TRIMBOW 172 MIKROGRAMOV/5 MIKROGRAMOV/9 MIKROGRAMOV, INHALAČNÝ ROZTOK V TLAKOVOM OBALE sol inh 1x60 dávok/172 µg/5 µg/9 µg (inh.Al)

D ojčenie

O použití lieku Trimbow počas dojčenia u ľudí neexistujú žiadne relevantné klinické údaje.

Glukokortikoidy sa vylučujú do ľudského mlieka. Možno predpokladať, že beklometazóndipropionát
a jeho metabolity sa tiež vylučujú do materského mlieka.
Nie je známe, či formoterol alebo glykopyrónium (vrátane jeho metabolitov) prechádzajú do ľudského
mlieka, ale boli zaznamenané v mlieku dojčiacich zvierat. Anticholinergiká ako glykopyrónium môžu
potlačiť laktáciu.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom Trimbow sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

S liekom Trimbow neboli vykonané žiadne špecifické štúdie týkajúce sa bezpečnosti vo vzťahu
k ľudskej plodnosti. Štúdie na zvieratách preukázali zhoršenie fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Trimbow nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov s CHOCHP alebo astmou sú, v uvedenom
poradí: dysfónia (0,3 % a 1,5 %) a orálna kandidóza (0,8 % a 0,3 %), ktoré zvyčajne súvisia
s inhalačnými kortikosteroidmi, svalové kŕče (0,4 % a 0,2 %), ktoré možno pripísať zložke dlhodobo
pôsobiacich beta2-agonistov, a sucho v ústach (0,4 % a 0,5 %), ktoré je typickým anticholinergným
účinkom.
U astmatických pacientov majú nežiaduce reakcie tendenciu vyskytovať sa počas prvých 3 mesiacov
po začatí liečby častejšie a pri dlhodobejšom používaní (po 6 mesiacoch liečby) frekvencia ich výskytu klesá.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie súvisiace s beklometazóndipropionátom/formoterolom/glykopyróniom, ktoré sa
vyskytli počas klinických skúšaní a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh, ako aj nežiaduce reakcie uvedené pre jednotlivé zložky uvedené na trh sú uvedené nižšie zoradené podľa triedy orgánových
systémov a frekvencie.
Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).

alergická dermatitída



adrenálna supresia

T rieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA N ežiaduca reakcia Frekvencia Infekcie a nákazy pneumónia (u CHOCHP pacientov), faryngitída, orálna kandidóza, infekcia močových ciest1, nazofaryngitída1 časté influenza1, orálna plesňová infekcia, orofaryngeálna kandidóza, ezofageálna kandidóza, plesňová (oro)faryngitída, sinusitída1, rinitída1, gastroenteritída1, vulvovaginálna kandidóza1 menej časté infekcia dolných dýchacích ciest (plesňová) zriedkavé Poruchy krvi a lymfatického systému granulocytopénia1 menej časté trombocytopénia1 veľmi zriedkavé Poruchy imunitného systému 1 menej časté reakcie z precitlivenosti vrátane erytému, opuchu pier, tváre, očí a hltana zriedkavé Poruchy endokrinného systému 1 veľmi zriedkavé Poruchy metabolizmu a výživy hypokaliémia, hyperglykémia menej časté znížená chuť do jedla zriedkavé Psychické poruchy nepokoj1 menej časté psychomotorická hyperaktivita1, poruchy spánku1, úzkosť, depresia1, agresivita1, zmeny v správaní (najmä u detí)1 neznáme insomnia zriedkavé Poruchy nervového systému bolesť hlavy časté tremor, závrat, dysgeúzia1, hypoestézia1 menej časté hypersomnia zriedkavé Poruchy oka 1 neznáme glaukóm1, katarakta1 veľmi zriedkavé Poruchy ucha a labyrintu zápal Eustachovej trubice1 menej časté Poruchy srdca a srdcovej činnosti fibrilácia predsiení, predĺženie intervalu QT na EKG, tachykardia, tachyarytmia1, palpitácie menej časté angina pectoris (stabilizovaná1 a nestabilizovaná), extrasystoly (ventrikulárne1 a supraventrikulárne), nodálny rytmus, sínusová bradykardia zriedkavé Poruchy ciev 1 1 menej časté extravazácia krvi zriedkavé Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína dysfónia časté astmatická kríza1, kašeľ, produktívny kašeľ1, podráždenie hrdla, epistaxa1, faryngeálny erytém menej časté paradoxný bronchospazmus1, exacerbácia astmy, orofaryngeálna bolesť, faryngeálny zápal, sucho v hrdle zriedkavé dyspnoe1 veľmi zriedkavé Poruchy gastrointestinálneho traktu hnačka1, sucho v ústach, dysfágia1, nauzea, 1 1 1 dyspepsia , pálenie pier , zubný kaz , (aftózna) stomatitída menej časté Poruchy kože a podkožného tkaniva vyrážka1, urtikária, pruritus, hyperhidróza1 menej časté angioedém1 zriedkavé Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva svalové kŕče, myalgia, bolesť končatín1, muskuloskeletálna bolesť hrudníka1 menej časté spomalenie rastu1 veľmi zriedkavé Poruchy obličiek a močových ciest dyzúria, retencia moču, nefritída1 zriedkavé

rozmazané videnie

(pozri tiež časť 4.4)

hyperémia , nával krvi , hypertenzia

T rieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA N ežiaduca reakcia Frekvencia Celkové poruchy a reakcie v mieste podania únava1 menej časté asténia zriedkavé periférny edém1 veľmi zriedkavé Laboratórne a funkčné vyšetrenia zvýšená hladina C-reaktívneho proteínu1, zvýšený počet trombocytov1, zvýšená hladina voľných 1 1 zvýšená hladina ketolátok v krvi1, znížená hladina kortizolu1 menej časté zvýšený krvný tlak1, znížený krvný tlak1 zriedkavé znížená hustota kostí1 veľmi zriedkavé

mastných kyselín , zvýšená hladina inzulínu v krvi ,





1 Nežiaduce reakcie uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre aspoň jednu zo zložiek lieku, ktoré sa však
nepozorovali ako nežiaduce reakcie pri klinickom vývoji lieku Trimbow.

V rámci pozorovaných nežiaducich reakcií sa nasledovné nežiaduce reakcie zvyčajne spájajú
s nasledovnými zložkami:

Beklometazóndipropionát
Pneumónia, orálne plesňové infekcie, infekcia dolných dýchacích ciest (plesňová), dysfónia,
podráždenie hrdla, hyperglykémia, psychické poruchy, znížená hladina kortizolu, rozmazané videnie.

Formoterol
Hypokaliémia, hyperglykémia, tremor, palpitácie, svalové kŕče, predĺženie intervalu QT na EKG,
zvýšený krvný tlak, znížený krvný tlak, fibrilácia predsiení, tachykardia, tachyarytmia, angina pectoris
(stabilizovaná a nestabilizovaná), ventrikulárne extrasystoly, nodálny rytmus.

Glykopyrónium
Glaukóm, fibrilácia predsiení, tachykardia, palpitácie, sucho v ústach, zubný kaz, dyzúria, retencia
moču, infekcia močových ciest.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie liekom Trimbow môže vyvolať prejavy a príznaky v dôsledku účinkov jednotlivých zložiek, vrátane prejavov a príznakov pozorovaných pri predávkovaní inými beta2-agonistmi alebo anticholinergikami a totožnými so známymi účinkami skupiny inhalačných kortikosteroidov (pozri časť 4.4). V prípade, že dôjde k predávkovaniu, pacientove príznaky sa majú podporne liečiť a podľa potreby náležite sledovať.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL09.

M echanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Trimbow obsahuje beklometazóndipropionát, formoterol a glykopyrónium (BDP/FF/G) vo forme
roztoku, výsledkom čoho je extra jemný aerosól so strednou hodnotou aerodynamického priemeru častíc (mass median aerodynamic diameter, MMAD) približne 1,1 mikrometrov a spoločnou depozíciou všetkých troch zložiek. Aerosólové častice lieku Trimbow sú v priemere oveľa menšie ako častice podávané prípravkami, ktoré nie sú označené ako extra jemné. V prípade beklometazóndipropionátu to má za následok silnejší účinok ako v prípade prípravkov s distribúciou častíc, ktoré nie sú extra jemné (100 mikrogramov extra jemného beklometazóndipropionátu v lieku Trimbow klinicky zodpovedá 250 mikrogramom beklometazóndipropionátu v prípravku s časticami, ktoré nie sú extra jemné).

Beklometazóndipropionát
Beklometazóndipropionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má v pľúcach glukokortikoidový protizápalový účinok. Glukokortikoidy sa používajú na potlačenie zápalu pri chronických zápalových ochoreniach dýchacích ciest. Ich účinok je sprostredkovaný väzbou na glukokortikoidové receptory v cytoplazme, čo vedie k zvýšenej transkripcii génov kódujúcich pre protizápalové proteíny.

Formoterol
Formoterol je selektívny beta2-adrenergný agonista, ktorý u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest vyvoláva relaxáciu hladkých svalov priedušiek. Bronchodilatačný účinok nastupuje rýchlo, do 1 - 3 minút po inhalácii, a po podaní jednej dávky trvá 12 hodín.

Glykopyrónium
Glykopyrónium je dlhodobo pôsobiaci antagonista muskarínových receptorov (anticholinergikum)
s vysokou afinitou, používaný na inhaláciu ako bronchodilatačná liečba. Glykopyrónium pôsobí tak, že blokuje bronchokonstrikčný účinok acetylcholínu na bunky hladkého svalstva dýchacích ciest, čím
rozširuje dýchacie cesty. Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou
afinitou, pri ktorom bola preukázaná viac než 4-násobná selektivita pre ľudské receptory M3
v porovnaní s ľudskými receptormi M2.

Klinická účinnosť abezpečnosť

CHOCHP
Program klinického vývoja pre CHOCHP fázy III sa vykonával s BDP/FF/G 87/5/9 a zahŕňal dve
52-týždňové štúdie s aktívnou kontrolou. Štúdia TRILOGY porovnávala BDP/FF/G s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramov, dve inhalácie dvakrát
denne (1 368 randomizovaných pacientov). Štúdia TRINITY porovnávala BDP/FF/G s tiotrópiom
18 mikrogramov inhalačného prášku v tvrdej kapsule, jedna inhalácia jedenkrát denne. Účinky boli
okrem toho porovnávané s voľnou trojkombináciou pozostávajúcou z fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramov (čo zodpovedá podanej dávke
84,6/5,0 mikrogramu), dve inhalácie dvakrát denne, a tiotrópia 18 mikrogramov inhalačného prášku v tvrdej kapsule, jedna inhalácia jedenkrát denne (2 691 randomizovaných pacientov). Obe štúdie sa vykonávali u pacientov s klinickou diagnózou CHOCHP so závažným až veľmi závažnou obštrukciou
(FEV1 menej ako 50 % predpokladanej hodnoty), s príznakmi zhodnotenými ako skóre 10 alebo vyššie v teste na hodnotenie CHOCHP (COPD Assessment Test, CAT) a s najmenej jednou exacerbáciou
CHOCHP v predchádzajúcom roku. V týchto dvoch štúdiách približne 20 % pacientov používalo nadstavec AeroChamber Plus.
Okrem toho boli vykonané dve štúdie fázy IIIb na podporu klinickej účinnosti a bezpečnosti
BDP/FF/G. TRISTAR bola 26-týždňová otvorená štúdia s aktívnou kontrolou porovnávajúca
BDP/FF/G s voľnou kombináciou pozostávajúcou z fixnej kombinácie flutikazónu/vilanterolu
92/22 mikrogramov inhalačného prášku, jedna inhalácia jedenkrát denne, a tiotrópia 18 mikrogramov inhalačného prášku v tvrdej kapsule, jedna inhalácia jedenkrát denne (1 157 randomizovaných pacientov). TRIBUTE bola 52-týždňová štúdia s aktívnou kontrolou porovnávajúca BDP/FF/G
s fixnou kombináciou indakaterolu/glykopyrónia 85/43 mikrogramov inhalačného prášku v tvrdej

kapsule, jedna inhalácia jedenkrát denne (1 532 randomizovaných pacientov). Obe štúdie boli vykonané u podobnej populácie pacientov s CHOCHP ako štúdie TRILOGY a TRINITY.

Zníženie počtu exacerbácií CHOCHP
V porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu BDP/FF/G znížili mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií v priebehu 52 týždňov o 23 % (miera výskytu: 0,41
oproti 0,53 prípadu na pacienta/rok, p = 0,005). V porovnaní s tiotrópiom BDP/FF/G znížili mieru
výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií v priebehu 52 týždňov o 20 % (miera výskytu: 0,46
oproti 0,57 prípadu na pacienta/rok, p = 0,003). V porovnaní s fixnou kombináciou indakaterolu/glykopyrónia znížili BDP/FF/G mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií počas 52 týždňov o 15 % (miera výskytu: 0,50 oproti 0,59 prípadu na pacienta/rok, p = 0,043).
V porovnaní s tiotrópiom BDP/FF/G tiež znížili mieru výskytu závažných exacerbácií (t. j. nepočítajúc
stredne závažné exacerbácie) o 32 % (miera výskytu: 0,067 oproti 0,098 prípadu na pacienta/rok,
p = 0,017). Pri porovnávaní BDP/FF/G s voľnou trojkombináciou pozostávajúcou z fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu/formoterolu s tiotrópiom (miera výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií: 0,46 oproti 0,45 prípadu na pacienta/rok) neboli pozorované žiadne rozdiely.
Okrem toho, v porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu ako aj v porovnaní s tiotrópiom, BDP/FF/G značne predĺžili čas do prvej exacerbácie (pomer rizík 0,80
a 0,84, v uvedenom poradí, p = 0,020 a 0,015, v uvedenom poradí), pričom medzi BDP/FF/G a voľnou
trojkombináciou pozostávajúcou z fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu/formoterolu s tiotrópiom nebol žiadny rozdiel (pomer rizík 1,06).

Účinky na funkciu pľúc
Hodnota FEV1 pred podaním dávky
V porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu, BDP/FF/G zlepšili po
26 týždňoch liečby hodnotu FEV1 pred podaním dávky o 81 ml a po 52 týždňoch liečby o 63 ml. V porovnaní s tiotrópiom BDP/FF/G zlepšili po 26 týždňoch liečby hodnotu FEV1 pred podaním dávky o 51 ml a po 52 týždňoch liečby o 61 ml. Tieto zlepšenia boli štatisticky významné (p < 0,001). V porovnaní s fixnou kombináciou indakaterolu a glykopyrónia, BDP/FF/G zlepšili počas 52 týždňov liečby priemernú hodnotu FEV1 pred podaním dávky o 22 ml (p = 0,018). Podobné zlepšenia, aj keď boli štatisticky nevýznamné, sa pozorovali v týždňoch 26 a 52.
Pri porovnaní BDP/FF/G s voľnou trojkombináciou pozostávajúcou z fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu/formoterolu s tiotrópiom neboli pozorované žiadne rozdiely (rozdiel 3 ml
v hodnote FEV1 pred podaním dávky po 52 týždňoch liečby).

Hodnota FEV1 2 hodiny po podaní dávky
V porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu BDP/FF/G významne
zlepšili po 26 týždňoch liečby hodnotu FEV1 2 hodiny po podaní dávky o 117 ml a po 52 týždňoch liečby o 103 ml (p < 0,001). Tento koncový ukazovateľ sa meral len v štúdii TRILOGY.

Inspiračná kapacita (IC)
V porovnaní s tiotrópiom BDP/FF/G významne zlepšili po 26 týždňoch liečby hodnotu IC o 39 ml
(p = 0,025) a po 52 týždňoch liečby o 60 ml (p = 0,001). Podobné účinky sa pozorovali pri porovnaní
BDP/FF/G s voľnou trojkombináciou. Tento koncový ukazovateľ sa meral len v štúdii TRINITY.

Ovplyvnenie symptómov
BDP/FF/G významne zlepšili dyspnoe (merané ako prechodný index dyspnoe (Transition Dyspnoea
Index, TDI) – ústredné skóre) po 26 týždňoch liečby v porovnaní s počiatočným stavom
(o 1,71 jednotky, p < 0,001), ale upravený priemerný rozdiel v porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu nebol štatisticky významný (0,21 jednotky, p = 0,160).
Analýza pacientov odpovedajúcich na liečbu ukázala, že po 26 týždňoch liečby BDP/FF/G došlo ku klinicky významnému zlepšeniu (ústredné skóre viac ako alebo rovné 1) u značne vyššieho percenta
pacientov ako v prípade fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu a formoterolu (57,4 % oproti
51,8 %, p = 0,027). TDI sa meral len v štúdii TRILOGY.
Postavenie BDP/FF/G bolo tiež štatisticky významnejšie v porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu, s tiotrópiom a s fixnou kombináciou indakaterolu
a glykopyrónia, čo sa týka zlepšenia kvality života (hodnotenej pomocou respiračného dotazníka Saint

George Respiratory Questionnaire, SGRQ – celkové skóre). Pri porovnávaní BDP/FF/G s voľnou trojkombináciou pozostávajúcou z fixnej kombinácie flutikazónu/vilanterolu s tiotrópiom neboli pozorované žiadne rozdiely.
Analýza pacientov odpovedajúcich na liečbu ukázala, že po 26 týždňoch a 52 týždňoch liečby BDP/FF/G došlo ku klinicky významnému zlepšeniu (zníženie oproti počiatočnému stavu o viac ako alebo rovné 4) u značne vyššieho percenta pacientov ako v prípade fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu a formoterolu a v prípade tiotrópia.

Astma
Program klinického vývoja pre astmu fázy III zahŕňal dve randomizované, dvojito zaslepené štúdie
s aktívnou kontrolou trvajúce 52 týždňov, pričom jedna sa vykonala so stredne vysokou silou dávky ICS (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN) a druhá s vysokou silou dávky ICS (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER).

Obe štúdie sa vykonávali u dospelých pacientov s klinickou diagnózou astmy, ktorá nebola kontrolovaná dvojitou udržiavacou liečbou použitím stredne vysokej dávky (TRIMARAN) alebo vysokej dávky (TRIGGER) kombinácie ICS/LABA (skóre ACQ-7 ≥ 1,5). Na zaradenie do štúdie museli mať pacienti najmenej jednu exacerbáciu astmy v predchádzajúcom roku vyžadujúcu liečbu systémovými kortikosteroidmi alebo riešenú návštevou pohotovostnej ambulancie alebo hospitalizáciou.

Štúdia TRIMARAN porovnávala dve dávky BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) podávané dvakrát denne s dvoma dávkami fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu (BDP) a formoterolu (FF)
100/6 mikrogramov (podaná dáka 84,6/5,0) podávanými dvakrát denne (N = 576). Štúdia TRIGGER
porovnávala dve dávky BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) podávané dvakrát denne s dvoma dávkami fixnej kombinácie BDP a FF 200/6 mikrogramov (podaná dávka 177,7/5,1) podávanými dvakrát
denne samostatne (N = 576) alebo dodatočne k dvom dávkam tiotrópia 2,5 mikrogramov podávaného
jedenkrát denne (N = 288) ako nezaslepenej skupiny s voľnou trojkombináciou.

Primárnym cieľom štúdií bolo preukázanie superiority buď BDP/FF/G 87/5/9 alebo BDP/FF/G
172/5/9 (dve inhalácie dvakrát denne) nad príslušnými liekmi s fixnou dvojkombináciou (stredná alebo vysoká dávka ICS/LABA) z hľadiska koprimárnych koncových ukazovateľov (zmena oproti východiskovej hodnote FEV1 pred podaním dávky v 26. týždni a miery výskytu stredne závažných a závažných exacerbácií v priebehu 52 týždňov.

Štúdia TRIGGER nebola navrhnutá na vyhodnotenie komparatívnej účinnosti BDP/FF/G 172/5/9
v porovnaní s BDP/FF s tiotrópiom 2,5 mikrogramov. Popisné výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Medián veku pacientov zaradených do týchto dvoch pivotných štúdií bol 54 rokov. Menej ako 20 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 60 % pacientov boli ženy. Počas štúdie používalo nadstavec AeroChamber Plus približne 16 % (TRIMARAN) a 23 % (TRIGGER) pacientov.

Zníženie počtu exacerbácií astmy
V porovnaní s fixnou kombináciou BD/FF 100/6 mikrogramov BDP/FF/G 87/5/9 významne znížili
v štúdii TRIMARAN mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií (upravený pomer miery výskytu 0,846, 95 % IS [0,725;0,987).

V štúdii TRIGGER BDP/FF/G 172/5/9 tiež významne znížili mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií v porovnaní s fixnou kombináciou BDP/FF 200/6 mikrogramov, tento účinok však nedosiahol štatisticky významnú hodnotu (upravený pomer miery výskytu 0,880,
95 % IS [0,751;1,030], p = 0,11). Hierarchický spôsob testovania viedol pre všetky koncové ukazovatele účinnosti v štúdii TRIGGER a predšpecifikovanú analýzu závažných exacerbácií (súhrnné
údaje zo štúdií TRIMARAN a TRIGGER) len k nominálnym hodnotám p (tabuľka 1).

Údaje zo štúdií TRIMARAN a TRIGGER naznačujú, že doba do výskytu prvej stredne závažnej/závažnej exacerbácie (sekundárny koncový ukazovateľ) sa predĺžila v skupine s trojkombináciou v porovnaní s príslušnou skupinou s dvojkombináciou.

Účinky na funkciu pľúc
V porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramov a 200/6 mikrogramov zlepšili BDP/FF/G 87/5/9 a BDP/FF/G 172/5/9 v obidvoch štúdiách po
26 týždňoch liečby parametre funkcie pľúc - hodnotu FEV1 pred podaním dávky (koprimárny koncový
ukazovateľ), maximum0-3h hodnoty FEV1 a ranný maximálny výdychový prietok (kľúčové sekundárne
koncové ukazovatele). Všetky zlepšenia boli štatisticky významné (pozri tabuľku 1).

Tabuľka 1 – Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov

Štúdia	TRIMARAN	TRIGGER
Skúmané porovnanie N = randomizovaní pacienti na liečebnú skupinu	BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) oproti BDP/FF1 84,6/5 N = 576)	BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) oproti BDP/FF1 177,7/5,1 (N = 576)	BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) oproti BDP/FF1 177,7/5,1 s tiotrópiom 2,52 (N = 288)
Primárne koncové ukazovatele
Hodnota FEV1 pred podaním dávky po 26 týždňoch (koprimárny koncový ukazovateľ)
Rozdiel medzi liečbami	+57 ml	+73 ml	-45 ml
Hodnota p	p = 0,008	p = 0,003*	p = 0,125*
Stredne závažná/závažná exacerbácia počas 52 týždňov (koprimárny koncový ukazovateľ)
Upravená miera výskytu na pacienta/rok	1,83 oproti 2,16	1,73 oproti 1,96	1,73 oproti 1,63
Zmena miery	-15,4 %	-12.0 %	+7,0 %
Hodnota p	p = 0,033	p = 0,110 (n.s.)	p = 0,502*
Kľúčové sekundárne a sekundárne koncové ukazovatele
Maximum0-3h hodnoty FEV1 po 26 týždňoch (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ)
Rozdiel medzi liečbami	+84 ml	+105 ml	-33 ml
Hodnota p	p < 0,001	p < 0,001*	p = 0,271*
Ranný maximálny výdychový prietok (PEF) počas 26 týždňov (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ)
Rozdiel medzi liečbami	+8 l/min	+8 l/min	-0,2 l/min
Hodnota p	p < 0,001	p = 0,001*	p = 0,951*
Miera výskytu závažných exacerbácií počas 52 týždňov, súhrnná analýzy (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ)
Upravená miera výskytu na pacienta/rok	0,24 oproti 0,31		n. a.
Zmena miery	-23,0 %
Hodnota p	p = 0,008*
Čas do prvej stredne závažnej/závažnej exacerbácie počas 52 týždňov (sekundárny koncový ukazovateľ)
Pomer rizík	0,84	0,80	1,03
Hodnota p	p = 0,022*	p = 0,003*	p = 0,777*
Čas do prvej závažnej exacerbácie počas 52 týždňov, súhrnná analýzy (sekundárny koncový ukazovateľ)
Pomer rizík	0,79		n.a.
Hodnota p	p = 0,011*

Koprimárne koncové ukazovatele (hodnota FEV1 pred podaním dávky v 26. týždeň a miera výskytu stredne závažných a závažných exacerbácií počas 52 týždňov) a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele

(maximum0-3h hodnoty FEV1 v 26. týždeň, ranný PEF počas 26 týždňov a miera výskytu závažných exacerbácií [súhrnná analýza štúdií TRIMARAN a TRIGGER] počas 52 týždňov) boli súčasťou uzavretej potvrdzovacej stratégie testovania znižovania dávky a tak kontrolované pre multiplicitu.

Keďže test superiority jedného s koprimárnych koncových ukazovateľov v štúdii TRIGGER nedosiahol štatisticky významnú hodnotu, výsledkami štúdie TRIGGER pre koncové ukazovatele účinnosti a mieru závažných exacerbácií (súhrnná analýzy) sú nominálne hodnoty p a sú uvedené pre popisné účely.

Keďže skúšanie TRIGGER nebolo navrhnuté na vyhodnotenie komparatívnej účinnosti BDP/FF/G 172/5/9 oproti BDP/FF 177,7/5,1 s tiotrópiom 2,5, nie je jasné, či sú pozorované rozdiely reálnym alebo náhodným výsledkom.

n.a. = neaplikovateľné
n.s. = štatisticky nevýznamné
1 = fixná kombinácia beklometazóndipropionátu (BDP) a formoterólium-fumarátu (FF)
2 = otvorená skupina s voľnou kombináciou
* = nominálne hodnoty p

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Trimbow
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s CHOCHP.
Bezpečnosť a účinnosť lieku Trimbow u detí a dospievajúcich s astmou vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Trimbow – fixná kombinácia

Systémová expozícia beklometazóndipropionátu, formoterolu a glykopyróniu bola skúmaná vo
farmakokinetickej štúdii vykonanej u zdravých dobrovoľníkov. Štúdia porovnávala údaje získané po liečbe jednorazovou dávkou lieku Trimbow (4 inhalácie 100/6/25 mikrogramov, forma neuvedená na
trhu obsahujúca dvojnásobok schválenej sily glykopyrónia) alebo jednou dávkou voľnej kombinácie
beklometazóndipropionátu/formoterolu (4 inhalácie 100/6 mikrogramov) a glykopyrónia (4 inhalácie
25 mikrogramov). Maximálna koncentrácia v plazme a systémová expozícia hlavnému aktívnemu metabolitu beklometazóndipropionátu (beklometazón-17-monopropionát) a formoterolu boli podobné po podaní fixnej kombinácie aj voľnej kombinácie. V prípade glykopyrónia bola maximálna koncentrácia v plazme podobná po podaní fixnej kombinácie aj voľnej kombinácie, zatiaľ čo systémová expozícia bola mierne vyššia po podaní lieku Trimbow v porovnaní s voľnou kombináciou. V tejto štúdii sa tiež skúmala potenciálna farmakokinetická interakcia medzi účinnými zložkami lieku Trimbow a to porovnaním farmakokinetických údajov získaných po podaní jednorazovej dávky voľnej kombinácie alebo po jednorazovej dávke jednotlivých zložiek beklometazóndipropionátu/formoterolu alebo glykopyrónia. Aj keď sa nenašli žiadne jasné dôkazy farmakokinetickej interakcie, preukázala voľná kombinácia v porovnaní s jednotlivými zložkami bezprostredne po podaní prechodne mierne vyššie hladiny formoterolu a glykopyrónia. Je potrebné poznamenať, že jednozložkové
glykopyrónium vo forme dávkovacieho inhalátora v tlakovom obale, ktoré sa používalo vo FK
štúdiách, nie je na trhu dostupné.
Úmernosť systémovej a pľúcnej expozície beklometazóndipropionátu k dávke sa skúmala vo farmakokinetickej štúdii vykonanej u zdravých dobrovoľníkov s liekovými formami Trimbow
neuvedenými na trh obsahujúcimi dvojnásobok schválenej sily glykopyrónia (s podávaním ako
odmeraná dávka). Táto štúdia porovnávala údaje získané po liečbe jednorazovou dávkou (4 inhalácie)
200/6/25 mikrogramov lieku Trimbow alebo jednorazovou dávkou (4 inhalácie)
100/6/25 mikrogramov lieku Trimbow (obe sú liekové formy neuvedené na trh obsahujúce
dvojnásobok schválenej sily glykopyrónia). Liečba liekom Trimbow 200/6/25 mikrogramov viedla k dvojnásobne vyššej systémovej a pľúcnej expozícii beklometazóndipropionátu a jeho hlavnému
aktívnemu metabolitu (beklometazón-17-monopropionátu) v porovnaní s liekom Trimbow
100/6/25 mikrogramov, čo je v súlade s rôznymi silami týchto dvoch liekových foriem. Systémová
a pľúcna expozícia glykopyróniu a formoterolu bola po týchto dvoch liečbach podobná, pozorovala sa však vysoká variabilita hodnoty Cmax glykopyróniumbromidu.

Porovnanie v rámci všetkých štúdií ukázalo, že farmakokinetické vlastnosti
beklometazón-17-monopropionátu, formoterolu a glykopyrónia sú u pacientov s CHOCHP, u pacientov s astmou a u zdravých dobrovoľníkov podobné.

Vplyv nadstavca
Použitie lieku Trimbow s nadstavcom AeroChamber Plus zvýšilo u pacientov s CHOCHP množstvo beklometazón-17-monopropionátu, formoterolu a glykopyrónia podaného do pľúc (maximálna
koncentrácia v plazme sa zvýšila o 15 %, 58 % a 60 %, v uvedenom poradí). Celková systémová
expozícia (meraná pomocou AUC0-t) bola mierne znížená v prípade beklometazón-17-monopropionátu
(o 37 %) a formoterolu (o 24 %), zatiaľ čo v prípade glykopyrónia bola zvýšená (o 45 %). Pozri tiež
časť 4.2.

Vplyv na poruchy funkcie obličiek
Systémová expozícia (AUC0-t) beklometazóndipropionátu, jeho metabolitu
beklometazón-17-monopropionátu a formoterolu nebola miernou až závažnou poruchou funkcie
obličiek ovplyvnená. V prípade glykopyrónia nebola systémová expozícia u pacientov s miernou
a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek ovplyvnená. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie pod 30 ml/min/1,73 m2) bolo však následkom značného zníženia množstva glykopyrónia vylúčeného močom (približne 90 % zníženie renálneho klírensu glykopyrónia) pozorované až 2,5-násobné zvýšenie celkovej systémovej expozície. Simulácie vykonané s farmakokinetickým modelom ukázali, že aj pri extrémnych hodnotách kovariátov (telesná hmotnosť nižšia ako 40 kg a sprievodná rýchlosť glomerulárnej filtrácie pod 27 ml/min/1,73 m²)
zostáva expozícia liečivám lieku Trimbow približne v 2,5-násobnom rozsahu v porovnaní s expozíciou u typického pacienta so strednými hodnotami kovariátov.

Beklometazóndipropionát

Beklometazóndipropionát je prekurzor so slabou väzbovou afinitou ku glukokortikoidovým
receptorom, ktorý sa hydrolyzuje prostredníctvom enzýmov esteráz na aktívny metabolit beklometazón-17-monopropionát, ktorý má v porovnaní s prekurzorom beklometazóndipropionátom
silnejší lokálny protizápalový účinok.

Absorpcia, distribúcia a biotransformácia
Inhalačný beklometazóndipropionát sa rýchlo absorbuje cez pľúca. Pred absorpciou podlieha rozsiahlej premene na beklometazón-17-monopropionát prostredníctvom enzýmov esteráz, ktoré sa
nachádzajú vo väčšine tkanív. Systémová dostupnosť aktívneho metabolitu pochádza z absorpcie
pľúcami (36 %) a z gastrointestinálnej absorpcie prehltnutej dávky. Biologická dostupnosť prehltnutého beklometazóndipropionátu je zanedbateľná, avšak predsystémová premena na beklometazón-17-monopropionát vedie k absorpcii 41 % dávky vo forme aktívneho metabolitu. So zvyšujúcou sa inhalovanou dávkou sa približne lineárne zvyšuje aj systémová expozícia. Absolútna biologická dostupnosť po inhalácii je približne 2 % nominálnej dávky nezmeneného beklometazóndipropionátu a 62 % nominálnej dávky beklometazón-17-monopropionátu. Po intravenóznom podaní sa dispozícia beklometazóndipropionátu a jeho aktívneho metabolitu vyznačuje vysokým plazmatickým klírensom (150 a 120 l/h, v uvedenom poradí), malým distribučným objemom v rovnovážnom stave pre beklometazóndipropionát (20 l) a rozsiahlejšou distribúciou aktívneho metabolitu v tkanivách (424 l). Väzba na plazmatické proteíny je stredne vysoká.

Eliminácia
Hlavnou cestou eliminácie beklometazóndipropionátu je vylučovanie stolicou, najmä vo forme polárnych metabolitov. Vylučovanie beklometazóndipropionátu a jeho metabolitov obličkami je
zanedbateľné. Konečný polčas eliminácie beklometazóndipropionátu je 0,5 hodiny a konečný polčas
eliminácie beklometazón-17-monopropionátu je 2,7 hodiny.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Aj keď sa farmakokinetické vlastnosti beklometazóndipropionátu u pacientov s poruchou funkcie
pečene neskúmali, keďže beklometazóndipropionát sa veľmi rýchlo metabolizuje prostredníctvom

enzýmov esteráz prítomných v črevnej tekutine, sére, pľúcach a pečeni za vzniku polárnejších produktov – beklometazón-21-monopropionátu, beklometazón-17-monopropionátu a beklometazónu, neočakáva sa, že by porucha funkcie pečene zmenila farmakokinetické vlastnosti a bezpečnostný profil beklometazóndipropionátu.

Formoterol

Absorpcia a distribúcia
Po inhalácii sa formoterol absorbuje z pľúc a gastrointestinálneho traktu. Časť inhalovanej dávky, ktorá sa po podaní dávkovacím inhalátorom prehltne, môže byť v rozmedzí 60 % až 90 %. Najmenej
65 % prehltnutého množstva sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje nezmenené liečivo do 0,5 až 1 hodiny po perorálnom podaní. Väzba formoterolu na plazmatické proteíny je 61 – 64 %, pričom 34 % sa viaže na albumín. V rozsahu
koncentrácií dosiahnutých pri liečebných dávkach nedošlo k žiadnemu nasýteniu väzieb. Polčas
eliminácie po perorálnom podaní je 2 - 3 hodiny. Absorpcia formoterolu po inhalácii 12 až
96 mikrogramov formoterolu je lineárna.

Biotransformácia
Formoterol sa výrazne metabolizuje, a to hlavne cestou priamej konjugácie na fenolovej hydroxylovej skupine. Konjugát kyseliny glukorónovej je inaktívny. Druhou hlavnou cestou je O-demetylácia, po ktorej nasleduje konjugácia na fenolovej 2'-hydroxylovej skupine. Na O-demetylácii formoterolu sa zúčastňujú izoenzýmy cytochrómu P450 - CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9. Pečeň sa zdá byť primárnym miestom metabolizmu. Formoterol neinhibuje enzýmy CYP450 pri terapeuticky relevantných koncentráciách.

Eliminácia
Kumulatívne vylučovanie formoterolu močom po jednorazovej inhalácii z inhalátora so suchým práškom sa v rozsahu dávok 12 - 96 mikrogramov zvyšovalo lineárne. V priemere 8 % dávky sa
vylúčilo ako nezmenený formoterol a 25 % ako celkový formoterol. Vychádzajúc z meraní
plazmatických koncentrácií po inhalácii jednorazovej dávky 120 mikrogramov u 12 zdravých
dobrovoľníkov bol priemerný konečný polčas eliminácie stanovený na 10 hodín. (R,R)-enantioméry predstavujú približne 40 % a (S,S)-enantioméry približne 60 % nezmeneného liečiva vylúčeného močom. Relatívny pomer oboch enantiomérov zostával v skúmanom rozsahu dávok konštantný a po opakovanom podávaní dávok sa nezistila žiadna relatívna kumulácia jedného enantioméra oproti druhému. Po perorálnom podaní (40 až 80 mikrogramov) zdravým dobrovoľníkom sa 6 % až 10 % dávky vylúčilo močom ako nezmenené liečivo a až 8 % dávky sa vylúčilo vo forme glukuronidu. Celkovo 67 % z perorálnej dávky formoterolu sa vylúči močom (hlavne vo forme metabolitov)
a zvyšok stolicou. Renálny klírens formoterolu je 150 ml/min.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Aj keď sa farmakokinetické vlastnosti formoterolu u pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmali, keďže formoterol sa primárne vylučuje hepatálnym metabolizmom, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene možno očakávať zvýšenú expozíciu.

Glykopyrónium

Absorpcia a distribúcia
Glykopyrónium má kvartérnu amónnu štruktúru, ktorá obmedzuje jeho prechod cez biologické membrány a spôsobuje pomalú, premenlivú a neúplnú gastrointestinálnu absorpciu. Po inhalácii glykopyrónia bola biologická dostupnosť v pľúcach 10,5 % (s požitím aktívneho uhlia), zatiaľ čo absolútna biologická dostupnosť bola 12,8 % (bez požitia aktívneho uhlia), čo potvrdzuje obmedzenú gastrointestinálnu absorpciu a svedčí o tom, že viac ako 80 % systémovej expozície glykopyróniu pochádza z absorpcie pľúcami. Po opakovanej inhalácii dávok dvakrát denne v rozsahu od 12,5 do
50 mikrogramov pomocou tlakového dávkovacieho inhalátora u pacientov s CHOCHP, glykopyrónium vykazovalo lineárne farmakokinetické vlastnosti s malou systémovou akumuláciou
v rovnovážnom stave (stredná miera akumulácie 2,2 - 2,5).

Zdanlivý distribučný objem (Vz) inhalovaného glykopyrónia bol v porovnaní s intravenóznou infúziou zvýšený (6 420 l oproti 323 l), čo odráža pomalšiu elimináciu po inhalácii.

Biotransformácia
Schéma metabolizmu glykopyrónia in vitro (mikrozómy pečene a hepatocyty ľudí, psov, potkanov,
myší a králikov) bola podobná u všetkých druhov a hlavnou metabolickou reakciou je hydroxylácia na fenylových alebo cyklopentylových kruhoch. Zistilo sa, že CYP2D6 je jediným enzýmom zodpovedným za metabolizmus glykopyrónia.

Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie glykopyrónia u zdravých dobrovoľníkov bol v rovnovážnom stave približne 6 hodín po podaní intravenóznej injekcie, zatiaľ čo po inhalácii u pacientov s CHOCHP bol
v rozmedzí 5 až 12 hodín. Po podaní jednorazovej intravenóznej injekcie glykopyrónia sa 40 % dávky
vylúčilo močom do 24 hodín. U pacientov s CHOCHP liečených opakovaným podávaním inhalovaného glykopyrónia dvakrát denne bola časť dávky vylúčená močom v rovnovážnom stave v rozmedzí 13,0 až 14,5 %. Priemerný renálny klírens bol v celom rozsahu testovaných dávok a po jednorazovej a opakovanej inhalácii podobný (rozsah 281 - 396 ml/min).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Farmakologická bezpečnosť

V inhalačnej štúdii na telemetrický sledovaných psoch bol kardiovaskulárny systém hlavným
cieľovým systémom akútnych účinkov lieku Trimbow (zvýšenie srdcovej frekvencie, zníženie krvného tlaku, pri vyšších dávkach zmeny na EKG). Tieto účinky sú pravdepodobne spojené hlavne s beta2-adrenergnou aktivitou formoterolu a antimuskarínovou aktivitou glykopyrónia. Nezistil sa žiadny dôkaz dodatočných aditívnych účinkov trojkombinácie v porovnaní s jednotlivými zložkami.

Toxicita po opakovanom podávaní

V inhalačných štúdiách po opakovanom podávaním lieku Trimbow potkanom a psom trvajúcich až
13 týždňov boli hlavné pozorované zmeny spojené s účinkami na imunitný systém (pravdepodobne kvôli systémovým kortikosteroidovým účinkom beklometazóndipropionátu a jeho aktívneho
metabolitu beklometazón-17-monopropionátu) a na kardiovaskulárny systém (pravdepodobne
súvisiace s beta2-adrenergnou aktivitou formoterolu a antimuskarínovou aktivitou glykopyrónia).
Toxikologický profil trojkombinácie odzrkadľoval toxikologický profil jednotlivých zložiek bez
významného zvýšenia toxicity a bez neočakávaných nálezov.

Reprodukčná a  vývinová toxicita

Beklometazóndipropionát/beklometazón-17-monopropionát sa považoval za zodpovedný za účinky
reprodukčnej toxicity u potkanov, ako sú zníženie percenta oplodnenia, indexu plodnosti, parametrov
skorého embryonálneho vývoja (implantačné straty), oneskorenie osifikácie a zvýšený výskyt viscerálnych variácií, zatiaľ čo tokolytické a antimuskarínové účinky prisudzované beta2-adrenergnej aktivite formoterolu a antimuskarínovej aktivite glykopyrónia postihovali gravidné samice potkanov
v neskorej fáze gravidity a/alebo skorej fáze laktácie, čo viedlo k úmrtiu mláďat.

Genotoxicita

Genotoxicita lieku Trimbow sa nevyhodnocovala, avšak pri konvenčných testovacích systémoch jeho
jednotlivé aktívne zložky nepreukazovali genotoxickú aktivitu.

Karcinogenita

Štúdie karcinogenity sa s liekom Trimbow neuskutočnili. V 104-týždňovej inhalačnej štúdii
karcinogenity u potkanov a 26-týždňovej perorálnej štúdii karcinogenity u transgénnych myší
Tg-rasH2 sa v prípade glykopyróniumbromidu nepreukázal žiadny karcinogénny potenciál

a publikované údaje týkajúce sa dlhodobých štúdií vykonané s beklometazóndipropionátom
a formoterólium-fumarátom u potkanov nenaznačujú klinicky významný karcinogénny potenciál.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

bezvodý etanol
kyselina chlorovodíková norflurán (hnací plyn)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Tlakový obal so 60 dávkami

21 mesiacov.

Chemická a fyzikálna stabilita používaného roztoku bola preukázaná po dobu 2 mesiacov pri teplote
25 °C.
Po výdaji lieku sa môže liek uchovávať maximálne 2 mesiace pri teplote do 25 °C. Za odlišný čas
a podmienky uchovávania používaného roztoku zodpovedá používateľ.

Tlakový obal so 120 (z jedného balenia alebo multibalenia) a 180 dávkami

22 mesiacov.

Chemická a fyzikálna stabilita používaného roztoku bola preukázaná po dobu 4 mesiacov pri teplote
25 °C.
Po výdaji lieku sa môže liek uchovávať maximálne 4 mesiace pri teplote do 25 °C. Za odlišný čas
a podmienky uchovávania používaného roztoku zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke.
Nevystavujte teplotám vyšším ako 50 °C. Tlakový obal neprepichujte.

Pred výdajom lieku:
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).

Podmienky na uchovávanie pripraveného roztoku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tlakový obal (poťahovaný hliníkom) s dávkovacím ventilom. Tlakový obal je vsadený do polypropylénového inhalátora, do ktorého je vstavaný náustok a počítadlo dávok (60 dávok alebo
120 dávok na tlakový obal) alebo indikátor dávok (180 dávok na tlakový obal) a je opatrený
polypropylénovým krytom náustka.

Veľkosti balení:
Balenie s 1 tlakovým obalom obsahujúcim 60, 120 alebo 180 dávok.
Multibalenie obsahujúce 240 dávok (2 tlakové obaly, každý obsahuje 120 dávok). Multibalenie obsahujúce 360 dávok (3 tlakové obaly, každý obsahuje 120 dávok).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Pre lekárnikov:

Uveďte dátum výdaja lieku pacientovi na obal.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A
43122 Parma
Taliansko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/17/1208/001
EU/1/17/1208/002
EU/1/17/1208/003
EU/1/17/1208/004
EU/1/17/1208/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. júla 2017



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Trimbow 172 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov, inhalačný roztok v tlakovom obale



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá podaná dávka (dávka uvoľnená cez náustok) obsahuje 172 mikrogramov beklometazóndipropionátu, 5 mikrogramov dihydrát formoterólium-fumarátu a 9 mikrogramov glykopyrónia (ako 11 mikrogramov glykopyróniumbromidu).

Každá odmeraná dávka (dávka uvoľnená cez ventil) obsahuje 200 mikrogramov beklometazóndipropionátu, 6 mikrogramov dihydrát formoterólium-fumarátu a 10 mikrogramov glykopyrónia (ako 12,5 mikrogramu glykopyróniumbromidu).

Pomocnálátkasoznámymúčinkom
Trimbow obsahuje 8,856 mg etanolu na jednu dávku.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Inhalačný roztok v tlakovom obale (inhalačná kvapalina v tlakovom obale). Bezfarebný až žltkastý kvapalný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Udržiavacia liečba astmy u dospelých, ktorá nie je dostatočne kontrolovaná udržiavacou kombináciou
dlhodobo pôsobiaceho beta2-agonistu a vysokej dávky inhalačného kortikosteroidu a u ktorých sa v predchádzajúcom roku vyskytla jedna alebo viacero exacerbácií astmy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí
Odporúčanou dávkou sú dve inhalácie dvakrát denne.
Maximálnou dávkou sú dve inhalácie dvakrát denne.

Pacientov treba poučiť o tom, aby užívali liek Trimbow každý deň, aj keď sú asymptomatickí.

Ak sa príznaky vyskytnú v období medzi dávkami, na okamžitú úľavu sa má použiť inhalačný,
krátkodobo pôsobiaci beta2-agonista.

Astma
Pri voľbe sily počiatočnej dávky lieku Trimbow (87/5/9 mikrogramov alebo 172/5/9 mikrogramov) treba zvážiť závažnosť ochorenia pacienta, jeho prechádzajúcu liečbu astmy vrátane dávky inhalačných kortikosteroidov (ICS), ako aj súčasnú liečbu pacientových príznakov astmy a riziko exacerbácie v budúcnosti.

Zníženie dávky

Stav pacientov má pravidelne posudzovať lekár, aby ich dávky
beklometazónu/formoterolu/glykopyrónia zostali optimálne a menili sa len na základe jeho odporúčania. Dávky sa majú titrovať na najnižšie dávky, pri ktorých sa udržia príznaky astmy účinne pod kontrolou.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o znižovaní dávky prechodom z vysokej sily lieku (Trimbow
172/5/9 mikrogramov) na liek obsahujúci beklometazóndipropionát so stredne vysokou silou
(Trimbow 87/5/9).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku 65 rokov a starších) nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa liek Trimbow môže používať
v odporúčanej dávke. Použitie u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcich dialýzu, najmä ak sa spája so značným znížením telesnej hmotnosti, sa má zvážiť len v prípade, že očakávaný prínos preváži potenciálne riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
O použití lieku Trimbow u pacientov so závažnou poruchou funkciou pečene nie sú k dispozícii žiadne relevantné údaje, a preto sa má liek u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4
a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Trimbow v pediatrickej populácii (vo veku menej ako 18 rokov) neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na inhalačné použitie.

Na zabezpečenie správneho podania lieku je potrebné, aby lekár alebo iný zdravotnícky pracovník ukázal pacientovi, ako sa inhalátor správne používa a tiež pravidelne kontroloval správnosť pacientovej inhalačnej techniky (pozri „Návod na použitie“ nižšie). Pacientovi sa má odporučiť, aby si pozorne prečítal písomnú informáciu pre používateľa a postupoval podľa uvedeného návodu na použitie.

Tento liek je na zadnej strane inhalátora opatrený počítadlom dávok, ktorý ukazuje počet zostávajúcich dávok. Po každý raz, keď pacient stlačí inhalátor, uvoľní sa dávka roztoku a počítadlo odpočíta jednu dávku.
Pacientov treba upozorniť, aby dávali pozor a inhalátor im nespadol, pretože to môže spôsobiť, že počítadlo odpočíta dávku.

Návod na použitie

Príprava inhalátora na prvé použitie
Pred prvým použitím inhalátora má pacient vystreknúť jednu dávku do vzduchu, aby sa uistil, že
inhalátor správne funguje (príprava). Pred prípravou tlakových obalov so 60 alebo 120 dávkami na prvé použitie má počítadlo ukazovať číslo 61 alebo 121. Po príprave na prvé použitie má počítadlo ukazovať číslo 60 alebo 120.

P oužívanie inhalátora
Pri inhalácii z inhalátora majú pacienti stáť alebo sedieť vo vzpriamenej polohe. Má sa postupovať podľa týchto krokov.
DÔLEŽITÉ UPOZORNENIE: Kroky 2 až 5 sa nemajú vykonávať príliš rýchlo:
1. Pacienti majú z náustka odstrániť ochranný kryt a skontrolovať, či je náustok čistý, bez prachu
a nečistôt alebo iných cudzích častíc.
2. Pacienti majú pomaly a bez námahy zhlboka vydýchnuť, tak, aby vydýchli všetok vzduch
z pľúc.
3. Pacienti majú držať inhalátor vo zvislej polohe tak, aby náustok smeroval nadol a vložiť si náustok medzi zuby bez zahryznutia. Pacienti majú potom náustok zovrieť perami a mať pod ním vystretý jazyk.
4. Pacienti sa majú začať pomaly a zhlboka nadychovať ústami, kým sa im pľúca nenaplnia
vzduchom (má to trvať približne 4 - 5 sekúnd). Hneď po začatí nádychu, majú pacienti pevne stlačiť vrch tlakového obalu, aby uvoľnil dávku.
5. Pacienti majú potom čo najdlhšie zadržať dych, vybrať inhalátor z úst a pomaly vydýchnuť.
Pacienti nemajú vydýchnuť do inhalátora.
6. Pacienti majú potom skontrolovať počítadlo dávok, aby sa presvedčili, či sa počet dávok
náležite posunul.

Na inhaláciu druhej dávky majú pacienti držať inhalátor vo zvislej polohe približne 30 sekúnd a zopakovať kroky 2 - 6.

Ak sa po inhalácii objaví hmla vychádzajúca z inhalátora alebo zo strán úst, postup sa má od kroku 2
zopakovať.

Po použití majú pacienti uzavrieť inhalátor ochranným krytom náustka a skontrolovať počítadlo
dávok.

Po inhalácii si majú pacienti vypláchnuť alebo vykloktať ústa vodou bez toho, aby ju prehltli, alebo si vyčistiť zuby (pozri tiež časť 4.4).

Kedy je potrebný nový inhalátor
Pacientov treba poučiť, aby si zaobstarali nový inhalátor, keď sa na počítadle dávok zobrazí číslo 20. Pacienti majú prestať používať inhalátor, keď sa na počítadle zobrazí číslo 0, pretože akékoľvek množstvo roztoku, ktoré zostalo v tlakovom obale, nemusí stačiť na podanie celej dávky.

Dodatočné pokyny pre konkrétne skupiny pacientov
Pre pacientov, ktorí majú slabé ruky, môže byť jednoduchšie držať inhalátor oboma rukami. Ukazováky sa preto majú položiť na vrch tlakového obalu a obidva palce na spodok inhalátora.

Pacienti, pre ktorých je ťažké zosynchronizovať uvoľnenie dávky aerosólu s nádychom, môžu použiť ako pomôcku nadstavec AeroChamber Plus, ktorý má byť správne vyčistený podľa popisu v príslušnej písomnej informácii. Lekár alebo lekárnik ich má poučiť o tom, ako správne používať a starať sa
o inhalátor a nadstavec a kontrolovať ich techniku, aby sa zabezpečilo optimálne dodanie
inhalovaného liečiva do pľúc. To môžu pacienti dosiahnuť použitím pomôcky AeroChamber Plus, a to jedným plynulým pomalým a hlbokým nadýchnutím cez nadstavec a bez časového odstupu medzi
vstrekom a inhaláciou. Prípadne sa pacienti môžu podľa pokynov v písomnej informácii po vstreku
jednoducho (ústami) nadýchnuť a vydýchnuť, a tak prijať liek (pozri časti 4.4 a 5.2).

Použitie lieku s nadstavcom (spacer)

Farmakokinetické údaje po podaní jednej dávky (pozri časť 5.2) preukázali, že liek Trimbow
s nadstavcom AeroChamber Plus v porovnaní s bežným použitím bez nadstavca, zvýšil celkovú systémovú expozíciu (AUC0-t) pre glykopyrónium. Dostupné údaje o bezpečnosti získané
z dlhodobých klinických štúdií však nepreukázali žiadne významné bezpečnostné riziko (pozri časť 5.1).

Č is t enie
Na pravidelné čistenie inhalátora majú pacienti raz do týždňa odstrániť z náustka kryt a suchou handričkou utrieť vnútornú aj vonkajšiu časť náustka. Tlakový obal sa nesmie vyberať z dávkovača a na čistenie náustka sa nemá používať voda ani iné kvapaliny.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liek niejeurčenýnaakútnepoužitie

Tento liek nie je indikovaný na liečbu akútnych prípadov bronchospazmu ani na liečbu akútnej
exacerbácie ochorenia (t. j. ako záchranná liečbu).

Precitlivenosť

Po podaní boli hlásené okamžité reakcie z precitlivenosti. Ak sa vyskytnú prejavy svedčiace
o alergických reakciách, najmä angioedém (vrátane ťažkostí s dýchaním alebo prehĺtaním, opuchu
jazyka, pier a tváre), urtikária alebo kožná vyrážka, liečba sa má okamžite prerušiť a má sa nasadiť alternatívna liečba.

Paradoxný bronchospazmus

Po podaní dávky sa môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus s okamžitým zosilnením sipotu
a dýchavičnosti. To sa má okamžite liečiť rýchlo pôsobiacim inhalačným bronchodilatátorom
(úľavový liek). Liečba sa má okamžite prerušiť, má sa posúdiť stav pacienta a v prípade potreby sa má
nasadiť alternatívna liečba.

Zhoršenie choroby

Neodporúča sa liečbu ukončiť náhle. Ak pacienti pokladajú liečbu za neúčinnú, majú v liečbe
pokračovať a vyhľadať lekársku pomoc. Zvýšené používanie úľavových bronchodilatácií svedčí
o zhoršení základného ochorenia a vyžaduje prehodnotenie liečby. Náhle alebo progresívne zhoršenie príznakov môže byť život ohrozujúce, a preto má pacient neodkladne absolvovať lekárske vyšetrenie.

Kardiovaskulárne účinky

V dôsledku prítomnosti dlhodobo pôsobiacich beta2-agonistov a dlhodobo pôsobiacich
muskarínových antagonistov sa má liek Trimbow používať opatrne u pacientov so srdcovými arytmiami, najmä s atrioventrikulárnou blokádou tretieho stupňa a tachyarytmiami (zrýchlený a/alebo nepravidelný tep srdca vrátane fibrilácie predsiení), idiopatickou subvalvulárnou aortálnou stenózou, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, závažným ochorením srdca (najmä akútnym infarktom myokardu, ischemickou chorobou srdca, kongestívnym zlyhaním srdca), okluzívnymi vaskulárnymi ochoreniami (najmä artériosklerózou), arteriálnou hypertenziou a aneuryzmou.
Opatrne sa má postupovať aj pri liečbe pacientov so známym predĺžením intervalu QTc alebo
s podozrením na predĺženie intervalu (QTc > 450 milisekúnd u mužov alebo > 470 milisekúnd u žien), buď vrodeným, alebo spôsobeným liekmi. Pacienti, u ktorých sa diagnostikovali popísané kardiovaskulárne ochorenia neboli zaradení do klinických skúšaní s liekom Trimbow. Obmedzené údaje u astmatických pacientov s kardiovaskulárnymi komorbiditami alebo rizikovými faktormi naznačujú, že u týchto pacientov existuje tiež vyššie riziko výskytu nežiaducich reakcií ako sú lokálne plesňové infekcie alebo dysfónia (pozri časť 4.8).

Ak sa plánuje anestézia s halogénovými anestetikami, má sa zabezpečiť, aby liek Trimbow nebol
podaný najmenej 12 hodín pred začiatkom anestézie, pretože existuje riziko srdcových arytmií.

Opatrnosť je potrebná aj pri liečbe u pacientov s tyreotoxikózou, diabetom mellitus, feochromocytómom a neliečenou hypokaliémiou.

Systémové účinky kortikosteroidov

Systémové účinky sa môžu vyskytnúť pri použití ktoréhokoľvek inhalačného kortikosteroidu, hlavne
ak sa podáva dlhodobo vo vysokých dávkach. Denná dávka lieku Trimbow zodpovedá vysokej dávke
inhalačných kortikosteroidov; okrem toho je výskyt týchto účinkov oveľa menej pravdepodobný v porovnaní s perorálne podávanými kortikosteroidmi. K možným systémovým účinkom patria:
Cushingov syndróm, cushingoidné príznaky, adrenálna supresia, spomalenie rastu, zníženie minerálnej
hustoty kostí a zriedkavejšie sa môžu vyskytnúť rôzne účinky na psychiku alebo správanie vrátane psychomotorickej hyperaktivity, porúch spánku, úzkosti, depresie alebo agresivity (najmä u detí). Preto je dôležité pacienta pravidelne kontrolovať a dávku inhalačného kortikosteroidu znížiť na najnižšiu dávku, pri ktorej je udržiavaná účinná kontrola astmy (pozri časť 4.2).

U pacientov s aktívnou alebo latentnou pľúcnou tuberkulózou a u pacientov s plesňovou a vírusovou
infekciou dýchacích ciest sa má liek Trimbow podávať opatrne.

Hypokaliémia

Pri liečbe beta2-agonistami môže dôjsť k potenciálne závažnej hypokaliémii. To má vplyv na
vyvolanie nežiaducich kardiovaskulárnych účinkov. U pacientov so závažným ochorením sa odporúča osobitná opatrnosť, pretože tento účinok môže byť zosilnený hypoxiou. Hypokaliémia sa môže tiež
zosilniť súbežnou liečbou inými liekmi, ktoré môžu vyvolať hypokaliémiu, ako sú deriváty xantínu,
steroidy a diuretiká (pozri časť 4.5).
Opatrnosť sa odporúča aj v prípade, že sa používa niekoľko úľavových bronchodilatancií. V takýchto situáciách sa odporúča sledovať hladiny draslíka v sére.

Hyperglykémia

Inhalácia formoterolu môže spôsobiť zvýšenie hladiny glukózy v krvi. Preto sa má počas liečby
u pacientov s diabetom sledovať hladina glukózy v krvi podľa stanovených postupov.

Anticholinergný účinok

U pacientov s glaukómom s úzkym uhlom, hyperpláziou prostaty alebo retenciou moču sa má
glykopyrónium používať opatrne. Pacientov je potrebné informovať o prejavoch a príznakoch akútneho glaukómu s úzkym uhlom a o tom, aby v prípade výskytu týchto prejavov alebo príznakov
ukončili liečbu a okamžite sa obrátili na svojho lekára.
Okrem toho sa kvôli anticholinegnému účinku glykopyrónia neodporúča dlhodobé súbežné podávanie
s inými anticholinergnými liekmi (pozri časť 4.5).

Pacienti so závažnou poruchou funkcieobličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, vrátane pacientov v konečnom štádiu ochorenia
obličiek vyžadujúcich dialýzu, najmä ak sa spája so značným znížením telesnej hmotnosti, sa má liek
Trimbow používať len v prípade, že očakávaný prínos preváži potenciálne riziko (pozri časť 5.2). U týchto pacientov sa má sledovať možný výskyt nežiaducich reakcií.

Pacienti so závažnou poruchoufunkciepečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má liek Trimbow používať len v prípade, že
očakávaný prínos preváži potenciálne riziko (pozri časť 5.2). U týchto pacientov sa má sledovať
výskyt možných nežiaducich reakcií.

Prevencia orofaryngeálnych infekcií

Aby sa znížilo riziko orofaryngeálnej kandidózy, pacientov treba upozorniť, aby si po inhalácii
predpísanej dávky vypláchli alebo vykloktali ústa vodou bez toho, aby ju prehltli, alebo si umyli zuby.

Poruchy videnia

Poruchy videnia môžu byť hlásené pri systémovom a lokálnom použití kortikosteroidov. Ak sa
u pacienta objavia symptómy, ako je rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, pacient má byť odporučený k oftalmológovi na posúdenie možných príčin, medzi ktoré môže patriť katarakta, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, ako je napríklad centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.

Zníženie dávky

Stav pacientov má pravidelne posudzovať lekár, aby dávky beklometazónu/formoterolu/glykopyrónia
zostali optimálne a menili sa len na základe jeho odporúčania. Dávky sa majú titrovať na najnižšie dávky, pri ktorých sa udržia príznaky astmy účinne pod kontrolou.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o znižovaní dávky prechodom z vysokej sily lieku (Trimbow
172/5/9 mikrogramov) na liek obsahujúci beklometazóndipropionát so stredne vysokou silou
(Trimbow 87/5/9) (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 8,856 mg etanolu na jeden vstrek, čo zodpovedá 17,712 mg na jednu dávku
pozostávajúcu z dvoch vstrekov. U obzvlášť citlivých pacientov užívajúcich disulfiram alebo
metronidazol existuje teoretická možnosť interakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Vzhľadom na to, že glykopyrónium sa vylučuje prevažne obličkami, k interakciám by mohlo dôjsť
v prípade liekov ovplyvňujúcich mechanizmy renálneho vylučovania (pozri časť 5.2). Účinok
inhibície transportu organických katiónov (s použitím cimetidínu ako skúšobného inhibítora transportérov OCT2 a MATE1) v obličkách preukázal vplyv na dispozíciu inhalovaného glykopyrónia v dôsledku súbežného podania cimetidínu a to malé zvýšenie celkovej systémovej expozície (AUC0-t) pre glykopyrónium o 16 % a mierne zníženie obličkového klírensu o 20 %.

Beklometazón je menej závislý od metabolizmu CYP3A než niektoré iné kortikosteroidy a interakcie zvyčajne nie sú pravdepodobné; možnosť systémových účinkov pri súbežnom použití silných inhibítorov CYP3A (napr. ritonavir, kobicistát) sa však nemôže vylúčiť, a preto sa pri použití takýchto liekov odporúča obozretnosť a príslušné sledovanie.

Farmakodynamické interakcie

Interakcie súvisiace s formoterolom
U pacientov užívajúcich inhalačný formoterol sa treba vyhnúť podávaniu nekardioselektívnych
beta-blokátorov (vrátane očných kvapiek). Ak je ich podávanie nevyhnutné, účinok formoterolu sa
zníži alebo zruší.

Súbežné podávanie iných beta-adrenergných liekov môže mať potenciálne aditívne účinky, preto ak sú
súbežne s formoterolom predpísané aj iné beta-adrenergné lieky, je potrebná opatrnosť.

Pri súbežnej liečbe chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, antihistaminikami, inhibítormi monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresívami a fenotiazínmi môže dôjsť k predĺženiu intervalu

QT a zvýšeniu rizika vzniku ventrikulárnych arytmií. L-dopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu
okrem toho zhoršiť toleranciu srdca voči beta2-sympatomimetikám.

Súbežná liečba inhibítormi monoaminooxidázy vrátane liekov s podobnými vlastnosťami, ako je
furazolidon a prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.

U pacientov, ktorým sa súbežne podáva anestézia halogénovými uhľovodíkmi, je zvýšené riziko vzniku arytmií.

Pri súbežnej liečbe s derivátmi xantínu, so steroidmi alebo s diuretikami sa môže zosilniť možný hypokaliemický účinok beta2-agonistov (pozri časť 4.4). Hypokaliémia môže u pacientov liečených digitalisovými glykozidmi zvýšiť predispozíciu ku vzniku arytmií.

Interakcie súvisiace s glykopyróniom
Dlhodobé súbežné podávanie lieku Trimbow s inými anticholinergnými liekmi sa neskúmalo, a preto
sa neodporúča (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Neexistujú žiadne skúsenosti alebo dôkazy o otázkach bezpečnosti pri používaní hnacieho plynu HFA134a počas gravidity alebo laktácie u ľudí. Štúdie o účinku HFA134a na reprodukčnú funkciu a embryofetálny vývoj však u zvierat neodhalili žiadne klinicky významné nežiaduce účinky.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je dostupné iba obmedzené množstvo údajov o použití lieku Trimbow
u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). O glukokortikoidoch je známe, že majú účinky v skorej fáze tehotenstva, zatiaľ čo beta2-sympatomimetiká ako formoterol majú tokolytické účinky. Preto ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu lieku Trimbow počas gravidity a počas pôrodu.

Liek Trimbow sa má používať počas gravidity len v prípade, že očakávaný prínos pre pacientku prevyšuje potenciálne riziko pre plod. Dojčatá a novorodenci matiek, ktoré užívali vysoké dávky, sa majú sledovať pre možný výskyt adrenálnej supresie.

Ak je potrebná liečba počas gravidity, má sa používať najnižšia účinná dávka (pozri časť 4.2).

Dojčenie

O použití lieku Trimbow počas dojčenia u ľudí neexistujú žiadne relevantné klinické údaje.

Glukokortikoidy sa vylučujú do ľudského mlieka. Možno predpokladať, že beklometazóndipropionát
a jeho metabolity sa tiež vylučujú do materského mlieka.
Nie je známe, či formoterol alebo glykopyrónium (vrátane jeho metabolitov) prechádzajú do ľudského
mlieka, ale boli zaznamenané v mlieku dojčiacich zvierat. Anticholinergiká ako glykopyrónium môžu potlačiť laktáciu.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom Trimbow sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

S liekom Trimbow neboli vykonané žiadne špecifické štúdie týkajúce sa bezpečnosti vo vzťahu
k ľudskej plodnosti. Štúdie na zvieratách preukázali zhoršenie fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Trimbow nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov s CHOCHP alebo astmou sú, v uvedenom
poradí: dysfónia (0,3 % a 1,5 %) a orálna kandidóza (0,8 % a 0,3 %), ktoré zvyčajne súvisia
s inhalačnými kortikosteroidmi, svalové kŕče (0,4 % a 0,2 %), ktoré možno pripísať zložke dlhodobo
pôsobiacich beta2-agonistov, a sucho v ústach (0,4 % a 0,5 %), ktoré je typickým anticholinergným
účinkom.
U astmatických pacientov majú nežiaduce reakcie tendenciu vyskytovať sa počas prvých 3 mesiacov
po začatí liečby častejšie a pri dlhodobejšom používaní (po 6 mesiacoch liečby) frekvencia ich
výskytu klesá.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie súvisiace s beklometazóndipropionátom/formoterolom/glykopyróniom, ktoré sa
vyskytli počas klinických skúšaní a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh, ako aj nežiaduce reakcie
uvedené pre jednotlivé zložky uvedené na trh sú uvedené nižšie zoradené podľa triedy orgánových
systémov a frekvencie.
Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA Nežiaduca reakcia Frekvencia Infekcie a nákazy pneumónia (u CHOCHP pacientov), faryngitída, orálna kandidóza, infekcia močových ciest1, nazofaryngitída1 časté influenza1, orálna plesňová infekcia, orofaryngeálna kandidóza, ezofageálna kandidóza, plesňová (oro)faryngitída, sinusitída1, rinitída1, gastroenteritída1, vulvovaginálna kandidóza1 menej časté infekcia dolných dýchacích ciest (plesňová) zriedkavé Poruchy krvi a lymfatického systému granulocytopénia1 menej časté trombocytopénia1 veľmi zriedkavé Poruchy imunitného systému 1 menej časté reakcie z precitlivenosti vrátane erytému, opuchu pier, tváre, očí a hltana zriedkavé Poruchy endokrinného systému adrenálna supresia1 veľmi zriedkavé Poruchy metabolizmu a výživy hypokaliémia, hyperglykémia menej časté znížená chuť do jedla zriedkavé Psychické poruchy nepokoj1 menej časté psychomotorická hyperaktivita1, poruchy spánku1, úzkosť, depresia1, agresivita1, zmeny v správaní (najmä u detí)1 neznáme insomnia zriedkavé

alergická dermatitída

rozmazané videnie

(pozri tiež časť 4.4)

T rieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA N ežiaduca reakcia Frekvencia Poruchy nervového systému bolesť hlavy časté tremor, závrat, dysgeúzia1, hypoestézia1 menej časté hypersomnia zriedkavé Poruchy oka 1 neznáme glaukóm1, katarakta1 veľmi zriedkavé Poruchy ucha a labyrintu zápal Eustachovej trubice1 menej časté Poruchy srdca a srdcovej činnosti fibrilácia predsiení, predĺženie intervalu QT na EKG, tachykardia, tachyarytmia1, palpitácie menej časté angina pectoris (stabilizovaná1 a nestabilizovaná), extrasystoly (ventrikulárne1 a supraventrikulárne), nodálny rytmus, sínusová bradykardia zriedkavé Poruchy ciev 1 1 menej časté extravazácia krvi zriedkavé Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína dysfónia časté astmatická kríza1, kašeľ, produktívny kašeľ1, podráždenie hrdla, epistaxa1, faryngeálny erytém menej časté paradoxný bronchospazmus1, exacerbácia astmy, orofaryngeálna bolesť, faryngeálny zápal, sucho v hrdle zriedkavé dyspnoe1 veľmi zriedkavé Poruchy gastrointestinálneho traktu hnačka1, sucho v ústach, dysfágia1, nauzea, 1 1 1 dyspepsia , pálenie pier , zubný kaz , (aftózna) stomatitída menej časté Poruchy kože a podkožného tkaniva vyrážka1, urtikária, pruritus, hyperhidróza1 menej časté angioedém1 zriedkavé Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva svalové kŕče, myalgia, bolesť končatín1, muskuloskeletálna bolesť hrudníka1 menej časté spomalenie rastu1 veľmi zriedkavé Poruchy obličiek a močových ciest 1 zriedkavé Celkové poruchy a reakcie v mieste podania únava1 menej časté asténia zriedkavé periférny edém1 veľmi zriedkavé Laboratórne a funkčné vyšetrenia zvýšená hladina C-reaktívneho proteínu1, zvýšený počet trombocytov1, zvýšená hladina voľných 1 1 zvýšená hladina ketolátok v krvi1, znížená hladina kortizolu1 menej časté zvýšený krvný tlak1, znížený krvný tlak1 zriedkavé znížená hustota kostí1 veľmi zriedkavé

hyperémia , nával krvi , hypertenzia






















dyzúria, retencia moču, nefritída









mastných kyselín , zvýšená hladina inzulínu v krvi ,





1 Nežiaduce reakcie uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre aspoň jednu zo zložiek lieku, ktoré sa však
nepozorovali ako nežiaduce reakcie pri klinickom vývoji lieku Trimbow.

V rámci pozorovaných nežiaducich reakcií sa nasledovné nežiaduce reakcie zvyčajne spájajú
s nasledovnými zložkami:

Beklometazóndipropionát
Pneumónia, orálne plesňové infekcie, infekcia dolných dýchacích ciest (plesňová), dysfónia,
podráždenie hrdla, hyperglykémia, psychické poruchy, znížená hladina kortizolu, rozmazané videnie.

F ormoterol
Hypokaliémia, hyperglykémia, tremor, palpitácie, svalové kŕče, predĺženie intervalu QT na EKG, zvýšený krvný tlak, znížený krvný tlak, fibrilácia predsiení, tachykardia, tachyarytmia, angina pectoris (stabilizovaná a nestabilizovaná), ventrikulárne extrasystoly, nodálny rytmus.

Glykopyrónium
Glaukóm, fibrilácia predsiení, tachykardia, palpitácie, sucho v ústach, zubný kaz, dyzúria, retencia
moču, infekcia močových ciest.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie liekom Trimbow môže vyvolať prejavy a príznaky v dôsledku účinkov jednotlivých zložiek, vrátane prejavov a príznakov pozorovaných pri predávkovaní inými beta2-agonistmi alebo anticholinergikami a totožnými so známymi účinkami skupiny inhalačných kortikosteroidov (pozri časť 4.4). V prípade, že dôjde k predávkovaniu, pacientove príznaky sa majú podporne liečiť a podľa potreby náležite sledovať.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL09.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Trimbow obsahuje beklometazóndipropionát, formoterol a glykopyrónium (BDP/FF/G) vo forme
roztoku, výsledkom čoho je extra jemný aerosól so strednou hodnotou aerodynamického priemeru častíc (mass median aerodynamic diameter, MMAD) približne 1,1 mikrometrov a spoločnou
depozíciou všetkých troch zložiek. Aerosólové častice lieku Trimbow sú v priemere oveľa menšie ako
častice podávané prípravkami, ktoré nie sú označené ako extra jemné. V prípade beklometazóndipropionátu to má za následok silnejší účinok ako v prípade prípravkov s distribúciou častíc, ktoré nie sú extra jemné (100 mikrogramov extra jemného beklometazóndipropionátu v lieku Trimbow klinicky zodpovedá 250 mikrogramom beklometazóndipropionátu v prípravku s časticami, ktoré nie sú extra jemné).

Beklometazóndipropionát
Beklometazóndipropionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má v pľúcach glukokortikoidový protizápalový účinok. Glukokortikoidy sa používajú na potlačenie zápalu pri
chronických zápalových ochoreniach dýchacích ciest. Ich účinok je sprostredkovaný väzbou na
glukokortikoidové receptory v cytoplazme, čo vedie k zvýšenej transkripcii génov kódujúcich pre protizápalové proteíny.

Formoterol
Formoterol je selektívny beta2-adrenergný agonista, ktorý u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest vyvoláva relaxáciu hladkých svalov priedušiek. Bronchodilatačný účinok nastupuje
rýchlo, do 1 - 3 minút po inhalácii, a po podaní jednej dávky trvá 12 hodín.

G l ykopyrónium
Glykopyrónium je dlhodobo pôsobiaci antagonista muskarínových receptorov (anticholinergikum)
s vysokou afinitou, používaný na inhaláciu ako bronchodilatačná liečba. Glykopyrónium pôsobí tak, že blokuje bronchokonstrikčný účinok acetylcholínu na bunky hladkého svalstva dýchacích ciest, čím
rozširuje dýchacie cesty. Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou
afinitou, pri ktorom bola preukázaná viac než 4-násobná selektivita pre ľudské receptory M3
v porovnaní s ľudskými receptormi M2.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Program klinického vývoja pre astmu fázy III zahŕňal dve randomizované, dvojito zaslepené štúdie
s aktívnou kontrolou trvajúce 52 týždňov, pričom jedna sa vykonala so stredne vysokou silou dávky
ICS (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN) a druhá s vysokou silou dávky ICS (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER).

Obe štúdie sa vykonávali u dospelých pacientov s klinickou diagnózou astmy, ktorá nebola kontrolovaná dvojitou udržiavacou liečbou použitím stredne vysokej dávky (TRIMARAN) alebo vysokej dávky (TRIGGER) kombinácie ICS/LABA (skóre ACQ-7 ≥ 1,5). Na zaradenie do štúdie museli mať pacienti najmenej jednu exacerbáciu astmy v predchádzajúcom roku vyžadujúcu liečbu systémovými kortikosteroidmi alebo riešenú návštevou pohotovostnej ambulancie alebo hospitalizáciou.

Štúdia TRIMARAN porovnávala dve dávky BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) podávané dvakrát denne s dvoma dávkami fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu (BDP) a formoterolu (FF)
100/6 mikrogramov (podaná dáka 84,6/5,0) podávanými dvakrát denne (N = 576). Štúdia TRIGGER
porovnávala dve dávky BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) podávané dvakrát denne s dvoma dávkami fixnej kombinácie BDP a FF 200/6 mikrogramov (podaná dávka 177,7/5,1) podávanými dvakrát denne samostatne (N = 576) alebo dodatočne k dvom dávkam tiotrópia 2,5 mikrogramov podávaného jedenkrát denne (N = 288) ako nezaslepenej skupiny s voľnou trojkombináciou.

Primárnym cieľom štúdií bolo preukázanie superiority buď BDP/FF/G 87/5/9 alebo BDP/FF/G
172/5/9 (dve inhalácie dvakrát denne) nad príslušnými liekmi s fixnou dvojkombináciou (stredná alebo vysoká dávka ICS/LABA) z hľadiska koprimárnych koncových ukazovateľov (zmena oproti
východiskovej hodnote FEV1 pred podaním dávky v 26. týždni a miery výskytu stredne závažných a závažných exacerbácií v priebehu 52 týždňov.

Štúdia TRIGGER nebola navrhnutá na vyhodnotenie komparatívnej účinnosti BDP/FF/G 172/5/9
v porovnaní s BDP/FF s tiotrópiom 2,5 mikrogramov. Popisné výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Medián veku pacientov zaradených do týchto dvoch pivotných štúdií bol 54 rokov. Menej ako 20 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 60 % pacientov boli ženy. Počas štúdie používalo nadstavec AeroChamber Plus približne 16 % (TRIMARAN) a 23 % (TRIGGER) pacientov.

Zníženie počtu exacerbácií astmy
V porovnaní s fixnou kombináciou BD/FF 100/6 mikrogramov BDP/FF/G 87/5/9 významne znížili
v štúdii TRIMARAN mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií (upravený pomer miery výskytu 0,846, 95 % IS [0,725;0,987).

V štúdii TRIGGER BDP/FF/G 172/5/9 tiež významne znížili mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií v porovnaní s fixnou kombináciou BDP/FF 200/6 mikrogramov, tento účinok však nedosiahol štatisticky významnú hodnotu (upravený pomer miery výskytu 0,880,
95 % IS [0,751;1,030], p = 0,11). Hierarchický spôsob testovania viedol pre všetky koncové
ukazovatele účinnosti v štúdii TRIGGER a predšpecifikovanú analýzu závažných exacerbácií (súhrnné údaje zo štúdií TRIMARAN a TRIGGER) len k nominálnym hodnotám p (tabuľka 1).

Údaje zo štúdií TRIMARAN a TRIGGER naznačujú, že doba do výskytu prvej stredne závažnej/závažnej exacerbácie (sekundárny koncový ukazovateľ) sa predĺžila v skupine s trojkombináciou v porovnaní s príslušnou skupinou s dvojkombináciou.

Účinky na funkciu pľúc
V porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramov a 200/6 mikrogramov zlepšili BDP/FF/G 87/5/9 a BDP/FF/G 172/5/9 v obidvoch štúdiách po
26 týždňoch liečby parametre funkcie pľúc - hodnotu FEV1 pred podaním dávky (koprimárny koncový
ukazovateľ), maximum0-3h hodnoty FEV1 a ranný maximálny výdychový prietok (kľúčové sekundárne koncové ukazovatele). Všetky zlepšenia boli štatisticky významné (pozri tabuľku 1).

Tabuľka 1 – Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov

Štúdia	TRIMARAN	TRIGGER
Skúmané porovnanie N = randomizovaní pacienti na liečebnú skupinu	BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) oproti BDP/FF1 84,6/5 N = 576)	BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) oproti BDP/FF1 177,7/5,1 (N = 576)	BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) oproti BDP/FF1 177,7/5,1 s tiotrópiom 2,52 (N = 288)
Primárne koncové ukazovatele
Hodnota FEV1 pred podaním dávky po 26 týždňoch (koprimárny koncový ukazovateľ)
Rozdiel medzi liečbami	+57 ml	+73 ml	-45 ml
Hodnota p	p = 0,008	p = 0,003*	p = 0,125*
Stredne závažná/závažná exacerbácia počas 52 týždňov (koprimárny koncový ukazovateľ)
Upravená miera výskytu na pacienta/rok	1,83 oproti 2,16	1,73 oproti 1,96	1,73 oproti 1,63
Zmena miery	-15,4 %	-12.0 %	+7,0 %
Hodnota p	p = 0,033	p = 0,110 (n.s.)	p = 0,502*
Kľúčové sekundárne a sekundárne koncové ukazovatele
Maximum0-3h hodnoty FEV1 po 26 týždňoch (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ)
Rozdiel medzi liečbami	+84 ml	+105 ml	-33 ml
Hodnota p	p < 0,001	p < 0,001*	p = 0,271*
Ranný maximálny výdychový prietok (PEF) počas 26 týždňov (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ)
Rozdiel medzi liečbami	+8 l/min	+8 l/min	-0,2 l/min
Hodnota p	p < 0,001	p = 0,001*	p = 0,951*
Miera výskytu závažných exacerbácií počas 52 týždňov, súhrnná analýzy (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ)
Upravená miera výskytu na pacienta/rok	0,24 oproti 0,31		n. a.
Zmena miery	-23,0 %
Hodnota p	p = 0,008*
Čas do prvej stredne závažnej/závažnej exacerbácie počas 52 týždňov (sekundárny koncový ukazovateľ)
Pomer rizík	0,84	0,80	1,03
Hodnota p	p = 0,022*	p = 0,003*	p = 0,777*
Čas do prvej závažnej exacerbácie počas 52 týždňov, súhrnná analýzy (sekundárny koncový ukazovateľ)
Pomer rizík	0,79		n.a.
Hodnota p	p = 0,011*

Koprimárne koncové ukazovatele (hodnota FEV1 pred podaním dávky v 26. týždeň a miera výskytu stredne závažných a závažných exacerbácií počas 52 týždňov) a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele

(maximum0-3h hodnoty FEV1 v 26. týždeň, ranný PEF počas 26 týždňov a miera výskytu závažných exacerbácií [súhrnná analýza štúdií TRIMARAN a TRIGGER] počas 52 týždňov) boli súčasťou uzavretej potvrdzovacej stratégie testovania znižovania dávky a tak kontrolované pre multiplicitu.

Keďže test superiority jedného s koprimárnych koncových ukazovateľov v štúdii TRIGGER nedosiahol štatisticky významnú hodnotu, výsledkami štúdie TRIGGER pre koncové ukazovatele účinnosti a mieru závažných exacerbácií (súhrnná analýzy) sú nominálne hodnoty p a sú uvedené pre popisné účely.

Keďže skúšanie TRIGGER nebolo navrhnuté na vyhodnotenie komparatívnej účinnosti BDP/FF/G 172/5/9 oproti BDP/FF 177,7/5,1 s tiotrópiom 2,5, nie je jasné, či sú pozorované rozdiely reálnym alebo náhodným výsledkom.

n.a. = neaplikovateľné
n.s. = štatisticky nevýznamné
1 = fixná kombinácia beklometazóndipropionátu (BDP) a formoterólium-fumarátu (FF)
2 = otvorená skupina s voľnou kombináciou
* = nominálne hodnoty p

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Trimbow u detí a dospievajúcich s astmou vo veku menej ako 18 rokov
neboli doteraz stanovené (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Trimbow – fixná kombinácia

Systémová expozícia beklometazóndipropionátu, formoterolu a glykopyróniu bola skúmaná vo
farmakokinetickej štúdii vykonanej u zdravých dobrovoľníkov. Štúdia porovnávala údaje získané po liečbe jednorazovou dávkou lieku Trimbow (4 inhalácie 100/6/25 mikrogramov, forma neuvedená na
trhu obsahujúca dvojnásobok schválenej sily glykopyrónia) alebo jednou dávkou voľnej kombinácie
beklometazóndipropionátu/formoterolu (4 inhalácie 100/6 mikrogramov) a glykopyrónia (4 inhalácie
25 mikrogramov). Maximálna koncentrácia v plazme a systémová expozícia hlavnému aktívnemu metabolitu beklometazóndipropionátu (beklometazón-17-monopropionát) a formoterolu boli podobné po podaní fixnej kombinácie aj voľnej kombinácie. V prípade glykopyrónia bola maximálna koncentrácia v plazme podobná po podaní fixnej kombinácie aj voľnej kombinácie, zatiaľ čo systémová expozícia bola mierne vyššia po podaní lieku Trimbow v porovnaní s voľnou kombináciou. V tejto štúdii sa tiež skúmala potenciálna farmakokinetická interakcia medzi účinnými zložkami lieku Trimbow a to porovnaním farmakokinetických údajov získaných po podaní jednorazovej dávky voľnej kombinácie alebo po jednorazovej dávke jednotlivých zložiek beklometazóndipropionátu/formoterolu alebo glykopyrónia. Aj keď sa nenašli žiadne jasné dôkazy farmakokinetickej interakcie, preukázala voľná kombinácia v porovnaní s jednotlivými zložkami bezprostredne po podaní prechodne mierne vyššie hladiny formoterolu a glykopyrónia. Je potrebné poznamenať, že jednozložkové
glykopyrónium vo forme dávkovacieho inhalátora v tlakovom obale, ktoré sa používalo vo FK
štúdiách, nie je na trhu dostupné.
Úmernosť systémovej a pľúcnej expozície beklometazóndipropionátu k dávke sa skúmala vo farmakokinetickej štúdii vykonanej u zdravých dobrovoľníkov s liekovými formami Trimbow
neuvedenými na trh obsahujúcimi dvojnásobok schválenej sily glykopyrónia (s podávaním ako
odmeraná dávka). Táto štúdia porovnávala údaje získané po liečbe jednorazovou dávkou (4 inhalácie)
200/6/25 mikrogramov lieku Trimbow alebo jednorazovou dávkou (4 inhalácie)
100/6/25 mikrogramov lieku Trimbow (obe sú liekové formy neuvedené na trh obsahujúce dvojnásobok schválenej sily glykopyrónia). Liečba liekom Trimbow 200/6/25 mikrogramov viedla
k dvojnásobne vyššej systémovej a pľúcnej expozícii beklometazóndipropionátu a jeho hlavnému
aktívnemu metabolitu (beklometazón-17-monopropionátu) v porovnaní s liekom Trimbow
100/6/25 mikrogramov, čo je v súlade s rôznymi silami týchto dvoch liekových foriem. Systémová
a pľúcna expozícia glykopyróniu a formoterolu bola po týchto dvoch liečbach podobná, pozorovala sa
však vysoká variabilita hodnoty Cmax glykopyróniumbromidu.

Porovnanie v rámci všetkých štúdií ukázalo, že farmakokinetické vlastnosti
beklometazón-17-monopropionátu, formoterolu a glykopyrónia sú u pacientov s CHOCHP, u pacientov s astmou a u zdravých dobrovoľníkov podobné.

Vplyv nadstavca
Použitie lieku Trimbow s nadstavcom AeroChamber Plus zvýšilo u pacientov s astmou množstvo beklometazón-17-monopropionátu, formoterolu a glykopyrónia podaného do pľúc (maximálna koncentrácia v plazme sa zvýšila o 7 %, 23 % a 34 %, v uvedenom poradí). Celková systémová expozícia (meraná pomocou AUC0-t) bola mierne znížená v prípade beklometazón-17-monopropionátu (o 34 %) a formoterolu (o 30 %), zatiaľ čo v prípade glykopyrónia bola zvýšená (o 36 %). Pozri tiež časť 4.2.

Vplyv na poruchy funkcie obličiek
Systémová expozícia (AUC0-t) beklometazóndipropionátu, jeho metabolitu
beklometazón-17-monopropionátu a formoterolu nebola miernou až závažnou poruchou funkcie
obličiek ovplyvnená. V prípade glykopyrónia nebola systémová expozícia u pacientov s miernou
a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek ovplyvnená. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie pod 30 ml/min/1,73 m2) bolo však následkom značného zníženia množstva glykopyrónia vylúčeného močom (približne 90 % zníženie renálneho klírensu glykopyrónia) pozorované až 2,5-násobné zvýšenie celkovej systémovej expozície. Simulácie vykonané s farmakokinetickým modelom ukázali, že aj pri extrémnych hodnotách kovariátov (telesná hmotnosť nižšia ako 40 kg a sprievodná rýchlosť glomerulárnej filtrácie pod 27 ml/min/1,73 m²) zostáva expozícia liečivám lieku Trimbow približne v 2,5-násobnom rozsahu v porovnaní s expozíciou
u typického pacienta so strednými hodnotami kovariátov.

Beklometazóndipropionát

Beklometazóndipropionát je prekurzor so slabou väzbovou afinitou ku glukokortikoidovým
receptorom, ktorý sa hydrolyzuje prostredníctvom enzýmov esteráz na aktívny metabolit beklometazón-17-monopropionát, ktorý má v porovnaní s prekurzorom beklometazóndipropionátom
silnejší lokálny protizápalový účinok.

Absorpcia, distribúcia a biotransformácia
Inhalačný beklometazóndipropionát sa rýchlo absorbuje cez pľúca. Pred absorpciou podlieha
rozsiahlej premene na beklometazón-17-monopropionát prostredníctvom enzýmov esteráz, ktoré sa
nachádzajú vo väčšine tkanív. Systémová dostupnosť aktívneho metabolitu pochádza z absorpcie pľúcami (36 %) a z gastrointestinálnej absorpcie prehltnutej dávky. Biologická dostupnosť prehltnutého beklometazóndipropionátu je zanedbateľná, avšak predsystémová premena na beklometazón-17-monopropionát vedie k absorpcii 41 % dávky vo forme aktívneho metabolitu. So zvyšujúcou sa inhalovanou dávkou sa približne lineárne zvyšuje aj systémová expozícia. Absolútna biologická dostupnosť po inhalácii je približne 2 % nominálnej dávky nezmeneného beklometazóndipropionátu a 62 % nominálnej dávky beklometazón-17-monopropionátu. Po intravenóznom podaní sa dispozícia beklometazóndipropionátu a jeho aktívneho metabolitu vyznačuje vysokým plazmatickým klírensom (150 a 120 l/h, v uvedenom poradí), malým distribučným objemom v rovnovážnom stave pre beklometazóndipropionát (20 l) a rozsiahlejšou distribúciou aktívneho metabolitu v tkanivách (424 l). Väzba na plazmatické proteíny je stredne vysoká.

Eliminácia
Hlavnou cestou eliminácie beklometazóndipropionátu je vylučovanie stolicou, najmä vo forme
polárnych metabolitov. Vylučovanie beklometazóndipropionátu a jeho metabolitov obličkami je zanedbateľné. Konečný polčas eliminácie beklometazóndipropionátu je 0,5 hodiny a konečný polčas
eliminácie beklometazón-17-monopropionátu je 2,7 hodiny.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Aj keď sa farmakokinetické vlastnosti beklometazóndipropionátu u pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmali, keďže beklometazóndipropionát sa veľmi rýchlo metabolizuje prostredníctvom enzýmov esteráz prítomných v črevnej tekutine, sére, pľúcach a pečeni za vzniku polárnejších

produktov – beklometazón-21-monopropionátu, beklometazón-17-monopropionátu a beklometazónu, neočakáva sa, že by porucha funkcie pečene zmenila farmakokinetické vlastnosti a bezpečnostný profil beklometazóndipropionátu.

Formoterol

Absorpcia a distribúcia
Po inhalácii sa formoterol absorbuje z pľúc a gastrointestinálneho traktu. Časť inhalovanej dávky, ktorá sa po podaní dávkovacím inhalátorom prehltne, môže byť v rozmedzí 60 % až 90 %. Najmenej
65 % prehltnutého množstva sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Maximálne plazmatické
koncentrácie dosahuje nezmenené liečivo do 0,5 až 1 hodiny po perorálnom podaní. Väzba formoterolu na plazmatické proteíny je 61 – 64 %, pričom 34 % sa viaže na albumín. V rozsahu koncentrácií dosiahnutých pri liečebných dávkach nedošlo k žiadnemu nasýteniu väzieb. Polčas eliminácie po perorálnom podaní je 2 - 3 hodiny. Absorpcia formoterolu po inhalácii 12 až
96 mikrogramov formoterolu je lineárna.

Biotransformácia
Formoterol sa výrazne metabolizuje, a to hlavne cestou priamej konjugácie na fenolovej hydroxylovej skupine. Konjugát kyseliny glukorónovej je inaktívny. Druhou hlavnou cestou je O-demetylácia, po
ktorej nasleduje konjugácia na fenolovej 2'-hydroxylovej skupine. Na O-demetylácii formoterolu sa
zúčastňujú izoenzýmy cytochrómu P450 - CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9. Pečeň sa zdá byť primárnym miestom metabolizmu. Formoterol neinhibuje enzýmy CYP450 pri terapeuticky relevantných koncentráciách.

Eliminácia
Kumulatívne vylučovanie formoterolu močom po jednorazovej inhalácii z inhalátora so suchým práškom sa v rozsahu dávok 12 - 96 mikrogramov zvyšovalo lineárne. V priemere 8 % dávky sa vylúčilo ako nezmenený formoterol a 25 % ako celkový formoterol. Vychádzajúc z meraní plazmatických koncentrácií po inhalácii jednorazovej dávky 120 mikrogramov u 12 zdravých dobrovoľníkov bol priemerný konečný polčas eliminácie stanovený na 10 hodín. (R,R)-enantioméry predstavujú približne 40 % a (S,S)-enantioméry približne 60 % nezmeneného liečiva vylúčeného močom. Relatívny pomer oboch enantiomérov zostával v skúmanom rozsahu dávok konštantný a po opakovanom podávaní dávok sa nezistila žiadna relatívna kumulácia jedného enantioméra oproti druhému. Po perorálnom podaní (40 až 80 mikrogramov) zdravým dobrovoľníkom sa 6 % až 10 % dávky vylúčilo močom ako nezmenené liečivo a až 8 % dávky sa vylúčilo vo forme glukuronidu. Celkovo 67 % z perorálnej dávky formoterolu sa vylúči močom (hlavne vo forme metabolitov)
a zvyšok stolicou. Renálny klírens formoterolu je 150 ml/min.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Aj keď sa farmakokinetické vlastnosti formoterolu u pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmali, keďže formoterol sa primárne vylučuje hepatálnym metabolizmom, u pacientov so závažnou poruchou
funkcie pečene možno očakávať zvýšenú expozíciu.

Glykopyrónium

Absorpcia a distribúcia
Glykopyrónium má kvartérnu amónnu štruktúru, ktorá obmedzuje jeho prechod cez biologické membrány a spôsobuje pomalú, premenlivú a neúplnú gastrointestinálnu absorpciu. Po inhalácii
glykopyrónia bola biologická dostupnosť v pľúcach 10,5 % (s požitím aktívneho uhlia), zatiaľ čo
absolútna biologická dostupnosť bola 12,8 % (bez požitia aktívneho uhlia), čo potvrdzuje obmedzenú
gastrointestinálnu absorpciu a svedčí o tom, že viac ako 80 % systémovej expozície glykopyróniu pochádza z absorpcie pľúcami. Po opakovanej inhalácii dávok dvakrát denne v rozsahu od 12,5 do
50 mikrogramov pomocou tlakového dávkovacieho inhalátora u pacientov s CHOCHP, glykopyrónium vykazovalo lineárne farmakokinetické vlastnosti s malou systémovou akumuláciou
v rovnovážnom stave (stredná miera akumulácie 2,2 - 2,5).
Zdanlivý distribučný objem (Vz) inhalovaného glykopyrónia bol v porovnaní s intravenóznou infúziou zvýšený (6 420 l oproti 323 l), čo odráža pomalšiu elimináciu po inhalácii.

B i otransformácia
Schéma metabolizmu glykopyrónia in vitro (mikrozómy pečene a hepatocyty ľudí, psov, potkanov,
myší a králikov) bola podobná u všetkých druhov a hlavnou metabolickou reakciou je hydroxylácia na fenylových alebo cyklopentylových kruhoch. Zistilo sa, že CYP2D6 je jediným enzýmom zodpovedným za metabolizmus glykopyrónia.

Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie glykopyrónia u zdravých dobrovoľníkov bol v rovnovážnom stave približne 6 hodín po podaní intravenóznej injekcie, zatiaľ čo po inhalácii u pacientov s CHOCHP bol
v rozmedzí 5 až 12 hodín. Po podaní jednorazovej intravenóznej injekcie glykopyrónia sa 40 % dávky vylúčilo močom do 24 hodín. U pacientov s CHOCHP liečených opakovaným podávaním inhalovaného glykopyrónia dvakrát denne bola časť dávky vylúčená močom v rovnovážnom stave
v rozmedzí 13,0 až 14,5 %. Priemerný renálny klírens bol v celom rozsahu testovaných dávok a po jednorazovej a opakovanej inhalácii podobný (rozsah 281 - 396 ml/min).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Farmakologická bezpečnosť

V inhalačnej štúdii na telemetrický sledovaných psoch bol kardiovaskulárny systém hlavným
cieľovým systémom akútnych účinkov lieku Trimbow (zvýšenie srdcovej frekvencie, zníženie
krvného tlaku, pri vyšších dávkach zmeny na EKG). Tieto účinky sú pravdepodobne spojené hlavne
s beta2-adrenergnou aktivitou formoterolu a antimuskarínovou aktivitou glykopyrónia. Nezistil sa
žiadny dôkaz dodatočných aditívnych účinkov trojkombinácie v porovnaní s jednotlivými zložkami.

Toxicita po opakovanom podávaní

V inhalačných štúdiách po opakovanom podávaním lieku Trimbow potkanom a psom trvajúcich až
13 týždňov boli hlavné pozorované zmeny spojené s účinkami na imunitný systém (pravdepodobne
kvôli systémovým kortikosteroidovým účinkom beklometazóndipropionátu a jeho aktívneho metabolitu beklometazón-17-monopropionátu) a na kardiovaskulárny systém (pravdepodobne súvisiace s beta2-adrenergnou aktivitou formoterolu a antimuskarínovou aktivitou glykopyrónia). Toxikologický profil trojkombinácie odzrkadľoval toxikologický profil jednotlivých zložiek bez významného zvýšenia toxicity a bez neočakávaných nálezov.

Reprodukčná a  vývinová toxicita

Beklometazóndipropionát/beklometazón-17-monopropionát sa považoval za zodpovedný za účinky
reprodukčnej toxicity u potkanov, ako sú zníženie percenta oplodnenia, indexu plodnosti, parametrov
skorého embryonálneho vývoja (implantačné straty), oneskorenie osifikácie a zvýšený výskyt viscerálnych variácií, zatiaľ čo tokolytické a antimuskarínové účinky prisudzované beta2-adrenergnej aktivite formoterolu a antimuskarínovej aktivite glykopyrónia postihovali gravidné samice potkanov
v neskorej fáze gravidity a/alebo skorej fáze laktácie, čo viedlo k úmrtiu mláďat.

Genotoxicita

Genotoxicita lieku Trimbow sa nevyhodnocovala, avšak pri konvenčných testovacích systémoch jeho
jednotlivé aktívne zložky nepreukazovali genotoxickú aktivitu.

Karcinogenita

Štúdie karcinogenity sa s liekom Trimbow neuskutočnili. V 104-týždňovej inhalačnej štúdii
karcinogenity u potkanov a 26-týždňovej perorálnej štúdii karcinogenity u transgénnych myší
Tg-rasH2 sa v prípade glykopyróniumbromidu nepreukázal žiadny karcinogénny potenciál
a publikované údaje týkajúce sa dlhodobých štúdií vykonané s beklometazóndipropionátom
a formoterólium-fumarátom u potkanov nenaznačujú klinicky významný karcinogénny potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

bezvodý etanol
kyselina chlorovodíková norflurán (hnací plyn)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Tlakový obal so 60 dávkami

20 mesiacov.

Chemická a fyzikálna stabilita používaného roztoku bola preukázaná po dobu 2 mesiacov pri teplote
25 °C.
Po výdaji lieku sa môže liek uchovávať maximálne 2 mesiace pri teplote do 25 °C. Za odlišný čas
a podmienky uchovávania používaného roztoku zodpovedá používateľ.

Tlakový obal so 120 dávkami

21 mesiacov.

Chemická a fyzikálna stabilita používaného roztoku bola preukázaná po dobu 3 mesiacov pri teplote
25 °C.
Po výdaji lieku sa môže liek uchovávať maximálne 3 mesiace pri teplote do 25 °C. Za odlišný čas'
a podmienky uchovávania používaného roztoku zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke.
Nevystavujte teplotám vyšším ako 50 °C. Tlakový obal neprepichujte.

Balenia s 1 inhalátorom (obsahujúcim 60 dávok alebo 120 dávok)

Predvýdajomlieku:
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).
Podmienky na uchovávanie pripraveného roztoku, pozri časť 6.3. Multibalenia s 2 alebo 3 inhalátormi (každý obsahujúci 120 dávok)

Predvýdajomapovýdajilieku:
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).
Pred použitím majú pacienti vybrať inhalátor na niekoľko minút z chladničky, aby sa roztok zohrial.

Podmienky na uchovávanie pripraveného roztoku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tlakový obal (poťahovaný hliníkom) s dávkovacím ventilom. Tlakový obal je vsadený do polypropylénového inhalátora, do ktorého je vstavaný náustok a počítadlo dávok (60 dávok alebo
120 dávok na tlakový obal) a je opatrený polypropylénovým krytom náustka.

Veľkosti balení:
Balenie s 1 tlakovým obalom obsahujúcim 60 alebo 120 dávok.
Multibalenie obsahujúce 240 dávok (2 tlakové obaly, každý obsahuje 120 dávok). Multibalenie obsahujúce 360 dávok (3 tlakové obaly, každý obsahuje 120 dávok).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Pre lekárnikov:

Uveďte dátum výdaja lieku pacientovi na obal.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A
43122 Parma
Taliansko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/17/1208/006
EU/1/17/1208/007
EU/1/17/1208/008
EU/1/17/1208/009



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. júla 2017



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Trimbow 88 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov, inhalačný prášok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá podaná dávka (dávka uvoľnená cez náustok) obsahuje 88 mikrogramov beklometazóndipropionátu, 5 mikrogramov dihydrát formoterólium-fumarátu a 9 mikrogramov glykopyrónia (ako 11 mikrogramov glykopyróniumbromidu).

Každá odmeraná dávka obsahuje 100 mikrogramov beklometazóndipropionátu, 6 mikrogramov dihydrát formoterólium-fumarátu a 10 mikrogramov glykopyrónia (ako 12,5 mikrogramov glykopyróniumbromidu).

Pomocnálátkasoznámymúčinkom
Každá inhalácia obsahuje 9,9 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Inhalačný prášok

Biely až skoro biely prášok v bielom inhalátore (NEXThaler).



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Udržiavacia liečba u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP), ktorí nie sú dostatočne liečení kombináciou inhalačného kortikosteroidu a dlhodobo pôsobiaceho beta2-agonistu alebo kombináciou dlhodobo pôsobiaceho beta2-agonistu
a dlhodobo pôsobiaceho muskarínového antagonistu (účinky na kontrolu príznakov a prevenciu
exacerbácií pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčanou dávkou sú dve inhalácie dvakrát denne.
Maximálnou dávkou sú dve inhalácie dvakrát denne.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku 65 rokov a starších) nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa liek Trimbow môže používať
v odporúčanej dávke. Použitie u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcich dialýzu, najmä ak sa spája so značným znížením telesnej hmotnosti, sa má zvážiť len v prípade, že očakávaný prínos preváži potenciálne riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

P orucha funkcie pečene
O použití lieku Trimbow u pacientov so závažnou poruchou funkciou pečene nie sú k dispozícii žiadne relevantné údaje, a preto sa má liek u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Použitie lieku Trimbow sa netýka pediatrickej populácie (vo veku menej ako 18 rokov) pre indikáciu
CHOCHP (chronická obštrukčná choroba pľúc).

Spôsob podávania

Na inhalačné použitie.

Inhalátor je aktivovaný dychom. Na zabezpečenie správneho podania lieku je potrebné, aby lekár
alebo iný zdravotnícky pracovník ukázal pacientovi, ako sa inhalátor správne používa a tiež pravidelne
kontroloval správnosť pacientovej inhalačnej techniky (pozri „Návod na použitie“ nižšie).

Pacientovi sa má odporučiť, aby si pozorne prečítal písomnú informáciu pre používateľa a postupoval
podľa uvedeného návodu na použitie.

Po inhalácii si majú pacienti vypláchnuť alebo vykloktať ústa vodou bez toho, aby ju prehltli alebo si umyli zuby (pozri časť 4.4).

Návod na použitie

Okienko
počítadla
dávok

Kryt Náustok Vzduchový
ventil

P r i používaní nového inhalátora informujte pacienta
• Ak vrecko nie je uzavreté, alebo je poškodené, alebo ak inhalátor vyzerá byť zlomený alebo poškodený, pacient má vrátiť inhalátor osobe, ktorá mu ho poskytla a zaobstarať si nový.
• Pacient má napísať dátum otvorenia vrecka na štítok na škatuľke.
• Okienko počítadla dávok musí ukazovať „120“. Ak je zobrazené číslo nižšie ako „120“, pacient
má vrátiť inhalátor osobe, ktorá mu ho poskytla a zaobstarať si nový.

Používanieinhalátora
Pri vdychovaní z inhalátora majú pacienti stáť alebo sedieť vo vzpriamenej polohe. Je potrebné
dodržiavať nasledujúce kroky:

1. Pacienti majú držať inhalátor vo vzpriamenej polohe, skontrolovať počet dávok (akékoľvek číslo medzi „1“ a „120“ ukazuje, že v inhalátore sú zvyšné dávky) a úplne otvoriť kryt.



2. Pacienti majú pomaly a tak hlboko, ako im to je príjemné vydýchnuť, aby si vyprázdnili pľúca.
3. Pacienti majú zobrať náustok medzi pery bez toho, aby prikryli vzduchový ventil alebo aby
vdychovali do vzduchového ventila.
4. Pacienti sa majú silno a zhlboka nadýchnuť ústami. Pri podaní dávky môžu pocítiť určitú
príchuť a počuť či pocítiť kliknutie.













5. Pacienti potom majú vybrať inhalátor z úst, zadržať dych tak dlho, ako im to je príjemné
(5 - 10 sekúnd) a potom pomaly vydýchnuť. Pacienti nemajú vydýchnuť do inhalátora.
6. Po použití majú pacienti vrátiť inhalátor späť do vzpriamenej polohy, úplne uzavrieť kryt
a skontrolovať počítadlo dávok, aby sa uistili, že počet klesol o jednu dávku.



7. Ak sa má užiť ďalšia dávka, pacienti majú zopakovať kroky 1 - 6.

POZNÁMKA: Počet dávok zobrazený v okienku na kryte sa nezníži pri zatvorení krytu, ak pacient dávku cez inhalátor nevdýchol. Pacienta treba poučiť, aby kryt inhalátora otváral, len ak je to potrebné. V prípade, že pacient otvoril inhalátor, ale nevdýchol dávku a kryt sa uzavrie, dávka sa presunie naspäť do nádržky na prášok v inhalátore, nasledujúcu dávku možno bezpečne vdýchnuť.

Čistenie
Pravidelné čistenie inhalátora zvyčajne nie je potrebné. Pacienti môžu očistiť inhalátor po použití suchou handričkou alebo obrúskom, nie však vodou ani inými tekutinami.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

L i ek niejeurčenýnaakútnepoužitie

Tento liek nie je indikovaný na liečbu akútnych prípadov bronchospazmu ani na liečbu akútnej
exacerbácie ochorenia (t. j. ako záchranná liečbu).

Precitlivenosť

Po podaní boli hlásené okamžité reakcie z precitlivenosti. Ak sa vyskytnú prejavy svedčiace
o alergických reakciách, najmä angioedém (vrátane ťažkostí s dýchaním alebo prehĺtaním, opuchu
jazyka, pier a tváre), urtikária alebo kožná vyrážka, liečba sa má okamžite prerušiť a má sa nasadiť alternatívna liečba.

Paradoxný bronchospazmus

Po podaní dávky sa môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus s okamžitým zosilnením sipotu
a dýchavičnosti. To sa má okamžite liečiť rýchlo pôsobiacim inhalačným bronchodilatátorom
(úľavový liek). Liečba sa má okamžite prerušiť, má sa posúdiť stav pacienta a v prípade potreby sa má
nasadiť alternatívna liečba.

Zhoršenie choroby

Neodporúča sa liečbu ukončiť náhle. Ak pacienti pokladajú liečbu za neúčinnú, majú v liečbe
pokračovať a vyhľadať lekársku pomoc. Zvýšené používanie úľavových bronchodilatácií svedčí
o zhoršení základného ochorenia a vyžaduje prehodnotenie liečby. Náhle alebo progresívne zhoršenie
príznakov môže byť život ohrozujúce, a preto má pacient neodkladne absolvovať lekárske vyšetrenie.

Kardiovaskulárne účinky

V dôsledku prítomnosti dlhodobo pôsobiacich beta2-agonistov a dlhodobo pôsobiacich
muskarínových antagonistov sa má liek Trimbow používať opatrne u pacientov so srdcovými arytmiami, najmä s atrioventrikulárnou blokádou tretieho stupňa a tachyarytmiami (zrýchlený a/alebo nepravidelný tep srdca vrátane fibrilácie predsiení), idiopatickou subvalvulárnou aortálnou stenózou, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, závažným ochorením srdca (najmä akútnym infarktom myokardu, ischemickou chorobou srdca, kongestívnym zlyhaním srdca), okluzívnymi vaskulárnymi ochoreniami (najmä artériosklerózou), arteriálnou hypertenziou a aneuryzmou.
Opatrne sa má postupovať aj pri liečbe pacientov so známym predĺžením intervalu QTc alebo
s podozrením na predĺženie intervalu (QTc > 450 milisekúnd u mužov alebo > 470 milisekúnd u žien),
buď vrodeným, alebo spôsobeným liekmi. Pacienti, u ktorých sa diagnostikovali popísané kardiovaskulárne ochorenia neboli zaradení do klinických skúšaní s liekom Trimbow.

Ak sa plánuje anestézia s halogénovými anestetikami, má sa zabezpečiť, aby liek Trimbow nebol
podaný najmenej 12 hodín pred začiatkom anestézie, pretože existuje riziko srdcových arytmií.

Opatrnosť je potrebná aj pri liečbe u pacientov s tyreotoxikózou, diabetom mellitus, feochromocytómom a neliečenou hypokaliémiou.

Pneumónia u pacientov s CHOCHP

U pacientov s CHOCHP liečených inhalačnými kortikosteroidmi sa pozorovalo zvýšenie výskytu
pneumónie vrátane pneumónie vyžadujúcej hospitalizáciu. Existujú určité dôkazy, že so zvyšujúcou sa
dávkou steroidov stúpa riziko pneumónie, to sa však v rámci všetkých štúdií presvedčivo
nepreukázalo.

O rozdieloch v rámci skupiny inhalačných kortikosteroidných liekov vo vzťahu k miere rizika
pneumónie neexistujú žiadne presvedčivé dôkazy.

Lekári majú u pacientov s CHOCHP naďalej sledovať možný vznik pneumónie, pretože klinické
prejavy týchto infekcií sa prekrývajú s príznakmi exacerbácií CHOCHP.

Medzi rizikové faktory vzniku pneumónie u pacientov s CHOCHP patrí súčasné fajčenie, vyšší vek,
nízky index telesnej hmotnosti (BMI) a závažná CHOCHP.

Systémové účinky kortikosteroidov

Systémové účinky sa môžu vyskytnúť pri použití ktoréhokoľvek inhalačného kortikosteroidu, hlavne
ak sa podáva dlhodobo vo vysokých dávkach. Denná dávka lieku Trimbow zodpovedá strednej dávke
inhalačných kortikosteroidov; okrem toho je výskyt týchto účinkov oveľa menej pravdepodobný v porovnaní s perorálne podávanými kortikosteroidmi. K možným systémovým účinkom patria: Cushingov syndróm, cushingoidné príznaky, adrenálna supresia, spomalenie rastu, zníženie minerálnej hustoty kostí a zriedkavejšie sa môžu vyskytnúť rôzne účinky na psychiku alebo správanie vrátane psychomotorickej hyperaktivity, porúch spánku, úzkosti, depresie alebo agresivity (najmä u detí).
Preto je dôležité pacienta pravidelne kontrolovať.

U pacientov s aktívnou alebo latentnou pľúcnou tuberkulózou a u pacientov s plesňovou a vírusovou
infekciou dýchacích ciest sa má liek Trimbow podávať opatrne.

Hypokaliémia

Pri liečbe beta2-agonistami môže dôjsť k potenciálne závažnej hypokaliémii. To má vplyv na
vyvolanie nežiaducich kardiovaskulárnych účinkov. U pacientov so závažným ochorením sa odporúča osobitná opatrnosť, pretože tento účinok môže byť zosilnený hypoxiou. Hypokaliémia sa môže tiež
zosilniť súbežnou liečbou inými liekmi, ktoré môžu vyvolať hypokaliémiu, ako sú deriváty xantínu,
steroidy a diuretiká (pozri časť 4.5).
Opatrnosť sa odporúča aj v prípade, že sa používa niekoľko úľavových bronchodilatancií. V takýchto
situáciách sa odporúča sledovať hladiny draslíka v sére.

Hyperglykémia

Inhalácia formoterolu môže spôsobiť zvýšenie hladiny glukózy v krvi. Preto sa má počas liečby
u pacientov s diabetom sledovať hladina glukózy v krvi podľa stanovených postupov.

Anticholinergný účinok

U pacientov s glaukómom s úzkym uhlom, hyperpláziou prostaty alebo retenciou moču sa má
glykopyrónium používať opatrne. Pacientov je potrebné informovať o prejavoch a príznakoch akútneho glaukómu s úzkym uhlom a o tom, aby v prípade výskytu týchto prejavov alebo príznakov
ukončili liečbu a okamžite sa obrátili na svojho lekára.
Okrem toho sa kvôli anticholinegnému účinku glykopyrónia neodporúča dlhodobé súbežné podávanie
s inými anticholinergnými liekmi (pozri časť 4.5).

Pacienti so závažnou poruchoufunkcieobličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, vrátane pacientov v konečnom štádiu ochorenia
obličiek vyžadujúcich dialýzu, najmä ak sa spája so značným znížením telesnej hmotnosti, sa má liek
Trimbow používať len v prípade, že očakávaný prínos preváži potenciálne riziko (pozri časť 5.2). U týchto pacientov sa má sledovať možný výskyt nežiaducich reakcií.

Pacienti so závažnou poruchoufunkciepečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má liek Trimbow používať len v prípade, že
očakávaný prínos preváži potenciálne riziko (pozri časť 5.2). U týchto pacientov sa má sledovať
výskyt možných nežiaducich reakcií.

Prevencia orofaryngeálnych infekcií

Aby sa znížilo riziko orofaryngeálnej kandidózy, pacientov treba upozorniť, aby si po inhalácii
predpísanej dávky vypláchli alebo vykloktali ústa vodou bez toho, aby ju prehltli, alebo si umyli zuby.

Poruchy videnia

Poruchy videnia môžu byť hlásené pri systémovom a lokálnom použití kortikosteroidov. Ak sa
u pacienta objavia symptómy, ako je rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, pacient má byť odporučený k oftalmológovi na posúdenie možných príčin, medzi ktoré môže patriť katarakta,
glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, ako je napríklad centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR),
ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.

Obsah laktózy

Tento liek obsahuje laktózu.
Laktóza obsahuje malé množstvo mliečnych proteínov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Vzhľadom na to, že glykopyrónium sa vylučuje prevažne obličkami, k interakciám by mohlo dôjsť
v prípade liekov ovplyvňujúcich mechanizmy renálneho vylučovania (pozri časť 5.2). Účinok
inhibície transportu organických katiónov (s použitím cimetidínu ako skúšobného inhibítora transportérov OCT2 a MATE1) v obličkách preukázal vplyv na dispozíciu inhalovaného glykopyrónia v dôsledku súbežného podania cimetidínu a to malé zvýšenie celkovej systémovej expozície (AUC0-t) pre glykopyrónium o 16 % a mierne zníženie obličkového klírensu o 20 %.

Beklometazón je menej závislý od metabolizmu CYP3A než niektoré iné kortikosteroidy a interakcie zvyčajne nie sú pravdepodobné; možnosť systémových účinkov pri súbežnom použití silných inhibítorov CYP3A (napr. ritonavir, kobicistát) sa však nemôže vylúčiť, a preto sa pri použití takýchto liekov odporúča obozretnosť a príslušné sledovanie.

Farmakodynamické interakcie

Interakcie súvisiace s formoterolom
U pacientov užívajúcich inhalačný formoterol sa treba vyhnúť podávaniu nekardioselektívnych
beta-blokátorov (vrátane očných kvapiek). Ak je ich podávanie nevyhnutné, účinok formoterolu sa
zníži alebo zruší.

Súbežné podávanie iných beta-adrenergných liekov môže mať potenciálne aditívne účinky, preto ak sú
súbežne s formoterolom predpísané aj iné beta-adrenergné lieky, je potrebná opatrnosť.

Pri súbežnej liečbe chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, antihistaminikami, inhibítormi monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresívami a fenotiazínmi môže dôjsť k predĺženiu intervalu QT a zvýšeniu rizika vzniku ventrikulárnych arytmií. L-dopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu okrem toho zhoršiť toleranciu srdca voči beta2-sympatomimetikám.

Súbežná liečba inhibítormi monoaminooxidázy vrátane liekov s podobnými vlastnosťami, ako je
furazolidon a prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.

U pacientov, ktorým sa súbežne podáva anestézia halogénovými uhľovodíkmi, je zvýšené riziko
vzniku arytmií.

Pri súbežnej liečbe s derivátmi xantínu, so steroidmi alebo s diuretikami sa môže zosilniť možný hypokaliemický účinok beta2-agonistov (pozri časť 4.4). Hypokaliémia môže u pacientov liečených digitalisovými glykozidmi zvýšiť predispozíciu ku vzniku arytmií.

Interakcie súvisiace s glykopyróniom
Dlhodobé súbežné podávanie lieku Trimbow s inými anticholinergnými liekmi sa neskúmalo, a preto
sa neodporúča (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je dostupné iba obmedzené množstvo údajov o použití lieku Trimbow
u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). O glukokortikoidoch je známe, že majú účinky v skorej fáze tehotenstva, zatiaľ čo beta2-sympatomimetiká ako formoterol majú tokolytické účinky. Preto ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu lieku Trimbow počas gravidity a počas pôrodu.

Liek Trimbow sa má používať počas gravidity len v prípade, že očakávaný prínos pre pacientku prevyšuje potenciálne riziko pre plod. Dojčatá a novorodenci matiek, ktoré užívali vysoké dávky, sa majú sledovať pre možný výskyt adrenálnej supresie.

Dojčenie

O použití lieku Trimbow počas dojčenia u ľudí neexistujú žiadne relevantné klinické údaje.

Glukokortikoidy sa vylučujú do ľudského mlieka. Možno predpokladať, že beklometazóndipropionát
a jeho metabolity sa tiež vylučujú do materského mlieka.
Nie je známe, či formoterol alebo glykopyrónium (vrátane jeho metabolitov) prechádzajú do ľudského
mlieka, ale boli zaznamenané v mlieku dojčiacich zvierat. Anticholinergiká ako glykopyrónium môžu potlačiť laktáciu.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom Trimbow sa má urobiť po
zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

S liekom Trimbow neboli vykonané žiadne špecifické štúdie týkajúce sa bezpečnosti vo vzťahu
k ľudskej plodnosti. Štúdie na zvieratách preukázali zhoršenie fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Trimbow nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

V 4-týždňovej štúdii bol bezpečnostný profil inhalačného prášku Trimbow podobný bezpečnostnému
profilu pozorovanému pre roztok v tlakovom obale Trimbow.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov s CHOCHP alebo astmou s liekom
Trimbow roztok v tlakovom obale sú v uvedenom poradí: dysfónia (0,3 % a 1,5 %) a orálna kandidóza (0,8 % a 0,3 %), ktoré zvyčajne súvisia s inhalačnými kortikosteroidmi, svalové kŕče (0,4 % a 0,2 %), ktoré možno pripísať zložke dlhodobo pôsobiacich beta2-agonistov, a sucho v ústach (0,4 % a 0,5 %), ktoré je typickým anticholinergným účinkom. Podobne bolo sucho v ústach hlásené u 2 pacientov (0,6
%) používajúcich inhalačný prášok Trimbow. U astmatických pacientov majú nežiaduce reakcie tendenciu vyskytovať sa počas prvých 3 mesiacov po začatí liečby častejšie a pri dlhodobejšom používaní (po 6 mesiacoch liečby) frekvencia ich výskytu klesá.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie súvisiace s beklometazóndipropionátom/formoterolom/glykopyróniom, ktoré sa
vyskytli počas klinických skúšaní a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh, ako aj nežiaduce reakcie
uvedené pre jednotlivé zložky uvedené na trh sú uvedené nižšie zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.
Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).


















alergická dermatitída

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA Nežiaduca reakcia Frekvencia Infekcie a nákazy pneumónia (u CHOCHP pacientov), faryngitída, orálna kandidóza, infekcia močových ciest1, nazofaryngitída1 časté influenza1, orálna plesňová infekcia, orofaryngeálna kandidóza, ezofageálna kandidóza, plesňová (oro)faryngitída, sinusitída1, rinitída1, gastroenteritída1, vulvovaginálna kandidóza1 menej časté infekcia dolných dýchacích ciest (plesňová) zriedkavé Poruchy krvi a lymfatického systému granulocytopénia1 menej časté trombocytopénia1 veľmi zriedkavé Poruchy imunitného systému 1 menej časté reakcie z precitlivenosti vrátane erytému, opuchu pier, tváre, očí a hltana zriedkavé Poruchy endokrinného systému 1 veľmi zriedkavé Poruchy metabolizmu a výživy hypokaliémia, hyperglykémia menej časté znížená chuť do jedla zriedkavé Psychické poruchy nepokoj1 menej časté psychomotorická hyperaktivita1, poruchy spánku1, úzkosť, depresia1, agresivita1, zmeny v správaní (najmä u detí)1 neznáme insomnia zriedkavé Poruchy nervového systému bolesť hlavy časté tremor, závrat, dysgeúzia1, hypoestézia1 menej časté hypersomnia zriedkavé Poruchy oka 1 neznáme glaukóm1, katarakta1 veľmi zriedkavé Poruchy ucha a labyrintu zápal Eustachovej trubice1 menej časté Poruchy srdca a srdcovej činnosti fibrilácia predsiení, predĺženie intervalu QT na EKG, tachykardia, tachyarytmia1, palpitácie menej časté angina pectoris (stabilizovaná1 a nestabilizovaná), extrasystoly (ventrikulárne1 a supraventrikulárne), nodálny rytmus, sínusová bradykardia zriedkavé Poruchy ciev hyperémia1, nával krvi1, hypertenzia menej časté

adrenálna supresia

rozmazané videnie

(pozri tiež časť 4.4)

T rieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA N ežiaduca reakcia Frekvencia extravazácia krvi zriedkavé Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína dysfónia časté astmatická kríza1, kašeľ, produktívny kašeľ1, podráždenie hrdla, epistaxa1, faryngeálny erytém menej časté paradoxný bronchospazmus1, exacerbácia astmy, orofaryngeálna bolesť, faryngeálny zápal, sucho v hrdle zriedkavé dyspnoe1 veľmi zriedkavé Poruchy gastrointestinálneho traktu hnačka1, sucho v ústach, dysfágia1, nauzea, dyspepsia1, pálenie pier1, zubný kaz1, (aftózna) stomatitída menej časté Poruchy kože a podkožného tkaniva vyrážka1, urtikária, pruritus, hyperhidróza1 menej časté angioedém1 zriedkavé Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva svalové kŕče, myalgia, bolesť končatín1, muskuloskeletálna bolesť hrudníka1 menej časté spomalenie rastu1 veľmi zriedkavé Poruchy obličiek a močových ciest 1 zriedkavé Celkové poruchy a reakcie v mieste podania únava1 menej časté asténia zriedkavé periférny edém1 veľmi zriedkavé Laboratórne a funkčné vyšetrenia zvýšená hladina C-reaktívneho proteínu1, zvýšený počet trombocytov1, zvýšená hladina voľných 1 1 zvýšená hladina ketolátok v krvi1, znížená hladina kortizolu1 menej časté zvýšený krvný tlak1, znížený krvný tlak1 zriedkavé znížená hustota kostí1 veľmi zriedkavé

dyzúria, retencia moču, nefritída









mastných kyselín , zvýšená hladina inzulínu v krvi ,





1 Nežiaduce reakcie uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre aspoň jednu zo zložiek
lieku, ktoré sa však nepozorovali ako nežiaduce reakcie pri klinickom vývoji lieku Trimbow.

V rámci pozorovaných nežiaducich reakcií sa nasledovné nežiaduce reakcie zvyčajne spájajú
s nasledovnými zložkami:

Beklometazóndipropionát
Pneumónia, orálne plesňové infekcie, infekcia dolných dýchacích ciest (plesňová), dysfónia,
podráždenie hrdla, hyperglykémia, psychické poruchy, znížená hladina kortizolu, rozmazané videnie.

Formoterol
Hypokaliémia, hyperglykémia, tremor, palpitácie, svalové kŕče, predĺženie intervalu QT na EKG,
zvýšený krvný tlak, znížený krvný tlak, fibrilácia predsiení, tachykardia, tachyarytmia, angina pectoris
(stabilizovaná a nestabilizovaná), ventrikulárne extrasystoly, nodálny rytmus.

Glykopyrónium
Glaukóm, fibrilácia predsiení, tachykardia, palpitácie, sucho v ústach, zubný kaz, dyzúria, retencia
moču, infekcia močových ciest.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie liekom Trimbow môže vyvolať prejavy a príznaky v dôsledku účinkov jednotlivých zložiek, vrátane prejavov a príznakov pozorovaných pri predávkovaní inými beta2-agonistmi alebo anticholinergikami a totožnými so známymi účinkami skupiny inhalačných kortikosteroidov (pozri časť 4.4). V prípade, že dôjde k predávkovaniu, pacientove príznaky sa majú podporne liečiť a podľa potreby náležite sledovať.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL09.

Mechanizmus účinku a farmakodynamickéúčinky

Trimbow obsahuje beklometazóndipropionát, formoterol a glykopyrónium (BDP/FF/G) vo forme
suchého prášku, ktorý počas inhalácie vytvára extra jemný aerosól s extra jemnými časticami so spoločnou depozíciou všetkých troch zložiek. Aerosólové častice lieku Trimbow sú v priemere oveľa menšie ako častice podávané prípravkami, ktoré nie sú označené ako extra jemné. V prípade beklometazóndipropionátu to má za následok silnejší účinok ako v prípade prípravkov s distribúciou častíc, ktoré nie sú extra jemné (100 mikrogramov extra jemného beklometazóndipropionátu v lieku Trimbow klinicky zodpovedá 250 mikrogramom beklometazóndipropionátu v prípravku s časticami, ktoré nie sú extra jemné).

Beklometazóndipropionát
Beklometazóndipropionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má v pľúcach glukokortikoidový protizápalový účinok. Glukokortikoidy sa používajú na potlačenie zápalu pri
chronických zápalových ochoreniach dýchacích ciest. Ich účinok je sprostredkovaný väzbou na
glukokortikoidové receptory v cytoplazme, čo vedie k zvýšenej transkripcii génov kódujúcich pre protizápalové proteíny.

Formoterol
Formoterol je selektívny beta2-adrenergný agonista, ktorý u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest vyvoláva relaxáciu hladkých svalov priedušiek. Bronchodilatačný účinok nastupuje
rýchlo, do 1 - 3 minút po inhalácii, a po podaní jednej dávky trvá 12 hodín.

Glykopyrónium
Glykopyrónium je dlhodobo pôsobiaci antagonista muskarínových receptorov (anticholinergikum)
s vysokou afinitou, používaný na inhaláciu ako bronchodilatačná liečba. Glykopyrónium pôsobí tak, že blokuje bronchokonstrikčný účinok acetylcholínu na bunky hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty. Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou, pri ktorom bola preukázaná viac než 4-násobná selektivita pre ľudské receptory M3
v porovnaní s ľudskými receptormi M2.

Klinická účinnosť abezpečnosť

InhalačnýprášokTrimbow
Program vývoja inhalačného prášku Trimbow sa vykonával s BDP/FF/G 88/5/9 a zahŕňal jednu
4-týždňovú štúdiu porovnateľnosti (non-inferiority). Štúdia TRI-D bolo multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, dvojito zastúpené (tzv. „double-dummy“), aktívne kontrolované, trojito prekrížené (tzv. „cross-over“) skúšanie u pacientov so stabilnou, stredne závažnou až závažnou CHOCHP. Porovnávali sa 3 liečebné obdobia, každé trvajúce 4 týždne, s liečbou inhalačným práškom BDP/FF/G, roztokom v tlakovom obale BDP/FF/G alebo roztokom v tlakovom obale s fixnou

kombináciou dávok beklometazóndipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramov, pričom každá sa podávala ako 2 inhalácie dvakrát denne a liečebné obdobia boli oddelené 2-týždňovým tzv. wash-out obdobím. Koprimárne koncové ukazovatele účinnosti boli zmena hodnoty FEV1 AUC0-12h normalizovanej podľa času a zmena minimálnej hodnoty FEV1 po 24 hodinách v 28. deň oproti východiskovým hodnotám.

Účinky na funkciu pľúc
Randomizovaných bolo 366 pacientov. Porovnateľnosť inhalačného prášku BDP/FF/G s roztokom v tlakovom obale BDP/FF/G sa preukázala pre oba koprimárne koncové ukazovatele, s dolnou
hranicou intervalu spoľahlivosti upravených priemerných rozdielov spadajúcou nad hranicu
porovnateľnosti -50 ml. Upravené priemerné rozdiely (95 % IS) boli -20 ml (-35, -6) pre hodnotu
FEV1 AUC0-12h, a 3 ml (-15, 20) pre minimálnu hodnotu FEV1 po 24 hodinách v 28. deň.

Inhalačný prášok aj roztok v tlakovom obale BDP/FF/G významne zlepšili hodnotu FEV1 AUC0-12h
oproti roztoku v tlakovom obale s fixnou kombináciou dávok beklometazóndipropionátu
a formoterolu o 85 ml (95 % IS: 70, 99) a 105 ml (95 % IS: 90, 120), v uvedenom poradí (pre oba p < 0,001).

Nádychový prietok
Na overenie schopnosti generovať dostatočný nádychový prietok cez inhalátor a jeho možného
ovplyvnenia vekom pacienta, ochorením a závažnosťou ochorenia, a dosiahnutie aktivácie a inhalácie u pacientov, sa vykonala otvorená placebo štúdia. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo percento pacientov v každej vekovej skupine a skupine ochorenia, ktorí boli schopní aktivovať inhalátor. Na skúšaní sa zúčastnilo 89 pacientov vo vekovom rozsahu 5-84 rokov, vrátane pacientov so stredne závažnou a závažnou astmou (FEV1 > 60 % a ≤ 60 % predpokladanej hodnoty, v uvedenom poradí)
a pacientov so stredne ťažkou a ťažkou CHOCHP (FEV1 ≥ 50% a < 50 % predpokladanej hodnoty,
v uvedenom poradí). Všetci pacienti nezávisle od veku, ochorenia a závažnosti ochorenia boli schopní
vygenerovať dostatočný nádychový prietok na aktivovanie inhalátora. V dodatočnej, otvorenej placebo štúdii boli pacienti s miernou až závažnou CHOCHP nezávisle od ich funkčných obmedzení schopní účinne aktivovať a používať inhalátor.

RoztokvtlakovomobaleTrimbow
Program vývoja roztoku v tlakovom obale Trimbow pri CHOCHP sa vykonával s BDP/FF/G
87/5/9 a zahŕňal dve 52-týždňové štúdie s aktívnou kontrolou. Štúdia TRILOGY porovnávala
BDP/FF/G s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramov, dve inhalácie dvakrát denne (1 368 randomizovaných pacientov). Štúdia TRINITY porovnávala
BDP/FF/G s tiotrópiom 18 mikrogramov inhalačného prášku v tvrdej kapsule, jedna inhalácia
jedenkrát denne. Účinky boli okrem toho porovnávané s voľnou trojkombináciou pozostávajúcou z fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramov (čo zodpovedá podanej dávke 84,6/5,0 mikrogramu), dve inhalácie dvakrát denne, a tiotrópia 18 mikrogramov inhalačného prášku v tvrdej kapsule, jedna inhalácia jedenkrát denne (2 691 randomizovaných pacientov). Štúdia TRIBUTE porovnávala BDP/FF/G s fixnou kombináciou indakaterolu/glykopyrónia 85/43 mikrogramov inhalačného prášku v tvrdej kapsule, jedna inhalácia jedenkrát denne (1 532 randomizovaných pacientov).

Zníženie počtu exacerbácií CHOCHP
BDP/FF/G znížili mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií v priebehu 52 týždňov
o 23 % v porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu (miera výskytu:
0,41 oproti 0,53 prípadu na pacienta/rok, p = 0,005) , o 20 % v porovnaní s tiotrópiom (miera výskytu:
0,46 oproti 0,57 prípadu na pacienta/rok, p = 0,003) a o 15 % v porovnaní s fixnou kombináciou indakaterolu/glykopyrónia (miera výskytu: 0,50 oproti 0,59 prípadu na pacienta/rok, p = 0,043). Pri
porovnávaní BDP/FF/G s voľnou trojkombináciou pozostávajúcou z fixnej kombinácie
beklometazóndipropionátu/formoterolu s tiotrópiom (miera výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií: 0,46 oproti 0,45 prípadu na pacienta/rok) neboli pozorované žiadne rozdiely.

Ú činky na funkciu pľúc
V porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu, BDP/FF/G zlepšili hodnotu FEV1 pred podaním dávky o 71 ml po 28 dňoch, o 81 ml po 26 týždňoch liečby a po
52 týždňoch liečby o 63 ml. V porovnaní s tiotrópiom BDP/FF/G zlepšili po 26 týždňoch liečby hodnotu FEV1 pred podaním dávky o 51 ml a po 52 týždňoch liečby o 61 ml. Tieto zlepšenia boli štatisticky významné (p < 0,001). V porovnaní s fixnou kombináciou indakaterolu a glykopyrónia, BDP/FF/G zlepšili počas 52 týždňov liečby priemernú hodnotu FEV1 pred podaním dávky o 22 ml
(p = 0,018). Podobné zlepšenia, aj keď boli štatisticky nevýznamné, sa pozorovali v týždňoch 26 a 52.
Pri porovnaní BDP/FF/G s voľnou trojkombináciou pozostávajúcou z fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu/formoterolu s tiotrópiom neboli pozorované žiadne rozdiely (rozdiel 3 ml v hodnote FEV1 pred podaním dávky po 52 týždňoch liečby).

Ovplyvnenie symptómov
Postavenie BDP/FF/G bolo štatisticky významnejšie v porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu, s tiotrópiom a s fixnou kombináciou indakaterolu
a glykopyrónia, čo sa týka zlepšenia kvality života (hodnotenej pomocou respiračného dotazníka Saint
George Respiratory Questionnaire, SGRQ – celkové skóre).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Trimbow
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej
populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Trimbow – fixná kombinácia

Farmakokinetické vlastnosti beklometazóndipropionátu (a jeho aktívneho metabolitu
beklometazón-17-monopropionátu), formoterolu a glykopyróniumbromidu boli skúmané vo farmakokinetickej štúdii vykonávanej u zdravých dobrovoľníkov, ktorá porovnávala inhalačný prášok
Trimbow s formou roztoku v tlakovom obale, pričom v oboch prípadoch sa podávali
beklometazóndipropionát, formoterólium-fumarát a glykopyróniumbromid v liekovej sile
100/6/12,5 µg/inhalácia (8 inhalácií zodpovedá celkovej dávke 800/48/100 µg). Relatívna celková systémová expozícia sa hodnotila bez použitia blokády aktívnym uhlím pre liečivo absorbované z pľúc
aj z gastrointestinálneho traktu, zatiaľ čo relatívna dostupnosť v pľúcach sa skúmala použitím blokády aktívnym uhlím na vylúčenie absorpcie liečiva z gastrointestinálneho traktu.
Beklometazóndipropionát sa rýchlo absorboval s maximálnou plazmatickou koncentráciou 10 min po
podaní dávky inhalačného prášku aj roztoku v tlakovom obale Trimbow. Podanie inhalačného prášku
viedlo k zvýšenej celkovej systémovej expozícii (1,2-násobne pre Cmax a 2,4-násobne pre AUC0-t) a dostupnosti v pľúcach (1,3-násobne pre Cmax a 2,5-násobne pre AUC0-t) v porovnaní s roztokom v tlakovom obale. Beklometazón-17-monopropionát sa tvoril rýchlo s maximálnou plazmatickou
koncentráciou približne 15-30 min po podaní lieku. Podanie inhalačného prášku viedlo k mierne nižšej celkovej systémovej expozícii v porovnaní s roztokom v tlakovom obale (-17 % pre Cmax a -16 % pre AUC0-t), zatiaľ čo dostupnosť v pľúcach bola rovnaká pre AUC0-t, ale mierne nižšia pre Cmax (-13 %). Formoterol sa rýchlo absorboval s maximálnou plazmatickou koncentráciou 10 min po podaní dávky inhalačného prášku aj roztoku v tlakovom obale. Podanie inhalačného prášku viedlo k zvýšenej celkovej systémovej expozícii (1,6-násobne pre Cmax a 1,2-násobne pre AUC0-t) a dostupnosti
v pľúcach (1,8-násobne pre Cmax a 1,9-násobne pre AUC0-t) v porovnaní s roztokom v tlakovom obale. Farmakokinetický profil glykopyróniumbromidu bol charakterizovaný rýchlou absorpciou
s maximálnou plazmatickou koncentráciou 10 min po podaní dávky inhalačného prášku aj roztoku
v tlakovom obale. Výsledná celková systémová expozícia pre inhalačný prášok zodpovedala roztoku
v tlakovom obale, bola však 2,2-násobne vyššia pri hodnotení ako maximálna koncentrácia. Dostupnosť v pľúcach bola vyššia pre inhalačný prášok, s 2,9-násobným zvýšením hodnoty Cmax a 1,2-násobným zvýšením hodnoty AUC0-t.

V plyv na poruchy funkcie obličiek
Systémová expozícia (AUC0-t) beklometazóndipropionátu, jeho metabolitu
beklometazón-17-monopropionátu a formoterolu nebola miernou až závažnou poruchou funkcie
obličiek ovplyvnená. V prípade glykopyrónia nebola systémová expozícia u pacientov s miernou
a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek ovplyvnená. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie pod 30 ml/min/1,73 m2) bolo však následkom značného zníženia množstva glykopyrónia vylúčeného močom (približne 90 % zníženie renálneho klírensu glykopyrónia) pozorované až 2,5-násobné zvýšenie celkovej systémovej expozície. Simulácie vykonané s farmakokinetickým modelom ukázali, že aj pri extrémnych hodnotách kovariátov (telesná hmotnosť nižšia ako 40 kg a sprievodná rýchlosť glomerulárnej filtrácie pod 27 ml/min/1,73 m²)
zostáva expozícia liečivám lieku Trimbow približne v 2,5-násobnom rozsahu v porovnaní s expozíciou u typického pacienta so strednými hodnotami kovariátov.

Beklometazóndipropionát

Beklometazóndipropionát je prekurzor so slabou väzbovou afinitou ku glukokortikoidovým
receptorom, ktorý sa hydrolyzuje prostredníctvom enzýmov esteráz na aktívny metabolit beklometazón-17-monopropionát, ktorý má v porovnaní s prekurzorom beklometazóndipropionátom
silnejší lokálny protizápalový účinok.

Absorpcia, distribúcia a biotransformácia
Inhalačný beklometazóndipropionát sa rýchlo absorbuje cez pľúca. Pred absorpciou podlieha
rozsiahlej premene na beklometazón-17-monopropionát prostredníctvom enzýmov esteráz, ktoré sa
nachádzajú vo väčšine tkanív. Systémová dostupnosť aktívneho metabolitu pochádza z absorpcie pľúcami (36 %) a z gastrointestinálnej absorpcie prehltnutej dávky. Biologická dostupnosť prehltnutého beklometazóndipropionátu je zanedbateľná, avšak predsystémová premena na beklometazón-17-monopropionát vedie k absorpcii 41 % dávky vo forme aktívneho metabolitu. So zvyšujúcou sa inhalovanou dávkou sa približne lineárne zvyšuje aj systémová expozícia. Absolútna biologická dostupnosť po inhalácii je približne 2 % nominálnej dávky nezmeneného beklometazóndipropionátu a 62 % nominálnej dávky beklometazón-17-monopropionátu. Po intravenóznom podaní sa dispozícia beklometazóndipropionátu a jeho aktívneho metabolitu vyznačuje vysokým plazmatickým klírensom (150 a 120 l/h, v uvedenom poradí), malým distribučným objemom v rovnovážnom stave pre beklometazóndipropionát (20 l) a rozsiahlejšou distribúciou aktívneho metabolitu v tkanivách (424 l). Väzba na plazmatické proteíny je stredne vysoká.

Eliminácia
Hlavnou cestou eliminácie beklometazóndipropionátu je vylučovanie stolicou, najmä vo forme polárnych metabolitov. Vylučovanie beklometazóndipropionátu a jeho metabolitov obličkami je
zanedbateľné. Konečný polčas eliminácie beklometazóndipropionátu je 0,5 hodiny a konečný polčas
eliminácie beklometazón-17-monopropionátu je 2,7 hodiny.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Aj keď sa farmakokinetické vlastnosti beklometazóndipropionátu u pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmali, keďže beklometazóndipropionát sa veľmi rýchlo metabolizuje prostredníctvom enzýmov esteráz prítomných v črevnej tekutine, sére, pľúcach a pečeni za vzniku polárnejších produktov – beklometazón-21-monopropionátu, beklometazón-17-monopropionátu a beklometazónu, neočakáva sa, že by porucha funkcie pečene zmenila farmakokinetické vlastnosti a bezpečnostný profil beklometazóndipropionátu.

Formoterol

Absorpcia a distribúcia
Po inhalácii sa formoterol absorbuje z pľúc a gastrointestinálneho traktu. Časť inhalovanej dávky, ktorá sa po podaní dávkovacím inhalátorom prehltne, môže byť v rozmedzí 60 % až 90 %. Najmenej
65 % prehltnutého množstva sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje nezmenené liečivo do 0,5 až 1 hodiny po perorálnom podaní. Väzba formoterolu na plazmatické proteíny je 61 – 64 %, pričom 34 % sa viaže na albumín. V rozsahu

koncentrácií dosiahnutých pri liečebných dávkach nedošlo k žiadnemu nasýteniu väzieb. Polčas
eliminácie po perorálnom podaní je 2 - 3 hodiny. Absorpcia formoterolu po inhalácii 12 až
96 mikrogramov formoterolu je lineárna.

Biotransformácia
Formoterol sa výrazne metabolizuje, a to hlavne cestou priamej konjugácie na fenolovej hydroxylovej skupine. Konjugát kyseliny glukorónovej je inaktívny. Druhou hlavnou cestou je O-demetylácia, po ktorej nasleduje konjugácia na fenolovej 2'-hydroxylovej skupine. Na O-demetylácii formoterolu sa zúčastňujú izoenzýmy cytochrómu P450 - CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9. Pečeň sa zdá byť primárnym miestom metabolizmu. Formoterol neinhibuje enzýmy CYP450 pri terapeuticky relevantných koncentráciách.

Eliminácia
Kumulatívne vylučovanie formoterolu močom po jednorazovej inhalácii z inhalátora so suchým práškom sa v rozsahu dávok 12 - 96 mikrogramov zvyšovalo lineárne. V priemere 8 % dávky sa vylúčilo ako nezmenený formoterol a 25 % ako celkový formoterol. Vychádzajúc z meraní plazmatických koncentrácií po inhalácii jednorazovej dávky 120 mikrogramov u 12 zdravých dobrovoľníkov bol priemerný konečný polčas eliminácie stanovený na 10 hodín. (R,R)-enantioméry predstavujú približne 40 % a (S,S)-enantioméry približne 60 % nezmeneného liečiva vylúčeného močom. Relatívny pomer oboch enantiomérov zostával v skúmanom rozsahu dávok konštantný a po opakovanom podávaní dávok sa nezistila žiadna relatívna kumulácia jedného enantioméra oproti druhému. Po perorálnom podaní (40 až 80 mikrogramov) zdravým dobrovoľníkom sa 6 % až 10 % dávky vylúčilo močom ako nezmenené liečivo a až 8 % dávky sa vylúčilo vo forme glukuronidu. Celkovo 67 % z perorálnej dávky formoterolu sa vylúči močom (hlavne vo forme metabolitov)
a zvyšok stolicou. Renálny klírens formoterolu je 150 ml/min.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Aj keď sa farmakokinetické vlastnosti formoterolu u pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmali, keďže formoterol sa primárne vylučuje hepatálnym metabolizmom, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene možno očakávať zvýšenú expozíciu.

Glykopyrónium

Absorpcia a distribúcia
Glykopyrónium má kvartérnu amónnu štruktúru, ktorá obmedzuje jeho prechod cez biologické membrány a spôsobuje pomalú, premenlivú a neúplnú gastrointestinálnu absorpciu. Po inhalácii
glykopyrónia bola biologická dostupnosť v pľúcach 10,5 % (s požitím aktívneho uhlia), zatiaľ čo
absolútna biologická dostupnosť bola 12,8 % (bez požitia aktívneho uhlia), čo potvrdzuje obmedzenú gastrointestinálnu absorpciu a svedčí o tom, že viac ako 80 % systémovej expozície glykopyróniu pochádza z absorpcie pľúcami. Po opakovanej inhalácii dávok dvakrát denne v rozsahu od 12,5 do
50 mikrogramov pomocou tlakového dávkovacieho inhalátora u pacientov s CHOCHP, glykopyrónium vykazovalo lineárne farmakokinetické vlastnosti s malou systémovou akumuláciou
v rovnovážnom stave (stredná miera akumulácie 2,2 - 2,5).
Zdanlivý distribučný objem (Vz) inhalovaného glykopyrónia bol v porovnaní s intravenóznou infúziou zvýšený (6 420 l oproti 323 l), čo odráža pomalšiu elimináciu po inhalácii.

Biotransformácia
Schéma metabolizmu glykopyrónia in vitro (mikrozómy pečene a hepatocyty ľudí, psov, potkanov, myší a králikov) bola podobná u všetkých druhov a hlavnou metabolickou reakciou je hydroxylácia na fenylových alebo cyklopentylových kruhoch. Zistilo sa, že CYP2D6 je jediným enzýmom zodpovedným za metabolizmus glykopyrónia.

Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie glykopyrónia u zdravých dobrovoľníkov bol v rovnovážnom stave približne 6 hodín po podaní intravenóznej injekcie, zatiaľ čo po inhalácii u pacientov s CHOCHP bol
v rozmedzí 5 až 12 hodín. Po podaní jednorazovej intravenóznej injekcie glykopyrónia sa 40 % dávky
vylúčilo močom do 24 hodín. U pacientov s CHOCHP liečených opakovaným podávaním

inhalovaného glykopyrónia dvakrát denne bola časť dávky vylúčená močom v rovnovážnom stave v rozmedzí 13,0 až 14,5 %. Priemerný renálny klírens bol v celom rozsahu testovaných dávok a po jednorazovej a opakovanej inhalácii podobný (rozsah 281 - 396 ml/min).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Farmakologická bezpečnosť

V inhalačnej štúdii na telemetrický sledovaných psoch bol kardiovaskulárny systém hlavným
cieľovým systémom akútnych účinkov lieku Trimbow (zvýšenie srdcovej frekvencie, zníženie krvného tlaku, pri vyšších dávkach zmeny na EKG). Tieto účinky sú pravdepodobne spojené hlavne
s beta2-adrenergnou aktivitou formoterolu a antimuskarínovou aktivitou glykopyrónia. Nezistil sa
žiadny dôkaz dodatočných aditívnych účinkov trojkombinácie v porovnaní s jednotlivými zložkami.

Toxicita po opakovanom podávaní

V inhalačných štúdiách po opakovanom podávaním lieku Trimbow potkanom a psom trvajúcich až
13 týždňov boli hlavné pozorované zmeny spojené s účinkami na imunitný systém (pravdepodobne kvôli systémovým kortikosteroidovým účinkom beklometazóndipropionátu a jeho aktívneho
metabolitu beklometazón-17-monopropionátu) a na kardiovaskulárny systém (pravdepodobne
súvisiace s beta2-adrenergnou aktivitou formoterolu a antimuskarínovou aktivitou glykopyrónia). Toxikologický profil trojkombinácie odzrkadľoval toxikologický profil jednotlivých zložiek bez významného zvýšenia toxicity a bez neočakávaných nálezov.

Reprodukčná a  vývinová toxicita

Beklometazóndipropionát/beklometazón-17-monopropionát sa považoval za zodpovedný za účinky
reprodukčnej toxicity u potkanov, ako sú zníženie percenta oplodnenia, indexu plodnosti, parametrov skorého embryonálneho vývoja (implantačné straty), oneskorenie osifikácie a zvýšený výskyt viscerálnych variácií, zatiaľ čo tokolytické a antimuskarínové účinky prisudzované beta2-adrenergnej aktivite formoterolu a antimuskarínovej aktivite glykopyrónia postihovali gravidné samice potkanov
v neskorej fáze gravidity a/alebo skorej fáze laktácie, čo viedlo k úmrtiu mláďat.

Genotoxicita

Genotoxicita lieku Trimbow sa nevyhodnocovala, avšak pri konvenčných testovacích systémoch jeho
jednotlivé aktívne zložky nepreukazovali genotoxickú aktivitu.

Karcinogenita

Štúdie karcinogenity sa s liekom Trimbow neuskutočnili. V 104-týždňovej inhalačnej štúdii
karcinogenity u potkanov a 26-týždňovej perorálnej štúdii karcinogenity u transgénnych myší
Tg-rasH2 sa v prípade glykopyróniumbromidu nepreukázal žiadny karcinogénny potenciál
a publikované údaje týkajúce sa dlhodobých štúdií vykonané s beklometazóndipropionátom
a formoterólium-fumarátom u potkanov nenaznačujú klinicky významný karcinogénny potenciál.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy (môže obsahovať mliečne proteíny)
stearát horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

21 mesiacov

Po prvom otvorení vrecka sa musí liek použiť do 6 týždňov a uchovávať na suchom mieste.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Inhalátor uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a vyberte ho z vrecka len tesne pred prvým použitím.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Inhalátor je biely inhalátor so sivým krytom náustku a počítadlom zostávajúcich dávok. Pozostáva
z puzdra tvoreného spodnou časťou s okienkom zobrazujúcim počet zostávajúcich dávok
a zabudovaným krytom. Pri otvorení krytu, ktorý tiež poháňa mechanizmus počítania dávok, sa
odkryje náustok, cez ktorý sa inhaluje liek.
Spodná časť a náustok sú vyrobené z akrylonitril-butadién-styrénu a kryt je vyrobený z polypropylénu. Inhalátor je zabalený v tepelne zatavenom vrecku z polyamidu/hliníka/polyetylénu (PA/Al/PE) alebo
polyetyléntereftalátu/hliníka/polyetylénu (PET/Al/PE).

Veľkosti balenia:
Balenie 1 inhalátora obsahuje 120 inhalácií.
Multibalenie obsahujúce 240 inhalácií (2 inhalátory po 120 inhalácií). Multibalenie obsahujúce 360 inhalácií (3 inhalátory po 120 inhalácií).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A
43122 Parma
Taliansko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/17/1208/010
EU/1/17/1208/011
EU/1/17/1208/012



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. júla 2017

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu