižšej a najvyššej koncentrácie, ktoré sú trvalo nad 80% po dávkach 40 a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Je zrejmý vzťah dávky k času návratu na základnú úroveň systolického krvného tlaku (STK). Z tohto hľadiska sú údaje týkajúce sa diastolického krvného tlaku (DTK) rozporné.
U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický krvný tlak bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. Diuretický a natriuretický účinok prínosu lieku k jeho hypotenznému pôsobeniu sa ešte len bude určovať. Antihypertenzívny účinok telmisartanu je porovnateľný s účinkom predstaviteľov iných tried antihypertenzív (demonštrovala sa v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lisinoprilom).
Po prerušení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní bez dôkazu rebound hypertenzie.
Výskyt suchého kašľa bol signifikantne nižší u pacientov liečených telmisartanom ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúšaniach priamo
porovnávajúcich tieto dve antihypertenzné liečby.
Amlodipín
Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov zo skupiny dihydropyridínov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev. Mechanizmom antihypertenzívneho účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev vedúci k zníženiu periférnej cievnej rezistencie a tým aj k zníženiu krvného tlaku. Experimentálne dáta dokazujú, že amlodipín sa viaže na oba dihydropyridínový aj non-dihydropyridínový receptor. Amlodipín je relatívne selektívny k cievam s väčším účinkom na vaskulárne hladké svalové bunky ako na svalové bunky srdca.
U pacientov s hypertenziou zabezpečí jedna dávka denne klinicky signifikantné zníženie krvného tlaku v ležiacej aj vzpriamenej polohe počas 24 hodinového intervalu. Vďaka pomalému nástupu účinku sa pri podávaní amlodipínu nevyskytuje akútna hypotenzia.
U pacientov s hypertenziou s normálnymi obličkovými funkciami mali terapeutické dávky amlodipínu za následok zníženie obličkovej vaskulárnej rezistencie, zvýšenie glomerulárnej filtrácie a efektívny obličkový plazmatický prietok bez zmien filtračnej frakcie alebo proteinúrie.
Amlodipín nebol spojený so žiadnymi metabolickými nežiaducimi účinkami alebo zmenami v hladine plazmatických lipidov a je vhodný na použitie u pacientov s astmou, diabetom a dnou.
Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním
Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie s využitím záťažových testov u pacientov so srdcovým zlyhaním triedy NYHA II-IV preukázali, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické zhoršenie stavu.
Výsledky placebom kontrolovanej štúdie (PRAISE), v ktorej boli sledovaní pacienti so srdcovým zlyhaním triedy NYHA III-IV užívajúci digoxín, diuretiká a ACE inhibítory ukázali, že podávanie amlodipínu nezvyšuje riziko mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.
V následne vykonanej dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA III a IV bez klinických príznakov alebo objektívneho nálezu svedčiaceho pre ischemickú chorobu, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, digitálisu a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej amlodipínovej skupine populácie bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému napriek nesignifikantnému rozdielu v incidencii zhoršenia srdcového zlyhania v porovnaní s placebom.
Telmisartan/Amlodipín
V 8-týždňovej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej faktoriálnej štúdii s paralelnými skupinami u 1461 pacientov s ľahkou až závažnou hypertenziou (to znamená diastolický tlak v sede ?95 a <119 mmHg) liečba s každou kombináciou dávky TWYNSTY viedla k signifikantne väčšej redukcii diastolického aj systolického krvného tlaku a viac pacientov dosiahlo kontrolu krvného tlaku v porovnaní s príslušnou monoterapiou.
TWYNSTA vykázala redukciu systolického/diastolického krvného tlaku v závislosti na dávke v rámci terapeutického dávkovacieho rozmedzia -21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg
(80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) a -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Redukcia diastolického krvného tlaku <90 mmHg sa dosiahla u 71,6%; 74,8%; 82,1%; 85,3% pacientov. Hodnoty sú prispôsobené východiskovým hodnotám a krajine.
Väčšina antihypertenzívneho účinku sa dosiahla do 2 týždňov od začiatku liečby. Podskupina 1050
pacientov so stredne ťažkou až závažnou hypertenziou (DTK ?100 mmHg) 32,7-51,8% reagovala
dostatočne na monoterapiu buď telmisartanom alebo amlodipínom. Pozorované priemerné zmeny v systolickom/diastolickom krvnom tlaku s kombinovanou liečbou obsahujúcou amlodipín 5 mg
(-22,2/-17,2 mmHg s 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg s 80 mg/5 mg) boli porovnateľné alebo vyššie ako hodnoty pozorované pri amlodipíne 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) a sú spojené so signifikantne nižšími hodnotami výskytu edémov (1,4% so 40/5 mg; 0,5% s 80/5 mg; 17,6% s amlodipínom 10 mg).
Automatické ambulantné monitorovanie krvného tlaku (ABPM) vykonané v podskupine 562 pacientov potvrdilo výsledky redukcie systolického a diastolického krvného tlaku počas celého 24 hodinového dávkovacieho intervalu.
V ďalšej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej, štúdii s paralelnou skupinou, s celkovým počtom 1097 pacientov so stredne ťažkou až závažnou hypertenziou, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní amlodipínom 5 mg a dostali TWYNSTU (40 mg/5 mg alebo 80 mg/5 mg) alebo samotný amlodipín (5 mg or 10 mg). Po 8 týždňovej liečbe, každá z kombinácií bola štatisticky signifikantne účinnejšia ako obe monoterapie amlodipínu v redukcii systolického a diastolického krvného tlaku (-13,6/-9,4 mmHg; -1,0/-10,6 mmHg s 40 mg/5 mg;
80 mg/5 mg verzus -6,2/-5,7 mmHg; -11,1/-8,0 mmHg s amlodipínom 5 mg a 10 mg) a dosiahla sa lepšia kontrola diastolického krvného tlaku v porovnaní s respektívnými monoterapiami (56,7%;
63,8% s 40mg/5mg a 80mg/5mg verzus 42%; 56,7% s amlodipínom 5 mg a 10 mg). Výskyt edémov sa signifikantne znížil s 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg v porovnaní s amlodipínom 10 mg (4,4% verzus
24,9%).
V inej multicentrckej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej, štúdii s paralelnými skupinami, s celkovým počtom 947 pacientov so stredne ťažkou až závažnou hypertenziou, ktorí boli neadekvátne kontrolovaní amlodipínom 10 mg a dostali TWYNSTU (40 mg/10 mg alebo 80 mg/10 mg) alebo samotný amlodipín (10 mg). Po 8 týždňoch liečby, každá kombinačná liečba bola štatisticky signifikantne lepšia ako monoterapia s amlodipínom v redukcii diastolického a systolického krvného tlaku (-11,1/-9,2 mmHg; -11,3/-9,3 mmHg s 40 mg/10 mg; 80 mg/10 mg verzus -7,4/-6,5 mmHg
s amlodipínom 10 mg) a dosiahla sa lepšia kontrola diastolického krvného tlaku v porovnaní s monoterapiou (63,7%; 66,5% s 40 mg/10 mg; 80 mg/10 mg verzus 51,1% s amlodipínom 10 mg).
V dvoch korešpondujúcich otvorených dlhodobých štúdiách so sledovaním pacientov trvajúcich ďalších 6 mesiacov sa počas celej štúdie zachoval účinok TWYNSTY. Navyše sa ukázalo, že niektorí pacienti, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní TWYNSTOU 40 mg/10 mg, mali dodatočné zníženie krvného tlaku pri zvýšenej titrácii TWYNSTY na 80 mg/10 mg.
Celkový výskyt nežiaducich účinkov pri TWYNSTE bol v programe klinických štúdií nízky, iba
12,7% liečených pacientov malo skúsenosti s nežiaducimi účinkami. Veľmi časté nežiaduce účinky boli periférny edém a závrat, pozri tiež časť 4.8. Hlásené nežiaduce účinky boli v súlade
s predpokladanými nežiaducimi účinkami na základe bezpečnostných profilov zložiek telmisartanu a amlodipínu. Nezaznamenali sa nové alebo viac závažné nežiaduce účinky. Prípady týkajúce sa výskytu edému (periferálny edém, generalizovaný edém a edém) boli trvalo nižšie u pacientov, ktorí dostávali TWYNSTU v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali amlodipín 10 mg. Vo faktoriálnom dizajne štúdie boli hodnoty edému s TWYNSTOU 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg 1,3%; s TWYNSTOU
40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg 8,8% a s amlodipínom 10 mg 18,4%. U pacientov nekontrolovaných amlodipínom 5 mg boli hodnoty edému 4,4% pri 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg a 24,9% pri amlodipín 10 mg.
Antihypertenzívny účinok TWYNSTY bol podobný nezávisle od veku a pohlavia a bol podobný aj u pacientov s diabetom a bez neho.
TWYNSTA sa nesledovala v žiadnej inej pacientskej populácii okrem tej s hypertenziou. Telmisartan sa sledoval vo veľkej záverečnej štúdii na 25 620 pacientoch s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (ONTARGET). Amlodipín sa sledoval u pacientov s chronickou stabilnou anginou pectoris, vazospastickou angínou a angiograficky potvrdeným ochorením koronárnych ciev.
Európska Medicínska Agentúra upustila od povinnosti predkladať výsledky štúdií s TWYNSTOU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s hypertenziou (pozri časť 4.2. pre informácie o použití u detí).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika fixnej kombinácie (FDC)
Rozsah a miera absorpcie lieku TWYNSTA sú ekvivalentné biologickej dostupnosti telmisartanu a amlodipínu, keď sú podávané ako individuálne tablety.
Absorpcia:
Telmisartan sa absorbuje rýchlo, hoci sa absorbované množstvo líši. Priemerná absolútna biologická dostupnosť telmisartanu je okolo 50%. Keď sa telmisartan užíva s jedlom, redukcia plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC0-?) telmisartanu sa mení od približne 6% (40 mg dávka) do približne 19% (160 mg dávka). Do 3 hodín po podaní telmisartanu nalačno alebo s jedlom sú plazmatické koncentrácie podobné.
Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a vrcholové hladiny v krvi sa dosiahnu za 6-12 hodín po užití dávky. Zistila sa absolútna biologická dostupnosť v rozpätí 64 a
80%. Vstrebávanie amlodipínu nie je ovplyvnené príjmom potravy.
Linearita/ne-linearita:
Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčinilo zníženie terapeutickej účinnosti. Medzi dávkami a plazmatickými hladinami nie je lineárny vzťah. Cmax a v menšej miere AUC sa pri dávkach nad 40 mg zvyšujú disproporčne.
Amlodipín vykazuje lineárnu farmakokinetiku. Distribúcia:
Telmisartan sa z veľkej časti viaže na plazmatické proteíny (>99,5%), hlavne na albumíny a kyslý alfa-1 glykoproteín. Zjavný distribučný objem (Vdss) pri priemernom rovnovážnom stave je približne
500 l.
Distribučný objem amlodipínu je približne 21 l/kg. In vitro štúdie ukázali, že u pacientov s hypertenziou je približne 97,5% cirkulujúceho amlodipínu viazaného na plazmatické bielkoviny.
Biotransformácia
Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na glukuronid základnej zlúčeniny. Konjugát nevykazuje žiadnu farmakologickú aktivitu.
Amlodipín je extenzívne (priemerne 90%) metabolizovaný pečeňou na inaktívne metabolity. Eliminácia
Telmisartan je charakterizovaný farmakokinetikou biexponenciálneho rozkladu s terminálnym
polčasom eliminácie >20 hodín. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a v menšej miere plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) sa zvyšuje s dávkou disproporčne. Nie je dôkaz klinicky významnej akumulácie telmisartanu, ak sa užíva v odporúčanej dávke. Plazmatické koncentrácie boli vyššie u žien ako u mužov bez významného vplyvu na účinnosť.
Po perorálnom (a intravenóznom) podaní sa telmisartan takmer výlučne vylučuje stolicou prevažne ako nezmenená zlúčenina. Kumulatívne vylučovanie močom je <1% dávky. Celkový plazmatický klírens (Cltot) je vysoký (približne 1 000 ml/min) v porovnaní s prietokom krvi v pečeni (okolo 1 500 ml/min).
Eliminácia amlodipínu z plazmy je dvojfázová s terminálnym eliminačným polčasom približne 30 až
50 hodín pri dávkovaní raz denne. Stabilné plazmatické hladiny sa dosiahnu po 7-8 dňoch pravidelného užívania. Desať percent originálneho amlodipínu a 60% jeho metabolitov sa vylučuje do moču.
Špeciálne populácie
Deti a dospievajúci (do 18 rokov)
Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické dáta u detí a dospievajúcich.
Účinky závislé od pohlavia
Pozorovali sa rozdiely v plazmatických koncentráciách telmisartanu medzi pohlaviami, s Cmax a
AUC boli približne 3- a 2-násobne vyššie u žien v porovnaní s mužmi.
Starší pacienti
U mladých a starších pacientov sa farmakokinetika telmisartanu nelíši.
Čas na dosiahnutie vrcholových plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u starších aj mladších pacientov. U starších pacientov má klírens amlodipínu tendenciu klesať, čo má za následok zväčšenie AUC a predĺženie eliminačného polčasu.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
U pacientov s miernym až stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek sa pozorovali dvojnásobné plazmatické koncentrácie telmisartanu. Avšak u pacientov s renálnou insuficienciou,
ktorí sa podrobujú dialýze, sa pozorovali nižšie plazmatické koncentrácie. Telmisartan má u pacientov s renálnou insuficienciou pevnú väzbu na proteíny plazmy a nemôže sa odstrániť dialýzou. Polčas vylučovania sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek nemení. Farmakokinetika amlodipínu nie je signifikantne ovplyvnená poškodením obličiek.
Pacienti s poškodením funkcie pečene
Farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodením funkcie pečene ukázali zvýšenie absolútnej biologickej dostupnosti až do takmer 100%. Polčas vylučovania telmisartanu sa u pacientov s poškodením funkcie pečene nemení. Pacienti s pečeňovou nedostatočnosťou majú znížený klírens amlodipínu, čo má za násedok zväčšenie AUC o približne 40-60%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Keďže neklinické profily toxicity temisartanu a amlodipínu si navzájom neodporujú, nepredpokladá sa zhoršenie toxicity ani u ich kombinácie. Toto sa potvrdilo v subchronickej (13 týždňov) toxikologickej štúdií na potkanoch, u ktorých sa testovali hladiny dávok, 3,2/0,8; 10/2,5 a 40/10 mg/kg telmisartanu a amlodipínu.
Dostupné predklinické údaje pre zložky tejto fixnej kombinácie sú uvedené nižšie.
Telmisartan: V predklinických štúdiách bezpečnosti s normotenznými zvieratami dávky porovnateľné s klinickým terapeutickým rozsahom vyvolávali zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusík močoviny v krvi a kreatinín), ako aj zvýšenie sérového draslíka. U psov bola pozorovaná dilatácia obličkových kanálikov a atrofia. U potkanov a psov sa tiež zaznamenalo poškodenie žalúdočnej sliznice (erózia, vredy alebo zápal). Týmto farmakologicky sprostredkovaným nežiaducim účinkom, známym z predklinických štúdií s obidvoma inhibítormi ACE a antagonistami receptora angiotenzínu II, sa predchádzalo perorálnou náhradou soli. U oboch druhov sa pozorovala zvýšená aktivita plazmatického renínu a hypertrofia/hyperplázia renálnych juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny, ako aj skupinový účinok inhibítorov ACE a iných antagonistov receptora angiotenzínu II, však zrejme nemajú klinický význam. Nie je žiadny dôkaz teratogénneho účinku, ale štúdie na zvieratách naznačili určitý rizikový potenciál telmisartanu na postnatálny vývoj plodu, ako nižšia telesná hmotnosť, oneskorené otvorenie očí a
vyššia mortalita.
Nedokázala sa mutagenita a významná klastogénna aktivita v štúdiách in vitro ani karcinogenita u potkanov a myší.
Amlodipín: Predklinické dáta na základe konvenčných štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity opakovaných dávok, genotoxicity ani kancerogénneho potenciálu neodhalili špeciálne riziko pre ľudí. V reprodukčných štúdiách na potkanoch došlo pri vyšších dávkach k prolongovanému a komplikovanému pôrodu, postihnutiu plodu a skrátenému prežívaniu mláďat. Účinok na fertilitu potkanov liečených perorálnym amlodipín maleátom nebol pozorovaný (samce počas 64 dní a samice počas 14 dní pred párením) v dávkach do 10 mg amlodipínu/kg/deň (asi 10 násobná maximálna odporučená klinická dávka 10 mg/deň po prepočítaní na mg/m2 povrchu).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Briliantová modrá FCF (E 133) Čierny oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172) Magnéziumstearát Kukuričný škrob Meglumín Mikrokryštalická celulóza Povidon K25
Predželatinovaný škrob Hydroxid sodný Sorbitol (E420)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hliník/hliník blistre (PA/Al/PVC/Al) v škatuľke obsahujúcej 14, 28, 56, 98 tabliet alebo hliník/hliník perforované dávkovacie blistre (PA/Al/PVC/Al) v škatuľke obsahujúcej 30 x 1, 90 x 1 tableta a multibalenie obsahujúce 360 (4 balenia po 90 x 1) tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
TWYNSTA 80 mg/5 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 5 mg amlodipínu (ako amlodipín besilát). Pomocná látka: Každá tableta obsahuje 337,28 mg sorbitolu (E420).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tablety
Modro-biela dvojvrstvová tableta oválneho tvaru s vyrytým kódom lieku A3.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých:
Pridaná liečba
TWYNSTA je indikovaná u dospelých, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný na amlodipíne.
Výmena liečby
Dospelí pacienti užívajúci telmisartan a amlodipín v separátnych tabletách môžu namiesto toho užívať
TWYNSTU s obsahom rovnakých dávok jednotlivých zložiek.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Odporúčaná dávka lieku TWYNSTA je jedna tableta denne.
Maximálna odporúčaná dávka je TWYNSTA 80 mg/10 mg, jedna tableta denne. TWYNSTA je indikovaná na dlhodobú liečbu.
Pridaná liečba
TWYNSTA 80 mg/5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný s liekom TWYNSTA 40 mg/5 mg.
Pred prechodom na fixnú kombináciu sa odporúča individuálne stanovenie dávok liečiv (t.j. amlodipínu a telmisartanu). Keď je to klinický vhodné, môže sa zvážiť priama zmena z monoterapie na fixnú kombináciu.
Pacienti liečení s 10 mg amlodipínu, u ktorých sa vyskytli niektoré z nežiaducich účinkov podmienených dávkou, ako je edém, môžu byť prestavení na TWYNSTU 40/5 mg raz denne, čím sa zníži dávka amlodipínu bez zníženia celkovej očakávanej antihypertenzívnej odpovede.
Výmena liečby
Pacienti užívajúci tablety telmisartanu a amlodipínu jednotlivo, môžu namiesto toho užívať tablety TWYNSTY obsahujúce rovnaké dávky jednotlivých zložiek v jednej tablete raz denne, napr. z dôvodu zvýšenia pohodlia alebo kompliancii.
Špeciálne populácie
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávkovania u starších pacientov. U veľmi starých pacientov je dostupných veľmi málo informácii.
Poškodenie funkcie obličiek (pozri tiež časť 4.4)
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo s hemodialýzou sú k dispozícii
obmedzené skúsenosti. Pri používaní TWYNSTY u takýchto pacientov sa odporúča zvýšená opatrnosť
pretože amlodipín ani telmisartan nie sú dialyzovateľné.
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa má TWYNSTA podávať s opatrnosťou. Dávkovanie telmisartanu nemá prekročiť 40 mg raz denne (pozri časť 4.4).
TWYNSTA je kontraindikovaná u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť TWYNSTY u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podania
TWYNSTA sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla. TWYNSTA sa odporúča podávať s malým množstvom tekutiny.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivá, na deriváty dihydropyridínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1)
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)
• Obštrukčné poruchy žlčových ciest a ťažké poškodenie funkcie pečene
• Šok (vrátane kardiogénneho šoku)
• Závažná hypotenzia
• Obštrukcia prietoku z ľavej komory (napr. stenóza aorty vysokého stupňa)
• Hemodynamicky nestabilné zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Gravidita
Antagonisty receptora angiotenzínu II sa nemajú podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, u pacientiek, ktoré plánujú graviditu má byť antihypertenzívna liečba zmenená na inú, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri užívaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
Poškodenie funkcie pečene
Telmisartan je prevažne eliminovaný žlčou. U pacientov s obštrukčnými žlčovými poruchami alebo pečeňovou nedostatočnosťou sa môže očakávať znížený hepatálny klírens. Navyše ako u všetkých kalciových antagonistov, polčas amlodipínu je predĺžený u pacientov s poškodením funkcie pečene
a odporúčané dávky nie sú stanovené. TWYNSTA sa má u týchto pacientov podávať opatrne.
Renovaskulárna hypertenzia
U pacientov s bilaterálnou stenózou artérie renalis alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, ktorí sa liečia liekmi pôsobiacimi na renín-angiotenzín-aldosterónový systém, je zvýšené riziko závažnej hypotenzie a obličkovej nedostatočnosti.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličky
Ak sa TWYNSTA užíva u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, odporúča sa pravidelné sledovanie hladín sérového draslíka a kreatinínu. Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním TWYNSTY pacientom s nedávnou transplantáciou obličky. Telmisartan ani amlodipín nie sú dialyzovateľné.
Intravaskulárna hypovolémia
U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka napr. následkom silnej diuretickej liečby, diétnym obmedzením solí, hnačkou alebo vracaním, sa najmä po prvej dávke, môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Takéto stavy sa pred podávaním telmisartanu majú upraviť. Pokiaľ sa hypotenzia objaví počas liečby TWYNSTOU, pacient sa má uložiť do polohy na chrbte a ak je to potrebné, má sa mu podať intravenózna infúzia fyziologického roztoku. V liečbe možno pokračovať po stabilizovaní krvného tlaku.
Duálna blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému
Ako následok inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému boli u citlivých osôb hlásené hypotenzia a zmeny obličkových funkcií (vrátane akútneho obličkového zlyhania), špeciálne pri kombinácii liekov ovplyvňujúcich tento systém. TWYNSTA môže byť podávaná s ďalšími antihypertenzívami, avšak u pacientov s už kontrolovaným tlakom krvi sa neodporúča dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pridaním angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE)-inhibítora k antagonistovi receptora angiotenzínu II), z toho dôvodu má byť obmedzená na individuálne stanovené prípady za stáleho monitorovania obličkových funkcií.
Iné stavy so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému
U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a funkcia obličiek závisí predovšetkým od činnosti renín- angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo existujúcou chorobou obličiek vrátane stenózy renálnej artérie), sa liečba liekmi, ktoré ovplyvňujú tento systém spájala s akútnou hypotenziou, hyperazotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek (pozri časť 4.8).
Primárny aldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne nereagujú na antihypertenzíva pôsobiace prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Použitie telmisartanu sa preto neodporúča.
Stenóza aorty a mitrálnej srdcovej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri iných vazodilatanciách osobitná pozornosť je potrebná u pacientov trpiacich na aortálnu alebo mitrálnu stenózu alebo obštrukčnú hypertrofickú kardiomyopatiu.
Nestabilná angina pectoris, akútny infarkt myokardu
Neexistujú dáta podporujúce užívanie lieku TWYNSTA u nestabilnej angíny pectoris a počas alebo do
1 mesiaca po infarkte myokardu.
Srdcové zlyhanie
V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA III a IV nie ischemickej etiológie, sa amlodipín v porovnaní s placebom spájal so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému napriek nesignifikantnému rozdielu vo výskyte zhoršeného srdcového zlyhania (pozri časť 5.1).
Hyperkaliémia
Užívanie liekov, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém môže spôsobiť hyperkaliémiu. Hyperkaliémia môže byť smrteľná u starších pacientov, u pacientov s renálnou insuficienciou, u diabetikov, u pacientov liečených súčasne inými liekmi, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka, a/alebo u pacientov s pridruženými ochoreniami.
Pred zvážením súbežného použitia liekov, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém sa má zhodnotiť pomer prínosu a rizika.
Najdôležitejšie rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie, ktoré treba zvážiť sú:
- Diabetes mellitus, poškodenie funkcie obličiek, vek (>70 rokov).
- Kombinácia s jedným alebo viacerými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín- aldosterónový systém a/alebo s náhradami draslíka. Lieky alebo terapeutické skupiny liekov, ktoré môžu vyvolať hyperkaliémiu sú: náhrady solí s obsahom draslíka, draslík-šetriace
diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptora angiotenzínu II, nesteroidné protizápalové lieky
(NSA, vrátane selektívnych COX-2 inhibítorov), heparín, imunosupresíva (cyklosporín alebo takrolimus) a trimetoprim.
- Pridružené udalosti, hlavne dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza, zhoršovanie obličkových funkcií, náhle zhoršenie stavu obličiek (napr. infekčné ochorenie), odumieranie buniek (napr. akútna ischémia končatín, rabdomyolýza, vonkajšia trauma).
Hladina draslíka v sére má byť u týchto pacientov intenzívne sledovaná (pozri časť 4.5). Sorbitol
Tento liek obsahuje sorbitol (E420). Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie
fruktózy nemajú užívať TWYNSTU.
Iné
Ako pri inom antihypertenzívnom lieku, nadmerná redukcia krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiomyopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením môže viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.
4.5 Liekové a iné interakcie
V klinických štúdiách neboli pozorované žiadne interakcie medzi dvomi zložkami tejto fixnej kombinácie.
Interakcie spoločné pre kombináciu
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Pri súčasnom užívaní je potrebné vziať do úvahy
Iné antihypertenzívne lieky
Antihypertenzívny účinok lieku TWYNSTA sa môže zvýšiť súčasným užívaním iných antihypertenzív.
Lieky s potenciálom zníženia krvného tlaku
Na základe ich farmakologických vlastností sa dá predpokladať, že môžu potenciovať hypotenzívne účinky všetkých antihypertenzív vrátane TWYNSTY, napr. baklofén, amiostín, neuroleptiká alebo antidepresíva. Navyše, ortostatická hypotenzia môže byť zvýšená alkoholom.
Kortikosteroidy (systémové podanie) Zníženie antihypertenzívneho účinku.
Interakcie súvisiace s telmisartanom
Súčasné užívanie, ktoré sa neodporúča
Draslík šetriace diuretiká alebo náhrady draslíka
Antagonisty receptora angiotenzínu II, ako telmisartan, zmierňujú straty draslíka spôsobené diuretikami. Draslík šetriace diuretiká, napr. spirolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid, náhrady draslíka alebo náhrady solí s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu sérového draslíka. Ak je súbežné použitie týchto liečiv indikované pri dokázanej hypokaliémii, majú sa užívať s opatrnosťou a majú sa pravidelne monitorovať sérové hladiny draslíka.
Lítium
Počas súčasného podávania lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a s antagonistami receptora angiotenzínu II, vrátane telmisartanu, boli hlásené reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a toxicita. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, odporúča sa dôkladné monitorovanie hladín lítia v sére.
Súčasné užívanie vyžadujúce zvýšenú pozornosť
Nesteroidné protizápalové lieky
NSA (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory
a neselektívne NSA) môžu znížiť antihypertenzívny účinok antagonistov receptora angiotenzínu II. U niektorých pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydratovaný pacienti alebo starší pacienti so zníženou funkciou obličiek) súčasné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II a liekov, ktoré inhibujú cyklooxygenázu môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. A preto, táto kombinácia sa má podávať veľmi opatrne obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní, má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začiatku súbežnej liečby a pravidelne počas jej trvania.
Ramipril
V jednej štúdii súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu viedlo k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC0-24
a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy.
Interakcie súvisiace s amlodipínom
Súčasné užívanie vyžadujúce opatrnosť
CYP3A4 inhibítory: Pri súčasnom použití s CYP3A4 inhibítorom erytromycínom u mladých pacientov a prípadne diltiazemom u starších pacientov, sa plazmatická koncentrácia amlodipínu
zvýšila o 22% a prípadne o 50%. V každom prípade je klinická závažnosť tohto zistenia nejasná. Nedá sa presne určiť či silné inhibítory CYP3A4 (t.j. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie amlodipínu vo väčšom rozsahu ako diltiazem. Amlodipín sa má používať so zvýšenou opatrnosťou spolu s CYP3A4 inhibítormi. V každom prípade, neboli nahlásené žiadne nežiaduce udalosti, ktoré by sa vzťahovali na túto interakciu.
CYP3A4 induktory: Nie sú dostupné údaje týkajúce sa účinku CYP3A4 induktorov na amlodipín. Súbežné použitie CYP3A4 induktorov (t.j. rifampicín, Hypericum perforatum) môžu viesť k nižším plazmatickým koncentráciám amlodipínu.
Pri súčasnom užívaní je potrebné vziať do úvahy
Iné
Amlodipín sa bezpečne podával s liekmi ako sú digoxín, warfarín, atrovastatín, sildenafil, antacidá
(hydroxid hlinitý, hydroxid horečnatý, simetikón), cimetidín, cyklosporín, antibiotiká a perorálne
antidiabetiká. Keď sa amlodipín a sildenafil použili v kombinácii, každé liečivo nezávisle malo efekt znižovania krvného tlaku.
Dodatočné informácie
Súbežné podávanie 240 ml grapefruitovej šťavy s jednou perorálnou dávkou 10 mg amlodipínu 20
zdravým dobrovoľníkom nemalo signifikantný účinok na farmakokinetické vlastnosti amlodipínu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní TWYNSTY u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej
toxicity s TWYNSTOU na zvieratách sa neuskutočnili.
Telmisartan
Užívanie antagonistov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri
časť 4.4). Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Štúdie s telmisartanom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku ACE inhibítorov počas
prvého trimestra gravidity nie sú preukazné, napriek tomu, malé zvýšenie rizika však nemožno
vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptora angiotenzínu II, pre túto triedu liekov môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, u pacientiek, ktoré plánujú graviditu má byť antihypertenzívna liečba zmenená na inú, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil
pri užívaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Expozícia liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).
Ak došlo od druhého trimestra gravidity k vystaveniu účinkom antagonistov receptora angiotenzínu II, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Novorodenci, ktorých matky užívali antagonistov receptora angiotenzínu II sa majú starostlivo sledovať z dôvodu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).
Amlodipín
Údaje obmedzeného množstva tehotných žien liečených amlodipínom nepreukázali, že amlodipín alebo iný antagonista kalciového receptora má poškodzujúci účinok na zdravie plodu. V každom prípade, existuje však riziko prolongovaného pôrodu.
Laktácia
Pretože nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa použitia telmisartanu a/alebo amlodipínu počas
laktácie, použitie TWYNSTY sa neodporúča a preferuje sa alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom v priebehu laktácie, obzvlášť pokiaľ ide o dojčenie novorodencov alebo predčasne narodených detí.
Fertilita
V predklinických a in vitro štúdiách sa pri blokátoroch kalciového kanála pozorovali reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermie, ktoré môžu zhoršiť oplodnenie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení, že počas liečby môžu pociťovať nežiaduce účinky ako synkopa, ospalosť, nevoľnosť alebo závraty (pozri časť 4.8). Preto sa pri šoférovaní alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť. Pokiaľ pacienti pocítia uvedené nežiaduce účinky, majú sa potenciálne nebezpečným činnostiam ako sú vedenie vozidla alebo obsluha strojov vyhnúť.
4.8 Nežiaduce účinky
Fixná kombinácia
Veľmi časté nežiaduce účinky zahŕňajú závraty a periférny edém. Zriedkavo sa môže objaviť závažna
synkopa (menej než 1 prípad z 1 000 pacientov).
Bezpečnosť a znášanlivosť lieku TWYNSTA sa hodnotila v piatich kontrolovaných klinických štúdiách u vyše 3 500 pacientov, z toho 2 500 dostávalo telmisartan v kombinácii s amlodipínom.
Nežiaduce účinky sú usporiadané podľa názvov frekvencie s použitím nasledovnej konvencie:
veľmi časté (?1/10); časté (?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1 000 až <1/100); zriedkavé
(?1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových systémovČastéMenej častéZriedkavéInfekcie a nákazycystitídaPsychické poruchydepresia,
úzkosť, nespavosť,Poruchy nervového
systémuzávratyospalosť,
migréna, bolesti hlavy parestéziesynkopa,
periférna neuropatia, hypoestézia,
poruchy chuti, tremorPoruchy ucha a labyrintuvertigoPoruchy srdca a srdcovej činnostibradykardia, palpitáciePoruchy cievhypotenzia, ortostatická
hypotenzia, návaly horúčavyPoruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastínakašeľ
Poruchy
gastrointestinálneho traktubolesti brucha,
hnačky, nauzeavracanie,
hypertrofia gingív, dyspepsia,
sucho v ústachPoruchy kože a podkožného tkanivasvrbenieekzém, erytém, vyrážkaPoruchy kostrovej a svalovej sústavy a
spojivového tkanivabolesti kĺbov, svalové kŕče
(kŕče v nohách),
bolesti svalovbolesti chrbta, bolesti končatín
(bolesti nôh)Poruchy obličiek a
močových ciestnočné močeniePoruchy
reprodukčného systému a prsníkoverektilná dysfunkciaCelkové poruchy a
reakcie v mieste podaniaperiférny edémasténia,
bolesť na hrudníku, únava,
edémmalaiseLaboratórne a funkčné
vyšetreniazvýšené pečeňové
enzýmyzvýšená kyselina
močová v krvi
Doplňujúce informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce účinky prevažne zaznamenané pri jednej zložke (telmisartan alebo amlodipín) môžu byť
taktiež potenciálne nežiaducimi účinkami TWYNSTY, dokonca aj keď neboli pozorované v klinických štúdiách alebo v priebehu postmarketingového obdobia.
Telmisartan
Infekcie a nákazy
Menej časté: Infekcie horného respiračného traktu vrátane faringytídy a sinusitídy, infekcie močových ciest vrátane cystitídy
Zriedkavé: Sepsa vrátane smrteľných následkov1
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: Anémia
Zriedkavé: Trombocytopénia, eozinofília
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Precitlivenosť, anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hyperkaliémia
Poruchy oka
Zriedkavé: Porucha zraku
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé: Tachykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dýchavičnosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Plynatosť
Zriedkavé: Brušná nepohoda
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Abnormálna funkcia pečene, porucha pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Nadmerné potenie
Zriedkavé: Angioedém, vyrážka z liekov, toxická kožná vyrážka, žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: Bolesť šľachy (tendinitis ako príznak)
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Obličková nedostatočnosť vrátane akútneho zlyhania obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavé: Ochorenie podobné chrípke
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Zvýšený kreatinín v krvi
Zriedkavé: Zvýšená kreatinínkináza v krvi, znížený hemoglobín
1 táto príhoda môže byť náhodná alebo spojená s mechanizmom v súčasnosti neznámym
Amlodipín
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: Leukocytopénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Hyperglykémia
Psychické poruchy
Menej časté: Zmeny nálady
Zriedkavé: Zmätenosť
Poruchy nervového systému:
Menej časté: Parestézia
Veľmi zriedkavé: Periférna neuropatia, extrapyramídový syndróm
Poruchy oka
Menej časté: Porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: Tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Veľmi zriedkavé: Infarkt myokardu, arytmia, ventriculárna tachykardia, atriálna fibrilácia
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé: Vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dýchavičnosť, rinitis
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Zmena vyprázdňovacích návykov
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída, gastritída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: Hepatitída, žltačka, zvýšenie pečeňových enzýmov (väčšinou v súvislosti s cholestázou)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Alopécia, purpura, depigmentácia kože, hyperhydróza
Veľmi zriedkavé: Angioedém, multiformný erytém, žihľavka, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, fotosenzitivita
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Poruchy močenia, polakizúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: Gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Prírastok hmotnosti, úbytok hmotnosti
4.9 Predávkovanie
Príznaky: Predpokladá sa, že znaky a príznaky predávkovania budú v súlade s prehnaným farmakologickým účinkom. Očakáva sa, že výraznejším prejavom predávkovania telmisartanom je hypotenzia a tachykardia; tiež boli hlásené bradykardia, nevoľnosť, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne obličkové zlyhanie.
Predávkovanie amlodpínom môže vyústiť do excesívnej periférnej vazodilatácie a pravdepodobne reflexnej tachykardie. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne prolongovaná hypotenzia vyúsťujúca až do šoku s následkom smrti.
Liečba: Pacienti majú byť pozorne sledovaní a liečba má byť symptomatická a podporná. Manažment závisí od času, ktorý uplynul od predávkovania a od závažnosti príznakov. Navrhované opatrenia zahŕňajú navodenie vracania a/alebo výplach žalúdka. Pri liečbe predávkovania oboma zložkami, telmisartanom aj amlodipínom, môže byť užitočné aj aktívne uhlie.
Často sa majú sledovať elektrolyty a kreatinín v sére. Pokiaľ sa objaví hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy na chrbte so zdvihnutými končatinami a majú sa mu urýchlene doplniť tekutiny a soli. Má byť zahájená podporná liečba. Na zvrátenie účinku blokády kalciových kanálov môže byť užitočné intravenózne podanie kalcium glukonátu. Telmisartan ani amlodipín sa nedajú odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá pôsobiace na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II a blokátory kalciového kanála; ATC kód: C09DB04.
TWYNSTA kombinuje dve antihypertenzívne zložky s komplementárnym mechanizmom kontroly krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: antagonistu receptorov angiotenzínu II, telmisartan a dihydropyridínový blokátor kalciových kanálov, amlodipín.
Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižujúci krvný tlak vo väčšej miere ako každá zložka zvlášť.
TWYNSTA raz denne spôsobuje efektívne a konzistentné zníženie krvného tlaku počas 24
hodinového terapeutického dávkovacieho intervalu.
Telmisartan
Telmisartan je perorálne aktívny a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II (typ AT1). Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT1, ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nejaví žiadnu parciálnu agonistickú účinnosť na AT1 receptor. Telmisartan sa selektívne viaže na AT1 receptor. Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT2 a iné menej charakterizované AT receptory. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom. Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý taktiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva, že sa zosilnia bradykinínom sprostredkované nežiaduce reakcie.
U ľudí, 80 mg dávka telmisartanu takmer úplne inhibuje angiotenzínom II vyvolané zvýšenie krvného tlaku. Inhibičný účinok sa zachová v priebehu 24 hodín a je merateľný do 48 hodín.
Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín. Maximálne zníženie krvného tlaku sa zvyčajne dosiahne za 4 až 8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby.
Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzný účinok pretrváva konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou. Toto potvrdzujú pomery najnižšej a najvyššej koncentrácie, ktoré sú trvalo nad 80% po dávkach 40 a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Je zrejmý vzťah dávky k času návratu na základnú úroveň systolického krvného tlaku (STK). Z tohto hľadiska sú údaje týkajúce sa diastolického krvného tlaku (DTK) rozporné.
U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický krvný tlak bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. Diuretický a natriuretický účinok prínosu lieku k jeho hypotenznému pôsobeniu sa ešte len bude určovať. Antihypertenzívny účinok telmisartanu je porovnateľný s účinkom predstaviteľov iných tried antihypertenzív (demonštrovala sa v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lisinoprilom).
Po prerušení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní bez dôkazu rebound hypertenzie.
Výskyt suchého kašľa bol signifikantne nižší u pacientov liečených telmisartanom ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúšaniach priamo
porovnávajúcich tieto dve antihypertenzné liečby.
Amlodipín
Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov zo skupiny dihydropyridínov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev. Mechanizmom antihypertenzívneho účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev vedúci k zníženiu periférnej cievnej rezistencie a tým aj k zníženiu krvného tlaku. Experimentálne dáta dokazujú, že amlodipín sa viaže na oba dihydropyridínový aj non-dihydropyridínový receptor. Amlodipín je relatívne selektívny k cievam s väčším účinkom na vaskulárne hladké svalové bunky ako na svalové bunky srdca.
U pacientov s hypertenziou zabezpečí jedna dávka denne klinicky signifikantné zníženie krvného tlaku v ležiacej aj vzpriamenej polohe počas 24 hodinového intervalu. Vďaka pomalému nástupu účinku sa pri podávaní amlodipínu nevyskytuje akútna hypotenzia.
U pacientov s hypertenziou s normálnymi obličkovými funkciami mali terapeutické dávky amlodipínu za následok zníženie obličkovej vaskulárnej rezistencie, zvýšenie glomerulárnej filtrácie a efektívny obličkový plazmatický prietok bez zmien filtračnej frakcie alebo proteinúrie.
Amlodipín nebol spojený so žiadnymi metabolickými nežiaducimi účinkami alebo zmenami v hladine plazmatických lipidov a je vhodný na použitie u pacientov s astmou, diabetom a dnou.
Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním
Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie s využitím záťažových testov u pacientov so srdcovým zlyhaním triedy NYHA II-IV preukázali, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické zhoršenie stavu.
Výsledky placebom kontrolovanej štúdie (PRAISE), v ktorej boli sledovaní pacienti so srdcovým zlyhaním triedy NYHA III-IV užívajúci digoxín, diuretiká a ACE inhibítory ukázali, že podávanie amlodipínu nezvyšuje riziko mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.
V následne vykonanej dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA III a IV bez klinických príznakov alebo objektívneho nálezu svedčiaceho pre ischemickú chorobu, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, digitálisu a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej amlodipínovej skupine populácie bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému napriek nesignifikantnému rozdielu v incidencii zhoršenia srdcového zlyhania v porovnaní s placebom.
Telmisartan/Amlodipín
V 8-týždňovej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej faktoriálnej štúdii s paralelnými skupinami u 1461 pacientov s ľahkou až závažnou hypertenziou (to znamená diastolický tlak v sede ?95 a <119 mmHg) liečba s každou kombináciou dávky TWYNSTY viedla k signifikantne väčšej redukcii diastolického aj systolického krvného tlaku a viac pacientov dosiahlo kontrolu krvného tlaku v porovnaní s príslušnou monoterapiou.
TWYNSTA vykázala redukciu systolického/diastolického krvného tlaku v závislosti na dávke v rámci terapeutického dávkovacieho rozmedzia -21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg
(80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) a -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Redukcia diastolického krvného tlaku <90 mmHg sa dosiahla u 71,6%; 74,8%; 82,1%; 85,3% pacientov. Hodnoty sú prispôsobené východiskovým hodnotám a krajine.
Väčšina antihypertenzívneho účinku sa dosiahla do 2 týždňov od začiatku liečby. Podskupina 1050
pacientov so stredne ťažkou až závažnou hypertenziou (DTK ?100 mmHg) 32,7-51,8% reagovala
dostatočne na monoterapiu buď telmisartanom alebo amlodipínom. Pozorované priemerné zmeny v systolickom/diastolickom krvnom tlaku s kombinovanou liečbou obsahujúcou amlodipín 5 mg
(-22,2/-17,2 mmHg s 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg s 80 mg/5 mg) boli porovnateľné alebo vyššie ako hodnoty pozorované pri amlodipíne 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) a sú spojené so signifikantne nižšími hodnotami výskytu edémov (1,4% so 40/5 mg; 0,5% s 80/5 mg; 17,6% s amlodipínom 10 mg).
Automatické ambulantné monitorovanie krvného tlaku (ABPM) vykonané v podskupine 562 pacientov potvrdilo výsledky redukcie systolického a diastolického krvného tlaku počas celého 24 hodinového dávkovacieho intervalu.
V ďalšej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej, štúdii s paralelnou skupinou, s celkovým počtom 1097 pacientov so stredne ťažkou až závažnou hypertenziou, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní amlodipínom 5 mg a dostali TWYNSTU (40 mg/5 mg alebo 80 mg/5 mg) alebo samotný amlodipín (5 mg or 10 mg). Po 8 týždňovej liečbe, každá z kombinácií bola štatisticky signifikantne účinnejšia ako obe monoterapie amlodipínu v redukcii systolického a diastolického krvného tlaku (-13,6/-9,4 mmHg; -1,0/-10,6 mmHg s 40 mg/5 mg;
80 mg/5 mg verzus -6,2/-5,7 mmHg; -11,1/-8,0 mmHg s amlodipínom 5 mg a 10 mg) a dosiahla sa lepšia kontrola diastolického krvného tlaku v porovnaní s respektívnými monoterapiami (56,7%;
63,8% s 40mg/5mg a 80mg/5mg verzus 42%; 56,7% s amlodipínom 5 mg a 10 mg). Výskyt edémov sa signifikantne znížil s 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg v porovnaní s amlodipínom 10 mg (4,4% verzus
24,9%).
V inej multicentrckej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej, štúdii s paralelnými skupinami, s celkovým počtom 947 pacientov so stredne ťažkou až závažnou hypertenziou, ktorí boli neadekvátne kontrolovaní amlodipínom 10 mg a dostali TWYNSTU (40 mg/10 mg alebo 80 mg/10 mg) alebo samotný amlodipín (10 mg). Po 8 týždňoch liečby, každá kombinačná liečba bola štatisticky signifikantne lepšia ako monoterapia s amlodipínom v redukcii diastolického a systolického krvného tlaku (-11,1/-9,2 mmHg; -11,3/-9,3 mmHg s 40 mg/10 mg; 80 mg/10 mg verzus -7,4/-6,5 mmHg
s amlodipínom 10 mg) a dosiahla sa lepšia kontrola diastolického krvného tlaku v porovnaní s monoterapiou (63,7%; 66,5% s 40 mg/10 mg; 80 mg/10 mg verzus 51,1% s amlodipínom 10 mg).
V dvoch korešpondujúcich otvorených dlhodobých štúdiách so sledovaním pacientov trvajúcich ďalších 6 mesiacov sa počas celej štúdie zachoval účinok TWYNSTY. Navyše sa ukázalo, že niektorí pacienti, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní TWYNSTOU 40 mg/10 mg, mali dodatočné zníženie krvného tlaku pri zvýšenej titrácii TWYNSTY na 80 mg/10 mg.
Celkový výskyt nežiaducich účinkov pri TWYNSTE bol v programe klinických štúdií nízky, iba
12,7% liečených pacientov malo skúsenosti s nežiaducimi účinkami. Veľmi časté nežiaduce účinky boli periférny edém a závrat, pozri tiež časť 4.8. Hlásené nežiaduce účinky boli v súlade
s predpokladanými nežiaducimi účinkami na základe bezpečnostných profilov zložiek telmisartanu a amlodipínu. Nezaznamenali sa nové alebo viac závažné nežiaduce účinky. Prípady týkajúce sa výskytu edému (periferálny edém, generalizovaný edém a edém) boli trvalo nižšie u pacientov, ktorí dostávali TWYNSTU v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali amlodipín 10 mg. Vo faktoriálnom dizajne štúdie boli hodnoty edému s TWYNSTOU 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg 1,3%; s TWYNSTOU'
40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg 8,8% a s amlodipínom 10 mg 18,4%. U pacientov nekontrolovaných amlodipínom 5 mg boli hodnoty edému 4,4% pri 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg a 24,9% pri amlodipín 10 mg.
Antihypertenzívny účinok TWYNSTY bol podobný nezávisle od veku a pohlavia a bol podobný aj u pacientov s diabetom a bez neho.
TWYNSTA sa nesledovala v žiadnej inej pacientskej populácii okrem tej s hypertenziou. Telmisartan sa sledoval vo veľkej záverečnej štúdii na 25 620 pacientoch s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (ONTARGET). Amlodipín sa sledoval u pacientov s chronickou stabilnou anginou pectoris, vazospastickou angínou a angiograficky potvrdeným ochorením koronárnych ciev.
Európska Medicínska Agentúra upustila od povinnosti predkladať výsledky štúdií s TWYNSTOU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s hypertenziou (pozri časť 4.2. pre informácie o použití u detí).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika fixnej kombinácie (FDC)
Rozsah a miera absorpcie lieku TWYNSTA sú ekvivalentné biologickej dostupnosti telmisartanu a amlodipínu, keď sú podávané ako individuálne tablety.
Absorpcia:
Telmisartan sa absorbuje rýchlo, hoci sa absorbované množstvo líši. Priemerná absolútna biologická dostupnosť telmisartanu je okolo 50%. Keď sa telmisartan užíva s jedlom, redukcia plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC0-?) telmisartanu sa mení od približne 6% (40 mg dávka) do približne 19% (160 mg dávka). Do 3 hodín po podaní telmisartanu nalačno alebo s jedlom sú plazmatické koncentrácie podobné.
Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a vrcholové hladiny v krvi sa dosiahnu za 6-12 hodín po užití dávky. Zistila sa absolútna biologická dostupnosť v rozpätí 64 a
80%. Vstrebávanie amlodipínu nie je ovplyvnené príjmom potravy.
Linearita/ne-linearita:
Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčinilo zníženie terapeutickej účinnosti. Medzi dávkami a plazmatickými hladinami nie je lineárny vzťah. Cmax a v menšej miere AUC sa pri dávkach nad 40 mg zvyšujú disproporčne.
Amlodipín vykazuje lineárnu farmakokinetiku. Distribúcia:
Telmisartan sa z veľkej časti viaže na plazmatické proteíny (>99,5%), hlavne na albumíny a kyslý alfa-1 glykoproteín. Zjavný distribučný objem (Vdss) pri priemernom rovnovážnom stave je približne
500 l.
Distribučný objem amlodipínu je približne 21 l/kg. In vitro štúdie ukázali, že u pacientov s hypertenziou je približne 97,5% cirkulujúceho amlodipínu viazaného na plazmatické bielkoviny.
Biotransformácia
Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na glukuronid základnej zlúčeniny. Konjugát nevykazuje žiadnu farmakologickú aktivitu.
Amlodipín je extenzívne (priemerne 90%) metabolizovaný pečeňou na inaktívne metabolity. Eliminácia
Telmisartan je charakterizovaný farmakokinetikou biexponenciálneho rozkladu s terminálnym
polčasom eliminácie >20 hodín. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a v menšej miere plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) sa zvyšuje s dávkou disproporčne. Nie je dôkaz klinicky významnej akumulácie telmisartanu, ak sa užíva v odporúčanej dávke. Plazmatické koncentrácie boli vyššie u žien ako u mužov bez významného vplyvu na účinnosť.
Po perorálnom (a intravenóznom) podaní sa telmisartan takmer výlučne vylučuje stolicou prevažne ako nezmenená zlúčenina. Kumulatívne vylučovanie močom je <1% dávky. Celkový plazmatický klírens (Cltot) je vysoký (približne 1 000 ml/min) v porovnaní s prietokom krvi v pečeni (okolo 1 500 ml/min).
Eliminácia amlodipínu z plazmy je dvojfázová s terminálnym eliminačným polčasom približne 30 až
50 hodín pri dávkovaní raz denne. Stabilné plazmatické hladiny sa dosiahnu po 7-8 dňoch
pravidelného užívania. Desať percent originálneho amlodipínu a 60% jeho metabolitov sa vylučuje do moču.
Špeciálne populácie
Deti a dospievajúci (do 18 rokov)
Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické dáta u detí a dospievajúcich.
Účinky závislé od pohlavia
Pozorovali sa rozdiely v plazmatických koncentráciách telmisartanu medzi pohlaviami, s Cmax a
AUC boli približne 3- a 2-násobne vyššie u žien v porovnaní s mužmi.
Starší pacienti
U mladých a starších pacientov sa farmakokinetika telmisartanu nelíši.
Čas na dosiahnutie vrcholových plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u starších aj mladších pacientov. U starších pacientov má klírens amlodipínu tendenciu klesať, čo má za následok zväčšenie AUC a predĺženie eliminačného polčasu.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
U pacientov s miernym až stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek sa pozorovali dvojnásobné plazmatické koncentrácie telmisartanu. Avšak u pacientov s renálnou insuficienciou,
ktorí sa podrobujú dialýze, sa pozorovali nižšie plazmatické koncentrácie. Telmisartan má u pacientov s renálnou insuficienciou pevnú väzbu na proteíny plazmy a nemôže sa odstrániť dialýzou. Polčas vylučovania sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek nemení. Farmakokinetika amlodipínu nie je
signifikantne ovplyvnená poškodením obličiek.
Pacienti s poškodením funkcie pečene
Farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodením funkcie pečene ukázali zvýšenie absolútnej biologickej dostupnosti až do takmer 100%. Polčas vylučovania telmisartanu sa u pacientov s poškodením funkcie pečene nemení. Pacienti s pečeňovou nedostatočnosťou majú znížený klírens amlodipínu, čo má za násedok zväčšenie AUC o približne 40-60%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Keďže neklinické profily toxicity temisartanu a amlodipínu si navzájom neodporujú, nepredpokladá sa zhoršenie toxicity ani u ich kombinácie. Toto sa potvrdilo v subchronickej (13 týždňov) toxikologickej štúdií na potkanoch, u ktorých sa testovali hladiny dávok, 3,2/0,8; 10/2,5 a 40/10 mg/kg telmisartanu a amlodipínu.
Dostupné predklinické údaje pre zložky tejto fixnej kombinácie sú uvedené nižšie.
Telmisartan: V predklinických štúdiách bezpečnosti s normotenznými zvieratami dávky porovnateľné s klinickým terapeutickým rozsahom vyvolávali zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusík močoviny v krvi a kreatinín), ako aj zvýšenie sérového draslíka. U psov bola pozorovaná dilatácia obličkových kanálikov a atrofia. U potkanov a psov sa tiež zaznamenalo poškodenie žalúdočnej sliznice (erózia, vredy alebo zápal). Týmto farmakologicky sprostredkovaným nežiaducim účinkom, známym z predklinických štúdií s obidvoma inhibítormi ACE a antagonistami receptora angiotenzínu II, sa predchádzalo perorálnou náhradou soli. U oboch druhov sa pozorovala zvýšená aktivita plazmatického renínu a hypertrofia/hyperplázia renálnych juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny, ako aj skupinový účinok inhibítorov ACE a iných antagonistov receptora angiotenzínu II, však zrejme nemajú klinický význam. Nie je žiadny dôkaz teratogénneho účinku, ale štúdie na zvieratách naznačili určitý rizikový potenciál telmisartanu na postnatálny vývoj plodu, ako nižšia telesná hmotnosť, oneskorené otvorenie očí a vyššia mortalita.
Nedokázala sa mutagenita a významná klastogénna aktivita v štúdiách in vitro ani karcinogenita u
potkanov a myší.
Amlodipín: Predklinické dáta na základe konvenčných štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity opakovaných dávok, genotoxicity ani kancerogénneho potenciálu neodhalili špeciálne riziko pre ľudí. V reprodukčných štúdiách na potkanoch došlo pri vyšších dávkach k prolongovanému a komplikovanému pôrodu, postihnutiu plodu a skrátenému prežívaniu mláďat. Účinok na fertilitu potkanov liečených perorálnym amlodipín maleátom nebol pozorovaný (samce počas 64 dní a samice počas 14 dní pred párením) v dávkach do 10 mg amlodipínu/kg/deň (asi 10 násobná maximálna odporučená klinická dávka 10 mg/deň po prepočítaní na mg/m2 povrchu).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Briliantová modrá FCF (E 133) Čierny oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172) Magnéziumstearát Kukuričný škrob Meglumín Mikrokryštalická celulóza Povidon K25
Predželatinovaný škrob Hydroxid sodný Sorbitol (E420)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hliník/hliník blistre (PA/Al/PVC/Al) v škatuľke obsahujúcej 14, 28, 56, 98 tabliet alebo hliník/hliník perforované dávkovacie blistre (PA/Al/PVC/Al) v škatuľke obsahujúcej 30 x 1, 90 x 1 tableta a multibalenie obsahujúce 360 (4 balenia po 90 x 1) tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
TWYNSTA 80 mg/10 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 10 mg amlodipínu (ako amlodipín besilát). Pomocná látka: Každá tableta obsahuje 337,28 mg sorbitolu (E420).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tablety
Modro-biela dvojvrstvová tableta oválneho tvaru s vyrytým kódom lieku A4.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých:
Pridaná liečba
TWYNSTA je indikovaná u dospelých, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný na amlodipíne.
Výmena liečby
Dospelí pacienti užívajúci telmisartan a amlodipín v separátnych tabletách môžu namiesto toho užívať
TWYNSTU s obsahom rovnakých dávok jednotlivých zložiek.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Odporúčaná dávka lieku TWYNSTA je jedna tableta denne.
Maximálna odporúčaná dávka je TWYNSTA 80 mg/10 mg, jedna tableta denne. TWYNSTA je indikovaná na dlhodobú liečbu.
Pridaná liečba
TWYNSTA 80 mg/10 mg tablety sa môžu podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný TWYNSTOU 40 mg/10 mg alebo TWYNSTOU 80 mg/5 mg.
Pred prechodom na fixnú kombináciu sa odporúča individuálne stanovenie dávok liečiv (t.j. amlodipínu a telmisartanu). Keď je to klinický vhodné, môže sa zvážiť priama zmena z monoterapie na fixnú kombináciu.
Pacienti liečení s 10 mg amlodipínu, u ktorých sa vyskytli niektoré z nežiaducich účinkov podmienených dávkou, ako je edém, môžu byť prestavení na TWYNSTU 40/5 mg raz denne, čím sa zníži dávka amlodipínu bez zníženia celkovej očakávanej antihypertenzívnej odpovede.
Výmena liečby
Pacienti užívajúci tablety telmisartanu a amlodipínu jednotlivo, môžu namiesto toho užívať tablety TWYNSTY obsahujúce rovnaké dávky jednotlivých zložiek v jednej tablete raz denne, napr. z dôvodu zvýšenia pohodlia alebo kompliancii.
Špeciálne populácie
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávkovania u starších pacientov. U veľmi starých pacientov je dostupných veľmi málo informácii.
Poškodenie funkcie obličiek (pozri tiež časť 4.4)
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo s hemodialýzou sú k dispozícii
obmedzené skúsenosti. Pri používaní TWYNSTY u takýchto pacientov sa odporúča zvýšená opatrnosť
pretože amlodipín ani telmisartan nie sú dialyzovateľné.
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa má TWYNSTA podávať s opatrnosťou. Dávkovanie telmisartanu nemá prekročiť 40 mg raz denne (pozri časť 4.4).
TWYNSTA je kontraindikovaná u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť TWYNSTY u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podania
TWYNSTA sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla. TWYNSTA sa odporúča podávať s malým množstvom tekutiny.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivá, na deriváty dihydropyridínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1)
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)
• Obštrukčné poruchy žlčových ciest a ťažké poškodenie funkcie pečene
• Šok (vrátane kardiogénneho šoku)
• Závažná hypotenzia
• Obštrukcia prietoku z ľavej komory (napr. stenóza aorty vysokého stupňa)
• Hemodynamicky nestabilné zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Gravidita
Antagonisty receptora angiotenzínu II sa nemajú podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, u pacientiek, ktoré plánujú graviditu má byť antihypertenzívna liečba zmenená na inú, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri užívaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
Poškodenie funkcie pečene
Telmisartan je prevažne eliminovaný žlčou. U pacientov s obštrukčnými žlčovými poruchami alebo pečeňovou nedostatočnosťou sa môže očakávať znížený hepatálny klírens. Navyše ako u všetkých kalciových antagonistov, polčas amlodipínu je predĺžený u pacientov s poškodením funkcie pečene
a odporúčané dávky nie sú stanovené. TWYNSTA sa má u týchto pacientov podávať opatrne.
Renovaskulárna hypertenzia
U pacientov s bilaterálnou stenózou artérie renalis alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, ktorí sa liečia liekmi pôsobiacimi na renín-angiotenzín-aldosterónový systém, je zvýšené riziko závažnej hypotenzie a obličkovej nedostatočnosti.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličky
Ak sa TWYNSTA užíva u pacientov s poškodenou funkciou obličiek, odporúča sa pravidelné sledovanie hladín sérového draslíka a kreatinínu. Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním TWYNSTY pacientom s nedávnou transplantáciou obličky. Telmisartan ani amlodipín nie sú dialyzovateľné.
Intravaskulárna hypovolémia
U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka napr. následkom silnej diuretickej liečby, diétnym obmedzením solí, hnačkou alebo vracaním, sa najmä po prvej dávke, môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Takéto stavy sa pred podávaním telmisartanu majú upraviť. Pokiaľ sa hypotenzia objaví počas liečby TWYNSTOU, pacient sa má uložiť do polohy na chrbte a ak je to potrebné, má sa mu podať intravenózna infúzia fyziologického roztoku. V liečbe možno pokračovať po stabilizovaní krvného tlaku.
Duálna blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému
Ako následok inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému boli u citlivých osôb hlásené hypotenzia a zmeny obličkových funkcií (vrátane akútneho obličkového zlyhania), špeciálne pri kombinácii liekov ovplyvňujúcich tento systém. TWYNSTA môže byť podávaná s ďalšími antihypertenzívami, avšak u pacientov s už kontrolovaným tlakom krvi sa neodporúča dvojitá blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pridaním angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE)-inhibítora k antagonistovi receptora angiotenzínu II), z toho dôvodu má byť obmedzená na individuálne stanovené prípady za stáleho monitorovania obličkových funkcií.
Iné stavy so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému
U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a funkcia obličiek závisí predovšetkým od činnosti renín- angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo existujúcou chorobou obličiek vrátane stenózy renálnej artérie), sa liečba liekmi, ktoré ovplyvňujú tento systém spájala s akútnou hypotenziou, hyperazotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek (pozri časť 4.8).
Primárny aldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne nereagujú na antihypertenzíva pôsobiace prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Použitie telmisartanu sa preto neodporúča.
Stenóza aorty a mitrálnej srdcovej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri iných vazodilatanciách osobitná pozornosť je potrebná u pacientov trpiacich na aortálnu alebo mitrálnu stenózu alebo obštrukčnú hypertrofickú kardiomyopatiu.
Nestabilná angina pectoris, akútny infarkt myokardu
Neexistujú dáta podporujúce užívanie lieku TWYNSTA u nestabilnej angíny pectoris a počas alebo do
1 mesiaca po infarkte myokardu.
Srdcové zlyhanie
V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA III a IV nie ischemickej etiológie, sa amlodipín v porovnaní s placebom spájal so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému napriek nesignifikantnému rozdielu vo výskyte zhoršeného srdcového zlyhania (pozri časť 5.1).
Hyperkaliémia
Užívanie liekov, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém môže spôsobiť hyperkaliémiu. Hyperkaliémia môže byť smrteľná u starších pacientov, u pacientov s renálnou insuficienciou, u diabetikov, u pacientov liečených súčasne inými liekmi, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka, a/alebo u pacientov s pridruženými ochoreniami.
Pred zvážením súbežného použitia liekov, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém sa má zhodnotiť pomer prínosu a rizika.
Najdôležitejšie rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie, ktoré treba zvážiť sú:
- Diabetes mellitus, poškodenie funkcie obličiek, vek (>70 rokov).
- Kombinácia s jedným alebo viacerými liekmi, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín- aldosterónový systém a/alebo s náhradami draslíka. Lieky alebo terapeutické skupiny liekov, ktoré môžu vyvolať hyperkaliémiu sú: náhrady solí s obsahom draslíka, draslík-šetriace
diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptora angiotenzínu II, nesteroidné protizápalové lieky
(NSA, vrátane selektívnych COX-2 inhibítorov), heparín, imunosupresíva (cyklosporín alebo takrolimus) a trimetoprim.
- Pridružené udalosti, hlavne dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza, zhoršovanie obličkových funkcií, náhle zhoršenie stavu obličiek (napr. infekčné ochorenie), odumieranie buniek (napr. akútna ischémia končatín, rabdomyolýza, vonkajšia trauma).
Hladina draslíka v sére má byť u týchto pacientov intenzívne sledovaná (pozri časť 4.5). Sorbitol
Tento liek obsahuje sorbitol (E420). Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie
fruktózy nemajú užívať TWYNSTU.
Iné
Ako pri inom antihypertenzívnom lieku, nadmerná redukcia krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiomyopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením môže viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.
4.5 Liekové a iné interakcie
V klinických štúdiách neboli pozorované žiadne interakcie medzi dvomi zložkami tejto fixnej kombinácie.
Interakcie spoločné pre kombináciu
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Pri súčasnom užívaní je potrebné vziať do úvahy
Iné antihypertenzívne lieky
Antihypertenzívny účinok lieku TWYNSTA sa môže zvýšiť súčasným užívaním iných antihypertenzív.
Lieky s potenciálom zníženia krvného tlaku
Na základe ich farmakologických vlastností sa dá predpokladať, že môžu potenciovať hypotenzívne účinky všetkých antihypertenzív vrátane TWYNSTY, napr. baklofén, amiostín, neuroleptiká alebo antidepresíva. Navyše, ortostatická hypotenzia môže byť zvýšená alkoholom.
Kortikosteroidy (systémové podanie) Zníženie antihypertenzívneho účinku.
Interakcie súvisiace s telmisartanom
Súčasné užívanie, ktoré sa neodporúča
Draslík šetriace diuretiká alebo náhrady draslíka
Antagonisty receptora angiotenzínu II, ako telmisartan, zmierňujú straty draslíka spôsobené diuretikami. Draslík šetriace diuretiká, napr. spirolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid, náhrady draslíka alebo náhrady solí s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu sérového draslíka. Ak je súbežné použitie týchto liečiv indikované pri dokázanej hypokaliémii, majú sa užívať s opatrnosťou a majú sa pravidelne monitorovať sérové hladiny draslíka.
Lítium
Počas súčasného podávania lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a s antagonistami receptora angiotenzínu II, vrátane telmisartanu, boli hlásené reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a toxicita. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, odporúča sa dôkladné monitorovanie hladín lítia v sére.
Súčasné užívanie vyžadujúce zvýšenú pozornosť
Nesteroidné protizápalové lieky
NSA (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory
a neselektívne NSA) môžu znížiť antihypertenzívny účinok antagonistov receptora angiotenzínu II. U niektorých pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydratovaný pacienti alebo starší pacienti so zníženou funkciou obličiek) súčasné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II a liekov, ktoré inhibujú cyklooxygenázu môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. A preto, táto kombinácia sa má podávať veľmi opatrne obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní, má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začiatku súbežnej liečby a pravidelne počas jej trvania.
Ramipril
V jednej štúdii súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu viedlo k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC0-24
a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy.
Interakcie súvisiace s amlodipínom
Súčasné užívanie vyžadujúce opatrnosť
CYP3A4 inhibítory: Pri súčasnom použití s CYP3A4 inhibítorom erytromycínom u mladých pacientov a prípadne diltiazemom u starších pacientov, sa plazmatická koncentrácia amlodipínu
zvýšila o 22% a prípadne o 50%. V každom prípade je klinická závažnosť tohto zistenia nejasná. Nedá sa presne určiť či silné inhibítory CYP3A4 (t.j. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie amlodipínu vo väčšom rozsahu ako diltiazem. Amlodipín sa má používať so zvýšenou opatrnosťou spolu s CYP3A4 inhibítormi. V každom prípade, neboli nahlásené žiadne nežiaduce udalosti, ktoré by sa vzťahovali na túto interakciu.
CYP3A4 induktory: Nie sú dostupné údaje týkajúce sa účinku CYP3A4 induktorov na amlodipín. Súbežné použitie CYP3A4 induktorov (t.j. rifampicín, Hypericum perforatum) môžu viesť k nižším plazmatickým koncentráciám amlodipínu.
Pri súčasnom užívaní je potrebné vziať do úvahy
Iné
Amlodipín sa bezpečne podával s liekmi ako sú digoxín, warfarín, atrovastatín, sildenafil, antacidá
(hydroxid hlinitý, hydroxid horečnatý, simetikón), cimetidín, cyklosporín, antibiotiká a perorálne
antidiabetiká. Keď sa amlodipín a sildenafil použili v kombinácii, každé liečivo nezávisle malo efekt znižovania krvného tlaku.
Dodatočné informácie
Súbežné podávanie 240 ml grapefruitovej šťavy s jednou perorálnou dávkou 10 mg amlodipínu 20
zdravým dobrovoľníkom nemalo signifikantný účinok na farmakokinetické vlastnosti amlodipínu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní TWYNSTY u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej
toxicity s TWYNSTOU na zvieratách sa neuskutočnili.
Telmisartan
Užívanie antagonistov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri
časť 4.4). Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Štúdie s telmisartanom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku ACE inhibítorov počas
prvého trimestra gravidity nie sú preukazné, napriek tomu, malé zvýšenie rizika však nemožno
vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptora angiotenzínu II, pre túto triedu liekov môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, u pacientiek, ktoré plánujú graviditu má byť antihypertenzívna liečba zmenená na inú, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil
pri užívaní v gravidite. Ak sa gravidita diagnostikuje, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Expozícia liečbe antagonistami receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).
Ak došlo od druhého trimestra gravidity k vystaveniu účinkom antagonistov receptora angiotenzínu II, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Novorodenci, ktorých matky užívali antagonistov receptora angiotenzínu II sa majú starostlivo sledovať z dôvodu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).
Amlodipín
Údaje obmedzeného množstva tehotných žien liečených amlodipínom nepreukázali, že amlodipín alebo iný antagonista kalciového receptora má poškodzujúci účinok na zdravie plodu. V každom prípade, existuje však riziko prolongovaného pôrodu.
Laktácia
Pretože nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa použitia telmisartanu a/alebo amlodipínu počas
laktácie, použitie TWYNSTY sa neodporúča a preferuje sa alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom v priebehu laktácie, obzvlášť pokiaľ ide o dojčenie novorodencov alebo predčasne narodených detí.
Fertilita
V predklinických a in vitro štúdiách sa pri blokátoroch kalciového kanála pozorovali reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermie, ktoré môžu zhoršiť oplodnenie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení, že počas liečby môžu pociťovať nežiaduce účinky ako synkopa, ospalosť, nevoľnosť alebo závraty (pozri časť 4.8). Preto sa pri šoférovaní alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť. Pokiaľ pacienti pocítia uvedené nežiaduce účinky, majú sa potenciálne nebezpečným činnostiam ako sú vedenie vozidla alebo obsluha strojov vyhnúť.
4.8 Nežiaduce účinky
Fixná kombinácia
Veľmi časté nežiaduce účinky zahŕňajú závraty a periférny edém. Zriedkavo sa môže objaviť závažna
synkopa (menej než 1 prípad z 1 000 pacientov).
Bezpečnosť a znášanlivosť lieku TWYNSTA sa hodnotila v piatich kontrolovaných klinických štúdiách u vyše 3 500 pacientov, z toho 2 500 dostávalo telmisartan v kombinácii s amlodipínom.
Nežiaduce účinky sú usporiadané podľa názvov frekvencie s použitím nasledovnej konvencie:
veľmi časté (?1/10); časté (?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1 000 až <1/100); zriedkavé
(?1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových systémovČastéMenej častéZriedkavéInfekcie a nákazycystitídaPsychické poruchydepresia,
úzkosť, nespavosť,Poruchy nervového
systémuzávratyospalosť,
migréna, bolesti hlavy parestéziesynkopa,
periférna neuropatia, hypoestézia,
poruchy chuti, tremorPoruchy ucha a labyrintuvertigoPoruchy srdca a srdcovej činnostibradykardia, palpitáciePoruchy cievhypotenzia, ortostatická
hypotenzia, návaly horúčavyPoruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastínakašeľ
Poruchy
gastrointestinálneho traktubolesti brucha,
hnačky, nauzeavracanie,
hypertrofia gingív, dyspepsia,
sucho v ústachPoruchy kože a podkožného tkanivasvrbenieekzém, erytém, vyrážkaPoruchy kostrovej a svalovej sústavy a
spojivového tkanivabolesti kĺbov, svalové kŕče
(kŕče v nohách),
bolesti svalovbolesti chrbta, bolesti končatín
(bolesti nôh)Poruchy obličiek a
močových ciestnočné močeniePoruchy
reprodukčného systému a prsníkoverektilná dysfunkciaCelkové poruchy a
reakcie v mieste podaniaperiférny edémasténia,
bolesť na hrudníku, únava,
edémmalaiseLaboratórne a funkčné
vyšetreniazvýšené pečeňové
enzýmyzvýšená kyselina
močová v krvi
Doplňujúce informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce účinky prevažne zaznamenané pri jednej zložke (telmisartan alebo amlodipín) môžu byť
taktiež potenciálne nežiaducimi účinkami TWYNSTY, dokonca aj keď neboli pozorované v klinických štúdiách alebo v priebehu postmarketingového obdobia.
Telmisartan
Infekcie a nákazy
Menej časté: Infekcie horného respiračného traktu vrátane faringytídy a sinusitídy, infekcie močových ciest vrátane cystitídy
Zriedkavé: Sepsa vrátane smrteľných následkov1
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: Anémia
Zriedkavé: Trombocytopénia, eozinofília
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Precitlivenosť, anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: Hyperkaliémia
Poruchy oka
Zriedkavé: Porucha zraku
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé: Tachykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dýchavičnosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Plynatosť
Zriedkavé: Brušná nepohoda
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Abnormálna funkcia pečene, porucha pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Nadmerné potenie
Zriedkavé: Angioedém, vyrážka z liekov, toxická kožná vyrážka, žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: Bolesť šľachy (tendinitis ako príznak)
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Obličková nedostatočnosť vrátane akútneho zlyhania obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavé: Ochorenie podobné chrípke
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Zvýšený kreatinín v krvi
Zriedkavé: Zvýšená kreatinínkináza v krvi, znížený hemoglobín
1 táto príhoda môže byť náhodná alebo spojená s mechanizmom v súčasnosti neznámym
Amlodipín
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: Leukocytopénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: Hyperglykémia
Psychické poruchy
Menej časté: Zmeny nálady
Zriedkavé: Zmätenosť
Poruchy nervového systému:
Menej časté: Parestézia
Veľmi zriedkavé: Periférna neuropatia, extrapyramídový syndróm
Poruchy oka
Menej časté: Porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: Tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Veľmi zriedkavé: Infarkt myokardu, arytmia, ventriculárna tachykardia, atriálna fibrilácia
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé: Vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dýchavičnosť, rinitis
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: Zmena vyprázdňovacích návykov
Veľmi zriedkavé: Pankreatitída, gastritída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: Hepatitída, žltačka, zvýšenie pečeňových enzýmov (väčšinou v súvislosti s cholestázou)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Alopécia, purpura, depigmentácia kože, hyperhydróza
Veľmi zriedkavé: Angioedém, multiformný erytém, žihľavka, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, fotosenzitivita
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Poruchy močenia, polakizúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: Gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Prírastok hmotnosti, úbytok hmotnosti
4.9 Predávkovanie
Príznaky: Predpokladá sa, že znaky a príznaky predávkovania budú v súlade s prehnaným farmakologickým účinkom. Očakáva sa, že výraznejším prejavom predávkovania telmisartanom je hypotenzia a tachykardia; tiež boli hlásené bradykardia, nevoľnosť, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne obličkové zlyhanie.
Predávkovanie amlodpínom môže vyústiť do excesívnej periférnej vazodilatácie a pravdepodobne reflexnej tachykardie. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne prolongovaná hypotenzia vyúsťujúca až do šoku s následkom smrti.
Liečba: Pacienti majú byť pozorne sledovaní a liečba má byť symptomatická a podporná. Manažment závisí od času, ktorý uplynul od predávkovania a od závažnosti príznakov. Navrhované opatrenia zahŕňajú navodenie vracania a/alebo výplach žalúdka. Pri liečbe predávkovania oboma zložkami, telmisartanom aj amlodipínom, môže byť užitočné aj aktívne uhlie.
Často sa majú sledovať elektrolyty a kreatinín v sére. Pokiaľ sa objaví hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy na chrbte so zdvihnutými končatinami a majú sa mu urýchlene doplniť tekutiny a soli. Má byť zahájená podporná liečba. Na zvrátenie účinku blokády kalciových kanálov môže byť užitočné intravenózne podanie kalcium glukonátu. Telmisartan ani amlodipín sa nedajú odstrániť hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá pôsobiace na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II a blokátory kalciového kanála; ATC kód: C09DB04.
TWYNSTA kombinuje dve antihypertenzívne zložky s komplementárnym mechanizmom kontroly krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: antagonistu receptorov angiotenzínu II, telmisartan a dihydropyridínový blokátor kalciových kanálov, amlodipín.
Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižujúci krvný tlak vo väčšej miere ako každá zložka zvlášť.
TWYNSTA raz denne spôsobuje efektívne a konzistentné zníženie krvného tlaku počas 24
hodinového terapeutického dávkovacieho intervalu.
Telmisartan
Telmisartan je perorálne aktívny a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II (typ AT1). Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT1, ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nejaví žiadnu parciálnu agonistickú účinnosť na AT1 receptor. Telmisartan sa selektívne viaže na AT1 receptor. Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT2 a iné menej charakterizované AT receptory. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom. Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý taktiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva, že sa zosilnia bradykinínom sprostredkované nežiaduce reakcie.
U ľudí, 80 mg dávka telmisartanu takmer úplne inhibuje angiotenzínom II vyvolané zvýšenie krvného tlaku. Inhibičný účinok sa zachová v priebehu 24 hodín a je merateľný do 48 hodín.
Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín. Maximálne zníženie krvného tlaku sa zvyčajne dosiahne za 4 až 8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby.
Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzný účinok pretrváva konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou. Toto potvrdzujú pomery najnižšej a najvyššej koncentrácie, ktoré sú trvalo nad 80% po dávkach 40 a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Je zrejmý vzťah dávky k času návratu na základnú úroveň systolického krvného tlaku (STK). Z tohto hľadiska sú údaje týkajúce sa diastolického krvného tlaku (DTK) rozporné.
U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický krvný tlak bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. Diuretický a natriuretický účinok prínosu lieku k jeho hypotenznému pôsobeniu sa ešte len bude určovať. Antihypertenzívny účinok telmisartanu je porovnateľný s účinkom predstaviteľov iných tried antihypertenzív (demonštrovala sa v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lisinoprilom).
Po prerušení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní bez dôkazu rebound hypertenzie.
Výskyt suchého kašľa bol signifikantne nižší u pacientov liečených telmisartanom ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúšaniach priamo
porovnávajúcich tieto dve antihypertenzné liečby.
Amlodipin
Amlodipin je inhibitor vstupu kalciových iónov zo skupiny dihydropyridinov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev. Mechanizmom antihypertenzivneho úc< inku amlodipinu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev vedúci k zniženiu periférnej cievnej rezistencie a tým aj k zniženiu krvného tlaku. Experimentálne dáta dokazujú, že amlodipin sa viaže na oba dihydropyridinový aj non-dihydropyridinový receptor. Amlodipin je relativne selektivny k cievam s väčšim účinkom na vaskulárne hladké svalové bunky ako na svalové bunky srdca.
U pacientov s hypertenziou zabezpeči jedna dávka denne klinicky signifikantné zniženie krvného tlaku v ležiacej aj vzpriamenej polohe počas 24 hodinového intervalu. Vďaka pomalému nástupu účinku sa pri podávani amlodipinu nevyskytuje akútna hypotenzia.
U pacientov s hypertenziou s normálnymi obličkovými funkciami mali terapeutické dávky amlodipinu za následok zniženie obličkovej vaskulárnej rezistencie, zvýšenie glomerulárnej filtrácie a efektivny obličkový plazmatický prietok bez zmien filtračnej frakcie alebo proteinúrie.
Amlodipin nebol spojený so žiadnymi metabolickými nežiaducimi účinkami alebo zmenami v hladine plazmatických lipidov a je vhodný na použitie u pacientov s astmou, diabetom a dnou.
Použitie u pacientov so srdcovým zlyhanim
Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie s využitim záťažových testov u pacientov so srdcovým zlyhanim triedy NYHA II-IV preukázali, že amlodipin na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické zhoršenie stavu.
Výsledky placebom kontrolovanej štúdie (PRAISE), v ktorej boli sledovani pacienti so srdcovým zlyhanim triedy NYHA III-IV uživajúci digoxin, diuretiká a ACE inhibitory ukázali, že podávanie amlodipinu nezvyšuje riziko mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhanim.
V následne vykonanej dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipinom u pacientov so srdcovým zlyhanim NYHA III a IV bez klinických priznakov alebo objektivneho nálezu svedčiaceho pre ischemickú chorobu, pri stabilných dávkach ACE inhibitorov, digitálisu a diuretik, nemal amlodipin účinok na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej amlodipinovej skupine populácie bol hlásený vyšši výskyt pľúcneho edému napriek nesignifikantnému rozdielu v incidencii zhoršenia srdcového zlyhania v porovnani s placebom.
Telmisartan/Amlodipin
V 8-týždňovej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej faktoriálnej štúdii s paralelnými skupinami u 1461 pacientov s ľahkou až závažnou hypertenziou (to znamená diastolický tlak v sede ?95 a <119 mmHg) liečba s každou kombináciou dávky TWYNSTY viedla k signifikantne väčšej redukcii diastolického aj systolického krvného tlaku a viac pacientov dosiahlo kontrolu krvného tlaku v porovnani s prislušnou monoterapiou.
TWYNSTA vykázala redukciu systolického/diastolického krvného tlaku v závislosti na dávke v rámci terapeutického dávkovacieho rozmedzia -21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg
(80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) a -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Redukcia diastolického krvného tlaku <90 mmHg sa dosiahla u 71,6%; 74,8%; 82,1%; 85,3% pacientov. Hodnoty sú prispôsobené východiskovým hodnotám a krajine.
Väčšina antihypertenzivneho účinku sa dosiahla do 2 týždňov od začiatku liečby. Podskupina 1050
pacientov so stredne ťažkou až závažnou hypertenziou (DTK ?100 mmHg) 32,7-51,8% reagovala
dostatočne na monoterapiu buď telmisartanom alebo amlodipinom. Pozorované priemerné zmeny v systolickom/diastolickom krvnom tlaku s kombinovanou liečbou obsahujúcou amlodipin 5 mg
(-22,2/-17,2 mmHg s 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg s 80 mg/5 mg) boli porovnateľné alebo vyššie ako hodnoty pozorované pri amlodipine 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) a sú spojené so signifikantne nižšimi hodnotami výskytu edémov (1,4% so 40/5 mg; 0,5% s 80/5 mg; 17,6% s amlodipinom 10 mg).
Automatické ambulantné monitorovanie krvného tlaku (ABPM) vykonané v podskupine 562 pacientov potvrdilo výsledky redukcie systolického a diastolického krvného tlaku počas celého 24 hodinového dávkovacieho intervalu.
V ďalšej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktivne kontrolovanej, štúdii s paralelnou skupinou, s celkovým počtom 1097 pacientov so stredne ťažkou až závažnou hypertenziou, ktori neboli adekvátne kontrolovani amlodipinom 5 mg a dostali TWYNSTU (40 mg/5 mg alebo 80 mg/5 mg) alebo samotný amlodipin (5 mg or 10 mg). Po 8 týždňovej liečbe, každá z kombinácii bola štatisticky signifikantne účinnejšia ako obe monoterapie amlodipinu v redukcii systolického a diastolického krvného tlaku (-13,6/-9,4 mmHg; -1,0/-10,6 mmHg s 40 mg/5 mg;
80 mg/5 mg verzus -6,2/-5,7 mmHg; -11,1/-8,0 mmHg s amlodipinom 5 mg a 10 mg) a dosiahla sa lepšia kontrola diastolického krvného tlaku v porovnani s respektivnými monoterapiami (56,7%;
63,8% s 40mg/5mg a 80mg/5mg verzus 42%; 56,7% s amlodipinom 5 mg a 10 mg). Výskyt edémov sa signifikantne znižil s 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg v porovnani s amlodipinom 10 mg (4,4% verzus
24,9%).
V inej multicentrckej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktivne kontrolovanej, štúdii s paralelnými skupinami, s celkovým počtom 947 pacientov so stredne ťažkou až závažnou hypertenziou, ktori boli neadekvátne kontrolovani amlodipinom 10 mg a dostali TWYNSTU (40 mg/10 mg alebo 80 mg/10 mg) alebo samotný amlodipin (10 mg). Po 8 týždňoch liečby, každá kombinačná liečba bola štatisticky signifikantne lepšia ako monoterapia s amlodipinom v redukcii diastolického a systolického krvného tlaku (-11,1/-9,2 mmHg; -11,3/-9,3 mmHg s 40 mg/10 mg; 80 mg/10 mg verzus -7,4/-6,5 mmHg
s amlodipinom 10 mg) a dosiahla sa lepšia kontrola diastolického krvného tlaku v porovnani s monoterapiou (63,7%; 66,5% s 40 mg/10 mg; 80 mg/10 mg verzus 51,1% s amlodipinom 10 mg).
V dvoch korešpondujúcich otvorených dlhodobých štúdiách so sledovanim pacientov trvajúcich ďalšich 6 mesiacov sa počas celej štúdie zachoval účinok TWYNSTY. Navyše sa ukázalo, že niektori pacienti, ktori neboli adekvátne kontrolovani TWYNSTOU 40 mg/10 mg, mali dodatočné zniženie krvného tlaku pri zvýšenej titrácii TWYNSTY na 80 mg/10 mg.
Celkový výskyt nežiaducich účinkov pri TWYNSTE bol v programe klinických štúdii nizky, iba
12,7% liečených pacientov malo skúsenosti s nežiaducimi účinkami. Veľmi časté nežiaduce účinky boli periférny edém a závrat, pozri tiež časť 4.8. Hlásené nežiaduce účinky boli v súlade
s predpokladanými nežiaducimi účinkami na základe bezpečnostných profilov zložiek telmisartanu a amlodipinu. Nezaznamenali sa nové alebo viac závažné nežiaduce účinky. Pripady týkajúce sa výskytu edému (periferálny edém, generalizovaný edém a edém) boli trvalo nižšie u pacientov, ktori dostávali TWYNSTU v porovnani s pacientami, ktori dostávali amlodipin 10 mg. Vo faktoriálnom dizajne štúdie boli hodnoty edému s TWYNSTOU 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg 1,3%; s TWYNSTOU
40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg 8,8% a s amlodipinom 10 mg 18,4%. U pacientov nekontrolovaných amlodipinom 5 mg boli hodnoty edému 4,4% pri 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg a 24,9% pri amlodipin 10 mg.
Antihypertenzivny účinok TWYNSTY bol podobný nezávisle od veku a pohlavia a bol podobný aj u pacientov s diabetom a bez neho.
TWYNSTA sa nesledovala v žiadnej inej pacientskej populácii okrem tej s hypertenziou. Telmisartan sa sledoval vo veľkej záverečnej štúdii na 25 620 pacientoch s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (ONTARGET). Amlodipin sa sledoval u pacientov s chronickou stabilnou anginou pectoris, vazospastickou anginou a angiograficky potvrdeným ochorenim koronárnych ciev.
Európska Medicinska Agentúra upustila od povinnosti predkladať výsledky štúdii s TWYNSTOU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s hypertenziou (pozri časť 4.2. pre informácie o použiti u deti).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika fixnej kombinácie (FDC)
Rozsah a miera absorpcie lieku TWYNSTA sú ekvivalentné biologickej dostupnosti telmisartanu a amlodipinu, keď sú podávané ako individuálne tablety.
Absorpcia:
Telmisartan sa absorbuje rýchlo, hoci sa absorbované množstvo liši. Priemerná absolútna biologická dostupnosť telmisartanu je okolo 50%. Keď sa telmisartan uživa s jedlom, redukcia plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC0-?) telmisartanu sa meni od približne 6% (40 mg dávka) do približne 19% (160 mg dávka). Do 3 hodin po podani telmisartanu nalačno alebo s jedlom sú plazmatické koncentrácie podobné.
Po perorálnom podani terapeutických dávok sa amlodipin dobre vstrebáva a vrcholové hladiny v krvi sa dosiahnu za 6-12 hodin po užiti dávky. Zistila sa absolútna biologická dostupnosť v rozpäti 64 a
80%. Vstrebávanie amlodipinu nie je ovplyvnené prijmom potravy.
Linearita/ne-linearita:
Nepredpokladá sa, že by malé zniženie AUC zapričinilo zniženie terapeutickej účinnosti. Medzi dávkami a plazmatickými hladinami nie je lineárny vzťah. Cmax a v menšej miere AUC sa pri dávkach nad 40 mg zvyšujú disproporčne.
Amlodipin vykazuje lineárnu farmakokinetiku. Distribúcia:
Telmisartan sa z veľkej časti viaže na plazmatické proteiny (>99,5%), hlavne na albuminy a kyslý alfa-1 glykoprotein. Zjavný distribučný objem (Vdss) pri priemernom rovnovážnom stave je približne
500 l.
Distribučný objem amlodipinu je približne 21 l/kg. In vitro štúdie ukázali, že u pacientov s hypertenziou je približne 97,5% cirkulujúceho amlodipinu viazaného na plazmatické bielkoviny.
Biotransformácia
Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na glukuronid základnej zlúčeniny. Konjugát nevykazuje žiadnu farmakologickú aktivitu.
Amlodipin je extenzivne (priemerne 90%) metabolizovaný pečeňou na inaktivne metabolity. Eliminácia
Telmisartan je charakterizovaný farmakokinetikou biexponenciálneho rozkladu s terminálnym
polčasom eliminácie >20 hodin. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a v menšej miere plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) sa zvyšuje s dávkou disproporčne. Nie je dôkaz klinicky významnej akumulácie telmisartanu, ak sa uživa v odporúčanej dávke. Plazmatické koncentrácie boli vyššie u žien ako u mužov bez významného vplyvu na účinnosť.
Po perorálnom (a intravenóznom) podani sa telmisartan takmer výlučne vylučuje stolicou prevažne ako nezmenená zlúčenina. Kumulativne vylučovanie močom je <1% dávky. Celkový plazmatický klirens (Cltot) je vysoký (približne 1 000 ml/min) v porovnani s prietokom krvi v pečeni (okolo 1 500 ml/min).
Eliminácia amlodipinu z plazmy je dvojfázová s terminálnym eliminačným polčasom približne 30 až
50 hodin pri dávkovani raz denne. Stabilné plazmatické hladiny sa dosiahnu po 7-8 dňoch pravidelného uživania. Desať percent originálneho amlodipinu a 60% jeho metabolitov sa vylučuje do moču.
Špeciálne populácie
Deti a dospievajúci (do 18 rokov)
Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické dáta u deti a dospievajúcich.
Účinky závislé od pohlavia
Pozorovali sa rozdiely v plazmatických koncentráciách telmisartanu medzi pohlaviami, s Cmax a
AUC boli približne 3- a 2-násobne vyššie u žien v porovnani s mužmi.
Starši pacienti
U mladých a staršich pacientov sa farmakokinetika telmisartanu neliši.
Čas na dosiahnutie vrcholových plazmatických koncentrácii amlodipinu je podobný u staršich aj mladšich pacientov. U staršich pacientov má klirens amlodipinu tendenciu klesať, čo má za následok zväčšenie AUC a predĺženie eliminačného polčasu.
Pacienti s poškodenim funkcie obličiek
U pacientov s miernym až stredne ťažkým a ťažkým poškodenim funkcie obličiek sa pozorovali dvojnásobné plazmatické koncentrácie telmisartanu. Avšak u pacientov s renálnou insuficienciou,
ktori sa podrobujú dialýze, sa pozorovali nižšie plazmatické koncentrácie. Telmisartan má u pacientov s renálnou insuficienciou pevnú väzbu na proteiny plazmy a nemôže sa odstrániť dialýzou. Polčas vylučovania sa u pacientov s poškodenim funkcie obličiek nemeni. Farmakokinetika amlodipinu nie je signifikantne ovplyvnená poškodenim obličiek.
Pacienti s poškodenim funkcie pečene
Farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodenim funkcie pečene ukázali zvýšenie absolútnej biologickej dostupnosti až do takmer 100%. Polčas vylučovania telmisartanu sa u pacientov s poškodenim funkcie pečene nemeni. Pacienti s pečeňovou nedostatočnosťou majú znižený klirens amlodipinu, čo má za násedok zväčšenie AUC o približne 40-60%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Keďže neklinické profily toxicity temisartanu a amlodipinu si navzájom neodporujú, nepredpokladá sa zhoršenie toxicity ani u ich kombinácie. Toto sa potvrdilo v subchronickej (13 týždňov) toxikologickej štúdii na potkanoch, u ktorých sa testovali hladiny dávok, 3,2/0,8; 10/2,5 a 40/10 mg/kg telmisartanu a amlodipinu.
Dostupné predklinické údaje pre zložky tejto fixnej kombinácie sú uvedené nižšie.
Telmisartan: V predklinických štúdiách bezpečnosti s normotenznými zvieratami dávky porovnateľné s klinickým terapeutickým rozsahom vyvolávali zniženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusik močoviny v krvi a kreatinin), ako aj zvýšenie sérového draslika. U psov bola pozorovaná dilatácia obličkových kanálikov a atrofia. U potkanov a psov sa tiež zaznamenalo poškodenie žalúdočnej sliznice (erózia, vredy alebo zápal). Týmto farmakologicky sprostredkovaným nežiaducim účinkom, známym z predklinických štúdii s obidvoma inhibitormi ACE a antagonistami receptora angiotenzinu II, sa predchádzalo perorálnou náhradou soli. U oboch druhov sa pozorovala zvýšená aktivita plazmatického reninu a hypertrofia/hyperplázia renálnych juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny, ako aj skupinový účinok inhibitorov ACE a iných antagonistov receptora angiotenzinu II, však zrejme nemajú klinický význam. Nie je žiadny dôkaz teratogénneho účinku, ale štúdie na zvieratách naznačili určitý rizikový potenciál telmisartanu na postnatálny vývoj plodu, ako nižšia telesná hmotnosť, oneskorené otvorenie oči a
vyššia mortalita.
Nedokázala sa mutagenita a významná klastogénna aktivita v štúdiách in vitro ani karcinogenita u potkanov a myši.
Amlodipin: Predklinické dáta na základe konvenčných štúdii farmakologickej bezpečnosti, toxicity opakovaných dávok, genotoxicity ani kancerogénneho potenciálu neodhalili špeciálne riziko pre ľudi. V reprodukčných štúdiách na potkanoch došlo pri vyššich dávkach k prolongovanému a komplikovanému pôrodu, postihnutiu plodu a skrátenému preživaniu mláďat. Účinok na fertilitu potkanov liečených perorálnym amlodipin maleátom nebol pozorovaný (samce počas 64 dni a samice počas 14 dni pred párenim) v dávkach do 10 mg amlodipinu/kg/deň (asi 10 násobná maximálna odporučená klinická dávka 10 mg/deň po prepočitani na mg/m2 povrchu).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Briliantová modrá FCF (E 133) Čierny oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172) Magnéziumstearát Kukuričný škrob Meglumin Mikrokryštalická celulóza Povidon K25
Predželatinovaný škrob Hydroxid sodný Sorbitol (E420)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hlinik/hlinik blistre (PA/Al/PVC/Al) v škatuľke obsahujúcej 14, 28, 56, 98 tabliet alebo hlinik/hlinik perforované dávkovacie blistre (PA/Al/PVC/Al) v škatuľke obsahujúcej 30 x 1, 90 x 1 tableta a multibalenie obsahujúce 360 (4 balenia po 90 x 1) tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.