TRAJENTA 5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x5 mg (blis.Al/Al)

Ritonavir: súbežné podanie jednorazovej perorálnej dávky 5 mg linagliptínu a opakovaných perorálnych dávok 200 mg ritonaviru, silného inhibítora P-glykoproteínu a CYP3A4, zvýšilo AUC linagliptínu približne dvojnásobne a Cmax trojnásobne. Koncentrácie neviazaného liečiva, ktoré sú pri terapeutickej dávke linagliptínu zvyčajne menšie než 1 % boli po súbežnom podaní ritovaniru zvýšené
4 až 5-násobne. Simulácie plazmatických koncentrácií linagliptínu v rovnovážnom stave s ritonavirom a bez ritonaviru ukázali, že sa zvýšenie expozície nebude spájať so zvýšenou kumuláciou. Tieto
zmeny vo farmakokinetike linagliptínu sa nepovažovali za klinicky významné. Preto sa nepredpokladajú klinicky významné interakcie s inými inhibítormi P-glykoproteínu/CYP3A4.

Rifampicín:opakované súbežné podávanie 5 mg linagliptínu s rifampicínom, silným induktorom P- glykoproteínu a CYP3A4, viedlo k poklesu AUC o 39,6 % a Cmax o 43,8 % linagliptínu
v rovnovážnom stave a asi k 30 % poklesu inhibície DPP-4 pri minimálnej koncentrácii. Preto
nemožno dosiahnuť úplnú účinnosť linagliptínu v kombinácii so silnými induktormi P-gp, najmä ak sa podávajú dlhodobo. Súbežné podávanie s inými silnými induktormi P-glykoproteínu a CYP3A4, ako
je karbamazepín, fenobarbital a fenytoín sa neskúmalo.

Účinky linagliptínu na ďalšie lieky
V klinických štúdiách, ako sú popísané nižšie, nemal linagliptín žiaden klinicky významný účinok na farmakokinetiku metformínu, glyburidu, simvastatínu, warfarínu, digoxínu alebo perorálnych kontraceptív, čo poskytuje in vivo dôkaz o nízkej pravdepodobnosti spôsobenia liekových interakcii so substrátmi CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glykoproteínu a organického katiónového transportéra (OCT).

Metformín:súbežné podávanie opakovaných denných dávok 10 mg linagliptínu s 850 mg metformínu, substrátu OCT, nemalo žiaden významný účinok na farmakokinetiku metformínu u zdravých dobrovoľníkov. Preto linagliptín nie je inhibítorom transportu sprostredkovaného OCT.

Deriváty sulfonylmočoviny:  súbežné podávanie opakovaných perorálnych dávok 5 mg linagliptínu
a jednorazovej perorálnej dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu) viedlo ku klinicky nevýznamnej redukcii AUC aj Cmax glibenklamidu o 14 %. Keďže je glibenklamid primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP2C9, tieto údaje podporujú aj úsudok, že linagliptín nie je inhibítorom CYP2C9. Klinicky významné interakcie sa neočakávajú s inými derivátmi sulfonylmočoviny (napr. glipizid, tolbutamid a glimepirid), ktoré sú, ako glibenklamid, primárne eliminované prostredníctvom CYP2C9.

Digoxín:súbežné podávanie opakovaných dávok 5 mg linagliptínu s opakovanými dávkami 0,25 mg digoxínu nemalo žiaden účinok na farmakokinetiku digoxínu u zdravých dobrovoľníkov. Preto linagliptín in vivo nie je inhibítorom transportu sprostredkovaného P-glykoproteínom.

Warfarín:opakované denné dávky 5 mg linagliptínu nezmenili farmakokinetiku S(-) alebo R(+)
warfarínu, substrátu CYP2C9, podaného ako jednorazová dávka.

Simvastatín:opakované denné dávky linagliptínu mali minimálny účinok na farmakokinetiku simvastatínu v rovnovážnom stave, senzitívneho substrátu CYP3A4, u zdravých dobrovoľníkov. Po podaní supraterapeutickej dávky 10 mg linagliptínu súbežne so 40 mg simvastatínu denne počas 6 dní sa zvýšila plazmatická AUC simvastatínu o 34 % a plazmatická Cmax o 10 %.

Perorálne kontraceptíva:súbežné podávanie 5 mg linagliptínu nezmenilo farmakokinetiku levonorgestrelu ani etinylestradiolu v rovnovážnom stave.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Používanie linagliptínu sa u gravidných žien neskúmalo. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Z bezpečnostného hľadiska je lepšie sa vyhnúť použitiu Trajenty počas gravidity.

Laktácia
Dostupné farmakokinetické údaje na zvieratách ukázali vylučovanie linagliptínu/metabolitov do mlieka. Nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Trajentou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
Nevykonali sa žiadne štúdie o účinku Trajenty na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však majú byť upozornení na riziko hypoglykémie, najmä pri kombinácii so sulfonylmočovinou.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti
Bezpečnosť Trajenty sa hodnotila celkovo u 4 687 pacientov s diabetes mellitus typu 2, z nich 4 040
pacientov dostalo cieľovú dávku 5 mg.

Do placebom kontrolovaných štúdií bolo zaradených 3 749 pacientov a 2 566 pacientov sa liečilo terapeutickou dávkou 5 mg linagliptínu. 2 360 pacientov bolo vystavených účinku 5 mg linagliptínu jedenkrát denne počas ≥ 12 týždňov.

V súhrnnej analýze placebom kontrolovaných klinických štúdií bola celková incidencia nežiaducich udalostí u pacientov liečených placebom podobná ako pri 5 mg linagliptínu (53,8 % verzus 55,0 %). Prerušenie liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bolo vyššie u pacientov, ktorí dostávali placebo
v porovnaní s 5 mg linagliptínu (3,6 % verzus 2,3 %).

Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom bola hypoglykémia, ktorá sa pozorovala pri trojkombinácii linagliptín plus metformín plus sulfonylmočovina, 14,7 % verzus 7,6 % pri placebe. V placebom kontrolovaných štúdiách sa u 5 % pacientov vyskytla „hypoglykémia“, ako nežiaduci účinok pri linagliptíne. Z toho bolo 86,8 % miernych a 13,2 % bolo stredne závažných. Žiadna
z hypoglykémií nebola klasifikovaná ako závažná. Pankreatitída sa hlásila častejšie u pacientov randomizovaných na linagliptín (2 udalosti u 2556 pacientov dostávajúcich linagliptín verzus žiadna udalosť u 1183 pacientov dostávajúcich placebo).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
V dôsledku vplyvu ostatnej terapie na nežiaduce účinky (napr. na hypoglykémiu) sa nežiaduce účinky analyzovali a interpretovali na základe príslušných režimov liečby (monoterapia, prídavná liečba k metformínu, a prídavná liečba k metformínu a sulfonylmočovine).

Placebom kontrolované štúdie zahŕňali štúdie, kde sa linagliptín podával buď ako

- monoterapia s krátkodobým trvaním do 4 týždňov
- monoterapia s trvaním ≥ 12 týždňov
- prídavná liečba k metformínu
- prídavná liečba k metformínu a sulfonylmočovine

Nežiaduce účinky klasifikované podľa triedy orgánového systému a preferovaných termínov MedDRA hlásené u pacientov, ktorí v dvojito zaslepených štúdiách dostávali 5 mg linagliptínu ako monoterapiu alebo ako prídavnú liečbu, sú uvedené podľa liečebných režimov v tabuľke nižšie (pozri tabuľku 1).

Nežiaduce účinky sú uvedené podľa absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), alebo veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 Nežiaduce účinky hlásené u pacientov, ktorí dostávali linagliptín 5 mg denne vo forme monoterapie alebo ako prídavok k terapiám (súhrnná analýza placebom kontrolovaných štúdií)

	Nežiaduce účinky v liečebnom režime
Trieda orgánového systému Nežiaduci účinok	Monoterapia linagliptínom	Linagliptín + Metformín	Linagliptín + Metformín + Sulfonylmočovina
Infekcie a nákazy
Nazofaryngitída	menej časté	menej časté	neznáme
Poruchy imunitného systému
Precitlivenosť	neznáme	menej časté	neznáme
Poruchy metabolizmu a výživy
Hypoglykémia			veľmi časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kašeľ	menej časté	menej časté	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Pankreatitída	neznáme	neznáme	neznáme

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Počas kontrolovaných klinických štúdii so zdravými jedincami sa celkovo dobre tolerovali jednorazové dávky do 600 mg linagliptínu (čo zodpovedá 120-násobku odporúčanej dávky). U ľudí nie sú žiadne skúsenosti s dávkami nad 600 mg.

Liečba
V prípade predávkovania je odôvodnené uplatniť bežné podporné opatrenia, napr. odstrániť neabsorbovaný materiál z gastrointestinálneho traktu, použiť klinické monitorovanie a ak je to potrebné klinické opatrenia v nemocnici.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory dipeptidyl 4 (DPP-4) peptidázy, ATC kód: A10BH05

Mechanizmus účinku
Linagliptín je inhibítor enzýmu DPP-4 (dipeptidylpeptidáza 4, EC 3.4.14.5), enzýmu, ktorý je zahrnutý v inaktivácii inkretínových hormónov GLP-1 a GIP (glukagónu podobný peptid-1, glukózo- dependentný inzulínotropný polypeptid). Tieto hormóny sa rýchlo rozkladajú enzýmom DPP-4. Obidva inkretínové hormóny sú zapojené do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Inkretíny sa vylučujú pri nízkej bazálnej hladine počas dňa a hladiny stúpajú bezprostredne po požití jedla. GLP-1
a GIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a sekréciu z pankreatických beta buniek v prítomnosti normálnych
alebo zvýšených hladín glukózy v krvi. Okrem toho GLP-1 znižuje aj sekréciu glukagónu z pankreatických alfa buniek, čo vedie k zníženiu výdaja glukózy pečeňou. Linagliptín sa veľmi účinne reverzibilným spôsobom viaže na DPP-4, a tak vedie k trvalému zvýšeniu a predĺženiu hladín aktívneho inkretínu. Linagliptín zvyšuje sekréciu inzulínu v závislosti od glukózy a znižuje sekréciu glukagónu, čo vedie k celkovému zlepšeniu glukózovej homeostázy. Linagliptín sa selektívne viaže na DPP-4 a vykazuje > 10 000-násobnú selektivitu voči aktivite DPP-8 alebo DPP-9 in vitro.

Klinická účinnosťa bezpečnosť
Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa vykonalo 8 randomizovaných kontrolovaných klinických štúdii fázy III, ktoré zahŕňajú 5 239 pacientov s diabetes mellitus typu 2, z nich 3 319 sa liečilo linagliptínom. Tieto štúdie zahŕňali 929 pacientov vo veku 65 rokov a starších, ktorí sa liečili linagliptínom. Bolo tu aj 1 238 pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek a 143 pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek, ktorí sa liečili linagliptínom. Linagliptín podávaný jedenkrát denne viedol ku klinicky významným zlepšeniam kontroly glykémie bez klinicky významnej zmeny telesnej hmotnosti. Zníženie glykozylovaného hemoglobínu A1c (HbA1c) bolo v rámci rôznych podskupín zahŕňajúcich pohlavie, vek, poškodenie funkcie obličiek a index telesnej hmotnosti (body mass index, BMI) podobné. Vyššia východisková hodnota HbA1c sa spájala
s väčším poklesom HbA1c.V súhrnných štúdiách bol signifikantný rozdiel v znížení HbA1c medzi ázijskými pacientmi (0,8 %) a pacientmi bielej farby pleti (0,5 %).

Linagliptín ako monoterapia u pacientov bez možnosti podávania metformínu
Účinnosť a bezpečnosť monoterapie linagliptínom sa hodnotila v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 24 týždňov. Liečba linagliptínom 5 mg jedenkrát denne poskytla významné zlepšenie HbA1c (-0,69 % zmena v porovnaní s placebom) u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c približne 8 %. Linagliptín preukázal aj významné zlepšenia plazmatickej glukózy
nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a postprandiálnej glukózy po 2 hodinách (post-prandial glucose, PPG) v porovnaní s placebom. Pozorovaná incidencia hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe.

V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 18 týždňov sa hodnotila účinnosť
a bezpečnosť monoterapie linagliptínom aj u pacientov, u ktorých nie je vhodná liečba metformínom z dôvodu intolerancie alebo je kontraindikovaná z dôvodu poškodenia funkcie obličiek. Linagliptín poskytol významné zlepšenia HbA1c (-0,57 % zmena v porovnaní s placebom) od priemernej východiskovej hodnoty HbA1c 8,09 %. Linagliptín ukázal aj významné zlepšenia plazmatickej glukózy nalačno (FPG) v porovnaní s placebom. Pozorovaná incidencia hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe.

Linagliptín ako prídavná liečba k liečbe metformínom
Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu v kombinácii s metformínom sa hodnotila v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 24 týždňov. Linagliptín poskytol významné zlepšenia HbA1c (-0,64 % zmena v porovnaní s placebom) od priemernej východiskovej hodnoty HbA1c 8 %.
Linagliptín ukázal aj významné zlepšenia plazmatickej glukózy nalačno (FPG) a postprandiálnej glukózy po 2 hodinách (PPG) v porovnaní s placebom. Pozorovaná incidencia hypoglykémie
u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe.

Linagliptín ako prídavná liečba ku kombinovanej liečbe metformínom a sulfonylmočovinou Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti linagliptínu 5 mg voči placebu sa vykonala placebom kontrolovaná štúdia s trvaním 24 týždňov s pacientmi nedostatočne liečenými kombináciou metformínu a sulfonylmočoviny. Linagliptín poskytol významné zlepšenia HbA1c (-0,62 % zmena
v porovnaní s placebom) od priemernej východiskovej hodnoty HbA1c 8,14 %. Linagliptín ukázal aj

významné zlepšenia u pacientov v hodnotách plazmatickej glukózy nalačno (FPG) a postprandiálnej glukózy po 2 hodinách (PPG) v porovnaní s placebom.

Linagliptín ako prídavná liečba k metformínu v porovnaní s glimepiridom, 24-mesačné údaje V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť prídavnej liečby linagliptínom 5 mg alebo glimepiridom (priemerná dávka 3 mg) u pacientov s neadekvátnou kontrolou glykémie pri monoterapii metformínom bolo priemerné zníženie HbA1c -0,16 % po linagliptíne (priemerná východisková hodnota HbA1c 7,69 %) a -0,36 % po glimepiride (priemerná východisková hodnota HbA1c 7,69 %)
s priemerným rozdielom v liečbe 0,20 % (97,5 % IS: 0,09; 0,299). Incidencia hypoglykémie v skupine s linagliptínom (7,5 %) bola signifikantne nižšia ako v skupine s glimepiridom (36,1 %). Pacienti liečení linagliptínom vykazovali signifikantný priemerný pokles telesnej hmotnosti od východiskovej hodnoty v porovnaní so signifikantným nárastom telesnej hmotnosti u pacientov, ktorým sa podával glimepirid (-1,39 verzus + 1,29 kg).

Linagliptín ako prídavná liečba u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek, 12-týždňové placebom kontrolované údaje (stabilný základný stav) a 40-týždňové placebom kontrolované predĺženie (upraviteľný základný stav)
Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu sa hodnotila aj u pacientov s diabetes mellitus typu 2 so závažným poškodením funkcie obličiek v dvojito zaslepenej štúdii voči placebu s trvaním 12 týždňov, počas
ktorých sa stav glykemickej liečby udržal stabilný. Väčšina pacientov (80,5 %) dostávala inzulín ako
základnú liečbu samostatne alebo v kombinácii s iným perorálnym antidiabetikom, ako je sulfonylmočovina, glinidín a pioglitazón. Potom bolo ďalšie obdobie 40 týždňov následného sledovania liečby, počas ktorých bola povolená úprava dávok základnej antidiabetickej liečby.

Linagliptín poskytol významné zlepšenia HbA1c (po 12 týždňoch -0,59 % zmena v porovnaní
s placebom) v porovnaní s priemernou východiskovou hodnotou HbA1c 8,2 %. Pozorovaný rozdiel
HbA1c voči placebu bol -0,72 % po 52. týždňoch.

Telesná hmotnosť sa medzi skupinami významne nelíšila. Pozorovaná incidencia hypoglykémie
u pacientov liečených linagliptínom bola vyššia než pri placebe z dôvodu nárastu asymptomatických hypoglykemických príhod. Medzi skupinami neboli žiadne rozdiely v závažnosti hypoglykemických príhod.

Kardiovaskulárne riziko
V prospektívnej, vopred špecifikovanej metaanalýze analýza nezávisle posudzovaných kardiovaskulárnych príhod z 8 klinických štúdií fázy III (s trvaním od 18 týždňov do 12 mesiacov)
zahŕňajúcich 5 239 pacientov s diabetes mellitus typu 2 sa liečba linagliptínom nespájala so zvýšením kardiovaskulárneho rizika. Primárny koncový ukazovateľ zložený z: výskytu alebo času do prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie pri nestabilnej angíne, bol signifikantne nižší pri linagliptíne voči kombinovanému aktívnemu alebo placebo komparátorovi [Pomer rizika 0,34 (95 % konfidenčný
interval 0,17; 0,70)]. Celkovo bolo pri linagliptíne 11 primárnych príhod a pri komparátoroch 23.
Doposiaľ nie sú žiadne dôkazy zvýšeného rizika kardiovaskulárnych príhod, no počet príhod v klinických štúdiách bol nízky, čo vopred vylučuje spoľahlivé závery.

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre linagliptín s
oh adom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich na diabetes mellitus typu 2 (pozri časť
4.2 pre informáciu o použití u detí a dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika linagliptínu sa extenzívne popísala u zdravých jedincov a pacientov s diabetes mellitus typu 2. Po perorálnom podaní 5 mg dávky zdravým dobrovoľníkom alebo pacientom sa linagliptín rýchlo absorboval s výskytom maximálnych plazmatických koncentrácií (medián Tmax) za
1,5 hodiny po podaní dávky.

Plazmatické koncentrácie linagliptínu klesajú trojfázovo s dlhým koncovým polčasom eliminácie (koncový polčas eliminácie pre linagliptín viac ako 100 hodín), čo sa prevažne spája s nasýtenosťou, pevnou väzbou linagliptínu na DPP-4 a neprispieva ku kumulácii lieku. Efektívny polčas hromadenia linagliptínu stanovený na základe perorálneho podávania opakovaných dávok 5 mg linagliptínu je približne 12 hodín. Po podávaní 5 mg linagliptínu jedenkrát denne sa dosiahol rovnovážny stav plazmatických koncentrácií po tretej dávke. Plazmatická AUC linagliptínu stúpa približne o 33 % po 5 mg dávkach v rovnovážnom stave v porovnaní s prvou dávkou. Intraindividuálne a interindividuálne koeficienty variácie pre AUC linagliptínu boli malé (12,6 % respektíve 28,5 %). Z dôvodu väzbovosti linagliptínu na DPP-4 závislej od koncentrácie nie je farmakokinetika linagliptínu pri celkovej expozícii lineárna; skutočná celková plazmatická AUC linagliptínu stúpa pomalšie než je úmerné dávke, zatiaľ čo AUC neviazaného linagliptínu stúpa zhruba úmerne dávke. Farmakokinetika linagliptínu bola všeobecne podobná u zdravých osôb a u pacientov s diabetes mellitus typu 2.'

Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť linagliptínu je približne 30 %. Súbežná konzumácia jedla s vysokým obsahom tuku a linagliptínu predĺžila čas do dosiahnutia Cmax o 2 hodiny a znížila Cmax o 15 %, no nepozoroval sa žiaden vplyv na AUC0-72 h. Žiaden klinicky významný účinok zmien Cmax a Tmax sa neočakáva; preto sa linagliptín môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia
Ako výsledok väzby na tkanivá, je priemerný zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave po jednorazovej intravenóznej dávke 5 mg linagliptínu zdravým jedincom približne 1110 litrov, čo poukazuje na to, že linagliptín sa extenzívne distribuuje do tkanív. Väzba linagliptínu na bielkoviny plazmy je závislá od koncentrácie, klesá približne z 99 % pri 1 nmol/l na 75-89 % pri ≥30 nmol/l, čo odráža saturáciu väzby na DPP-4 so zvyšovaním koncentrácie linagliptínu. Pri vysokých koncentráciách, kde je DPP-4 úplne saturovaný, sa 70-80 % linagliptínu viazalo na iné bielkoviny plazmy než DPP-4, a preto bolo 30-20 % v plazme neviazaného.

Biotransformácia
Po perorálnej dávke 10 mg [14C] linagliptínu sa približne 5 % rádioaktivity vylúčilo do moču.
V eliminácii linagliptínu hrá metabolizmus menej dôležitú úlohu. Detekoval sa jeden hlavný metabolit s relatívnou expozíciou 13,3 % linagliptínu v rovnovážnom stave, ktorý sa ukázal ako farmakologicky neaktívny, a teda neprispieva k plazmatickej inhibičnej aktivite DPP-4 linagliptínu.

Vylučovanie
Po podaní perorálnej dávky [14C] linagliptínu zdravým jedincom sa približne 85 % podanej rádioaktivity vylúčilo stolicou (80 %) alebo močom (5 %) v priebehu 4 dní od podania. Renálny klírens v rovnovážnom stave bol približne 70 ml/min.

Osobitné skupiny pacientov

Renálna insuficiencia
Na hodnotenie farmakokinetiky linagliptínu (dávka 5 mg) u pacientov s rôznymi stupňami chronickej renálnej insuficiencie v porovnaní s normálnymi zdravými kontrolnými jedincami sa vykonala
otvorená štúdia s opakovaným podávaním. Štúdia zahŕňala pacientov s renálnou insuficienciou
klasifikovanou na základe klírensu kreatinínu ako mierna (50 až < 80 ml/min), stredne ťažká
(30 až < 50 ml/min) a ťažká (< 30 ml/min), ako aj pacientov s ESRD na hemodialýze. Okrem toho sa porovnávali pacienti s diabetes mellitus typu 2 a ťažkým poškodením funkcie obličiek (< 30 ml/min) s pacientmi s diabetes mellitus typu 2 a normálnou funkciou obličiek. Klírens kreatinínu sa meral 24- hodinovými meraniami klírensu kreatinínu v moči alebo sa odhadol z kreatinínu v sére na základe
Cockcroft-Gaultovej rovnice: CrCl = (140 – vek) x telesná hmotnosť/72 x sérový kreatinín [x 0,85 pre pacientky], kde je vek v rokoch, telesná hmotnosť v kg a sérový kreatinín je v mg/dl. .
V podmienkach rovnovážneho stavu bola expozícia linagliptínu u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek porovnateľná so zdravými jedincami. Pri stredne ťažkom poškodení funkcie obličiek sa pozoroval mierny vzostup expozície asi o 1,7-násobok v porovnaní s kontrolou. Expozícia pacientov s diabetes mellitus typu 2 s ťažkou renálnou insuficienciou sa zvýšila asi o 1,4-násobok
v porovnaní s pacientmi s diabetes mellitus typu 2 s normálnou funkciou obličiek. Predpoklady

rovnovážneho stavu pre AUC linagliptínu u pacientov s ESRD ukázali porovnateľnú expozíciu ako bola u pacientov so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením funkcie obličiek. Okrem toho sa nepredpokladá eliminácia linagliptínu hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou v terapeuticky významnom rozsahu. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky linagliptínu u pacientov
s akýmkoľvek stupňom renálnej insuficiencie.

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov bez diabetu s miernou, stredne ťažkou a ťažkou hepatálnou insuficienciou (podľa klasifikácie Childa-Pugha) boli priemerné AUC a Cmax linagliptínu podobné ako u zdravých párových kontrol po podaní opakovaných 5 mg dávok linagliptínu. U diabetických pacientov s miernym, stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky linagliptínu.

Index telesnej hmotnosti (BMI)
Na základe BMI nie je potrebná žiadna úprava dávky. Index telesnej hmotnosti nemal žiaden klinicky významný vplyv na farmakokinetiku linagliptínu na základe údajov farmakokinetickej analýzy skupín
pacientov vo fáze I a vo fáze II. Klinické štúdie pred registráciou sa vykonali do BMI
zodpovedajúcemu 40 kg/m2.

Pohlavie
Na základe pohlavia nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pohlavie nemalo žiaden klinicky významný vplyv na farmakokinetiku linagliptínu za základe údajov farmakokinetickej analýzy skupín pacientov vo fáze I a vo fáze II.

Starší pacienti
Na základe veku do 80 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky, pretože vek nemal žiaden klinicky významný vplyv na farmakokinetiku linagliptínu za základe údajov farmakokinetickej analýzy skupín
pacientov vo fáze I a vo fáze II. Staršie osoby (65 až 80 roční, najstarší pacient mal 78 rokov) mali porovnateľné plazmatické koncentrácie linagliptínu v porovnaní s mladšími jedincami.

Deti a dospievajúci
Štúdie popisujúce farmakokinetiku linagliptínu u pediatrických pacientov sa ešte neuskutočnili.

Rasa
Na základe rasy nie je potrebná žiadna úprava dávky. Rasa nemala žiaden zrejmý vplyv na plazmatické koncentrácie linagliptínu na základe zložitej analýzy dostupných farmakokinetických údajov, zahŕňajúcej pacientov belochov, Hispáncov, Afričanov a Ázijčanov. Okrem toho sa zistilo, že
farmakokinetické charakteristiky linagliptínu boli podobné v štúdiách fázy I určených pre japonských,
čínskych a belošských zdravých dobrovoľníkov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U myší a potkanov sú pečeň, obličky a gastrointestinálny trakt hlavnými cieľovými orgánmi toxicity pri opakovanom podávaní linagliptínu v dávke vyššej než 300-násobnok expozície u ľudí.
U potkanov sa účinky na reprodukčné orgány, štítnu žľazu a lymfatické orgány pozorovali pri viac ako
1500-násobku expozície u ľudí. Silné pseudoalergické reakcie sa pozorovali u psov pri stredných dávkach, sekundárne spôsobovali kardiovaskulárne zmeny, ktoré sa považovali za špecifické pre psy. U opíc Cynomolgus boli cieľovými orgánmi toxicity pečeň, obličky, žalúdok, reprodukčné orgány, týmus, slezina a lymfatické uzliny pri viac ako 450-násobnej expozícii u ľudí. Pri viac ako 100- násobku expozície u ľudí bolo u týchto opíc hlavným nálezom podráždenie žalúdka.

Linagliptín a jeho hlavný metabolit nevykazovali genotoxický potenciál.
2 ročné štúdie karcinogenity po perorálnom podaní potkanom a myšiam neodhalili žiaden výskyt karcinogenity u potkanov alebo u samcov myší. Signifikantne vyššia incidencia malígnych lymfómov len u samíc myší pri najvyššej dávke (>200-násobok expozície u ľudí) sa nepovažuje za významnú pre ľudí (vysvetlenie: nesúvisí s liečbou, no je dôsledkom vysoko variabilnej základnej incidencie). Na základe týchto štúdií nie sú žiadne obavy z hľadiska karcinogenity u ľudí.

Dávka, pri ktorej sa nepozoroval žiaden nežiaduci účinok (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) na fertilitu, včasný embryonálny vývoj a teratogenitu u potkanov bola stanovená na
> 900- násobok expozície u ľudí. Dávka, pri ktorej sa nepozoroval žiaden nežiaduci účinok (NOAEL) na toxicitu u matky, na embryo-fetálnu toxicitu a na toxicitu u potomstva potkanov bola 49-násobkom expozície u ľudí. U králikov sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky pri > 1000-násobku expozície u ľudí. Hodnota NOAEL odvodená pre embryo-fetálnu toxicitu u králikov bola 78-násobok expozície
u ľudí a hodnota NOAEL pre toxicitu matky bola 2,1-násobkom expozície u ľudí. Preto sa považuje za nepravdepodobné, že linagliptín ovplyvňuje reprodukciu pri terapeutických expozíciách u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Manitol
Hydrolyzát škrobu (kukuričného) Kukuričný škrob
Kopovidón
Magnéziumstearát

Filmový obal
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171) Mastenec
Makrogol (6 000)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové/PVC/ polyvinylacetát kopolymér-akrylátové blistre s perforáciou umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky v škatuľkách obsahujúcich 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x
1, 98 x 1, 100 x 1 a 120 x 1 filmom obalená tableta. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry  http://www.ema.europa.eu