ita a laktácia (pozri časť 4.6.).
· Precitlivenosť na metotrexát alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.
· Počas liečby metotrexátom nesmie byť súčasne vykonávané očkovanie živými vakcínami.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníVarovanieMetotrexát smú používať iba lekári so skúsenosťami s chemoterapiou.
Súbežné užívanie s hepatotoxickými alebo hematotoxickými liekmi (DMARD – ochorenie modifikujúce antireumatické lieky, napr. leflunomid) nie je odporúčané.
Vzhľadom na možnosť fatálnych alebo závažných toxických reakcií musí byť pacient lekárom o rizikách plne informovaný a musí byť pod neustálym dohľadom.
Môže sa objaviť akútna alebo chronická intersticiálna pneumónia, často s eozinofíliou, a boli hlásené úmrtia. Typické príznaky zahŕňajú dýchavičnosť, kašeľ (obzvlášť suchý, neproduktívny kašeľ) a horúčku, pacientov je potrebné kontrolovať pri každej návšteve. Pacienti musia byť informovaní o riziku pneumónie a o nutnosti okamžite informovať lekára pri výskyte trvalého kašľa a dýchavičnosti. Pri pacientoch s príznakmi pneumónie musí byť liečba metotrexátom vysadená a je nutné vykonať vyšetrenia k vylúčeniu infekcie. Pokiaľ metotrexát vyvolá pľúcne ochorenie, musí byť začatá liečba kortikosteroidmi a liečba metotrexátom nesmie byť obnovená.
Pri liečbe psoriázy metotrexátom boli hlásené úmrtia.
Použitie metotrexátu pri liečbe psoriázy musí byť obmedzené na pacientov s ťažkou nezvládnuteľnou invalidizujúcou chorobou, ktorí adekvátne nereagujú na iné formy liečby a iba v prípade potvrdenia diagnózy biopsiou a/alebo po konzultácii s dermatológom.
Pacienti musia byť jasne informovaní, že pri liečbe psoriázy a reumatoidnej artritídy je vo väčšine prípadov podávanie jedenkrát do týždňa. Pacientov je potrebné upovedomiť o dôležitosti dodržiavania užívania lieku jedenkrát týždenne, a že každodenné nesprávne užívanie lieku môže spôsobiť závažné toxické reakcie. Predpisujúci lekár môže špecifikovať deň užívania na lekárskom predpise.
Pred začatím liečby, počas liečby aj po ukončení terapie musí byť starostlivo kontrolovaný celý krvný obraz. Pokiaľ sa objaví klinicky významný pokles počtu bielych krviniek alebo doštičiek, mehotrexát musí byť okamžite vysadený. Pacienti musia byť poučení, aby hlásili všetky príznaky alebo známky infekcie.
Metotrexát môže pôsobiť hepatotoxicky, obzvlášť vo vysokých dávkach a po prolongovanom podávaní. Bola hlásená atrofia pečene, nekróza, cirhóza, tukové zmeny a periportálna fibróza. Keďže sa zmeny môžu objaviť bez predchádzajúcich príznakov gastrointestinálnej alebo hematologickej toxicity, je dôležité kontrolovať pečeňové funkcie pred začatím liečby a pravidelne počas liečby.
Funkčné pečeňové testy: Osobitná pozornosť musí byť venovaná výskytu pečeňovej toxicity. Liečba nesmie byť začatá pri akejkoľvek abnormalite funkčných pečeňových testov alebo pečeňovej biopsie, alebo musí byť liečba ukončená, pokiaľ sa abnormality vyvinú počas užívania metotreaxátu. Abnormality sa majú upraviť počas 2 týždňov, po ktorých môže byť liečba po zvážení lekárom obnovená.
Kontrola pečeňových enzýmov v sére: Prechodné zvýšenie hladiny transamináz na dvojnásobok až trojnásobok horného limitu normálnej hladiny bolo hlásené u pacientov v 13 – 20 %. V prípade trvalého zvýšenia pečeňových enzýmov musí byť vzaté do úvahy zníženie dávky alebo prerušenie liečby.
Kvôli potenciálnemu hepatotoxickému pôsobeniu metotrexátu by nemali byť súčasne užívané ďalšie hepatotoxické lieky, pokiaľ to nie je nevyhnutné, a konzumácia alkoholu musí byť ukončená alebo výrazne znížená (pozri časť 4.5.). Pečeňové enzýmy musia byť starostlivo kontrolované pri pacientoch užívajúcich súčasne hepatotoxické lieky (napr. leflunomid). To je tiež nutné počas súbežného podávania hematotoxických liekov (napr. leflunomid).
Podporné použitie pečeňovej biopsie pre monitorovanie pečeňovej toxicity nebolo pri pacientoch s reumatologickými indikáciami preukázané. V prípade dlhodobej liečby závažných foriem psoriázy musí byť pečeňová biopsia vykonaná kvôli hepatotoxickému potenciálu.
Ukázalo sa prospešné odlíšiť pacientov s normálnym a zvýšeným rizikom hepatotoxicity.
a) Pacienti bez rizikových faktorov
Podľa súčasných lekárskych znalostí nie je pečeňová biopsia nevyhnutná pred dosiahnutím kumulatívnej dávky 1,0 – 1,5 g.
b) Pacienti s rizikovými faktormi
Zahŕňajú primárne:
- anamnézu zneužívania alkoholu
- pretrvávajúce zvýšenie pečeňových enzýmov
- anamnézu hepatopatie vrátane chronickej hepatitídy B alebo C
- rodinnú anamnézu s hereditárnou hepatopatiou
Zahŕňajú sekundárne (s možným menším významom):
- diabetes mellitus
- obezitu
- anamnézu expozície hepatotoxickými liekmi alebo chemikáliami.
U týchto pacientov je pečeňová biopsia odporúčaná v priebehu liečby alebo krátko po začatí liečby metotrexátom. Keďže malé percento pacientov ukončuje liečbu z rôznych dôvodov po 2 – 4 mesiacoch, prvá biopsia môže byť odložená až na obdobie po tejto úvodnej fáze. Má byť vykonaná, pokiaľ sa predpokladá dlhodobá liečba.
Pokiaľ je dosiahnutá kumulatívna dávka 1,0 - 1,5 g, sú odporúčané opakované biopsie pečene.
Žiadna biopsia nie je nutná v nasledujúcich prípadoch:
- starší pacienti
- pacienti s akútnym ochorením
- pacienti s kontraindikáciou pre pečeňovú biopsiu (napr. srdcová nestabilita, zmena krvných koagulačných )
- pacienti s nízkymi predpokladmi na život.
Častejšie kontroly môžu byť nevyhnutné:
- počas iniciačnej fázy liečby
- pri zvyšovaní dávok
- počas epizód so zvýšeným rizikom vzostupu hladiny mehotrexátu v krvi (napr. dehydratácia, poškodená obličková funkcia, pridanie alebo zvýšenie dávky súčasne užívaného liečiva ako sú nesteroidné protizápalové lieky).
Metotrexát je teratogénny, spôsobil smrť a/alebo kongenitálne anomálie. Preto nie je odporúčaný ženám vo fertilnom veku, pokiaľ prospešnosť liečby nepreváži predpokladané riziká. Tehotné pacientky s psoriázou nesmú metotrexát užívať (pozri časť 4.6.).
Renálne funkcie musia byť starostlivo kontrolované pred liečbou, počas liečby a po ukončení terapie. Pokiaľ sa objaví významné obličkové postihnutie, je odporúčaná opatrnosť. Dávkovanie metotrexátu musí byť pri pacientoch s renálnym poškodením znížené. Vysoké dávky môžu spôsobiť zrážanie metotrexátu alebo jeho metabolitov v renálnych tubuloch. Ako preventívne opatrenie je odporúčaný vysoký prietok a alkalizácia moču na pH 6,5 – 7,0, prostredníctvom podania perorálneho alebo intravenózneho uhličitanu sodného (5 x 625 mg tablety každé 3 hodiny) alebo acetazolamidu (500 mg per os 4 x denne). Metotrexát je vylučovaný primárne obličkami. Jeho užitie pri pacientoch s poškodenou renálnou funkciou môže spôsobiť akumuláciu toxického množstva alebo dokonca ďalšie renálne poškodenie.
Hnačka a ulceratívna stomatitída sú častými toxickými účinkami a vyžadujú prerušenie liečby, inak sa môže objaviť hemoragická enteritída a smrť v dôsledku prederavenia čreva.
Metotrexát počas liečby pôsobí na gametogenéziu a môže spôsobiť zníženie fertility, ktoré je po prerušení liečby reverzibilné.
Metotrexát pôsobí imunosupresívne a imunologická odpoveď na súčasnú vakcináciu môže byť znížená. Preto počas liečby nesmie dochádzať k očkovaniu živými vakcínami.
Imunosupresívny účinok metotrexátu musí byť vzatý do úvahy v prípade, kedy imunitná odpoveď pacienta je dôležitá alebo nevyhnutná. Osobitnú pozornosť je potrebné v prípade inaktívnej chronickej infekcie (napr. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitída B alebo C), ktorá môže byť aktivovaná.
Pred začatím liečby metotrexátom je odporúčané vykonať RTG vyšetrenie hrudníka.
Pleurálne výpotky a ascity musia byť odstránené drenážou pred začatím liečby metotrexátom.
Pri súčasnom užívaní metotrexátu (zvyčajne vo vysokých dávkach) a niektorých nesteroidných antiflogistík (NSAID) boli hlásené závažné nežiaduce účinky vrátane úmrtí.
Pri liečbe reumatoidnej artritídy môže pokračovať liečba kyselinou acetylosalicylovou a nesteroidnými antiflogistikami (NSAID), tak ako nízkymi dávkami steroidov. Napriek tomu musí byť brané do úvahy, že súčasné užívanie NSAID a metotrexátu môže zvýšiť riziko toxicity. Pri pacientoch s terapeutickou odpoveďou na liečbu metotrexátom môže byť dávka steroidov postupne znížená.
Interakcia medzi metotrexátom a inými antireumatikami, ako je zlato, penicilamín, hydroxychlorochín, sulfasalazín a ďalšími cytotoxickými liečivami neboli úplne preštudované a súčasné užívanie môže znamenať zvýšenú frekvenciu nežiaducich účinkov.
Súčasné užívanie antagonistov folátu ako je trimetoprim/sulfamethoxazol spôsobilo vo vzácnych prípadoch akútnu megaloblastickú pancytopéniu.
Pokiaľ sa prejaví akútna toxicita metotrexátu, pacienti môžu mať nedostatok kyseliny listovej.
OpatreniaPred začatím liečby alebo obnovením liečby po období pokoja musia byť zhodnotené funkcie obličiek, pečene a kostnej drene a to anamnesticky, fyzikálnym vyšetrením a laboratórnymi testami.
Systémová toxicita metotrexátu, môže tiež byť zvýšená u pacientov s renálnym poškodením, ascitom alebo inými výpotkami prostredníctvom predĺženého sérového polčasu.
Pri pacientoch užívajúcich nízke dávky metotrexátu sa môžu objaviť malígne lymfómy, v tomto prípade musí byť liečba ukončená. Potlačenie lymfómu ukazuje na spontánnu regresiu vyžadujúcu začatie cytotoxickej liečby.
Pri metotrexáte boli hlásené prípady poruchy fertility, oligospermie, menštruačnej dysfunkcie a amenorey, a to počas liečby a krátky čas po ukončení terapie. Navyše je metotrexát embryotoxický, spôsobuje u žien potraty a defekty plodu. S pacientkami vo fertilnom veku je preto nutné prediskutovať tieto možné riziká ovplyvnenia reprodukcie (pozri časť 4.6.).
Pacienti v priebehu liečby musia byť veľmi starostlivo kontrolovaní, aby znaky alebo príznaky možnej toxicity alebo nežiaducich účinkov boli odhalené a zhodnotené s minimálnym oneskorením. Predchádzajúce vyšetrenia a periodické hematologické kontroly sú nevyhnutné pre bezpečné užitie metotrexátu pri chemoterapii, keďže jeho častým účinkom je hematopoetická supresia. Tá sa môže objaviť bez varovných príznakov pri zdanlivo bezpečnom dávkovaní, a pri akomkoľvek vážnom poklese počtu krvných buniek je nutné okamžite prerušiť liečbu mehotrexátom a začať vhodnú terapiu.
Všeobecne sú nasledujúce laboratórne testy odporúčané ako súčasť nevyhnutného klinického zhodnotenia a vhodného monitorovania pacienta užívajúceho metotrexát: kompletný hemogram, hematokrit, rozbor moču, funkčné testy obličiek, funkčné testy pečene a RTG vyšetrenie.
Cieľom je zistiť akúkoľvek orgánovú dysfunkciu alebo systémové poškodenie. Testy musia byť vykonané ako pred začatím liečby a vo vhodných intervaloch počas liečby, tak aj po ukončení liečby.
Mehotrexát je po absorpcii čiastočne viazaný na sérový albumín a jeho toxicita môže byť zvýšená jeho vytesnením iným liekom ako napr. salicylátmi, sulfonamidom, fenytoínom a niektorými antibakteriálnymi liekmi ako je tetracyklín, chloramfenikol a para-aminobenzoová kyselina. Tieto lieky, obzvlášť salicyláty a sulfonamidy, tak ako antibakteriálne lieky, hypoglykemiká a diuretiká nesmú byť súbežne s metotrexátom podávané dovtedy, než bude známy význam tejto interakcie.
Vitamínové prípravky obsahujúce kyselinu listovú alebo jej deriváty môžu zmeniť reakciu na metotrexát.
Metotrexát musí byť užívaný so zvýšenou opatrnosťou pri pacientoch s infekciou, peptickým vredom, ulceróznou kolitídou, pri pacientoch vyčerpaných a príliš mladých alebo starých. Pokiaľ sa v priebehu liečby objaví vážna leukopénia, môže sa objaviť bakteriálna infekcia a stať sa veľmi nebezpečnou. Zvyčajne je v tomto prípade liečba metotrexátom prerušená a začatá liečba antibiotikami. V závažných prípadoch útlmu kostnej drene môže byť nevyhnutná infúzia krvi alebo krvných doštičiek.
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so vzácnymi dedičnými poruchami s intoleranciou galaktózy, laponskou deficienciou laktázy alebo malabsorpciou glukózy a galaktózy by tento liek nemali užívať.
4.5 Liekové a iné interakciePo absorpcii je mehotrexát čiastočne viazaný na sérový albumín. Niektoré lieky (napr. salicyláty, sulfonamidy, fenytoín) túto väzbu znižujú. V prípade súčasného užívania sa môže toxicita metotrexátu zvýšiť.
Keďže probenecid a slabé organické kyseliny, tak ako aj kľučkové diuretiká a pyrazoly, znižujú tubulárnu sekréciu a je potrebná veľká opatrnosť pri ich súbežnom užívaní s metotrexátom.
Penicilíny môžu znížiť renálny klírens metotrexátu a pri ich súčasnom užívaní s vysokými aj nízkymi dávkami metotrexátu sa vyskytla hematologická a gastrointestinálna toxicita.
Perorálne antibiotiká, ako sú tetracyklín, chloramfenikol a neabsorbovateľné širokospektrálne antibiotiká, môžu znižovať intestinálnu absorpciu metotrexátu alebo môžu interferovať s enterohepatálnym obehom inhibíciou črevnej flóry a potlačením metabolizmu metotrexátu baktériami.
Súbežnému užívaniu s ďalšími potenciálne nefrotoxickými a hepatotoxickými liekmi (napr. sulfasalazín, leflunomid a alkohol) by malo byť zabránené. Osobitná pozornosť musí byť venovaná kontrole pacienta užívajúceho metotrexát spolu a azathioprínom a retinoidmi.
Metotrexát v kombinácii s leflunomidom môže zvýšiť riziko rozvoja pancytopénie.
Zvýšená nefrotoxicita sa môže objaviť, ak sú podávané vysoké dávky metotrexátu v kombinácii s potenciálne nefrotoxickými chemoterapeutikami (napr. cisplatina).
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) by nemali byť podávané pred alebo súbežne s vysokými dávkami metotrexátu. Boli popísané prípady, kedy súčasné podávanie nesteroidných protizápalových liekov a vysokých dávok metotrexátu viedlo k zvýšeniu hladiny a predĺženiu eliminačnému polčasu metotrexátu v sére, čo viedlo k zvýšeniu hematologickej alebo gastrointestinálnej toxicity.
Pri podávaní nižších dávok metotrexátu tieto lieky znižovali tubulárnu sekréciu metotrexátu na zvieracích modeloch a mohli zvýšiť jeho toxicitu.
Napriek potenciálnym interakciám štúdie s metotrexátom pri pacientoch s reumatoidnou artritídou zvyčajne zahŕňajú súbežné podávanie NSAID bez zjavných problémov. Je potrebné však upozorniť, že dávky používané pri reumatoidnej artritíde (7,5 až 15 mg/týždeň) sú o niečo nižšie než dávky používané pri liečbe psoriázy, a teda že vyššie dávky by mohli viesť k neočakávanej toxicite.
Vitamínové prípravky obsahujúce kyselinu listovú alebo jej deriváty môžu zmeniť reakciu na metotrexát.
Pri trimetoprime/sulfametoxazole boli vzácne hlásené prípady prehĺbenia dreňového útlmu u pacientov, ktorí dostávali metotrexát; pravdepodobne v dôsledku zvýšeného antifolátového účinku.
Pri súčasnom užívaní metotrexátu a triamterénu bol hlásený útlm kostnej drene a znížené koncentrácie folátu.
Súčasné užívanie metotrexátu a omeprazolu predĺžilo elimináciu metotrexátu obličkami. Súčasné užívanie s inhibítormi protónovej pumpy, ako je omeprazol alebo pantoprazol, môže spôsobiť interakcie.
Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu, a preto musí byť hladina teofylínu monitorovaná pri súčasnom podávaní mehotrexátu.
Metotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurínu. Kombinácia metotrexátu a merkaptopurínu si teda môže vyžiadať úpravu dávkovania.
Imunizácia živými vakcínami pacientov užívajúcich chemoterapeutiká môže spôsobiť závažné až fatálne infekcie. Očkovanie živými vakcínami pri užívaní metotrexátu nie je odporúčané
Pri súčasnom užívaní s fenytoínom existuje riziko zhoršenia kŕčov spôsobené poklesom p. o. absorpcie fenytoínu cytotoxickými látkami a riziko zosilnenej toxicity alebo straty účinnosti cytotoxického lieku zvýšením metabolizmu v pečeni prostredníctvom fenytoínu.
Cyklosporín môže zosilniť účinnosť a toxicitu metotrexátu. Pri súbežnom užívaní existuje riziko excesívnej imunosupresie s rizikom lymfoproliferácie.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaMetotrexát je kontraindikovaný v tehotenstve (pozri časť 4.3.), pretože existujú dôkazy o jeho teratogénnom riziku u človeka (kraniofaciálne, kardiovaskulárne malformácie a malformácie končatín) a u niektorých druhov zvierat (pozri časť 5.3.).
Ženy vo fertilnom veku nesmú začať užívanie metotrexátu, kým nie je vhodnou metódou (napr. tehotenským testom) vylúčená gravidita.
Pacientky nesmú otehotnieť počas liečby metotrexátom, ani 6 mesiacov po jej ukončení a preto musia používať účinnú metódu antikoncepcie.
Pokiaľ napriek tomu k otehotneniu v tomto období dôjde, pacientka musí byť náležite poučená o riziku škodlivého pôsobenia liečby na dieťa.
Vzhľadom na možnú genotoxicitu metotrexátu je potrebné pacientkam plánujúcim tehotenstvo odporučiť konzultáciu v genetickom poradenskom centre, a to pokiaľ možno ešte pred začatím liečby.
LaktáciaKeďže metotrexát prestupuje do materského mlieka a môže na dojčatá pôsobiť toxicky, liečba je počas dojčenia kontraindikovaná (pozri časť 4.3.). Pred začatím liečby je nutné dojčenie ukončiť.
FertilitaFertilita mužovMetotrexát môže byť genotoxický. Liečeným pacientom preto nie je odporučené splodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej ukončení. Keďže liečba metotrexátom môže spôsobiť závažné a možno ireverzibilné poruchy spermatogenézy, pacienti by mali byť pred začatím liečby poučení o možnosti uchovania spermií.
Muži aj ženy užívajúci mehotrexát musia byť poučení o možnom riziku nežiaducich účinkov na plodnosť. Ženy vo fertilnom veku musia byť plne informované o možnom riziku pre plod pri otehotnení počas liečby.
U liečených pacientov bola hlásená chybná oogenéza alebo spermatogenéza, prechodná oligospermia, poruchy menštruačného cyklu a neplodnosť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojePri liečbe mehotrexátom sa môžu objaviť príznaky ovplyvnenia CNS ako je únava a závrat, ktoré môžu mať malý až stredne silný vplyv na schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyVšeobecne frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov závisí na dávke, frekvencii podania, spôsobe podania a dĺžke liečby metotrexátom.
Pri výskyte nežiaducich účinkov musí byť dávkovanie znížené alebo liečba ukončená a musia byť vykonané nápravné terapeutické opatrenia, napr. podanie folinátu vápenatého (pozri časť 4.2. a 4.4.).
Najčastejšími nežiaducimi účinkami metotrexátu sú supresia kostnej drene a poškodenie sliznic prejavujúce sa ako ulceratívna stomatitída, leukopénia, nauzea a ďalšie gastrointestinálne ťažkosti. Tieto nežiaduce účinky sú väčšinou reverzibilné a úprava nastáva počas 2 týždňov po znížení jednotlivej dávky metotrexátu alebo po zväčšení intervalu medzi dávkami a/alebo po podaní folinátu vápenatého. Ďalšími často hlásenými nežiaducimi účinkami sú nevoľnosť, neprimeraná únava, triaška a horúčka, závraty a znížená odolnosť voči infekciám.
Metotrexát spôsobuje nežiaduce účinky väčšinou pri vysokých a často opakovaných dávkach, napr. pri liečbe rakoviny. Nežiaduce účinky, ktoré boli hlásené, sú zoradené nižšie podľa orgánových systémov.
Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná:
Veľmi časté (³ 1/10);
časté (³ 1/100, < 1/10);
menej časté (³ 1/1000, < 1/100);
zriedkavé (³ 1/10 000); < 1/1000);
veľmi zriedkavé (< 1/10 000);
neznáme (z dostupných údajov).
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
|
Infekcie a nákazy
| Infekcie
| Oportúnne
infekcie
| Herpes zoster
Sepsy
|
|
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
|
| Lymfóm1
|
|
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
| Leukopénia
| Depresia kostnej drene
Trombocytopénia
Anémia
|
| Hypogamaglobulinémia
|
Poruchy imunitného systému
|
| Anafylaktické reakcie
|
|
|
Poruchy endokrinného systému
|
|
| Diabetes mellitus
| '
|
Psychické poruchy
|
|
| Depresia
Zmätenosť
|
|
Poruchy nervového systému
| Bolesť hlavy
Závraty
Únava
|
| Hemiparéza
| Podráždenosť
Dysartria
Afázia
Letargia
|
Poruchy oka
|
|
|
| Konjunktivitída
Rozmazané videnie
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
|
|
| Perikardiálna efúzia
Perikardititída
|
Poruchy ciev
|
| Krvácanie z nosa
| Hypotenzia
Tromboembolizmus
| Vaskulitída
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
| Pneumonitída
Intersticiálna pneumonitída (môže byť smrteľná)
Intersticiálna fibróza
| Dyspnoe
Faryngitída2
| Pneumocystis carinii – pneumónia
Chronická intersticiálna obstrukčná pľúcna choroba
Pleuritída
Suchý kašeľ
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu3
| Stomatitída
Anorexia
Nausea
Zvracanie
Hnačka
|
| Gingivitída
Gastrointestinálne vredy a krvácanie
Enteritída
| Hemateméza
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
| Zvýšené koncentrácie transamináz
|
| Hepatotoxicita
Periportálna fibróza
Cirhóza pečene
Akútna hepatitída
|
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| Erytematózna vyrážka
Alopécia
| Svrbenie
Stevens-Johnsonov syndróm
Toxická epidermálna nekrolýza
| Precitlivenosť na svetlo
Akné
Depigmentácia
Žihľavka
Erythema multiforme
Bolestivé poškodenie psoriatických lézií
Kožné vriedky
| Teleangiektázia
Furunkulóza
Ekchymózy
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
|
| Osteoporóza
Artralgia
Myalgia
Zväčšenie reumatických uzlov
|
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
| Renálna insuficiencia
Nefropatia
|
| Dysúria
Azotémia
Cystitída
Hematúria
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
| Vaginálna ulcerácia
| Znížené libido
Impotencia Menštruačné poruchy
| Vznik defektných oocytov a spermií
Prechodná oligospermia a neplodnosť
Vaginálne krvácanie
Gynekomastia
|
1 Môže byť reverzibilné (pozri časť 4.4.).
2 Pozri časť 4.4.
3 Závažné gastrointestinálne reakcie často vyžadujú znížené dávkovanie. Výskyt ulceratívnej stomatitídy a hnačky vyžaduje prerušenie liečby metotrexátom, pretože existuje riziko ulceratívnej enteritídy a fatálnej intestinálnej perforácie.
Tiež boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, ale ich frekvencia je neznáma: pancytopénia, sepsa končiaca smrťou, potrat, poškodenie plodu, zvýšené riziko toxických reakcií (nekróza mäkkých tkanív, osteonekróza) počas rádioterapie, eozinofília, alveolitída.
Psoriatické lézie sa môžu zhoršiť pri súbežnej liečbe metotrexátom a ultrafialovým žiarením.
4.9 PredávkovaniePrípady predávkovania, niekedy smrteľné sa hlásili v dôsledku chybného denného užívania namiesto týždenného užívania perorálneho metotrexátu. V takýchto prípadoch sa často hlásili hematologické symptómy a gastrointestinálne reakcie.
Toxicita metotrexátu ovplyvňuje predovšetkým hematopoetické orgány. Folinát vápenatý účinne neutralizuje okamžitý toxický účinok metotrexátu na hematopoézu. Parenterálna liečba folinátom vápenatým musí začať do 1 hodiny po užití metotrexátu. Dávka musí byť najmenej taká vysoká ako užitá dávka metotrexátu.
V prípadoch masívneho predávkovania by mala byť zaistená hydratácia a alkalizácia moču ako nevyhnutná prevencia precipitácie metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v renálnych tubuloch. Hemodialýza a peritoneálna dialýza nezlepšujú elimináciu metotrexátu. Účinný klírens metotrexátu bol v štúdii pozorovaný pri akútnej intermitentnej hemodialýze vysokoprietokovým dialyzátorom.
Dôležité je sledovanie sérovej koncentrácie metotrexátu, aby mohla byť určená dávka folinátu vápenatého a dĺžka liečby.
5.Farmakologické vlastnosti5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Iné imunosupresíva
ATC kód: L04AX03
Metotrexát (4-amino-10-metyl listová kyselina) je antimetabolit kyseliny listovej, ktorý inhibuje redukciu kyseliny listovej a tak zvyšuje jej koncentráciu v tkanivách. Metotrexát vstupuje do bunky aktívnym transportom redukovaných folátov. Ako výsledok polyglutamácie metotrexátu folylpolyglutamylátovým enzýmom sa dĺžka trvania cytotoxického účinku liečiva v bunke zvyšuje. Metotrexát je fázovo špecifické liečivo s hlavným pôsobením na S-fáze bunkovej mitózy. Všeobecne pôsobí účinnejšie na rýchlo rastúce tkanivá, ako sú malígne bunky, kostná dreň, fetálne bunky, kožný epitel, ústne a črevné sliznice a bunky močového mechúra. Keďže proliferácia malígnych buniek je vyššia než pri väčšine normálnych buniek, metotrexát môže spomaliť proliferáciu malígnych buniek bez ireverzibilného poškodenia normálnych tkanív.
Folinát vápenatý je forma kyseliny listovej, ktorá sa používa na ochranu normálnych buniek pred toxickými účinkami metotrexátu. Folinát vápenatý vstupuje do bunky pomocou špecifického transportného mechanizmu, v bunke sa premení na aktívny folát a zvráti inhibíciu syntézy prekurzorov DNA a RNA.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiÚčinok perorálne podaného metotrexátu sa zdá byť závislý na dávke. Maximálna hladina v sére je dosiahnutá do 1 – 2 hodín. Všeobecne pri dávke 30 mg/m
2 a menej je metotrexát vstrebaný rýchlo a úplne, s vysokou biologickou dostupnosťou (80 – 100 %). Saturácia absorpcie začína pri dávke nad 30 mg/m
2 a absorpcia dávok väčších než 80 mg/m
2 je neúplná.
Približne polovica vstrebaného metotrexátu je reverzibilne viazaná na plazmatické bielkoviny, ale je ľahko distribuovaná do tkanív. Eliminácia prebieha trojfázovo. Hlavnou exkrečnou cestou sú obličky. Približne 41 % dávky je vylúčenej nezmenené v moči počas prvých 6 hodín, 90 % počas 24 hodín. Menšia časť dávky je vylúčená žlčou. Predpokladá sa enterohepatálny obeh metotrexátu. Konečný eliminačný polčas pri metotrexáte je približne 3 až 10 hodín pri pacientoch liečených nízkymi dávkami a 8 až 15 hodín pri dávkach vysokých. Pokiaľ je obličková funkcia poškodená, koncentrácia metotrexátu v plazme a v tkanivách sa môže rýchlo zvýšiť.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnostiŠtúdie chronickej toxicity pri myšiach, potkanoch a psoch preukázali toxické účinky vo forme gastrointestinálnych lézií, myelosupresie a hepatoxicity. Štúdie na zvieratách preukázali, že metotrexát ovplyvňuje fertilitu, má embryo- a fetotoxické účinky. Teratogénne vlastnosti sa prejavili pri 4 živočíšnych druhoch (potkany, myši, králiky, mačky). Pri opiciach makak rhesus sa neprejavili žiadne malformácie. Metotrexát je mutagénny v podmienkach in vivo a in vitro. Napriek tomu, že bolo preukázané, že metotrexát vyvoláva poškodenie chromozómov buniek u zvierat a buniek kostnej drene u ľudí, klinický význam zostáva neistý. Štúdie karcinogenity u hlodavcov nepreukázali zvýšený výskyt tumorov.
6. FarmaceutickéINFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokMonohydrát laktózy, kukuričný škrob, hydrolyzát škrobu (zemiakový), polysorbát 80, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát.
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnostiObal na tablety: 3 roky.
Blister: 2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte vnútorný obal/blister v škatuľke na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia HDPE obal na tablety s HDPE uzáverom so závitom. Veľkosť balenia: 12, 16, 24, 28, 30 a 100 tabliet.
Blister polyvinylchlorid (PVC)/hliníková fólia. Veľkosť balenia: 24 a 100 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽiteľ rozhodnutIA o registráciiOrion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko
8. RegistračnÉ čísla44/0004/09-S
9. Dátum prvEJ registrÁCIe/prEdĹženIA registrÁCIeDátum prvej registrácie: 23.január 2009
10. Dátum revÍZIe textu November 2014