TRAMADOL/PARACETAMOL ZENTIVA 75 MG/650 MG tbl flm 10x75 mg/650 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Tramadol/Paracetamol Zentiva 75 mg/650 mg sa nemá používať u pacientov so závažnou poruchou
funkcie pečene (pozri časť 4.3). Riziko predávkovania paracetamolom je vyššie u pacientov
s necirhotickým alkoholovým ochorením pečene. V stredne ťažkých prípadoch sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu.

Tramadol/Paracetamol Zentiva 75 mg/650 mg sa neodporúča pri ťažkej respiračnej insuficiencii. Tramadol nie je vhodný ako náhrada u pacientov závislých na opioidoch. Tramadol, hoci je agonistaopioidov, nemôže potlačiť príznaky z vysadenia morfínu.

U pacientov liečených tramadolom náchylných ku kŕčom alebo užívajúcich iné lieky, ktoré znižujú prah pre vznik kŕčov, obzvlášť selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, centrálne pôsobiace analgetiká alebo lokálne anestetiká, boli zaznamenané kŕče. Pacienti s epilepsiou kontrolovanou liečbou alebo pacienti náchylní ku kŕčom sa majú liečiť Tramadolom/Paracetamolom Zentiva 75 mg/650 mg iba v nevyhnutných prípadoch. Kŕče sa pozorovali u pacientov užívajúcich tramadol v odporúčaných dávkach. Riziko sa môže zvyšovať pri dávkach tramadolu prekračujúcich hornú hranicu odporúčanej dávky.

Súbežné užívanie opioidných agonistov-antagonistov (nalbufín, buprenorfín, pentazocín) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Riziko vyplývajúce zo súbežného užívania sedatív, ako sú benzodiazepíny alebo im podobné lieky Súbežné užívanie Tramadolu/Paracetamolu Zentiva 75 mg/650 mg a sedatív, ako sú benzodiazepíny alebo im podobné lieky, môže viesť k sedácii, respiračnej depresii, kóme a smrti. Vzhľadom na tieto riziká je súbežné predpisovanie týchto sedatív vyhradené pre pacientov, v prípade ktorých nie sú
k dispozícii  alternatívne možnosti liečby. V prípade rozhodnutia predpísať liek Tramadol/Paracetamol Zentiva 75 mg/650 mg súbežne so sedatívami, má sa použiť najnižšia účinná dávka a liečba má trvať čo najkratšie.
Pacientov je nutné starostlivo sledovať z hľadiska prejavov a príznakov respiračnej depresie a sedácie. V tejto súvislosti sa dôrazne odporúča informovať pacientov a ich opatrovateľov o týchto príznakoch
(pozri časť 4.5).

Poruchy dýchania počas spánku
Opioidy môžu spôsobiť poruchy dýchania súvisiace so spánkom vrátane centrálneho spánkového apnoe (CSA) a hypoxémie spojenej so spánkom. Užívanie opioidov zvyšuje riziko CSA v závislosti
od dávky. U pacientov s CSA zvážte zníženie celkovej dávky opioidov.

Adrenálna insuficiencia
Opioidné analgetiká môžu príležitostne spôsobiť reverzibilnú adrenálnu insuficienciu vyžadujúcu sledovanie a substitučnú liečbu glukokortikoidmi. K príznakom akútnej alebo chronickej adrenálnej
insuficiencie môže patriť napr. silná bolesť brucha, nevoľnosť a vracanie, nízky krvný tlak, extrémna únava, znížená chuť do jedla a strata hmotnosti.

Sérotonínový syndróm
Sérotonínový syndróm, potenciálne život ohrozujúci stav, bol hlásený u pacientov užívajúcich tramadol v kombinácii s inými sérotonínergickými liekmi alebo tramadol samostatne (pozri časti 4.5,
4.8 a 4.9).
Ak je klinicky opodstatnená súbežná liečba inými sérotonínergickými liekmi, odporúča sa pozorné sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávky.
Príznaky sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny duševného stavu, autonómnu nestabilitu, neuromuskulárne abnormality a/alebo gastrointestinálne príznaky.
Ak existuje podozrenie na sérotonínový syndróm, treba zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby
v závislosti od závažnosti príznakov. Vysadenie sérotonínergického lieku zvyčajne prináša rýchle zlepšenie.

Metabolizácia CYP2D6

enzýmu alebo sa mu vôbec netvorí, nemusí sa dostaviť primeraný analgetický účinok. Z odhadov vyplýva, že nedostatkom tohto enzýmu môže trpieť až 7 % kaukazskej populácie. Ak má však pacient veľmi rýchly metabolizmus, existuje riziko rozvoja vedľajších účinkov intoxikácie opioidmi už pri bežne predpisovaných dávkach.
Bežné príznaky intoxikácie opioidmi zahŕňajú: zmätenosť, ospalosť, plytké dýchanie, zúžené
zreničky, nevoľnosť, vracanie, zápchu a stratu chuti do jedla. V závažných prípadoch to môže zahŕňať príznaky obehovej a respiračnej depresie, ktoré môžu ohroziť život a veľmi zriedkavo môžu spôsobiť
smrť. Zhrnutie odhadov prevalencie pacientov s veľmi rýchlym metabolizmom v rôznych populáciách sa uvádza nižšie:

Populácie	Prevalencia (%)
Africká/Etiópska	29
Afroamerická	3.4 – 6.5
Ázijská	1.2 – 2
Kaukazská	3.6 – 6.5
Grécka	6.0
Maďarská	1.9
Severoeurópska	1 – 2

Užívanie u detí v pooperačnej starostlivosti
V publikovanej literatúre boli uvedené správy o tom, že tramadol podávaný pooperačne deťom po tonzilektómii a/alebo po adenoidektómii kvôli obštruktívnemu syndrómu spánkového apnoe viedol
k zriedkavým, ale život ohrozujúcim nežiaducim udalostiam. Je nutné byť mimoriadne obozretný
v prípade, keď sa tramadol podáva deťom na zmiernenie pooperačnej bolesti, pričom u týchto detí sa má dôsledne sledovať, či sa nedostavia príznaky intoxikácie opioidmi a príznaky respiračnej depresie.

Deti s narušenou respiračnou funkciou
Tramadol sa neodporúča používať u detí, ktoré môžu mať narušenú respiračnú funkciu vrátane detí
s nervovosvalovými poruchami, závažnými srdcovými alebo respiračnými stavmi, infekciami horných dýchacích ciest alebo pľúc, početnou traumou alebo rozsiahlymi chirurgickými postupmi. Tieto
faktory môžu zhoršiť príznaky intoxikácie opioidmi.

Opatrenia pri používaní:
Tolerancia a fyzická a/alebo psychická závislosť sa môžu vyvinúť aj pri terapeutických dávkach, hlavne pri dlhodobom užívaní. Klinická potreba analgetickej liečby sa má pravidelne prehodnocovať (pozri časť 4.2). U pacientov závislých na opioidoch a u pacientov s anamnézou užívania drog alebo drogovej závislosti má liečba trvať iba krátku dobu a má byť pod dohľadom lekára.

Tramadol/Paracetamol Zentiva 75 mg/650 mg sa má používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s úrazom hlavy, u pacientov náchylných ku kŕčom, s poruchami žlčových ciest, u pacientov v šoku,
s poruchou vedomia neznámeho pôvodu, s ťažkosťami ovplyvňujúcimi centrum dýchania alebo
dýchacie funkcie, alebo so zvýšeným intrakraniálnym tlakom.

Predávkovanie paracetamolom môže u niektorých pacientov spôsobiť hepatotoxicitu.

Príznaky z vysadenia, podobné tým, ktoré sa vyskytujú pri vysadení opiátov, sa môžu vyvinúť aj pri terapeutických dávkach a pri krátkodobej liečbe (pozri časť 4.8). Keď pacient už nepotrebuje liečbu tramadolom, odporúča sa vysadiť dávku postupne s cieľom vyhnúť sa abstinenčným príznakom, predovšetkým po dlhodobej liečbe. Zriedkavo boli zaznamenané prípady závislosti a abúzus (pozri časť 4.8).

V jednej štúdii sa pri použití tramadolu počas celkovej anestézie s enfluranom a oxidom dusným zaznamenalo vystupňovanie intra-operačného návratu k vedomiu. Až kým nebudú dostupné ďalšie informácie, je potrebné vyhnúť sa použitiu tramadolu pri ľahkej anestézii.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežnépoužitiejekontraindikovanés:
Neselektívnymi inhibítormi MAO
Riziko sérotonínového syndrómu: hnačka, tachykardia, potenie, chvenie, zmätenosť, dokonca kóma.

A-selektívnymi inhibítormi MAO
Extrapolácia z neselektívnych inhibítorov MAO.
Riziko sérotonínového syndrómu: hnačka, tachykardia, potenie, chvenie, zmätenosť, dokonca kóma.

B-selektívnymi inhibítormi MAO
Príznaky centrálnej excitácie vyvolávajúce sérotonínový syndróm: hnačka, tachykardia, potenie,
chvenie, zmätenosť, dokonca kóma.
Pri súbežnej liečbe inhibítormi MAO sa musí urobiť pred liečbou tramadolom dvojtýždňový odklad. Neodporúčasasúbežnépoužities:

Alkoholom
Alkohol zvyšuje sedatívny účinok opioidných analgetík.
Účinok na bdelosť môže spôsobiť, že vedenie vozidiel a obsluha strojov môžu byť nebezpečné.
Treba sa vyhnúť užívaniu alkoholických nápojov a liekov obsahujúcich alkohol.

Karbamazepínom a inými induktormi enzýmov
Riziko zníženej účinnosti a kratšieho trvania kvôli zníženej plazmatickej koncentrácii tramadolu.

Agonistami/antagonistami opioidov (buprenorfín, nalbufín, pentazocín)
Zníženie analgetického účinku kompetitívnou blokádou receptorov s rizikom výskytu abstinenčného syndrómu.

Súbežné použitie,ktoréjepotrebné  zvážiť:

Tramadol môže vyvolať kŕče a zvýšiť potenciál vzniku kŕčov pre selektívne inhibítory spätného
vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a norepinefrínu (SNRI), tricyklické antidepresíva, antipsychotiká a iné lieky na zníženie prahu kŕčov (ako buproprión,
mirtazapín, tetrahydrokanabinol).

Súbežná terapeutická dávka tramadolu a sérotonínergných liekov, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu
a norepinefrínu (SNRI), inhibítory MAO (pozri časť 4.3), triptány, tricyklické antidepresíva
a mirtazapín môže vyvolať sérotonínový syndróm, potenciálne život ohrozujúci stav (pozri časti 4.4 a
4.8).

Iné deriváty opioidov (vrátane antitusík a substitučnej liečby), barbituráty.
Zvýšené riziko útlmu dýchania, ktoré môže byť v prípade predávkovania fatálne.

Iné lieky tlmiace centrálny nervový systém, ako sú deriváty opioidov (vrátane antitusík a substitučnej liečby), barbituráty, benzodiazepíny, iné anxiolytiká, hypnotiká, sedatívne antidepresíva, sedatívne antihistaminiká, neuroleptiká, centrálne pôsobiace antihypertenzíva, talidomid a baklofén.
Tieto lieky môžu spôsobiť zvýšený centrálny útlm. Účinok na bdelosť môže spôsobiť, že vedenie vozidiel a obsluha strojov môžu byť nebezpečné.

Sedatíva, ako sú benzodiazepíny alebo im podobné lieky

Súbežné užívanie opioidov so sedatívami, ako sú benzodiazepíny alebo im podobné lieky, zvyšuje riziko sedácie, respiračnej depresie, kómy a úmrtia v dôsledku aditívneho účinku na útlm CNS. Dávka a  trvanie súbežného užívania majú byť obmedzené (pozri časť 4.4).

Vzhľadom k hláseným prípadom zvýšeného INR sa odporúča pravidelná kontrola protrombínového času pri podávaní Tramadolu/Paracetamolu Zentiva 75 mg/650 mg súbežne s antagonistami vitamínu K (látkami warfarínového typu).

Iné lieky inhibujúce CYP3A4, ako sú ketokonazol a erytromycín, môžu inhibovať metabolizmus tramadolu (N-demetylácia), pravdepodobne tiež metabolizmus aktívneho O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Rýchlosť absorpcie paracetamolu môže zvýšiť metoklopramid alebo domperidón. Absorpciu môže znížiť cholestyramín.

V obmedzenom počte štúdií pred- alebo pooperačnej aplikácie antiemetického 5-HT3 antagonistu
ondansetrónu vzrástla potreba tramadólium-chloridu u pacientov s pooperačnými bolesťami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Keďže je Tramadol/Paracetamol Zentiva 75 mg/650 mg fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadol, nemá sa užívať v gravidite.

Paracetamol
Veľké množstvo údajov od tehotných žien nepoukazuje na malformačnú ani feto/neonatálnu toxicitu. Epidemiologické štúdie týkajúce sa vývinu nervovej sústavy u detí vystavených paracetamolu in utero poskytujú nepresvedčivé výsledky.

Tramadol
Tramadol sa nemá užívať počas gravidity, keďže nie je dostatok dôkazov pre hodnotenie bezpečnosti tramadolu u gravidných žien. Tramadol podávaný pred a počas pôrodu nemá vplyv na sťahy maternice. U novorodencov môže vyvolať zmeny v rýchlosti dýchania, ktoré zvyčajne nie sú klinicky významné. Dlhotrvajúca liečba počas gravidity môže viesť k príznakom z vysadenia u novorodenca po pôrode ako následok návykovosti.

Dojčenie
Keďže je Tramadol/Paracetamol Zentiva 75 mg/650 mg fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadol, nemá sa užívať počas dojčenia.

Paracetamol
Paracetamol sa vylučuje do materského mlieka, ale nie v klinicky významnom množstve. Dostupné publikované údaje o paracetamole nie sú dôvodom pre jeho kontraindikáciu počas dojčenia u žien
užívajúcich jednozložkové lieky obsahujúce iba paracetamol.

Tramadol
Približne 0,1 % dávky tramadolu užitej matkou sa vylučuje do materského mlieka. V období bezprostredne po pôrode zodpovedá táto hodnota pri perorálnej dennej dávke matky až do 400 mg,
priemernému množstvu tramadolu požitému dojčenými novorodencami na úrovni 3 % dávky,
upravenej podľa telesnej hmotnosti matky. Z tohto dôvodu sa tramadol nemá užívať počas dojčenia alebo alternatívne sa má dojčenie v priebehu liečby tramadolom prerušiť. Po jednorazovej dávke tramadolu nie je vo všeobecnosti nevyhnutné dojčenie prerušiť.

Fertilita
Postmarketingové sledovanie nenaznačuje účinok tramadolu na plodnosť.
Štúdie na zvieratách nepreukázali účinok tramadolu na plodnosť. Žiadna štúdia posudzujúca vplyv

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tramadol môže spôsobovať ospalosť alebo závraty, ktoré môžu byť zosilnené alkoholom alebo inými látkami tlmiacimi CNS. Ak je pacient takto ovplyvnený, nemá viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v klinických štúdiách uskutočnených s kombináciou paracetamol/tramadol boli nauzea, závraty a ospalosť, a boli pozorované u viac ako 10 % pacientov.

Nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie sú uvedené nižšie za použitia nasledujúcej konvencie:
Veľmi časté (³ 1/10);
Časté (³ 1/100 až < 1/10);
Menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); Zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000);
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000);
Neznáme (nemožno určiť z dostupných údajov).

Poruchy metabolizmu a výživy:
- Neznáme: hypoglykémia.

Psychické poruchy:
- Časté: stav zmätenosti, zmeny nálady (úzkosť, nervozita, euforická nálada), poruchy spánku.
- Menej časté: depresia, halucinácie, nočné mory.
- Zriedkavé: lieková závislosť, delírium.
Post marketingové sledovanie
- Veľmi zriedkavé: zneužitie lieku.

Poruchy nervového systému:
- Veľmi časté: závraty, ospalosť.
- Časté: bolesti hlavy, chvenie.
- Menej časté: mimovoľné svalové kontrakcie, parestézia, amnézia.
- Zriedkavé: ataxia, kŕče, synkopa, porucha reči.
- Neznáme: sérotonínový syndróm (pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy oka:
- Zriedkavé: rozmazané videnie, mióza, mydriáza.

Poruchy ucha a labyrintu:
- Menej časté: tinnitus.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
- Menej časté: palpitácie, tachykardia, arytmia.

Poruchy ciev:
- Menej časté: hypertenzia, návaly tepla

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
- Menej časté: dýchavičnosť (dyspnoe).
- Neznáme: štikútka.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
- Veľmi časté: nauzea.
- Časté: vracanie, zápcha, sucho v ústach, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, flatulencia
(plynatosť).
- Menej časté: dysfágia, meléna.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
- Časté: hyperhidróza, svrbenie.
- Menej časté: kožné reakcie (napr. vyrážky, žihľavka).

Poruchy obličiek a močových ciest:
- Menej časté: albuminúria, poruchy močenia (dyzúria a retencia moču).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
- Menej časté: triaška, bolesť na hrudníku.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
- Menej časté: zvýšenie pečeňových transamináz.

Hoci sa počas klinických štúdií nepozorovali nasledovné nežiaduce účinky, ktoré súvisia s podávaním tramadolu alebo paracetamolu, nedá sa ich výskyt vylúčiť:

Tramadol
- Posturálna hypotenzia, bradykardia, kolaps.
- Postmarketingové sledovanie tramadolu odhalilo zriedkavé zmeny účinku warfarínu, vrátane predĺženia protrombínového času.
- Zriedkavé prípady: alergické reakcie s respiračnými príznakmi (napr. dyspnoe, bronchospazmus,
dýchavičnosť, angioneurotický edém) a anafylaxia.
- Zriedkavé prípady: zmeny chuti, motorická slabosť, útlm dýchania.
- Po podaní tramadolu sa môžu vyskytnúť psychické vedľajšie účinky, ktorých charakter
a intenzita sa individuálne menia (v závislosti od osobnosti a dĺžky liečby). Tieto účinky zahŕňajú zmeny nálady (zvyčajne povznesená nálada, príležitostne dysfória), zmeny aktivity (zvyčajne potlačenie, príležitostne zvýšenie) a zmeny v kognitívnej a senzorickej kapacite (napr. poruchy vnímania osobnosti).
- Zaznamenalo sa zhoršenie astmy, i keď sa príčinný vzťah nepotvrdil.
- Môžu sa vyskytnúť nasledovné príznaky reakcií z vysadenia, podobné tým, ktoré sa vyskytujú počas vysadenia opiátov: motorický nepokoj, úzkosť, nervozita, nespavosť, hyperkinéza, tremor a gastrointestinálne príznaky. Veľmi zriedkavo sa vyskytli aj nasledovné iné symptómy, keď sa tramadólium-chlorid náhle prestal užívať: panické ataky, silná úzkosť, halucinácie, parestézia, tinnitus a neobvyklé CNS symptómy.

Paracetamol
- Nežiaduce účinky paracetamolu sú zriedkavé, ale môže sa vyskytnúť hypersenzitivita, vrátane kožných vyrážok. Zaznamenali sa krvné dyskrázie, vrátane trombocytopénie a agranulocytózy, ktoré sa však nevyhnutne príčinne nevzťahovali k paracetamolu.
- Neznáme: hemolýza u pacientov s pre-existujúcou závažnou hemolytickou anémiou alebo deficitom glukózo 6-fosfát-dehydrogenázy.
- Anafylaktický šok a angioedém boli hlásené s frekvenciou neznámou.
- Niekoľko hlásení naznačuje, že paracetamol môže vyvíjať hypoprotrombinémiu, keď sa podáva s liečivami podobnými warfarínu. V iných štúdiách sa protrombínový čas nemenil.
- Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady závažných kožných reakcií (Stevens-Johnsonov syndróm,
toxická epidermálna nekrolýza, exantematózna pustulóza).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

príznaky môžu zahŕňať znaky a príznaky toxicity tramadolu alebo paracetamolu, alebo oboch týchto liečiv.

 Prí znaky
Tramadol
V zásade možno očakávať, že príznaky intoxikácie tramadolom budú podobné ako u iných centrálne pôsobiacich analgetík (opioidov). Tieto zahŕňajú predovšetkým miózu, vracanie, kardiovaskulárny
kolaps, poruchy vedomia až po kómu, kŕče a respiračný útlm až po zastavenie dýchania.
Bol hlásený aj sérotonínový syndróm (pozri časti 4.4., 4.5 a 4.8).

Paracetamol
Predávkovanie sa týka najmä malých detí. Symptómy predávkovania paracetamolom v prvých
24 hodinách sú bledosť, nevoľnosť, vracanie, nechutenstvo a bolesť brucha. Poškodenie pečene sa môže objaviť 12 až 48 hodín po užití.
Môžu sa vyskytnúť abnormality glukózového metabolizmu a metabolická acidóza. Pri závažnej otrave sa môže poškodenie pečene vyvinúť do encefalopatie, kómy a smrti.
Akútne renálne zlyhanie s akútnou tubulárnou nekrózou sa môže rozvinúť dokonca za neprítomnosti závažného poškodenia pečene. Hlásili sa srdcové arytmie a pankreatitída.
Poškodenie pečene je možné u dospelých, ktorí užili 7,5-10 g alebo viac paracetamolu. Predpokladá
sa, že prebytočné množstvá toxických metabolitov (zvyčajne dostatočne detoxikované glutatiónom, keď sa užívajú normálne dávky paracetamolu) sa ireverzibilne viažu na pečeňové tkanivo.'

Pohotovostnáakútnaliečba:
- Okamžitý presun na špecializovanú jednotku.
- Udržiavanie dýchacích a obehových funkcií.
- Pred začatím liečby sa musia čo najskôr po predávkovaní odobrať vzorky krvi na meranie
plazmatickej koncentrácie paracetamolu a tramadolu a vykonanie pečeňových testov.
- Pečeňové testy sa vykonajú na začiatku (predávkovania) a opakovane každých 24 hodín.
Zvyčajne sa pozoruje zvýšenie hepatálnych enzýmov (AST, ALT), ktoré sa po jednom alebo dvoch týždňoch normalizuje.
- Vyprázdnenie žalúdka vyvolaním vracania (ak je pacient pri vedomí) buď podráždením alebo
výplachom žalúdka.
- Zavedenie podporných opatrení, ako udržanie priechodnosti dýchacích ciest a kardiovaskulárnej funkcie; na odvrátenie dychového útlmu sa má použiť naloxón; kŕče sa môžu potlačiť
diazepamom.
- Tramadol sa hemodialýzou alebo hemofiltráciou zo séra eliminuje minimálne. Preto liečba akútnej intoxikácie Tramadolom/Paracetamolom Zentiva 75 mg/650 mg samotnou
hemodialýzou alebo hemofiltráciou nie je vhodná na detoxikáciu.

Okamžitá liečba je pri predávkovaní paracetamolom nevyhnutná. Pacienti sa musia urgentne hospitalizovať na okamžité ošetrenie i napriek nedostatku významných včasných príznakov a každý dospelý alebo dospievajúci, ktorý užil okolo 7,5 g alebo viac paracetamolu v predchádzajúcich
4 hodinách alebo každé dieťa, ktoré užilo ≥ 150 mg/kg paracetamolu v predchádzajúcich 4 hodinách, musí podstúpiť výplach žalúdka. Koncentrácie paracetamolu v krvi sa musia merať neskôr ako
4 hodiny po predávkovaní, aby bolo možné určiť riziko rozvoja poškodenia pečene (pomocou
normogramu predávkovania paracetamolom). Môže byť nutné podať perorálne metionín alebo intravenózne N-acetylcysteín (NAC), ktoré môžu mať priaznivý účinok najmenej do 48 hodín po
predávkovaní. Podávanie intravenózneho N-acetylcysteínu (NAC) je najprospešnejšie, keď sa začne
do 8 hodín od užitia nadmernej dávky. NAC sa má podať aj vtedy, ak od predávkovania uplynulo viac ako 8 hodín a v jeho podávaní sa má pokračovať po celú dobu liečby. Liečba NAC musí začať ihneď, ak je podozrenie na masívne predávkovanie. Musia byť dostupné všeobecné podporné opatrenia.

Bez ohľadu na udávané množstvo požitého paracetamolu sa musí čo najrýchlejšie podať perorálne alebo intravenózne antidotum paracetamolu, NAC, pokiaľ možno do 8 hodín po predávkovaní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, opioidy v kombinácii s neopioidnými analgetikami; ATC kód: N02AJ13.

Tramadol je opioidné analgetikum, ktoré pôsobí na centrálny nervový systém. Tramadol je čistý neselektívny agonista μ, δ a κ ópiodných receptorov s vyššou afinitou k μ receptorom. Iné mechanizmy, ktoré prispievajú k jeho analgetickému účinku sú inhibícia spätného neuronálneho vychytávania noradrenalínu a zlepšenie uvoľňovania sérotonínu. Tramadol má antitusický účinok. Na rozdiel od morfínu nemá široký rozsah analgetických dávok tramadolu tlmivý účinok na dýchanie. Podobne sa nemení ani gastrointestinálna motilita. Účinok na kardiovaskulárny systém je vo všeobecnosti slabý. Predpokladá sa, že účinok tramadolu zodpovedá jednej desatine až jednej šestine účinku morfínu.
Presný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu je neznámy a môže zahŕňať centrálne a periférne účinky.
Tramadol/Paracetamol Zentiva 75 mg/650 mg je zaradený ako analgetikum II. stupňa vo WHO
rebríčku bolesti a a má sa užívať podľa odporučenia lekára.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol sa podáva v racemickej forme a formy [-] a [+] tramadolu a jeho metabolit M1 sa zistili
v krvi. Hoci sa tramadol po podaní rýchlo absorbuje, jeho absorpcia je pomalšia (a jeho polčas dlhší)
ako u paracetamolu.

Po jednorazovom perorálnom podaní tablety tramadolu/paracetamolu (37,5 mg/325 mg) sa dosiahli maximálne plazmatické koncentrácie 64,3/55,5 ng/ml [(+) tramadolu/(-) tramadolu] a 4,2 μg/ml (paracetamolu) po 1,8 hodinách [(+) tramadol/(-) tramadol] a po 0,9 hodinách (paracetamol). Priemerné eliminačné polčasy t1/2 sú 5,1/4,7 hodín [(+) tramadol/(-) tramadol] a 2,5 hodín (paracetamol).

Počas farmakokinetických štúdií neboli po jednorazovom a opakovanom perorálnom podaní tramadolu/paracetamolu 37,5 mg/650 mg zdravým dobrovoľníkom zaznamenané žiadne klinicky významné zmeny kinetických parametrov oboch liečiv v porovnaní s parametrami pozorovanými pri užívaní jednotlivých liečiv samostatne.

Absorpcia
Racemický tramadol sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje. Priemerná absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom podaní 100 mg dávky je približne 75 %. Po opakovanom
podaní je biologická dostupnosť zvýšená a dosiahne približne 90 %.

Po perorálnom podaní tramadolu/paracetamolu, je absorpcia paracetamolu rýchla a skoro úplná,
a prebieha prevažne v tenkom čreve. Maximálne plazmatické koncentrácie paracetamolu sa dosiahnu
za hodinu a nie sú ovplyvnené súbežným podaním tramadolu.

Perorálne podanie tramadolu/paracetamolu s jedlom nemá významný vplyv na maximálnu plazmatickú koncentráciu alebo rozsah absorpcie či tramadolu alebo paracetamolu, takže Tramadol/Paracetamol Zentiva 75 mg/650 mg sa môže podávať nezávisle od príjmu jedla.

Distribúcia
Tramadol má vysokú afinitu k tkanivám (Vd,b = 203 ± 40 l). Väzba na plazmatické bielkoviny je
okolo 20 %.

Ukazuje sa, že paracetamol sa v širokej miere distribuuje do väčšiny telesných tkanív okrem tukového. Jeho zdanlivý distribučný objem je okolo 0,9 l/kg. Relatívne malá časť (~ 20 %) paracetamolu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

B i otransformácia
Tramadol je po perorálnom podaní rozsiahle metabolizovaný. Okolo 30 % dávky sa vylučuje močom v nezmenenom stave, zatiaľ čo 60 % dávky sa vylučuje vo forme metabolitov.

Tramadol je metabolizovaný O-demetyláciou (katalyzovanou enzýmom CYP2D6) na M1 metabolit
a N-demetyláciou (katalyzovanou CYP3A) na metabolit M2. M1 je ďalej metabolizovaný
N-demetyláciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Inhibícia jedného alebo oboch typov izoenzýmov CYP3A4 a CYP2D6, ktorá je súčasťou biotransformácie tramadolu, môže mať vplyv na
koncentráciu plazmy tramadolu alebo na jeho aktívny metabolit. Plazmatický eliminačný polčas M1 je
7 hodín. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti a je účinnejší než pôvodný liek. Plazmatické koncentrácie M1 sú niekoľkonásobne nižšie ako tramadolu a ich podiel na klinickom účinku sa pravdepodobne opakovaným podaním nemení.

Paracetamol sa metabolizuje hlavne v pečeni dvomi hlavnými hepatálnymi cestami: glukuronidáciou a sulfatáciou. Druhá cesta sa môže rýchlo saturovať vyššími ako terapeutickými dávkami. Malá časť (menej ako 4 %) sa metabolizuje cez cytochróm P450 na aktívny medziprodukt (N-acetyl benzochinónimín), ktorý sa za normálnych podmienok použitia rýchlo detoxikuje redukovaným glutatiónom a po konjugácii na cysteín a kyselinu merkaptánovú sa vylučuje močom. Pri veľkom predávkovaní sa však množstvo tohto metabolitu zvyšuje.

Eliminácia
Tramadol a jeho metabolity sa eliminujú hlavne obličkami.

Polčas paracetamolu u dospelých je približne 2 až 3 hodiny. U detí je kratší a u novorodencov
a pacientov s cirhózou je trocha dlhší. Paracetamol sa eliminuje hlavne formou od dávky závislých glukuro- a sulfo- konjugovaných derivátov. Menej ako 9 % nezmeneného paracetamolu sa vylučuje močom. Pri renálnej insuficiencii je polčas oboch zložiek predĺžený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa predklinické štúdie s fixnou kombináciou (tramadol a paracetamol) na hodnotenie jej
karcinogénnych a mutagénnych účinkov a jej účinkov na fertilitu.

V potomstve potkanov perorálne liečených kombináciou tramadol/paracetamol sa nepozoroval
teratogénny účinok, ktorý by sa mohol prisúdiť lieku.

Kombinácia tramadol/paracetamol v dávke toxickej u samíc potkanov (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol) sa ukázala byť embryotoxickou a fetotoxickou. Išlo o 8,3-násobok maximálnej terapeutickej dávky u ľudí. Teratogénny účinok sa pri tejto dávke nepozoroval. Embryotoxicita
a fetotoxicita mali za následok zníženú hmotnosť plodu a zvýšenie nadpočetných rebier. Nižšie dávky spôsobujúce menej závažný materno-toxický účinok (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol)
nemali za následok toxické účinky na embryo alebo plod.

Výsledky štandardných testov mutagenicity neodhalili potenciálne genotoxické riziko užívania
tramadolu pre ľudí.

Výsledky testov na karcinogenitu nenaznačili potenciálne riziko tramadolu pre ľudí.

Štúdie s tramadolom na zvieratách odhalili, vo veľmi vysokých dávkach, účinok na vývoj orgánov, osifikáciu a novorodeneckú úmrtnosť súvisiacu s maternotoxicitou. Reprodukčná fertilita a vývoj potomstva neboli ovplyvnené. Tramadol prechádza cez placentu. Po perorálnom podaní tramadolu sa
v dávkach až do 50 mg/kg u samcov potkanov a až do 75 mg/kg u samíc potkanov nepozoroval účinok
na fertilitu.

Rozšírené výskumy nepreukázali žiadny dôkaz relevantného genotoxického rizika paracetamolu v terapeutických (t.j. v netoxických) dávkach.

Dlhodobé štúdie na potkanoch a myšiach neposkytli žiadny dôkaz relevantných tumorigénnych účinkov v nehepatotoxických dávkovaniach paracetamolu.

Štúdie na zvieratách a rozsiahle skúsenosti u ľudí doteraz neposkytli žiadne údaje reprodukčnej
toxicity.

Nie sú k dispozícii konvenčné štúdie, v ktorých sa používajú v súčasnosti akceptované normy pre hodnotenie reprodukčnej a vývinovej toxicity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza (E460)
povidón K-25 (E1201)
kukuričný škrob
škrob, predželatínovaný (kukuričný)
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
stearát horečnatý (E572)
mastenec hypromelóza
polyetylénglykol
žltý oxid železitý (E172)
hnedý oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale, na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biely nepriehľadný blister PVC/PVDC/Al, škatuľka

Veľkosť balenia: 10, 20, 30, 60 alebo 90 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k. s.

Dolní Měcholupy
102 37 Praha 10
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0195/14-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. júna 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. novembra 2019



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2022