TRIZIVIR 300 MG/150 MG/300 MG tbl flm 60x300 mg/150 mg/300 mg (blis.PVC/Aclar/PVC)

- Musí sa pripomenúť pacientom, ktorí sú precitlivení na abakavir, že už nikdy nesmú znovu užívať Trizivir alebo akýkoľvek iný liek obsahujúci abakavir (napr. Kivexa, Ziagen), bez ohľadu na ich HLA-B*5701 stav.

- Aby sa u pacientov, ktorí prekonali reakciu z precitlivenosti, zabránilo opätovnému užitiu
Triziviru, musia sa títo pacienti požiadať, aby nevyužívané tablety Triziviru vrátili do lekárne.

- Pacienti, ktorí z nejakého dôvodu, a obzvlášť z dôvodu možných nežiaducich účinkov alebo ochorenia, prestali užívať Trizivir, musia byť upozornení na to, že pred opätovným zahájením užívania tohto lieku musia kontaktovať svojho lekára.

- Pacienti sa musia informovať o dôležitosti pravidelného užívania Triziviru.

- Každý pacient musí byť upozornený na to, aby si prečítal písomnú informáciu pre
používateľa, ktorá je súčasťou balenia Triziviru. Pacientom sa musí pripomenúť, že je dôležité, aby z balenia vybrali pohotovostnú kartu a mali ju vždy pri sebe.


Laktátová acidóza: pri používaní nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza, zvyčajne
súvisiaca s hepatomegáliou a steatózou pečene. Včasné symptómy (symptomatická hyperlaktatémia) zahŕňajú benígne digestívne symptómy (nauzea, dávenie a bolesť brucha), nešpecifickú malátnosť, nechutenstvo, chudnutie, respiračné symptómy (rýchle a/alebo hlboké dýchanie) alebo neurologické symptómy (vrátane motorickej slabosti).

Laktátová acidóza má vysokú úmrtnosť a môže byť spojená s pankreatitídou, zlyhaním pečene alebo zlyhaním obličiek.

Laktátová acidóza sa spravidla objavila po niekoľkých alebo viacerých mesiacoch liečby.

Liečba nukleozidovými analógmi musí byť prerušená ak sa dostaví symptomatická hyperlaktatémia a metabolická/laktátová acidóza, progresívna hepatomegália alebo rýchlo sa zvyšujúce hladiny aminotransferáz.

Opatrnosť je potrebná pri podávaní nukleozidových analógov akémukoľvek pacientovi (obzvlášť obéznym ženám) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo inými známymi rizikovými faktormi pre ochorenie pečene a steatózu pečene (zahŕňajúce určité lieky a alkohol). Pacienti, ktorí sú súčasne infikovaní vírusom hepatitídy C a liečení alfa interferónom a ribavirínom môžu predstavovať zvláštne riziko.

Pacienti so zvýšeným rizikom musia byť starostlivo sledovaní.


Mitochondriálna dysfunkcia:In vitro a in vivo sa dokázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy
spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto nežiaduce reakcie sú často prechodné. Zaznamenané boli neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia,
abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Každé dieťa vystavené nukleozidovým alebo nukleotidovým analógom in utero, dokonca aj HIV-negatívne deti, musia byť klinicky a laboratórne sledované a musia byť kompletne vyšetrené na možnú mitochondriálnu dysfunkciu v prípade závažných známok a symptómov. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien
na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Lipodystrofia: Kombinovaná antiretrovírusová terapia bola u pacientov s HIV spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé následky týchto nežiaducich reakcií v súčasnosti nie sú známe. Znalosti o tomto mechanizme nie sú kompletné. Súvislosť medzi viscerálnou lipomatózou

a inhibítormi proteázy (PIs) a lipoatrofiou a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTIs) je hypotetická. Vyššie riziko lipodystrofie súviselo s individuálnymi faktormi ako sú starší vek, a s faktormi súvisiacimi s liekmi ako napr. dlhšie trvanie antiretrovírusovej terapie a súvisiace metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie má zahŕňať vyhodnotenie fyzických znakov redistribúcie tuku. Musí sa zvážiť meranie lipidov v sére a glykémie nalačno. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené (pozri časť 4.8).

Hematologické nežiaduce účinky: U pacientov liečených zidovudínom možno očakávať vznik anémie, neutropénie a leukopénie (zvyčajne sekundárna k neutropénii). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie pri vyšších dávkach zidovudínu (1200-1500 mg/deň) a u pacientov s poškodením kostnej drene už pred liečbou, liečených predovšetkým v pokročilom štádiu HIV infekcie. Z tohto dôvodu sa
u pacientov liečených Trizivirom musia starostlivo sledovať hematologické parametre (pozri časť 4.3). Uvedené hematologické zmeny zvyčajne nie sú pozorované skôr ako po štyroch až šiestich týždňoch terapie. U pacientov v pokročilom štádiu HIV infekcie sa všeobecne odporúča vyšetrovať krvný obraz minimálne v 14-dňových intervaloch počas prvých 3 mesiacov liečby a následne v jednomesačných intervaloch.

U pacientov vo včasnej fáze HIV infekcie sú hematologické nežiaduce účinky málo časté. V závislosti od celkového stavu pacienta môžu byť vyšetrenia krvného obrazu menej časté, napríklad raz za
1-3 mesiace. Pri vzniku ťažkej anémie alebo myelosupresie v dôsledku liečby Trizivirom alebo u pacientov s existujúcim poškodením kostnej drene, ako napr. hemoglobín < 9 g/dl (5,59 mmol/l) alebo počet neutrofilov < 1,0 x 109/l, môže byť potrebná úprava dávky zidovudínu (pozri časť 4.2). Vzhľadom na to, že nie je možné upraviť dávky Triziviru, musia sa podávať prípravky zidovudínu, abakaviru a lamivudínu jednotlivo. Lekári sa majú riadiť informáciami pre predpisovanie jednotlivých liekov.

Pankreatitída: U pacientov liečených abakavirom, lamivudínom a zidovudínom sú zriedkavo popísané prípady pankreatitídy, nie je však jasné, či ich zapríčinilo podávanie týchto liečiv alebo základná HIV infekcia. Pri vzniku klinických známok, príznakov alebo laboratórnych abnormalít svedčiacich o pankreatitíde sa podávanie Triziviru musí ihneď prerušiť.

Ochorenie pečene: Ak sa lamivudín používa súčasne na liečbu HIV a HBV, ďalšie informácie týkajúce sa použitia lamivudínu v liečbe infekcie hepatitídou B sú k dispozícii v SPC pre Zeffix.

Bezpečnosť a účinnosť Triziviru nebola stanovená u pacientov s významnými základnými poruchami pečene. Trizivir je kontraindikovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C a liečených kombinovanou antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko ťažkých a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií. V prípade súčasnej protivírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa, prosím, riaďte aj príslušnými informáciami pre tieto lieky.

Ak je u pacientov súčasne infikovaných vírusom hepatitídy B liečba Trizivirom prerušená, odporúča sa periodické monitorovanie pečeňových testov a markerov na replikáciu vírusu HBV, pretože vysadenie liečby lamivudínom môže mať za následok akútnu exacerbáciu hepatitídy (pozri SPC pre Zeffix).

Pacienti s existujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie zvýšenú frekvenciu abnormalít funkcie pečene a musia sa monitorovať v súlade so štandardným postupom. V prípade, že u takýchto pacientov existujú dôkazy o zhoršovaní ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Pacienti súbežne infikovaní vírusom hepatitídy C:
Súbežné používanie ribavirínu so zidovudínom sa neodporúča kvôli zvýšenému riziku anémie (pozri
časť 4.5).

Deti a dospievajúci: Použitie Triziviru u detí alebo dospievajúcich sa neodporúča, pretože nie sú dostupné dostatočné údaje. V tejto populácii pacientov je obzvlášť ťažké identifikovať reakcie z precitlivenosti.

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade
potreby sa musí nasadiť liečba. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a môžu sa
vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza: Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Oportúnne infekcie: Pacienti sa musia poučiť, že Trizivir alebo akýkoľvek antiretrovírusový liek nevylieči HIV infekciu, a že sa u nich naďalej môžu objavovať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcie. Pacienti preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti v liečení týchto ochorení súvisiacich s HIV.

Infarkt myokardu: Pozorovacie štúdie preukázali súvislosť medzi infarktom myokardu a použitím abakaviru. Do štúdií boli zaradení najmä pacienti po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe. Údaje z klinických štúdií ukázali obmedzený počet prípadov infarktu myokardu a nedokázali vylúčiť malé zvýšenie rizika. Údaje, ktoré sú k dispozícii z pozorovaných skupín pacientov a z randomizovaných štúdií celkovo vykazujú istú nekonzistentnosť, a tak nie je možné ani potvrdiť, ani vyvrátiť príčinnú súvislosť medzi liečbou abakavirom a rizikom infarktu myokardu. Doposiaľ sa nezistil biologický mechanizmus, ktorý by vysvetľoval možné zvýšenie rizika. Pri predpisovaní Triziviru sa majú urobiť kroky na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).

Prenos: Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Doposiaľ sú nedostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti Triziviru pri jeho súčasnom podávaní s NNRTIs alebo PIs (pozri časť 5.1).

Trizivir sa nemá užívať so žiadnymi ďalšími liekmi obsahujúcimi lamivudín alebo s liekmi obsahujúcimi emtricitabín.

Súčasnému používaniu stavudínu so zidovudínom sa má zabrániť (pozri časť 4.5). Kombinácia lamivudínu s kladribínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).
4.5 Liekové a iné interakcie

Trizivir obsahuje abakavir, lamivudín a zidovudín a preto sú akékoľvek interakcie identifikované jednotlivo pre tieto látky relevantné pre Trizivir. Klinické štúdie ukázali, že medzi
abakavirom, lamivudínom a zidovudínom nie sú žiadne klinicky signifikantné interakcie.

Abakavir je metabolizovaný prostredníctvom enzýmov UDP – glukuronyltransferázy (UGT)
a alkoholdehydrogenázy; súbežné podanie induktorov alebo inhibítorov UGT enzýmov alebo so zlúčeninami, ktoré sa vylučujú prostredníctvom alkoholdehydrogenázy môže pozmeniť expozíciu abakaviru. Zidovudín je predovšetkým metabolizovaný prostredníctvom UGT enzýmov; súbežné podanie induktorov alebo inhibítorov UGT enzýmov môže pozmeniť expozíciu zidovudínu. Lamivudín sa vylučuje obličkami. Aktívne vylučovanie lamivudínu obličkami do moču je sprostredkované transportérmi organických katiónov (organic cation transporters - OCT); súbežné podanie lamivudínu s inhibítormi OCT môže zvýšiť expozíciu lamivudínu.

Abakavir, lamivudín a zidovudín nie sú významne metabolizované enzýmami cytochrómu P450 (ako sú CYP 3A4, CYP 2C9 alebo CYP 2D6) a neinhibujú ani neindukujú túto enzýmovú sústavu. Z tohto dôvodu existuje nízky potenciál pre interakcie s antiretrovírusovými inhibítormi proteázy, nenukleozidmi a ďalšími liekmi metabolizovanými hlavnými enzýmami P450.

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Ďalej uvedený zoznam sa nemá považovať za úplný, ale reprezentuje sledované liekové skupiny.

Lieky podľa terapeutickej oblastí	Interakcia Zmena geometrického priemeru (%) (Možný mechanizmus)	Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania
ANTIRETROVÍRUSOVÉ LIEKY
Didanozín/abakavir	Interakcia sa neštudovala.	Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Didanozín /lamivudín	Interakcia sa neštudovala.
Didanozín /zidovudín	Interakcia sa neštudovala.
Stavudín/abakavir	Interakcia sa neštudovala.	Kombinácia sa neodporúča.
Stavudín /lamivudín	Interakcia sa neštudovala.
Stavudín /zidovudín	Antagonizmus anti-HIV aktivity in vitro medzi stavudínom a zidovudínom môže viesť k zníženej účinnosti oboch liečiv.
PROTIINFEKČNÉ LIEKY
Atovakvón/abakavir	Interakcia sa neštudovala.	V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je klinický význam tohto zistenia neznámy.
Atovakvón /lamivudín	Interakcia sa neštudovala.
Atovakvón /zidovudín (750 mg dvakrát denne s jedlom/200 mg trikrát denne)	Zidovudín AUC ↑33% Atovakvón AUC ↔
Klaritromycín/abakavir	Interakcia sa neštudovala.	Oddelené podávanie Triziviru a klaritromycínu s minimálne 2- hodinovým časovým odstupom.
Klaritromycín /lamivudín	Interakcia sa neštudovala.
Klaritromycín /zidovudín (500 mg dvakrát denne/100 mg každé 4 hodiny)	Zidovudín AUC ↓12%
Trimetoprim/sulfametoxazol (kotrimoxazol)/abakavir	Interakcia sa neštudovala.	Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania Triziviru, pokým pacient nemá poruchu funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Keď je nutné súbežné podávanie kotrimoxazolu, pacienti majú byť klinicky monitorovaní. Vysoké dávky
Trimetoprim/sulfametoxazol (kotrimoxazol)/lamivudín (160 mg/800 mg jedenkrát denne počas 5 dní/300 mg jednorazová dávka)	Lamivudín: AUC ↑40% Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametoxazol: AUC ↔ (inhibícia transportérov organických katiónov)

Trimetoprim/sulfametoxazol (kotrimoxazol)/zidovudín	Interakcia sa neštudovala.	trimetoprimu/sulfametoxazolu na liečbu pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP) a toxoplamózy sa nesledovali a má sa im vyhnúť.
ANTIMYKOTIKÁ
Flukonazol/abakavir	Interakcia sa neštudovala.	V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je klinický význam tohto zistenia neznámy. Sledujte prejavy toxicity zidovudínu (pozri časť 4.8).
Flukonazol /lamivudín	Interakcia sa neštudovala.
Flukonazol /zidovudín (400 mg jedenkrát denne/200 mg trikrát denne)	Zidovudín AUC ↑74% (inhibícia UGT)
ANTIBIOTIKÁ
Rifampicín/abakavir	Interakcia sa neštudovala. Je možné mierne zníženie plazmatickej koncentrácie abakaviru prostredníctvom UGT indukcie.	Nedostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania.

Lieky podľa terapeutickej oblastí	Interakcia Z mena geometrického priemeru (%) (Možný mechanizmus)	Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania
Rifampicín/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.	Nedostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania.
Rifampicín/zidovudín (600mg jedenkrát denne/200 mg trikrát denne)	Zidovudín AUC ↓48% (indukcia UGT)
ANTIKONVULZÍVA
Fenobarbital/abakavir	Interakcia sa neštudovala. Je možné mierne zníženie plazmatickej koncentrácie abakaviru prostredníctvom UGT indukcie.	Nedostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania.
Fenobarbital/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.
Fenobarbital/zidovudín	Interakcia sa neštudovala. Je možné mierne zníženie plazmatickej koncentrácie zidovudínu prostredníctvom UGT indukcie.
Fenytoín/abakavir	Interakcia sa neštudovala. Je možné mierne zníženie plazmatickej koncentrácie abakaviru prostredníctvom UGT indukcie.	Nedostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania. Sledujte koncentrácie fenytoínu.
Fenytoín/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.
Fenytoín/zidovudín	Fenytoín AUC ↑↓
Kyselina valproová/abakavir	Interakcia sa neštudovala.	V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je
Kyselina valproová /lamivudín	Interakcia sa neštudovala.

Kyselina valproová /zidovudín (250 mg alebo 500 mg trikrát denne/100 mg trikrát denne)	Zidovudín AUC ↑80% (inhibícia UGT)	klinický význam tohto zistenia neznámy. Sledujte prejavy toxicity zidovudínu (pozri časť 4.8).
ANTIHISTAMINIKÁ (ANTAGONISTY HISTAMINOVÝCH H2 RECEPTOROV)
Ranitidín/abakavir	Interakcia sa neštudovala.	Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Ranitidín/lamivudín	Interakcia sa neštudovala. Klinicky významná interakcia je nepravdepodobná. Ranitidín sa iba čiastočne vylučujú transportným systémom organických katiónov.
Ranitidín/zidovudín	Interakcia sa neštudovala.

Lieky podľa terapeutickej oblastí	Interakcia Z mena geometrického priemeru (%) (Možný mechanizmus)	Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania
Cimetidín/abakavir	Interakcia sa neštudovala.	Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Cimetidín/lamivudín	Interakcia sa neštudovala. Klinicky významná interakcia je nepravdepodobná. Cimetidín sa iba čiastočne vylučujú transportným systémom organických katiónov.
Cimetidín/zidovudín	Interakcia sa neštudovala.
CYTOTOXIKÁ
Kladribín/lamivudín	Interakcia sa neštudovala. Lamivudín inhibuje in vitro intracelulárnu fosforyláciu kladribínu, čo vedie k možnému riziku straty účinnosti kladribínu v prípade, že sa táto kombinácia podáva v klinických podmienkach. Niektoré klinické zistenia podporujú aj možnú interakciu medzi lamivudínom a kladribínom.	Preto sa súbežné použitie lamivudínu s kladribínom neodporúča (pozri časť 4.4).
OPIOIDY
Metadón/abakavir (40 až 90 mg jedenkrát denne počas 14 dní/600 mg jednorazová dávka, potom 600 mg dvakrát denne počas 14 dní)	Abakavir: AUC ↔ Cmax ↓35% Metadón: CL/F ↑22%	V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je klinický význam tohto zistenia neznámy. Sledujte prejavy toxicity zidovudínu (pozri časť 4.8). Úprava dávkovania metadónu u väčšiny pacientov je nepravdepodobná; príležitostne sa môže vyžadovať retitrácia metadónu.
Metadón/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.
Metadón/zidovudín (30 až 90 mg jedenkrát denne/200 mg každé 4 hodiny)	Zidovudín AUC ↑43% Metadón AUC ↔
RETINOIDY
Retinoidné zlúčeniny (napr. isotretinoín)/abakavir	Interakcia sa neštudovala. Interakcie sú možné vzhľadom k spoločnej ceste eliminácie cez alkoholdehydrogenázu.	Nedostatočné údaje na odporúčanie úpravy dávkovania.
Retinoidné zlúčeniny (napr. isotretinoín)/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.
Retinoidné zlúčeniny (napr. isotretinoín)/zidovudín	Interakcia sa neštudovala.
URIKOZURIKÁ
Probenecid/abakavir	Interakcia sa neštudovala.	V dôsledku obmedzeného množstva dostupných údajov je
Probenecid/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.

Probenecid/zidovudín (500 mg štyrikrát denne/2 mg/kg trikrát denne)	Zidovudín AUC ↑106% (inhibícia UGT)	klinický význam tohto zistenia neznámy. Sledujte prejavy toxicity zidovudínu (pozri časť 4.8).
RÔZNE
Etanol/abakavir (0,7 g/kg jednorazová dávka/600 mg jednorazová dávka)	Abakavir: AUC ↑41% Etanol: AUC ↔ (Inhibícia alkoholdehydrogenázy)	Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Etanol/lamivudín	Interakcia sa neštudovala.
Etanol/zidovudín	Interakcia sa neštudovala.

Skratky: ↑ = zvýšenie; ↓=zníženie; ↔= žiadna významná zmena; AUC = plocha pod krivkou
závislosti koncentrácie od času; Cmax = maximálna pozorovaná koncentrácia; CL/F=zdanlivý perorálny klírens

Hlásená bola exacerbácia anémie spôsobená ribavirínom, keď bol zidovudín súčasťou terapeutického
režimu používaného na liečbu HIV, aj keď presný mechanizmus ešte nie je objasnený. Súbežné používanie ribavirínu so zidovudínom sa neodporúča kvôli zvýšenému riziku anémie (pozri časť 4.4). Má sa zvážiť nahradenie zidovudínu v kombinovanom ART režime, ak už bol tento nasadený. Toto je obzvlášť dôležité u pacientov so známou anamnézou anémie vyvolanej zidovudínom.

Súbežná, predovšetkým akútna liečba potenciálne myelosupresívne pôsobiacimi látkami
(napr. systémovo podávaný pentamidín, dapson, pyrimetamín, kotrimoxazol, amfotericín, flucytozín, ganciklovir, interferón, vinkristín, vinblastín a doxorubicín) môže tiež zvyšovať riziko vzniku nežiaducich reakcií na zidovudín (pozri časť 4.8). Ak je súbežná liečba Trizivirom a niektorým z uvedených liečiv nevyhnutná, treba venovať zvýšenú pozornosť sledovaniu funkcie obličiek a hematologických parametrov a v prípade potreby sa má znížiť dávkovanie jedného alebo viacerých liečiv.

Obmedzené údaje z klinických štúdií nepreukázali významne zvýšené riziko vzniku nežiaducich reakcií na zidovudín pri súbežnom podávaní profylaktických dávok kotrimoxazolu (pozri hore uvedené informácie o interakcii týkajúcej sa lamivudínu a kotrimoxazolu), pentamidínu vo forme aerosólu, pyrimetamínu a acykloviru.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Všeobecne, pri rozhodovaní o použití antiretrovírusových liekov na liečbu HIV-infekcie u tehotných
žien a následne na zníženie rizika vertikálneho prenosu infekcie HIV na novorodenca, mali by sa zvážiť údaje získané u zvierat a ako aj klinické skúsenosti u tehotných žien. V tomto pípade, použitie zidovudínu u tehotných žien s následnou liečbou u novorodencov, preukázalo zníženie miery prenosu HIV z matky na plod. Nie sú dostupné žiadne údaje o použití Triziviru počas gravidity. Malé množstvo údajov u gravidných žien, ktoré užívajú samostatné liečivá abakavir, lamivudín a zidovudín v kombinácii, nepoukazuje na malformačnú toxicitu (viac ako 300 ukončených gravidít po expozícii liečivu v prvom trimestri). Veľké množstvo údajov u gravidných žien užívajúcich lamivudín alebo zidovudín nepoukazuje na malformačnú toxicitu (viac ako 3 000 ukončených gravidít, pri každej
z nich došlo k expozícii liečivu v prvom trimestri, z ktorých viac než 2 000 ukončených gravidít zahŕňalo expozíciu tak lamivudínu, ako aj zidovudínu). Malé množstvo údajov (viac ako 600 ukončených gravidít po expozícii liečivu v prvom trimestri) nepoukazuje malformačnú toxicitu pre
abakavir. Na základe uvedeného malého množstva údajov je riziko malformácie u ľudí nepravdepodobné.

Liečivá Triziviru môžu inhibovať bunkovú replikáciu DNA, zidovudín sa prejavil ako transplacentárny karcinogén v jednej štúdii na zvieratách, a abakavir sa preukázal ako karcinogén na zvieracích modeloch (pozri časť 5.3). Klinická významnosť týchto zistení nie je známa.

U pacientok súčasne infikovaných vírusom hepatitídy, ktoré sú liečené liekom obsahujúcim
lamivudín, akým je Trizivir, a ktoré následne otehotnejú, sa má zohľadniť možnosť recidívy hepatitídy po prerušení liečby lamivudínom.

Mitochondriálna dysfunkcia: in vitro a in vivo sa dokázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzny stupeň mitochondriálneho poškodenia. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne (pozri časť 4.4.).

Laktácia

Lamivudín a zidovudín sa vylučujú do materského mlieka v podobných koncentráciách, aké boli
zistené v sére. Možno tiež očakávať vylučovanie abakaviru do materského mlieka, čo však nie je potvrdené. Z tohto dôvodu sa matkám užívajúcim Trizivir odporúča, aby nedojčili. Všeobecne sa odporúča, aby kvôli zabráneniu prenosu vírusu na dieťa HIV infikované matky zásadne nedojčili. Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali, že ani abakavir ani lamivudín ani zidovudín nemajú žiadny vplyv na
fertilitu (pozri časť 5.3). Nepreukázalo sa, že by zidovudín u mužov ovplyvňoval počet, morfológiu či motilitu spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa však vždy musí prihliadnuť na jeho klinický stav a profil nežiaducich účinkov Triziviru.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie počas liečby HIV infekcie boli popísané pri podávaní abakaviru, lamivudínu a
zidovudínu jednotlivo aj v kombinácii. Vzhľadom na to, že Trizivir obsahuje abakavir, lamivudín a zidovudín, možno očakávať nežiaduce reakcie súvisiace s jednotlivými zložkami.

Precitlivenosť na abakavir (pozri tiež časť 4.4):

V klinickej štúdii sa u 3,4 % jedincov s negatívnym HLA-B*5701 stavom užívajúcich abakavir
vyvinula reakcia z precitlivenosti.

Niektoré reakcie z precitlivenosti boli život ohrozujúce a napriek podniknutým predbežným opatreniam skončili fatálne. Táto reakcia je charakterizovaná objavením sa symptómov, ktoré svedčia o multiorgánovom/systémovom postihnutí.

Takmer u všetkých pacientov, u ktorých sa vyvinie reakcia z precitlivenosti, je súčasťou symptómu horúčka a/alebo exantém (zvyčajne makulopapulózny alebo urtika), vyskytli sa však aj reakcie, ktoré boli bez exantému alebo horúčky.

Známky a príznaky súvisiace s precitlivenosťou na abakavir sú zhrnuté v tabuľke 1. Boli identifikované buď z klinických štúdií, alebo z post-marketingového pozorovania.

U niektorých pacientov s reakciou z precitlivenosti sa pôvodne myslelo, že majú gastroenteritídu, respiračné ochorenie (pneumóniu, bronchitídu, faryngitídu) alebo chrípke podobné ochorenie.
Toto oneskorenie v diagnóze precitlivenosti malo za následok to, že užívanie abakaviru pokračovalo alebo bolo opätovné zahájené, čo viedlo k závažnejším reakciám z precitlivenosti alebo k úmrtiu. Preto sa musí starostlivo zvážiť diagnóza reakcie z precitlivenosti u pacientov so zjavnými príznakmi

týchto ochorení.

Príznaky sa zvyčajne objavili v priebehu prvých šiestich týždňov (priemerná doba do ich nástupu bola
11 dní) po zahájení liečby abakavirom, aj keď sa tieto reakcie môžu objaviť kedykoľvek v priebehu liečby. Prísny lekársky dohľad je nutný v priebehu prvých dvoch mesiacov s konzultáciami každé dva týždne.

Je pravdepodobné, že intermitentná liečba môže zvýšiť riziko vzniku citlivosti, a preto i vznik klinicky významných reakcií z precitlivenosti. Pacienti sa preto musia upozorniť na dôležitosť pravidelného užívania Triziviru.

Výsledkom opätovného nasadenia Triziviru, alebo iných liekov obsahujúcich abakavir, po reakcii
z precitlivenosti je rýchly návrat príznakov v priebehu niekoľkých hodín. Toto opakovanie reakcie z precitlivenosti je zvyčajne závažnejšie ako pri prvotnej manifestácii a môže zahŕňať život ohrozujúcu hypotenziu a úmrtie. Bez ohľadu na ich HLA-B*5701 stav, pacienti, u ktorých sa vyvinula reakcia z precitlivenosti, musia prerušiť užívanie Triziviru a nesmie im byť nikdy znovu nasadený Trizivir, alebo akýkoľvek iný liek obsahujúci abakavir (napr. Kivexa, Ziagen).

Aby sa predišlo oneskoreniu diagnózy, a aby sa minimalizovalo riziko život ohrozujúcej reakcie
z precitlivenosti, musí sa užívanie Triziviru zastaviť, ak reakciu z precitlivenosti nie je možné vylúčiť, i keď sú možné iné diagnózy (respiračné ochorenie, chrípke podobné ochorenie, gastroenteritída alebo reakcie na iné lieky).

U pacientov, u ktorých bol pred predchádzajúcim zastavením podávania abakaviru prítomný čo i len jediný z kľúčových príznakov precitlivenosti (exantém, horúčka, gastrointestinálne, respiračné alebo prípadne konštitučné príznaky ako napr. letargia a malátnosť), sa po opätovnom nasadení abakaviru vyskytli reakcie z precitlivenosti s rýchlym nástupom vrátane život ohrozujúcich reakcií. Najčastejším izolovaným príznakom reakcie z precitlivenosti bol exantém. Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli reakcie z precitlivenosti po opätovnom zahájení terapie hlásené aj u pacientov, u ktorých pred jej predchádzajúcim zastavením nebol prítomnýžiadny príznak reakcie z precitlivenosti. Pre oba prípady platí, že ak sa rozhodlo o opätovnom podávaní Triziviru, musí sa podávať v prostredí, v ktorom je okamžite dostupná lekárska pomoc.

Každý pacient musí byť upozornený na túto reakciu z precitlivenosti na abakavir.

Tabuľka 1: Súhrn známok a príznakov súvisiacich s precitlivenosťou na abakavir (Známky
a príznaky, ktoré boli hlásené aspoň u 10 % pacientov s reakciou z precitlivenosti na abakavir, sú uvedené tučným písmom).

Telesný systém

Nežiaduce reakcie

Poruchy krvy a lymfatického systému Poruchy imunitného systému Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ciev Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy gastrointestinálneho traktu Poruchy pečene a žlčových ciest Poruchy kože a podkožného tkaniva Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Poruchy obličiek a močových ciest Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Lymfopénia, lymfadenopatia Anafylaxia Bolesť hlavy, parestézia, letargia Konjunktivitída Hypotenzia Dýchavičnosť, bolesť v hrdle, kašeľ, syndróm respiračnej tiesne dospelých, zlyhanie dýchania Nauzea, dávenie, hnačka, bolesť brucha, ulcerácia v ústach Hepatitída, zlyhanie pečene Exantém (zvyčajne makulopapulózny alebo urtika) Myalgia, zriedkavo myolýza, artralgia Zlyhanie obličiek Horúčka, malátnosť, edém Zvýšené hodnoty pečeňových testov, zvýšené hodnoty kreatinín fosfokinázy, zvýšená hodnota kreatinínu

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií hlásených u jednotlivých liečiv
Nežiaduce reakcie hlásené u abakaviru, lamivudínu a zidovudínu sú prezentované v tabuľke 2. Sú uvedené podľa telesného systému, triedy orgánu a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V prípade objavenia sa niektorého z týchto symptómov, sa musí venovať zvláštna pozornosť vylúčeniu možnosti reakcie z precitlivenosti.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené u jednotlivých zložiek Triziviru

Abakavir	Lamivudín	Zidovudín
DÔLEŽITÉ: informácie o precitlivenosti na abakavir, pozri vyššie uvedený popis v informáciách v rámiku a v tabuľke 1
Poruchy krvi a lymfatického systému
	Menej časté: neutropénia, anémia (obe ojedinele ťažké), trombocytopénia Veľmi zriedkavé: aplázia len buniek červenej krvnej zložky	Časté: anémia, neutropénia a leukopénia Menej časté: trombocytopénia a pancytopénia s hypopláziou kostnej drene Zriedkavé: aplázia len buniek červenej krvnej zložky Veľmi zriedkavé: aplastická anémia
Poruchy imunitného systému
Časté: precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: anorexia		Zriedkavé: anorexia, laktátová acidóza v neprítomnosti hypoxémie
Psychické poruchy
		Zriedkavé: úzkosť, depresia
Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy	Časté: bolesť hlavy, nespavosť Veľmi zriedkavé: periférna neuropatia (parestézia)	Veľmi časté: bolesť hlavy Časté: závrat Zriedkavé: nespavosť, parestézia, somnolencia, strata mentálnej ostrosti, kŕče
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
		Zriedkavé: kardiomyopatia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	Časté: kašeľ, nosové príznaky	Menej časté: dýchavičnosť Zriedkavé: kašeľ

Abakavir	Lamivudín	Z idovudín
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: nauzea, dávenie, hnačka Zriedkavé: pankreatitída	Časté: nauzea, dávenie, bolesť brucha, hnačka Zriedkavé: vzostup sérových amyláz, pankreatitída	Veľmi časté: nauzea Časté: dávenie, bolesť brucha a hnačka Menej časté: flatulencia Zriedkavé: pigmentácia ústnej sliznice, poruchy vnímania chuti, dyspepsia, pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
	Menej časté: prechodný vzostup pečeňových enzýmov (AST, ALT) Zriedkavé: hepatitída	Časté: vzostupy krvných hladín pečeňových enzýmov a bilirubínu Zriedkavé: poruchy pečene ako ťažká hepatomegália so steatózou
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: exantém (bez systémových symptómov) Veľmi zriedkavé: multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza	Časté: exantém, alopécia	Menej časté: exantém a pruritus Zriedkavé: pigmentácia nechtov a kože, urtikária a potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	Časté: artralgia, svalové poruchy Zriedkavé: rabdomyolýza	Časté: myalgia Menej časté: myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest
		Zriedkavé: časté močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
		Zriedkavé: gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: horúčka, letargia, únava	Časté: únava, malátnosť, horúčka	Časté: malátnosť Menej časté: horúčka, generalizovaná bolesť a asténia Zriedkavé: triaška, bolesti na hrudníku a príznaky podobné chrípke

Popis niektorých vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie súvisiace s abakavirom:

U pacientov s precitlivenosťou na abakavir sa mnohé z vyššie uvedených nežiaducich reakcií vyskytujú často (nauzea, dávenie, hnačka, horúčka, letargia, exantém). Z tohto dôvodu musia byť pacienti s ktorýmkoľvek z týchto symptómov starostlivo vyhodnotení z ohľadom na prítomnosť tejto reakcie z precitlivenosti. Ak bolo podávanie Triziviru prerušené kvôli vzniku ktoréhokoľvek z týchto symptómov a rozhodlo sa opätovnom zahájení podávania lieku obsahujúceho abakavir, musí sa podávať v prostredí, v ktorom je okamžite dostupná lekárska pomoc (pozri časť 4.4). V prípadoch,
v ktorých nebolo možné vylúčiť precitlivenosť na abakavir, bol veľmi zriedkavo hlásený multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza. V takýchto prípadoch sa má užívanie liekov obsahujúcich abakavir trvale zastaviť.

Hematologické nežiaduce reakcie u zidovudínu

Anémia, neutropénia a leukopénia sa vyskytovali častejšie pri užívaní vyšších dávok (1200 až
1500 mg/deň), u pacientov v pokročilom štádiu HIV infekcie (obzvlášť v prípadoch poškodenia kostnej drene už pred liečbou zidovudínom) a hlavne u pacientov s počtom CD4 buniek menším ako
100/mm3. Môže byť nevyhnutné zníženie dávky alebo prerušenie liečby (pozri časť 4.4). Anémia si môže vyžadovať transfúznu liečbu.

Výskyt neutropénie bol zvýšený aj u pacientov, ktorí mali na začiatku liečby zidovudínom nízky počet neutrofilov, nízke hladiny hemoglobínu a nízke hladiny vitamínu B12 v sére.

Laktátová acidóza

Pri liečbe nukleozidovými analógmi boli zaznamenané prípady laktátovej acidózy, niekedy fatálnej, zvyčajne spojené s ťažkou hepatomegáliou a steatózou pečene (pozri časť 4.4).

Lipodystrofia/metabolické abnormality

Kombinovaná antiretrovírusová terapia bola u pacientov s HIV spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou), ktorá zahŕňala stratu periférneho podkožného tuku a podkožného tuku v oblasti tváre, zvýšený intraabdominálny a viscerálny tuk, hypertrofiu prsníkov a kumuláciu dorzocervikálneho tuku (tzv. byvolí hrb).

Kombinovaná antiretrovírusová terapia bola spojená s metabolickými abnormalitami ako sú hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne skúsenosti s predávkovaním Triziviru. Neidentifikovali sa žiadne špecifické symptómy alebo známky po akútnom predávkovaní zidovudínom alebo lamivudínom, okrem tých, ktoré boli spomenuté v nežiaducich reakciách. Nevyskytli sa žiadne úmrtia a všetci pacienti sa zotavili. V klinických štúdiách boli pacientom podávané jednorazové dávky až do 1200 mg a denné dávky až do 1800 mg abakaviru. Neboli popísané žiadne neočakávané nežiaduce účinky. Účinky vyšších dávok nie sú známe.

V prípade predávkovania sa pacienti musia sledovať z hľadiska vzniku toxicity (pozri časť 4.8) a podľa potreby použiť bežné podporné opatrenia. Lamivudín je dialyzovateľný, a preto možno v liečbe predávkovania použiť kontinuálnu hemodialýzu, príslušné klinické štúdie však neboli vykonané. Účinnosť hemodialýzy a peritoneálnej dialýzy na elimináciu zidovudínu je obmedzená, ale obe
metódy zvyšujú elimináciu glukuronidového metabolitu. Možnosť eliminácie abakaviru hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou nie je známa.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, kombinované antivirotiká na liečbu
HIV infekcie. ATC kód: J05AR04.

Spôsob účinku: Abakavir, lamivudín a zidovudín sú NRTIs a sú selektívnymi inhibítormi so silným účinkom proti HIV-1 a HIV-2. Všetky tieto tri liečivá sú metabolizované postupne intracelulárnymi kinázami na zodpovedajúci 5’-trifosfát (TP). Lamivudín-TP, karbovir-TP (aktívna trifosfátová forma abakaviru) a zidovudín-TP sú substrátmi a kompetitívnymi inhibítormi reverznej transkriptázy (RT) HIV. Hlavná protivírusová aktivita týchto liečiv však spočíva v inkorporácii ich monofosfátovej formy do reťazca vírusovej DNA, čo vedie k ukončeniu tohto reťazca. Trifosfátové formy abakaviru, lamivudínu a zidovudínu prejavujú významne menšiu afinitu k DNA-polymerázam hostiteľských buniek.

Dokázalo sa, že pri inhibovaní replikácie HIV v bunkovej kultúre pôsobí lamivudín a zidovudín vysoko synergicky. Abakavir má in vitro synergický účinok v kombinácii s nevirapínom a zidovudínom. V kombinácii s didanozínom, stavudínom a lamivudínom má aditívny účinok.

Rezistencia in vitro: HIV-1 rezistencia na lamivudín zahŕňa vývoj M184I alebo, častejšie, aminoacidovej zmeny M184V blízko aktívneho miesta vírusovej RT.

In vitro boli vyselektované izoláty HIV-1 rezistentné na abakavir, ktoré sa vyznačujú špecifickými genotypovými zmenami v oblasti kodónov RT (kodóny M184V, K65R, L74V a Y115F). Rezistencia vírusov na abakavir sa in vitro vyvíja relatívne pomaly, lebo klinicky významné zvýšenie EC50 oproti divokým kmeňom vyžaduje viacnásobné mutácie.

Rezistencia in vivo (pacienti bez predchádzajúcej terapie): Varianty M184V alebo M184I vznikajú u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 liečených antiretrovírusovou liečbou obsahujúcou lamivudín. U väčšiny pacientov, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu pri režime obsahujúcom abakavir
v pivotnej klinickej štúdii s Combivirom (kombinácia fixnej dávky lamivudínu a zidovudínu), sa nedokázali žiadne zmeny spojené s NRTI od východiskového stavu (15 %), alebo sa dokázala len selekcia M184V alebo M184I (78 %). Celková frekvencia selekcie pre M184V alebo M184I bola vysoká (85 %) a selekcia L74V, K65R a Y115F sa nepozorovala (pozri tabuľku). Zistili sa aj mutácie súvisiace s tymidínovými analógmi (TAMs), ktoré sú vyselektované zidovudínom (8 %).

Liečba	Abakavir + Combivir
Počet jedincov	282
Počet virologických zlyhaní	43
Počet genotypov počas liečby	40 (100 %)
K65R	0
L74V	0
Y115F	0
M184V/I '	34 (85 %)
TAMs 1	3 (8 %)

1.  Počet jedincov s ≥1 TAM.

TAMs môžu byť vyselektované, keď sú tymidínové analógy spojené s abakavirom. V metaanalýze šiestich klinických štúdií neboli TAMs vyselektované režimami obsahujúcimi abakavir bez zidovudínu (0/127), ale boli vyselektované režimami obsahujúcimi abakavir a tymidínový analóg zidovudín (22/86, 26 %). Okrem toho, selekcia L74V a K65R bola znížená pri súbežnom podávaní so ZDV (K65R: bez ZDV: 13/127, 10 %; so ZDV: 1/86, 1 %; L74V: bez ZDV: 51/127, 40 %; so ZDV:
2/86, 2 %).

Rezistencia in vivo (pacienti po predchádzajúcej terapii): Varianty M184V alebo M184I vznikajú u pacientov infikovaných vírusom HIV-1 liečených antiretrovírusovou liečbou obsahujúcou lamivudín a vyvolávajú vysoko-úrovňovú rezistenciu na lamivudín. Údaje in vitro poukazujú na to, že pokračovanie v antiretrovírusovej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku M184V môže poskytnúť reziduálny antiretrovírusový účinok (pravdepodobne kvôli narušenej replikačnej schopnosti vírusu). Klinický význam týchto zistení nie je stanovený. Dostupné klinické údaje sú v skutočnosti veľmi obmedzené a v praxi vylučujú vyvodenie akéhokoľvek spoľahlivého záveru. V každom prípade sa má pred udržiavacou liečbou lamivudínom vždy uprednostniť nasadenie citlivých NRTIs. O udržiavacej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku mutácie M184V sa má preto uvažovať len v prípadoch, keď nie sú k dispozícii žiadne iné účinné NRTIs.

Podobne, prítomnosť TAMs vyvoláva rezistenciu na ZDV.

Klinicky významné zníženie citlivosti na abakavir bolo dokázané u klinických izolátov od pacientov s nekontrolovanou vírusovou replikáciou, ktorí boli predliečení inými nukleozidovými inhibítormi a sú na ne rezistentní. V metaanalýze piatich klinických štúdií, v ktorých sa abakavir pridal na zintenzívnenie liečby, zo 166 jedincov 123 (74 %) malo M184V/I, 50 (30 %) malo T215Y/F, 45
(27 %) malo M41L, 30 (18 %) malo K70R a 25 (15 %) malo D67N. K65R nebola prítomná a L74V a
Y115F boli menej časté (≤ 3 %). Modelovanie pomocou logistickej regresie zamerané na prediktívnu hodnotu pre genotyp (upravenú podľa východiskovej plazmatickej HIV-1 RNA [vRNA], počtu CD4+ buniek, počtu a trvania predošlých antiretrovírusových terapií) ukázalo, že prítomnosť 3 alebo viacerých mutácií súvisiacich s rezistenciou na NRTI bola spojená so zníženou odpoveďou v 4. týždni (p=0,015) alebo 4 alebo viacerých mutácií v mediánovom 24. týždni (p≤0,012). Okrem toho, vnesenie komplexu do kodónu 69 alebo mutácia Q151M, zvyčajne prítomná v kombinácii s A62V, V75I, F77L a F116Y, spôsobuje vysoko-úrovňovú rezistenciu na abakavir.

Východisková mutácia v reverznej transkriptáze	4. týždeň (n = 166)
	n	Priemerná zmena vRNA (log 1 0 k ó pií/ml)	Percento s <400 kópiíi/ml vRNA
Ž iadna	15	-0,96	40 %
Len M184V	75	-0,74	64 %
Akáko ľvek jedna mutácia súvisiaca s NRTI	82	-0,72	65 %
Akékoľvek dve mutácie súvisiace s NRTI	22	-0,82	32 %
Akokoľvek tri mutácie súvisiace s NRTI	19	-0,30	5 %
Štyri alebo viac mutácií súvisiacich s NRTI	28	-0,07	11 %

Fenotypová rezistencia a skrížená rezistencia: Fenotypová rezistencia na abakavir vyžaduje M184V
s aspoň jednou ďalšou abakavirom vyselektovanou mutáciou, alebo M184I s viacerými TAMs. Fenotypová skrížená rezistencia na iné NRTIs len s mutáciou M184V alebo M184I je obmedzená. Zidovudín, didanozín, stavudín a tenofovir si uchovávajú svoje antiretrovírusové účinky proti takýmto variantom HIV-1. Prítomnosť M184V s K65R vyvoláva skríženú rezistenciu medzi abakavirom, tenofovirom, didanozínom a lamivudínom a M184V s L74V vyvoláva skríženú rezistenciu medzi
abakavirom, didanozínom a lamivudínom. Prítomnosť M184V s Y115F vyvoláva skríženú rezistenciu
medzi abakavirom a lamivudínom. Náležité používanie abakaviru sa môže riadiť pomocou v súčasnosti odporúčaných algoritmov rezistencie.

Skrížená rezistencia medzi abakavirom, lamivudínom alebo zidovudínom a antiretrovirotikami z iných tried, napr. PIs alebo NNRTIs je nepravdepodobná.

Klinické skúsenosti

Jedna randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia porovnávala
kombináciu abakaviru, lamivudínu a zidovudínu s kombináciou indinaviru, lamivudínu a zidovudínu v terapii pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie. Z dôvodu vysokého podielu predčasného ukončenia účasti v štúdii (do 48. týždňa ukončilo randomizovanú liečbu 42 % pacientov) nie je možné vyvodiť definitívny záver týkajúci sa ekvivalencie medzi terapeutickými režimami ku 48. týždňu. Aj keď bol medzi režimami obsahujúcimi abakavir a indinavir pozorovaný podobný protivírusový účinok, pokiaľ ide o podiel pacientov s nedetegovateľnou vírusovou záťažou
(≤ 400 kópií/ml; analýza všetkých randomizovaných jedincov, „intention to treat“ (ITT), 47 % pacientov pridelených k liečbe kombináciou obsahujúcou abakavir oproti 49 % pacientov liečených kombináciou obsahujúcou indinavir; analýza skutočne odliečených jedincov, „as treated“ (AT), 86 % pacientov liečených kombináciou obsahujúcou abakavir oproti 94% pacientov liečených kombináciou obsahujúcou indinavir], výsledky favorizovali kombináciu s indinavirom, obzvlášť v subpopulácii pacientov s vysokou vírusovou záťažou (s bazálnou hodnotou > 100 000 kópií/ml); pri analýze ITT
46 % pacientov pridelených k liečbe kombináciou obsahujúcou abakavir oproti 55 % pacientov pridelených k liečbe kombináciou obsahujúcou indinavir; pri analýze AT 84 % pacientov liečených kombináciou abakavir oproti 93 % liečených kombináciou obsahujúcou indinavir).

ACTG5095 bola randomizovaná (1:1:1), dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonaná u
1147 HIV-1 infikovaných dospelých predtým neliečených antiretrovirotikami, porovnávajúca 3 režimy: zidovudín (ZDV), lamivudín (3TC), abakavir (ABC), efavirenz (EFV) oproti ZDV/3TC/EFV oproti ZDV/3TC/ABC. Po strednej dobe sledovania v trvaní 32 týždňov sa dokázalo, že trojitá terapia tromi nukleozidmi ZDV/3TC/ABC je virologicky menej účinná ako dve ďalšie skupiny bez ohľadu na bazálnu hodnotu vírusovej záťaže (< alebo > 100 000 kópií/ml), pričom u 26 % jedincov v skupine
so ZDV/3TC/ABC, 16 % v skupine so ZDV/3TC/EFV a 13 % v skupine so 4 liečivami sa zistilo virologické zlyhanie (HIV RNA > 200 kópií/ml). K 48. týždňu bol podiel jedincov s HIV RNA
< 50 kópií/ml 63 % v skupine so ZDV/3TC/ABC, 80 % v skupine so ZDV/3TC/EFV a 86 % v skupine so ZDV/3TC/ABC/EFV. Komisia monitorujúca údaje o bezpečnosti v tejto štúdii v tomto čase zrušila skupinu so ZDV/3TC/ABC na základe vyššieho podielu pacientov s virologickým zlyhaním. Zvyšné skupiny pokračovali v zaslepenej fáze štúdie. Po strednej dobe sledovania v trvaní 144 týždňov sa u
25% jedincov v skupine so ZDV/3TC/ABC/EFV a 26 % v skupine so ZDV/3TC/EFV zistilo virologické zlyhanie. Medzi dvoma skupinami nebol žiadny významný rozdiel v čase do prvého virologického zlyhania (p=0,73, log-rank test). V tejto štúdii pridanie ABC k ZDV/3TC/EFV významne nezlepšilo účinnosť.

		ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV		ZDV/3TC/ABC/EFV
Virologické zlyhanie (HIV RNA >200 kópií/ml)	32 týždňov	26 %	16 %	13 %
	144 týždňov	-	26 %	25 %
Virologický úspech (k 48. týždňu HIV RNA < 50 kópií/ml)		63 %	80 %	86 %

V jednej stále pokračujúcej klinickej štúdii vykázala kombinácia abakaviru, lamivudínu a zidovudínu
v priebehu 16 týždňov u pacientov predtým neliečených antiretrovirotikami podobný antivírusový účinok ako kombinácia nelfinaviru, lamivudínu a zidovudínu.

U pacientov predtým neliečených antiretrovirotikami bola trojkombinácia abakaviru, lamivudínu
a zidovudínu lepšia v trvaní odozvy vírusovej záťaže počas 48 týždňov ako dvojkombinácia lamivudín a zidovudín. V podobnej populácii pacientov bolo dokázané trvanie protivírusovej odozvy počas
120 týždňov približne u 70 % jedincov.

U pacientov predtým neliečených antiretrovirotikami bol v malej, ešte stále prebiehajúcej otvorenej pilotnej štúdii podiel pacientov s nedetegovateľnou vírusovou záťažou (< 400 kópií/ml) po
24 týždňoch liečby kombináciou abakaviru, lamivudínu, zidovudínu a efavirenzu približne 90 %, pričom 80 % malo < 50 kópií/ml.

U pacientov, ktorí mali nízku bazálnu hodnotu vírusovej záťaže (< 5000 kópií/ml) a boli po stredne intenzívnej predchádzajúcej expozícii antiretrovírusovým látkam, malo pridanie abakaviru
k dovtedajšej liečbe obsahujúcej lamivudín a zidovudín stredne silný účinok na vírusovú záťaž pri hodnotení ku 48. týždňu.

V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití Triziviru u pacientov po predchádzajúcej intenzívnej liečbe, u pacientov po zlyhaní inej terapie alebo u pacientov v pokročilom štádiu ochorenia (CD4 bunky < 50 buniek/mm3).

Stupeň prínosu tejto nukleozidovej kombinácie u pacientov po predchádzajúcej intenzívnej liečbe bude závisieť od povahy a trvania predchádzajúcej terapie, ktorá mohla vyselektovať varianty HIV-1 so skríženou rezistenciou na abakavir, lamivudín alebo zidovudín.

Doposiaľ nie sú dostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti Triziviru pri jeho súčasnom podávaní s NNRTIs alebo PIs.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Abakavir, lamivudín a zidovudín sa po perorálnom podaní rýchlo a dobre vstrebávajú z tráviaceho
traktu. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní u dospelých je okolo 83 %
u abakaviru, 80 – 85 % u lamivudínu a 60 – 70 % u zidovudínu.

Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov infikovaných HIV-1 boli farmakokinetické parametre abakaviru, lamivudínu a zidovudínu v ustálenom stave podobné, buď bol Trizivir podávaný samostatne, alebo boli tablety obsahujúce kombináciu lamivudín/zidovudín súčasne podávané
s tabletami obsahujúcimi abakavir, a taktiež podobné hodnotám získaným v bioekvivalenčnej štúdii
Triziviru u zdravých dobrovoľníkov.

Bioekvivalenčná štúdia porovnávala Trizivir so súčasne užívanými samostatnými tabletami s 300 mg abakaviru, 150 mg lamivudínu a 300 mg zidovudínu. Skúmal sa tiež vplyv potravy na rýchlosť
a rozsah absorpcie. Dokázalo sa, že pokiaľ ide o AUC0-∞ a Cmax, Trizivir je bioekvivalentný súčasne užitým samostatným tabletám s 300 mg abakaviru, 150 mg lamivudínu a 300 mg zidovudínu. Potrava spomalila rýchlosť absorpcie Triziviru (mierny pokles Cmax ( v priemere medzi 18 – 32 %) a mierne predĺžila tmax (približne o 1 hodinu), ale nie rozsah absorpcie (AUC0-∞). Tieto zmeny sa nepokladajú za klinicky relevantné a pri podávaní Triziviru nie je potrebné odporúčať žiadne obmedzenia týkajúce sa príjmu potravy.

Pri terapeutických dávkach (jedna tableta Triziviru dvakrát denne) u pacientov je priemerná hodnota
(CV) Cmax v ustálenom stave v plazme pre abakavir 3,49 μg/ml (45 %), pre lamivudín 1,33 μg/ml (33 %) a pre zidovudín 1,56 μg/ml (83 %). Zodpovedajúce hodnoty Cmin pre abakavir nemohli byť stanovené a sú 0,14 µg/ml (70 %) pre lamivudín a 0,01 µg/ml (64 %) pre zidovudín. Priemerné (CV) AUC pri dávkovacom intervale 12 hodín je u abakaviru 6,39 μg.h/ml (31%), u lamivudínu
5,73 μg.h/ml (31%) a u zidovudínu 1,50 μg.h/ml (47 %).

Pri súčasnom podaní zidovudínu a lamivudínu bol pozorovaný mierny vzostup Cmax (28 %) zidovudínu, celková expozícia (AUC) sa však významne nezmenila. Zidovudín nemal vplyv na farmakokinetiku lamivudínu. Pokiaľ ide o abakavir, bol pozorovaný jeho vplyv na zidovudín (pokles Cmax o 20 %) a na lamivudín (pokles Cmax o 35 %).

Distribúcia

V štúdiách s intravenóznym podaním boli zistené tieto priemerné hodnoty zdanlivého distribučného
objemu: u abakaviru 0,8 l/kg, u lamivudínu 1,3 l/kg a u zidovudínu 1,6 l/kg. V terapeutickom rozsahu dávkovania lamivudínu je jeho farmakokinetika lineárna a väzba na hlavný plazmatický proteín albumín obmedzená (< 36 % sérového albumínu in vitro). Väzba zidovudínu na plazmatické bielkoviny je 34 % až 38 %. Štúdie väzby na plazmatické bielkoviny in vitro svedčia o tom, že abakavir sa viaže na ľudské plazmatické bielkoviny v terapeutických koncentráciách v malej až strednej miere (~ 49 %). To naznačuje malú pravdepodobnosť liekových interakcií mechanizmom vytesňovania väzby na plazmatické bielkoviny.

Interakcie spojené s vytesňovaním z väzobných miest sa u Triziviru nepredpokladajú.

Údaje svedčia o prieniku abakaviru, lamivudínu a zidovudínu do centrálneho nervového systému
(CNS) a mozgovomiechového moku (CSL). Priemerný pomer koncentrácií CSL/sérum 2 - 4 hodiny
po perorálnom podaní bol u lamivudínu 0,12 a u zidovudínu 0,5. Presný prienik lamivudínu do CNS a jeho vzťah ku klinickým účinkom nie je známy.

Štúdie s abakavirom ukazujú, že pomer AUC v CSF a plazme je medzi 30 až 44 %. Pozorované hodnoty vrcholových plazmatických koncentrácií sú 9-krát vyššie než IC50 pre abakavir 0,08 μg/ml alebo 0,26 μM, keď sa abakavir podáva v dávke 600 mg dvakrát denne.

Biotransformácia

Pri lamivudíne je metabolizmus len málo významný mechanizmus eliminácie. Lamivudín sa vylučuje
predovšetkým obličkami v nezmenenej forme. Pravdepodobnosť metabolických interakcií lamivudínu a iných liečiv je vzhľadom na nízky metabolizmus v pečeni (5 – 10 %) a nízku väzbu na bielkoviny malá.

Hlavným metabolitom zidovudínu v plazme a moči je 5'-glukuronid, ktorý tvorí 50 – 80 % dávky vylúčenej obličkami. Po intravenóznom podaní bol ako metabolit zidovudínu zistený tiež 3'-amino-3'- deoxytymidín (AMT).

Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. Obličkami sa v nezmenenej forme vylučuje približne 2 % podanej dávky. Hlavnými cestami metabolizácie u človeka je metabolizácia alkoholdehydrogenázou, pri ktorej vzniká 5’-karboxylová kyselina a glukuronidácia, pri ktorej vzniká
5’-glukuronid, pričom tieto metabolity tvoria 66 % dávky vylúčenej obličkami.

Eliminácia

Pozorovaný polčas eliminácie lamivudínu je 5 až 7 hodín. Priemerný systémový klírens lamivudínu je
približne 0,32 l/h/kg s prevahou vylučovania obličkami (> 70 %) pomocou organického katiónového transportného systému. Štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek ukazujú, že vylučovanie
lamivudínu je ovplyvnené renálnou dysfunkciou. U pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min je potrebné znížiť dávkovanie (pozri časť 4.2).

Zo štúdií s intravenóznym podávaním zidovudínu vyplýva priemerný terminálny plazmatický polčas
1,1 h a priemerný systémový klírens 1,6 l/h/kg. Renálny klírens zidovudínu sa odhaduje na 0,34 l/h/kg, čo svedčí o glomerulárnej filtrácii a aktívnej tubulárnej sekrécii obličkami. U pacientov v pokročilom štádiu zlyhania obličiek dochádza k zvýšeniu koncentrácií zidovudínu.

Priemerný polčas eliminácie abakaviru je asi 1,5 hodiny. Po opakovanom perorálnom podávaní
300 mg abakaviru dvakrát denne nedochádza k významnejšej kumulácii abakaviru. Abakavir sa eliminuje hepatálnym metabolizmom a metabolity sa následne vylučujú predovšetkým močom. Metabolity a nezmenený abakavir tvoria v moči 83 % podanej dávky, zvyšok sa vylučuje stolicou.

Zvláštne skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene: Údaje o použití Triziviru u pacientov s poruchou funkcie pečene
nie sú k dispozícii. Obmedzené údaje u pacientov s cirhózou pečene svedčia o tom, že v dôsledku zníženej glukuronidácie môže u pacientov s poruchou funkcie pečene dochádzať ku kumulácii zidovudínu. Údaje získané u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene ukazujú, že farmakokinetika lamivudínu nie je signifikantne ovplyvnená dysfunkciou pečene.

Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. Farmakokinetika abakaviru bola študovaná u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre 5-6), ktorým bola podávaná jednorazová dávka 600 mg. Výsledky ukazujú priemerný 1,89-násobný [1,32; 2,70] vzostup AUC abakaviru a 1,58-násobný [1,22; 2,04] v polčase eliminácie. U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť odporúčania pre redukciu dávky z dôvodu značnej variability expozície abakaviru. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene nebola farmakokinetika abakaviru skúmaná. Očakáva sa, že u týchto pacientov budú plazmatické koncentrácie abakaviru variabilné a značne zvýšené (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Pozorovaný polčas lamivudínu je 5 až 7 hodín. Priemerný systémový klírens lamivudínu je približne 0,32 l/h/kg s prevahou vylučovania obličkami (> 70 %) pomocou organického katiónového transportného systému. Štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek ukazujú, že vylučovanie lamivudínu je ovplyvnené renálnou dysfunkciou.

Zo štúdií s intravenóznym podávaním zidovudínu vyplýva terminálny plazmatický polčas 1,1 h a priemerný systémový klírens 1,6 l/h/kg. Renálny klírens zidovudínu sa odhaduje na 0,34 l/h/kg, čo svedčí o glomerulárnej filtrácii a aktívnej tubulárnej sekrécii obličkami. U pacientov v pokročilom štádiu zlyhania obličiek dochádza k zvýšeniu koncentrácií zidovudínu.

Abakavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni, pričom močom sa v nezmenenej forme vylučuje približne 2 % abakaviru. Farmakokinetika abakaviru u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek je podobná ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Z tohto dôvodu nie je u pacientov s poruchou funkcie obličiek potrebná žiadna úprava dávkovania.

Kvôli možnej potrebe úpravy dávky lamivudínu a zidovudínu sa u pacientov so zníženou funkciou obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) odporúča podávať prípravky abakaviru, lamivudínu a zidovudínu jednotlivo. Trizivir je kontraindikovaný u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek (pozri časť 4.3).

Starší pacienti: V súčasnosti nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje u pacientov starších ako 65
rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Údaje o podávaní kombinácie abakaviru, lamivudínu a zidovudínu u zvierat nie sú k dispozícii. Klinicky významnými toxikologickými účinkami týchto troch liečiv sú anémia, neutropénia
a leukopénia.

Mutagenita a karcinogenita

V testoch na baktériách nebol abakavir, lamivudín ani zidovudín mutagénny, ale v súlade s ostatnými
nukleozidovými analógmi, inhibujú bunkovú DNA replikáciu v in vitro testoch na živočíšnych bunkách, ako napr. pri lymfómových bunkách myší.

Genotoxicita lamivudínu nebola in vivo pozorovaná ani pri plazmatických koncentráciách
40 - 50-násobne prevyšujúcich klinické plazmatické hladiny. Pri opakovanom perorálnom podávaní zidovudínu bol pozorovaný vznik chromozomálnych zlomov detegovaný v mikronukleovom teste pri myšiach a potkanoch. Vyšší počet chromozomálnych zlomov bol pozorovaný aj v periférnych lymfocytoch pacientov s AIDS, ktorí užívali zidovudín.

Pilotná štúdia dokázala, že zidovudín sa inkorporuje do nukleárnej DNA leukocytov dospelých, vrátane gravidných žien, ktoré užívajú zidovudín ako liečbu HIV-1 infekcie, alebo na prevenciu prenosu vírusu z matky na dieťa. Zidovudín sa inkorporoval aj do DNA leukocytov z pupočníkovej krvi dojčiat od matiek liečených zidovudínom. Štúdia transplacentárnej genotoxicity vykonaná u opíc porovnávala samostatne podávaný zidovudín s kombináciou zidovudínu a lamivudínu pri expozíciách ekvivalentných tým, ktoré sa používajú u človeka. Štúdia potvrdila, že u plodov, ktoré boli in utero vystavené kombinácii bola vyššia miera inkorporácie nukleozidových analógov do DNA do viacerých orgánov plodu a poskytla dôkazy o väčšom skrátení telomérov ako u plodov, ktoré boli vystavené samostatnému zidovudínu. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

Abakavir vo vysokých testovaných koncentráciách má slabý potenciál pre poškodenie chromozómov
in vivo a in vitro, a preto sa musí u človeka zvážiť pomer medzi všetkými potenciálnymi rizikami a očakávanými prínosmi liečby.

Karcinogénny potenciál kombinácie abakaviru, lamivudínu a zidovudínu nebol testovaný. Perorálne podávaný lamivudín v dlhodobých štúdiách karcinogenity u potkanov a myší neukázal karcinogénny potenciál. V štúdiách na karcinogenitu, kde bol zidovudín podávaný myšiam a potkanom perorálne, sa pozorovali neskoro sa objavujúce vaginálne epitelové nádory. Následná štúdia na intravaginálnu karcinogenitu potvrdila hypotézu, že vaginálne nádory sú výsledkom dlhodobého lokálneho vplyvu vysokých koncentrácií nezmetabolizovaného zidovudínu v moči na vaginálny epitel hlodavcov. Ani u jedného pohlavia alebo druhu sa vo vzťahu k zidovudínu nevyskytli iné nádory.

Naviac sa vykonali dve štúdie transplacentárnej karcinogenity na myšiach. V jednej štúdii, uskutočnenej v US National Cancer Institute, bol zidovudín podávaný v maximálnych tolerovaných dávkach gravidným myšiam od 12. do 18. dňa gestácie. U potomkov jeden rok postnatálne bol zistený zvýšený počet incidencie nádorov pľúc, pečene a samičích reprodukčných orgánov vystavených najvyššej dávke (420 mg/kg telesnej hmotnosti).

V druhej štúdii myši dostávali zidovudín v dávkach cez 40 mg/kg počas 24 mesiacov so začiatkom expozície prenatálne na 10. deň gestácie. Nálezy vzťahujúce sa k liečbe boli obmedzené na neskoro sa objavujúce vaginálne epitelové nádory, ktoré boli s podobnou incidenciou a časom vzniku ako pri štandardných perorálnych karcinogénnych štúdiách. Druhá štúdia teda nezistila žiadne dôkazy o tom, že zidovudín pôsobí ako transplacentárny karcinogén.

Usudzuje sa, že zvýšenie incidencie nádorov z prvej štúdie na transplacentárnu karcinogenitu predstavuje hypotetické riziko, ktoré sa musí porovnať oproti dokázanému prínosu liečby. Štúdie karcinogenity, v ktorých bol abakavir perorálne podávaný myšiam a potkanom, dokázali
zvýšený výskyt zhubných a nezhubných nádorov. Zhubné nádory sa vyskytovali v predkožkovej žľaze samcov a v klitorisovej žľaze samíc u oboch druhov a u potkanov v štítnej žľaze samcov a v pečeni, močovom mechúri, lymfatických uzlinách a podkoží samíc.

Väčšina týchto nádorov sa vyskytla pri najvyššej dávke abakaviru 330 mg/kg/deň u myší
a 600 mg/kg/deň u potkanov. Výnimkou bol nádor predkožkovej žľazy, ktorý sa vyskytol pri dávke
110 mg/kg u myší. Systémová expozícia na úrovni, pri ktorej nemal abakavir žiadny účinok, bola u myší a potkanov 3 a 7-násobne vyššia ako bola systémová expozícia počas terapie u človeka.

Zatiaľ čo klinický význam týchto poznatkov nie je známy, tieto údaje naznačujú, že potenciálny klinický prínos prevažuje nad rizikom karcinogenity u človeka.

Toxicita opakovanej dávky

V toxikologických štúdiách sa pri liečbe abakavirom zvyšovala hmotnosť pečene u potkanov a u opíc.
Klinický význam týchto údajov nie je známy. Neexistujú žiadne dôkazy o hepatotoxicite abakaviru, ktorá by vyplývala z klinických štúdií. Naviac autoindukcia metabolizmu abakaviru alebo indukcia metabolizmu ostatných liečiv metabolizovaných pečeňou nebola u človeka pozorovaná.

Po dvojročnom podávaní abakaviru bola v srdci myší a potkanov pozorovaná mierna degenerácia myokardu. Systémové expozície boli ekvivalentné 7 až 24-násobnej očakávanej systémovej expozícii u človeka. Klinická relevancia tohto zistenia nebola stanovená.

Reprodukčná toxikológia

V štúdiách na zvieratách nebol lamivudín teratogénny, štúdie však poukázali na zvýšenie počtu
včasnej embryonálnej smrti u králikov v relatívne nízkych systémových expozíciách, porovnateľných k tým, ktoré sa dosahujú u ľudí. Podobný účinok sa nepozoroval u potkanov, ani pri veľmi vysokých systémových expozíciách.

Zidovudín mal podobný účinok u oboch druhov, ale len vo veľmi vysokých systémových expozičných dávkach. Zidovudín podávaný potkanom počas organogenézy v dávkach toxických pre matku spôsoboval zvýšený výskyt malformácií plodu, pri nižších dávkach neboli malformácie pozorované.

U abakaviru bola pozorovaná embryonálna a fetálna toxicita u potkanov, nie však u králikov. Tieto zistenia zahŕňajú zníženú fetálnu telesnú hmotnosť, fetálny edém a nárast v zmenách/malformáciách skeletu, včasných intrauterinných úmrtí a mŕtvo narodených. Z titulu tejto embryofetálnej toxicity nie je možné vyvodiť záver o teratogénnom potenciále abakaviru.

Štúdia fertility u potkanov dokázala, že abakavir nemá žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu. Podobne ani lamivudín ani zidovudín nemali žiadny vplyv na fertilitu. U zidovudínu sa nedokázalo, že by u človeka ovplyvňoval počet, morfológiu alebo motilitu spermií.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza,
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), magnéziumstearát.

Film tablety:
Zelená Opadry 03B11434 obsahujúca: hypromelózu, oxid titaničitý, polyetylénglykol, indigokarmínový hlinitý lak, žltý oxid železitý.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Trizivir tablety sa dodávajú v nepriehľadných PVC/PCTFE alebo PVC/PCTFE/PVC blistroch obsahujúcich 60 tabliet alebo vo fľašiach z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) bezpečnými pred deťmi obsahujúcimi 60 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ViiV Healthcare UK Limited
980 Great West Road
Brentford Middlesex TW8 9GS
Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/00/156/002 – PVC/Aclar blistre (60 tabliet) EU/1/00/156/003 – Fľaša (60 tabliet)
EU/1/00/156/004 – PVC/Aclar/PVC blistre (60 tabliet)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 2. január 2001

Dátum posledného predĺženia: 2. január 2011



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.